Tibsovo 250 mg filmom obalené tablety

Liek Tibsovo je v kombinácii s azacitidínom indikovaný na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou myeloblastovou leukémiou (AML) s mutáciou izocitrátdehydrogenázy-1 (IDH1) R132, ktorí nemôžu dostávať štandardnú indukčnú chemoterapiu (pozri časť 5.1).

Liek Tibsovo je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým cholangiokarcinómom s mutáciou IDH1 R132, ktorí boli predtým liečení najmenej jednou predchádzajúcou líniou systémovej terapie (pozri časť 5.1).

Liečba sa má začať pod dohľadom lekárov so skúsenosťami s používaním protinádorových liekov.

Pacienti musia mať pred užívaním lieku Tibsovo potvrdenú mutáciu IDH1 R132 pomocou vhodného diagnostického testu.

Dávkovanie

Akútna myeloblastová leukémia

Odporúčaná dávka je 500 mg ivozidenibu (2 x 250 mg tablety) užívaná perorálne raz denne 1. – 28. deň každého cyklu.

Ivozidenib sa má začať podávať v 1. deň 1. cyklu v kombinácii s azacitidínom v dávke 75 mg/m²

plochy povrchu tela, intravenózne alebo subkutánne, raz denne v 1. – 7. deň každého 28-dňového

cyklu. V prvom cykle liečby azacitidínom má byť podaná 100 % dávka. Odporúča sa liečba pacientov trvajúca najmenej 6 cyklov.

Pre dávkovanie a spôsob podávania azacitidínu si preštudujte kompletné informácie o azacitidíne.

Liečba má pokračovať, kým je pozorovaný jej klinický prínos alebo kým ju pacient neprestane tolerovať.

Cholangiokarcinóm

Odporúčaná dávka je 500 mg ivozidenibu (2 x 250 mg tablety) užívaná perorálne raz denne. Liečba má pokračovať až do progresie ochorenia alebo kým ju pacient bude tolerovať.

Vynechané alebo oneskorené dávky

Ak dôjde k vynechaniu dávky alebo nebude podaná v obvyklom čase, tablety sa majú užiť čo najskôr do 12 hodín od vynechanej dávky. V rozpätí 12 hodín sa nemajú užiť dve dávky. V nasledujúci deň sa majú tablety užiť ako obvykle.

Ak dôjde k vyvráteniu dávky, nemajú sa užiť náhradné tablety. V nasledujúci deň sa majú tablety užiť ako obvykle.

Bezpečnostné opatrenia pred podávaním a monitorovanie

Pred začiatkom liečby sa musí vykonať vyšetrenie elektrokardiogramom (EKG). QT interval korigovaný na frekvenciu srdca (QTc) má byť pred začiatkom liečby menej ako 450 ms

a v prítomnosti abnormálneho QT majú lekári dôkladne prehodnotiť prínos/riziko podávania ivozidenibu. V prípade predĺženia QT intervalu v rozsahu 480 ms a 500 ms sa liečba ivozidenibom má podávať výnimočne a má byť starostlivo monitorovaná.

EKG musí byť vykonané pred začatím liečby, a to najmenej raz týždenne počas prvých 3 týždňov liečby a neskôr raz mesačne, ak QTc interval zostane na úrovni ≤ 480 ms. Abnormality QTc intervalu sa majú ihneď liečiť (pozri tabuľku 1 a časť 4.4). Ak to naznačuje symptomatológia, EKG sa má vyšetrovať podľa klinickej indikácie.

Súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, alebo stredných či silných inhibítorov CYP3A4, môže zvýšiť riziko predĺženia QTc intervalu a je potrebné sa mu počas liečby liekom Tibsovo podľa možnosti vyhnúť. Ak vhodná alternatíva nie je možná, pacienti majú byť liečení opatrne a starostlivo monitorovaní z hľadiska predĺženia QTc intervalu. EKG sa má vykonať pred súbežným podávaním a týždenným monitorovaním počas najmenej 3 týždňov a následne podľa klinickej indikácie (pozri nižšie a časti 4.4, 4.5 a 4.8).

