Voxzogo 0,56 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Voxzogo 0,7 ml/0,56 mg
Liek Voxzogo je indikovaný na liečbu achondroplázie u pacientov vo veku 4 mesiace a starších, ktorých epifýzy nie sú uzavreté. Diagnóza achondroplázie má byť potvrdená vhodnými genetickými testami.
Liečbu vozoritidom môže začať a riadiť iba lekár kvalifikovaný v oblasti liečby rastových porúch alebo kostnej dysplázie.
Dávkovanie
Voxzogo sa podáva ako denná subkutánna injekcia. Odporúčaná dávka, je založený na hmotnosti pacienta a je približne medzi 15 – 30 µg/kg, pričom vyššia dávka sa dáva najmenším deťom. Pozri Tabuľku 1.
Dávku možno podať odmernými injekčnými striekačkami s objemom označeným v ml alebo jednotkách U (pozri Tabuľku 1). Merania odmernými injekčnými striekačkami v jednotkách U sú ekvivalentné ml nasledovným spôsobom: 0,1 ml = 10 jednotiek U. Z praktických dôvodov a s cieľom zohľadniť zmeny FK súvisiace s hmotnosťou (pozri časť 5.2) sa odporúča nasledujúce dávkovanie.
Tabuľka 1: Objem jednorazovej dávky podľa telesnej hmotnosti v ml a jednotkách U
| Telesná hmotnosť (kg) | Dávka (mg) | Vozoritid 0,4 mg rozpúšťadlo (voda na injekcie): 0,5 mlkoncentrácia: 0,8 mg/ml | Vozoritid 0,56 mg rozpúšťadlo (voda na injekcie): 0,7 mlkoncentrácia: 0,8 mg/ml | Vozoritid 1,2 mg rozpúšťadlo (voda na injekcie): 0,6 mlkoncentrácia: 2 mg/ml | |||
| Objem na každodennú injekciu | |||||||
| ml | jednotky U | ml | jednotky U | ml | jednotky U | ||
| 4 | 0,12 mg | 0,15 ml | 15 U | ||||
| 5 | 0,16 mg | 0,20 ml | 20 U | ||||
| 6 – 7 | 0,20 mg | 0,25 ml | 25 U | ||||
| 8 – 11 | 0,24 mg | 0,30 ml | 30 U | ||||
| 12 – 16 | 0,28 mg | 0,35 ml | 35 U | ||||
| 17 – 21 | 0,32 mg | 0,40 ml | 40 U | ||||
| 22 – 32 | 0,40 mg | 0,50 ml | 50 U | ||||
| 33 – 43 | 0,50 mg | 0,25 ml | 25 U | ||||
| 44 – 59 | 0,60 mg | 0,30 ml | 30 U | ||||
| 60 – 89 | 0,70 mg | 0,35 ml | 35 U | ||||
| ≥ 90 | 0,80 mg | 0,40 ml | 40 U | ||||
Trvanie liečby
Liečba týmto liekom sa má ukončiť v prípade potvrdenia, že nie je ďalší rastový potenciál na základe rýchlosti rastu < 1,5 cm/rok, a uzavretia epifýz.
Vynechaná dávka
Vynechanú dávku vozoritidu je možné podať do 12 hodín. Ak od pôvodného termínu podania dávky uplynulo viac ako 12 hodín, vynechaná dávka sa NEMÁ podať. Pacientom/opatrovateľom sa odporúča pokračovať nasledujúcou plánovanou dávkou v nasledujúci deň.
Sledovanie rastu
Pacienti sa majú sledovať a pravidelne (každých 3 – 6 mesiacov) sa má vyhodnocovať telesná hmotnosť, rast a fyzický vývoj. Dávka sa má prispôsobiť telesnej hmotnosti pacienta (pozri Tabuľka 1).
Zvláštne skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene
Bezpečnosť a účinnosť vozoritidu u pacientov s poruchami funkcie obličiek alebo pečene neboli hodnotené.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Voxzogo u detí mladších ako 4 mesiace sú obmedzené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania týkajúce sadávkovania.
Spôsob podávania
Liek Voxzogo je určený len na jednorazové subkutánne použitie. Tento liek sa musí podať do 3 hodín po rekonštitúcii.
Pred podaním injekcie by mal zdravotnícky pracovník:
-
zaškoliť opatrovateľov na prípravu a subkutánne podanie injekcie tohto lieku,
-
zaškoliť opatrovateľov a pacientov, aby rozpoznali prejavy a príznaky zníženého krvného tlaku,
-
informovať opatrovateľov a pacientov čo robiť v prípade symptomatických znížení krvného tlaku.