Pred začiatkom podávania lieku Tibsovo sa má vyšetriť kompletný krvný obraz a biochemické vyšetrenie krvi a následne najmenej raz týždenne počas prvého mesiaca liečby, raz za dva týždne počas druhého mesiaca a pri každej návšteve lekára počas trvania liečby, ak to je klinicky indikované.

Úprava dávkovania pri súbežnom podávaní stredných alebo silných inhibítorov CYP3A4

Ak sa používaniu stredných alebo silných inhibítorov CYP3A4 nie je možné vyhnúť, odporúčaná dávka ivozidenibu sa má znížiť na 250 mg (1 x 250 mg tableta) raz denne. V prípade vysadenia stredného alebo silného inhibítora CYP3A4 sa má dávka ivozidenibu zvýšiť na 500 mg po najmenej 5 polčasoch inhibítora CYP3A4 (pozri vyššie a časti 4.4 a 4.5).

Úpravy dávkovania a odporúčania k liečbe nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 – Odporúčané úpravy dávkovania pri nežiaducich reakciách

• V prípade podozrenia na diferenciačný syndróm podávajte minimálne 3 dni systémové kortikosteroidy a ich dávku znížte len po vymiznutí príznakov. Predčasné vysadenie môže viesť k návratu príznakov.

• Začnite hemodynamický monitoring pacienta až do vymiznutia príznakov a najmenej počas 3 dní.

• Ak závažné prejavy/príznaky pretrvávajú viac než 48 hodín po začiatku podávania systémových kortikosteroidov, prerušte podávanie lieku Tibsovo.

• Liečbu ivozidenibom v dávke 500 mg raz denne obnovte, keď budú prejavy/príznaky mierne alebo menšie a keď dôjde k zlepšeniu klinického stavu.

• Začnite podávať liečbu hydroxykarbamidom podľa štandardnej starostlivosti v zariadení a vykonajte leukaferézu podľa klinickej indikácie.

• Dávku hydroxykarbamidu znížte až po zlepšení alebo úprave leukocytózy. Predčasné vysadenie môže viesť k recidíve.

• Liečbu liekom Tibsovo prerušte, ak sa leukocytóza po začatí podávania hydroxykarbamidu nezlepšila.

• Po poklese leukocytózy obnovte liečbu ivozidenibom 500 mg jedenkrát denne.

• Monitorujte a dopĺňajte hladiny elektrolytov podľa klinickej indikácie.

• Skontrolujte a upravte súbežne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (pozri časť 4.5).

• Kým QTc interval neklesne na hodnotu ≤ 480 ms, prerušte podávanie lieku Tibsovo.

• Keď interval QTc klesne pod ≤ 480 ms, pokračujte v podávaní 500 mg ivozidenibu raz denne.

• Monitorujte EKG aspoň raz týždenne počas

• Monitorujte a dopĺňajte hladiny elektrolytov podľa klinickej indikácie.

• Skontrolujte a upravte súbežne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (pozri časť 4.5).

• Prerušte podávanie lieku Tibsovo a monitorujte hodnoty EKG každých 24 hodín, kým sa QTc interval nevráti na hodnotu s odchýlkou do 30 ms od východiskovej hodnoty alebo na hodnotu

• V prípade predĺženia QTc intervalu > 550 ms, okrem už naplánovaného prerušenia liečby ivozidenibom, zvážte nepretržité EKG monitorovanie pacienta, až kým sa hodnota QTc vráti na hodnoty < 500 ms.

• Keď sa interval QTc vráti na hodnotu s odchýlkou do 30 ms od východiskovej hodnoty alebo na hodnotu ≤ 480 ms, pokračujte v podávaní 250 mg ivozidenibu raz denne.

• Monitorujte hodnoty EKG aspoň raz týždenne počas 3 týždňov, a po návrate QTc intervalu na hodnotu s odchýlkou do 30 ms od východiskovej hodnoty alebo na hodnotu ≤ 480 ms, ako to je klinicky indikované.