Pacientov alebo opatrovateľov treba poučiť, aby miesta pre subkutánne podania injekcie striedali. Odporúčanými miestami podania injekcie na tele sú predná stredná časť stehien, dolná časť brucha (okrem oblasti 5 cm okolo pupka), horná časť zadku a zadná strana hornej časti ramien. Rovnaké miesto podania injekcie sa nemá používať dva po sebe nasledujúce dni. Liek Voxzogo sa nemá injekčne podávať v miestach, ktoré sú červené, opuchnuté alebo citlivé.
V čase podania injekcie majú byť pacienti dostatočne hydratovaní. Odporúča sa, aby pacienti približne 30 minút pred podaním injekcie zjedli ľahké jedlo a vypili primerané množstvo tekutiny (napr. voda, mlieko, džús atď.). Zmiernia sa tým prejavy a príznaky možného zníženia krvného tlaku (závraty, únava a/alebo nevoľnosť) (pozri časť 4.4, Účinky na krvný tlak).
Ak je to možné, má sa tento liek podávať každý deň v približne rovnakom čase. Návod na prípravu rekonštituovaného lieku pred podávaním je uvedený v časti 6.6.
Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Účinky na krvný tlak
Pacienti s významnými kardiovaskulárnymi ochoreniami a pacienti užívajúci lieky proti vysokému tlaku boli vylúčení z účasti na klinických skúšaniach pred uvedením lieku na trh.
S cieľom znížiť riziko možného zníženia krvného tlaku a súvisiacich príznakov (závraty, únava a/alebo nevoľnosť) majú byť pacienti v čase podanie injekcie dostatočne hydratovaní (pozri časť 4.2 a 4.8).
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na objemovú jednotku, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Uskutočnili sa štúdie in vitro inhibície a indukcie cytochrómu P450 (CYP) a in vitro štúdie inhibície transportérov. Výsledky naznačili, že v prípade, že sa liek podáva súbežne s inými liekmi, je málo pravdepodobné, že by vozoritid spôsobil u ľudí vzájomnú liekovú interakciu sprostredkovanú CYP alebo transportérmi.
Neuskutočnili sa žiadne iné interakčné štúdie. Keďže sa jedná o rekombinantný ľudský proteín, vozoritid je nepravdepodobným kandidátom na vzájomné liekové interakcie.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití vozoritidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Užívanie vozoritidu počas gravidity sa z preventívnych dôvodov neodporúča.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie vozoritidu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Vozoritid sa nemá používať počas laktácie.
Fertilita
V neklinických štúdiách nebolo pozorované žiadne poškodenie fertility u mužov ani u žien (pozri časť 5.3).
Liek Voxzogo má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá, bicykle a obsluhovať stroje. Vozoritid môže spôsobiť prechodné zníženia krvného tlaku, ktoré sú zvyčajne mierne, ale synkopa, stav pred synkopou a závrat, ako aj iné prejavy a príznaky zníženého krvného tlaku boli hlásené ako nežiaduce reakcie lieku Voxzogo. Je potrebné zvážiť odpoveď pacienta na liečbu a v prípade potreby ho informovať, aby minimálne 60 minút po podaní injekcie neviedol vozidlo, bicykel ani neobsluhoval stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami na vozoritid boli reakcie v mieste podania injekcie (85 %), vracanie (27 %) a znížený krvný tlak (13 %).
Tabuľka so zoznamom nežiaducich reakcií
V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie u pacientov liečených vozoritidom. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených liekom Voxzogo
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Synkopa | |
| Stav pred synkopou | ||
| Závrat | ||
| Poruchy ciev | Hypotenziaa | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Vracanie | Nevoľnosť |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Hypertrichóza | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Reakcia v mieste podania injekcieb | Únava |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšená alkalická fosfatáza |
a. Hypotenzia zahŕňa asymptomatické aj symptomatické nežiaduce reakcie.
b. Reakcie v mieste podania injekcie zahŕňajú uprednostňované výrazy: erytém v mieste podania injekcie, reakcia v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, žihľavka v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, podliatina v mieste podania injekcie, pruritus
v mieste podania injekcie, krvácanie v mieste podania injekcie, zmena zafarbenia v mieste podania injekcie a stvrdnutie v mieste podania injekcie.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hypotenzia
V štúdii ACH 111-301 13 % pacientov vo veku ≥ 5 rokov liečených vozoritidom malo udalosti zníženia krvného tlaku oproti 5 % pacientov dostávajúcim placebo, ktoré boli prechodné a vyriešené bez zásahu. Medián času od podania injekcie do nástupu bol 31 (18 až 120) minút s vyriešením
do 31 (5 až 90) minút. Nahlásené udalosti boli zistené prevažne počas obdobia častého sledovania životných funkcií v rámci klinického hodnotenia po podaní dávky počas 52-týždňového obdobia liečby. U 2 % pacientov sa vyskytla symptomatická epizóda s nevoľnosťou a vracaním.