• Ak sa zistí iná etiológia predĺženia QTc intervalu, dávku možno zvýšiť na 500 mg ivozidenibu raz denne.

• Liečbu natrvalo ukončite.

• Podávanie lieku Tibsovo prerušte, kým sa toxicita neupraví na 1. stupeň alebo nižšie alebo na východiskovú hodnotu, potom pokračujte v dávke 500 mg denne (toxicita 3. stupňa) alebo 250 mg denne (toxicita 4. stupňa).

• V prípade návratu toxicity 3. stupňa (druhýkrát) znížte dávku lieku Tibsovo na 250 mg denne až do úpravy toxicity, potom pokračujte v dávke 500 mg denne.

• V prípade návratu toxicity 3. stupňa (tretíkrát) alebo toxicity 4. stupňa ukončite podávanie lieku

1. stupeň je mierny, 2. stupeň stredne závažný, 3. stupeň závažný a 4. stupeň život ohrozujúci.

Osobitné populácie

Starší ľudia

U starších pacientov (≥ 65 rokov, pozri časti 4.8 a 5.2) nie je potrebná úprava dávkovania. Nie sú dostupné žiadne údaje pre pacientov vo veku 85 rokov a viac.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou (eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m²) alebo stredne ťažkou

(eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) nebola odporúčaná dávka stanovená. Liek Tibsovo sa má používať opatrne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a táto populácia pacientov má byť starostlivo monitorovaná (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda A) nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughove triedy B a C) nebola odporúčaná dávka stanovená. Liek Tibsovo sa má používať opatrne u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene a táto populácia pacientov má byť starostlivo monitorovaná (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Tibsovo u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Tibsovo je určený na perorálne použitie.

Tablety sa užívajú raz denne približne v rovnakom čase každý deň. Pacienti nemajú nič konzumovať 2 hodiny pred a 1 hodinu po užití tabliet (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou.

Pacienti sa majú počas liečby vyhýbať konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťavy (pozri časť 4.5). Pacientov je potrebné upozorniť, aby neprehĺtali silikagélové vysúšadlo, ktoré sa nachádza vo fľaši s tabletami (pozri časť 6.5).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 alebo dabigatranu (pozri časť 4.5).

Vrodený syndróm dlhého QT intervalu.

Náhle úmrtie alebo polymorfná komorová arytmia v rodinnej anamnéze.

QT/QTc interval > 500 ms, bez ohľadu na metódu korekcie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Diferenciačný syndróm u pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou

Pri liečbe ivozidenibom bol hlásený diferenciačný syndróm (pozri časť 4.8). Neliečený diferenciačný syndróm môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný (pozri nižšie a časť 4.2). Diferenciačný syndróm je spojený s rýchlou proliferáciou a diferenciáciou myeloidných buniek. Príznaky zahŕňajú neinfekčnú leukocytózu, periférny edém, pyrexiu, dyspnoe, pleurálnu efúziu, hypotenziu, hypoxiu, pľúcny edém, pneumonitídu, perikardiálnu efúziu, vyrážku, preťaženie tekutinami, syndróm z rozpadu nádoru a zvýšenú hladinu kreatinínu. Pacienti musia byť informovaní o prejavoch a príznakoch diferenciačného syndrómu, a že v prípade výskytu uvedených príznakov majú okamžite kontaktovať svojho lekára. Je potrebné informovať pacienta, aby nosil kartu pacienta vždy pri sebe.

Pri podozrení na diferenciačný syndróm podávajte systémové kortikosteroidy a začnite hemodynamické monitorovanie až do ústupu príznakov - minimálne počas 3 dní.

Pri leukocytóze začnite podávať liečbu hydroxykarbamidom podľa štandardných postupov v zariadení a vykonávať leukaferézu podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).

Dávku kortikosteroidov a hydroxykarbamidu znížte až po odstránení príznakov. Pri predčasnom ukončení podávania liečby kortikosteroidmi a/alebo hydroxykarbamidom sa príznaky diferenciačného syndrómu môžu vrátiť. Liečbu liekom Tibsovo prerušte, ak závažné prejavy/príznaky pretrvávajú viac než 48 hodín po začatí podávania systémových kortikosteroidov a v liečbe ivozidenibom 500 mg raz denne pokračujte, až keď budú prejavy/príznaky stredne ťažké alebo miernejšie a po zlepšení klinického stavu pacienta.

Predĺženie QTc intervalu

Pri liečbe ivozidenibom bolo hlásené predĺženie QTc intervalu (pozri časť 4.8).

EKG musí byť vykonané pred začatím liečby a najmenej raz týždenne počas prvých 3 týždňov liečby a potom raz mesačne, ak QTc interval zostane na úrovni ≤ 480 ms (pozri časť 4.2). Všetky abnormality sa majú ihneď liečiť (pozri časť 4.2). Ak to vyžaduje symptomatológia, EKG sa má vykonať podľa klinickej indikácie. V prípade silného vracania a/alebo hnačky sa musí vykonať hodnotenie abnormalít sérových elektrolytov, najmä hypokaliémie a horčíka.

Pacienti majú byť informovaní o riziku predĺženia QT intervalu, o jeho prejavoch a príznakoch (palpitácia, závrat, synkopa alebo dokonca zastavenie srdca) a má sa im odporučiť, aby v prípade ich výskytu okamžite kontaktovali svojho lekára.

Súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, alebo stredných či silných inhibítorov CYP3A4, môže zvýšiť riziko predĺženia QTc intervalu a je potrebné sa mu počas liečby liekom Tibsovo podľa možnosti vyhnúť. Ak vhodná alternatíva nie je možná, pacienti majú byť liečení opatrne a starostlivo monitorovaní z hľadiska predĺženia QTc intervalu. EKG sa má vykonať pred súbežným podávaním a týždenným monitorovaním počas najmenej 3 týždňov a následne podľa klinickej indikácie. Odporúčaná dávka ivozidenibu sa má znížiť na 250 mg raz denne, ak sa podávaniu stredných alebo silných inhibítorov CYP3A4 nedá vyhnúť (pozri časti 4.2 a 4.5).

Ak je klinicky indikované podávanie furosemidu (substrátu OAT3) na liečbu prejavov/príznakov diferenciačného syndrómu, u pacientov sa majú starostlivo sledovať hladiny elektrolytov a predĺženie QTc intervalu.

Pacienti s kongestívnym zlyhávaním srdca alebo abnormálnymi hladinami elektrolytov majú byť počas liečby ivozidenibom starostlivo monitorovaní a pravidelne sa u nich má vyšetrovať EKG a monitorovať hladiny elektrolytov.

Liečba liekom Tibsovo sa má natrvalo ukončiť, ak sa u pacientov vyvinie predĺženie QTc intervalu s prejavmi alebo príznakmi život ohrozujúcej arytmie (pozri časť 4.2).

Ivozidenib sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú hladinu albumínu pod normálnym rozmedzím alebo majú podváhu.

Ťažká porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť ivozidenibu. Liek Tibsovo sa má používať opatrne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a táto populácia pacientov má byť starostlivo monitorovaná (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughove triedy B a C) nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť ivozidenibu. Liek Tibsovo sa má používať opatrne u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene a táto populácia pacientov má byť starostlivo monitorovaná (pozri časti 4.2 a 5.2).

Liek Tibsovo sa má u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene používať opatrne (Child-Pughova trieda A) (pozri časť 4.8).

CYP3A4 substráty

Ivozidenib indukuje CYP3A4, a preto môže znížiť systémovú expozíciu substrátom CYP3A4. Ak sa nedá vyhnúť použitiu itrakonazolu alebo ketokonazolu, pacienti majú byť sledovaní kvôli strate antimykotickej účinnosti (pozri časť 4.5).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku sa majú pred začiatkom liečby liekom Tibsovo podrobiť tehotenskému testu a počas liečby majú zabrániť otehotneniu (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku a muži, ktorých partnerka je vo fertilnom veku, majú počas liečby liekom Tibsovo a najmenej 1 mesiac po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu.

Ivozidenib môže znižovať systémové koncentrácie hormonálnej antikoncepcie, a preto sa odporúča súbežné používanie bariérovej antikoncepčnej metódy (pozri časti 4.5 a 4.6).

Laktózová intolerancia

Liek Tibsovo obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou sa majú vyhnúť užívaniu tohto lieku.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Vplyv iných liekov na ivozidenib

Silné induktory CYP3A4

Ivozidenib je substrát CYP3A4. Predpokladá sa, že súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 (napr. karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicínu, ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)) znižuje koncentrácie ivozidenibu v plazme a počas liečby liekom Tibsovo je kontraindikované (pozri časť 4.3). Klinické štúdie hodnotiace farmakokinetiku ivozidenibu v prítomnosti induktora CYP3A4 neboli vykonané.

Stredné alebo silné inhibítory CYP3A4

U zdravých jedincov podanie jednej dávky ivozidenibu 250 mg a itrakonazolu 200 mg raz denne počas 18 dní zvýšilo AUC ivozidenibu o 169 % (90 % CI: 145, 195) bez zmeny Cmax. Súbežné podávanie stredných alebo silných inhibítorov CYP3A4 zvyšuje koncentrácie ivozidenibu v plazme. To môže zvyšovať riziko predĺženia QTc intervalu a vždy sa majú počas liečby liekom Tibsovo zvážiť vhodné alternatívy, ktoré nie sú strednými alebo silnými inhibítormi CYP3A4. Ak vhodná alternatíva nie je možná, pacienti majú byť liečení opatrne a starostlivo monitorovaní z hľadiska predĺženia QTc

intervalu. Ak sa používaniu stredných alebo silných inhibítorov CYP3A4 nie je možné vyhnúť, odporúčaná dávka ivozidenibu sa má znížiť na 250 mg raz denne (pozri časti 4.2 a 4.4).

• Medzi stredné inhibítory CYP3A4 patria: aprepitant, cyklosporín, diltiazem, erytromycín, flukonazol, grapefruit a grapefruitová šťava, isavukonazol, verapamil, atazanavir.

• Medzi silné inhibítory CYP3A4 patria: klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, ritonavir, vorikonazol.

  Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval

  Súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (napr. antiarytmiká, fluorochinolóny, antagonisty receptora 5-HT3, triazolové antimykotiká), môžu zvyšovať riziko predĺženia QTc intervalu a ak je to možné, je potrebné sa im počas liečby liekom Tibsovo vyhnúť. Ak vhodná alternatíva nie je možná, pacienti majú byť liečení opatrne a starostlivo monitorovaní z hľadiska predĺženia QTc intervalu (pozri časti 4.2 a 4.4).

  Účinok ivozidenibu na iné lieky

  Interakcie s transportérmi

  Ivozidenib je inhibítorom P-gp a má potenciál indukovať P-gp. Z tohto dôvodu môže meniť systémovú expozíciu liečivám, ktoré sú transportované prevažne pomocou P-gp (napr. dabigatran). Súbežné podávanie dabigatranu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

  Ivozidenib je inhibítorom OAT3, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (OATP1B1) a polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B3 (OATP1B3). Preto môže zvyšovať systémovú expozíciu substrátom OAT3 alebo OATP1B1/1B3. Súbežnému podávaniu substrátov OAT3

  (napr. benzylpenicilínu, furosemidu) alebo citlivých substrátov OATP1B1/1B3 (napr. atorvastatínu, pravastatínu, rosuvastatínu) je potrebné sa počas liečby liekom Tibsovo podľa možnosti vyhnúť (pozri časť 5.2). Ak vhodná alternatíva nie je možná, pacienti majú byť liečení opatrne. Ak je klinicky indikované podávanie furosemidu na liečbu prejavov/príznakov diferenciačného syndrómu, u pacientov sa majú starostlivo sledovať poruchy rovnováhy hladiny elektrolytov a predĺženie QTc intervalu.

  Indukcia enzýmov

  Enzýmy cytochrómu P450 (CYP)

  Ivozidenib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a môže indukovať CYP2C19. Z tohto dôvodu môže znižovať systémovú expozíciu substrátom týchto enzýmov. Počas liečby liekom Tibsovo sa majú zvážiť vhodné alternatívy, ktoré nie sú substrátmi CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 alebo CYP2C9 s úzkym terapeutickým indexom alebo substrátmi CYP2C19. Ak sa takýmto liekom nie je možné vyhnúť, u pacientov sa má monitorovať strata účinnosti substrátu (pozri časť 5.2).

• Medzi substráty CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom patria: alfentanil, cyklosporín, everolimus, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus, takrolimus, atazanavir.

• Medzi substráty CYP2B6 s úzkym terapeutickým indexom patria: cyklofosfamid, ifosfamid, metadón.

• Medzi substráty CYP2C8 s úzkym terapeutickým indexom patria: paklitaxel, pioglitazón, repaglinid.

• Medzi substráty CYP2C9 s úzkym terapeutickým indexom patria: fenytoín, warfarín.

• Medzi substráty CYP2C19 patrí omeprazol.

Itrakonazol ani ketokonazol sa nemajú užívať súbežne s liekom Tibsovo kvôli predpokladanej strate antimykotickej účinnosti.

Ivozidenib môže znižovať systémové koncentrácie hormonálnej antikoncepcie, a preto sa odporúča súbežné používanie bariérovej antikoncepčnej metódy najmenej 1 mesiac po poslednej dávke (pozri časti 4.4 a 4.6).

Uridíndifosfátglukuronyltransferázy (UGT)

Ivozidenib má potenciál indukovať UGT, a preto môže znižovať systémovú expozíciu substrátom týchto enzýmov (napr. lamotrigínu, raltegraviru). Počas liečby liekom Tibsovo sa majú zvážiť vhodné alternatívy, ktoré nie sú substrátmi UGT. Ak sa takýmto liekom nie je možné vyhnúť, u pacientov sa má monitorovať strata účinnosti substrátu UGT (pozri časť 5.2).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku sa majú pred začiatkom liečby liekom Tibsovo podrobiť tehotenskému testu a počas liečby majú zabrániť otehotneniu (pozri časť 4.4).

Ženy vo fertilnom veku a muži, ktorých partnerka je vo fertilnom veku, majú počas liečby liekom Tibsovo a najmenej 1 mesiac po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu.

Ivozidenib môže znižovať systémové koncentrácie hormonálnej antikoncepcie, a preto sa odporúča súbežné používanie alternatívnej antikoncepčnej metódy, napríklad bariérovej antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Neexistujú adekvátne údaje o používaní ivozidenibu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Používanie lieku Tibsovo počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, sa neodporúča. Pacienti majú byť informovaní o potenciálnom riziku pre plod, ak sa liek používa počas tehotenstva alebo ak pacientka (alebo partnerka liečeného pacienta mužského pohlavia) otehotnie počas liečby alebo počas jedného mesiaca po poslednej dávke.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ivozidenib a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách na posúdenie vylučovania ivozidenibu a jeho metabolitov do mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť.

Počas liečby liekom Tibsovo a najmenej počas 1 mesiaca po poslednej dávke je potrebné prerušiť dojčenie.

Fertilita

Neexistujú údaje o vplyve ivozidenibu na fertilitu u ľudí. Nevykonali sa žiadne štúdie fertility na zvieratách s cieľom posúdiť účinok ivozidenibu. V štúdii toxicity s opakovanou dávkou počas 28 dní boli pozorované nežiaduce účinky na reprodukčné orgány (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto účinkov nie je známy.

Ivozidenib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov užívajúcich ivozidenib boli hlásené únava a závrat (pozri časť 4.8), čo sa má zvážiť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia v kombinácii s azacitidínom

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli vracanie (40 %), neutropénia (31 %), trombocytopénia (28 %), predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme (21 %), nespavosť (19 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli diferenciačný syndróm (8 %) a trombocytopénia (3 %).

U pacientov liečených ivozidenibom v kombinácii s azacitidínom bola frekvencia ukončenia liečby ivozidenibom kvôli nežiaducim reakciám na úrovni 6 %. Nežiaduce účinky vedúce k ukončeniu liečby boli predĺženie QT intervalu na EKG (1 %), nespavosť (1 %), neutropénia (1 %) a trombocytopénia

(1 %).

Frekvencia prerušenia podávania ivozidenibu kvôli nežiaducim reakciám bola 35 %. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu dávkovania boli neutropénia (24 %), predĺženie QT intervalu na EKG (7 %), trombocytopénia (7 %), leukopénia (4 %) a diferenciačný syndróm (3 %).

Frekvencia zníženia dávky ivozidenibu kvôli nežiaducim reakciám bola 19 %. Nežiaduce účinky vedúce k zníženiu dávky boli predĺženie QT intervalu na EKG (10 %), neutropénia (8 %) a trombocytopénia (1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencie nežiaducich reakcií vychádzajú zo štúdie AG120-C-009, do ktorej bolo zaradených

72 pacientov s novodiagnostikovanou AML. Účastníci boli randomizovaní a liečení ivozidenibom (500 mg denne) v kombinácii s azacitidínom. Medián dĺžky liečby liekom Tibsovo bol 8 mesiacov (rozpätie od 0,1 do 40,0 mesiacov). Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách nežiaducich udalostí zo všetkých príčin, pričom podiel udalostí nežiaducej reakcie môže mať iné príčiny ako ivozidenib, ako napríklad ochorenie, iné lieky alebo nesúvisiace príčiny.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 – Nežiaduce reakcie na liek hlásené u pacientov s novodiagnostikovanou AML, ktorí boli liečení ivozidenibom v kombinácii s azacitidínom v klinickej štúdii AG120-C009 (N = 72)

1 Zoskupený pojem zahŕňa vracanie a napínanie na vracanie.

Predtým liečený, lokálne pokročilý alebo metastatický cholangiokarcinóm

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli únava (43 %), nevoľnosť (42 %), bolesť brucha (35 %), hnačka (35 %), znížená chuť do jedla (24 %), ascites (23 %), vracanie (23 %), anémia (19 %) a vyrážka (15 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie boli ascites (2 %), hyperbilirubinémia (2 %) a cholestatická žltačka (2 %).

U pacientov liečených ivozidenibom bola frekvencia ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám na úrovni 2 %. Nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby boli ascites (1 %) a hyperbilirubinémia

(1 %).

Frekvencia prerušenia podávania ivozidenibu kvôli nežiaducim reakciám bola 16 %. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu dávkovania boli hyperbilirubinémia (3 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (3 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (3 %), ascites (2 %) a únava (2 %).

Frekvencia zníženia dávky ivozidenibu kvôli nežiaducim reakciám bola 4 %. Nežiaduce účinky vedúce k zníženiu dávky boli predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme (3 %), a periférna neuropatia (1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencie nežiaducich reakcií vychádzajú zo štúdie AG120-C-005, ktorá zahŕňala 123 pacientov s predtým liečeným, lokálne pokročilým alebo metastatickým cholangiokarcinómom, ktorí boli randomizovaní a liečení 500 mg ivozidenibu raz denne. Medián dĺžky liečby liekom Tibsovo bol

2,8 mesiaca (rozpätie od 0,1 do 45,1 mesiaca; priemer (štandardná odchýlka [SD]) 6,7 (8,2) mesiaca).

Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách nežiaducich udalostí zo všetkých príčin, pričom podiel udalostí nežiaducej reakcie môže mať iné príčiny ako ivozidenib, ako napríklad ochorenie, iné lieky alebo nesúvisiace príčiny.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 – Nežiaduce reakcie na liek hlásené u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým cholangiokarcinómom, ktorí boli liečení ivozidenibom v klinickej štúdii AG120-C005 (N = 123)

1 Zoskupený pojem zahŕňa vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, erytém, makulárnu vyrážku, generalizovanú exfoliačnú dermatitídu, kožný výsev v reakcii na liek a precitlivenosť na liek.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Diferenciačný syndróm u pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou (pozri časti 4.2 a 4.4)

V štúdii AG120-C-009 sa u 72 pacientov s novodiagnostikovanou AML, ktorí boli liečení liekom Tibsovo v kombinácii s azacitidínom, vyskytol diferenciačný syndróm u 14 %. Žiadny pacient kvôli diferenciačnému syndrómu neukončil liečbu ivozidenibom a u malého počtu pacientov bolo potrebné prerušiť dávkovanie (3 %) kvôli liečbe prejavov/príznakov. Všetci 10 pacienti, u ktorých sa objavil diferenciačný syndróm, sa po liečbe alebo po prerušení dávkovania lieku Tibsovo zotavili. Medián času do nástupu diferenciačného syndrómu predstavoval 20 dní. Diferenciačný syndróm sa vyskytol už po 3 dňoch a až do 46 dní po začiatku liečby počas kombinovanej terapie.

Predĺženie QTc intervalu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5)

V štúdii AG120-C-009 bolo u 72 pacientov s novodiagnostikovanou AML, ktorí boli liečení ivozidenibom v kombinácii s azacitidínom, hlásené predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme u 21 % pacientov; 11 % pacientov malo reakcie 3. alebo vyššieho stupňa. U pacientov liečených ivozidenibom v kombinácii s azacitidínom, ktorí sa podrobili najmenej jednému EKG vyšetreniu od začiatku štúdie, sa v 15 % zistil QTc interval > 500 ms a 24 % pacientov zaznamenalo nárast QTc o > 60 ms od začiatku štúdie. Jedno percento (1 %) pacientov ukončilo liečbu ivozidenibom kvôli predĺženiu QT intervalu na EKG. Prerušenie alebo zníženie dávkovania bolo potrebné u 7 % resp.

10 % pacientov. Medián času do nástupu predĺženia QT intervalu u pacientov liečených ivozidenibom bol 29 dní. Predĺženie QT intervalu na EKG sa vyskytlo po 1 dni a až do 18 mesiacov po začiatku liečby.

V štúdii AG120-C-005 u 123 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým cholangiokarcinómom, ktorí boli liečení ivozidenibom v monoterapii, bolo u 10 % hlásené predĺženie QTc intervalu na EKG; 2 % mali reakcie 3. alebo vyššieho stupňa. Na základe analýzy EKG vyšetrení mali 2 % pacientov QTc interval > 500 ms a 5 % malo predĺženie QTc intervalu o > 60 ms od začiatku štúdie. Zníženie dávky na liečbu prejavov/príznakov bolo potrebné u 3 % pacientov. Medián času do nástupu predĺženia QT intervalu u pacientov liečených ivozidenibom v monoterapii bol 28 dní.

Predĺženie QT intervalu na EKG sa vyskytlo po 1 dni a až do 23 mesiacov po začiatku liečby. Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda B a C) nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť ivozidenibu. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene

(Child-Pughova trieda A) bol pozorovaný trend vyššieho výskytu nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania sa toxicita pravdepodobne prejaví ako zhoršenie nežiaducich reakcií spojených s ivozidenibom (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a má im byť poskytnutá vhodná podporná starostlivosť (pozri časti 4.2 a 4.4). Na predávkovanie ivozidenibom neexistuje žiadna špecifická protilátka.