V štúdii 111-206 sa udalosti poklesu krvného tlaku vyskytli u 2 pacientov (5 %) vo veku < 5 rokov liečených vozoritidom oproti 2 pacientom (6 %) dostávajúcim placebo. U pacientov vo veku > 2 roky do < 5 rokov boli udalosti poklesu krvného tlaku hlásené u 1 pacienta (5 %) liečených vozoritidom oproti 1 pacientovi (6 %) dostávajúcemu placebo. U pacientov vo veku 6 mesiacov až < 2 roky boli udalosti poklesu krvného tlaku hlásené u 0 pacientov liečených vozoritidom oproti 1 pacientovi (13 %) dostávajúcemu placebo. U pacientov vo veku < 6 mesiacov boli udalosti poklesu krvného tlaku hlásené u 1 pacienta (8 %) liečeného vozoritidom oproti 0 pacientom dostávajúcim placebo. Všetky udalosti boli prechodné, vymizli bez zákroku a neobmedzili liečbu.
Reakcie v mieste podania injekcie
V štúdii ACH 111-301 boli reakcie v mieste podania injekcie u pacientov vo veku ≥ 5 rokov hlásené u 85 % pacientov liečených vozoritidom v porovnaní s 82 % pacientov, ktorým bolo podané placebo. Pacienti, ktorí dostali tento liek a u ktorých sa vyskytli reakcie v mieste podania injekcie, nahlásili medián 76 udalostí počas 52-týždňového obdobia oproti 7,5 udalosti hlásenej pacientmi, ktorí dostali placebo. Najčastejšie reakcie v mieste podania injekcie (vyskytujúce sa minimálne u 10 % pacientov liečených vozoritidom) boli reakcia v mieste podania injekcie (73 %), erytém v mieste podania injekcie (68 %), opuch v mieste podania injekcie (38 %) a žihľavka v mieste podania injekcie (13 %).
Závažnosť všetkých reakcií v mieste podania injekcie bola stupeň 1 (mierne), okrem 5 udalostí
u 2 pacientov, ktoré boli stupeň 2 (stredne závažné). Nahlásené udalosti stupňa 2 sa vyskytli u dvoch pacientov, ktorí nahlásili dve udalosti výskytu žihľavky v mieste podania injekcie a jednu udalosť výskytu vezikúl v mieste podania injekcie.
V štúdii 111-206 u pacientov vo veku < 5 rokov boli reakcie v mieste podania injekcie hlásené u 86 % pacientov liečených vozoritidom oproti 53 % dostávajúcim placebo. Pacienti dostávajúci vozoritid,
u ktorých sa vyskytli reakcie v mieste podania injekcie, hlásili medián 224 udalostí oproti pacientom, ktorí dostávali placebo, ktorí hlásili medián 114 udalostí počas obdobia 52 týždňov, z ktorých všetky mali 1. stupeň (mierne) závažnosti. U pacientov vo veku > 2 roky až < 5 rokov boli injekcie v mieste podania injekcie hlásené u 84 % pacientov liečených vozoritidom oproti 44 % pacientom dostávajúcim placebo. U pacientov vo veku 6 mesiacov až < 2 roky boli udalosti reakcií v mieste podania injekcie hlásené u 83 % pacientov liečených vozoritidom oproti 50 % pacientom dostávajúcim placebo. U pacientov vo veku < 6 mesiacov boli reakcie v mieste podania injekcie hlásené u 92 % pacientov liečených vozoritidom oproti 75 % pacientom dostávajúcim placebo.
Vo všetkých vekových skupinách boli reakcie v mieste podania injekcie prechodné a neobmedzili liečbu.
Imunogenita
Zo 131 pacientov vo veku 5 rokov a starších s achondropláziou, ktorí boli liečení vozoritidom dávkou 15 µg/kg/deň a u ktorých bolo možné zistiť prítomnosť protilátok proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) v období do 240 týždňov, sa ADA zistili u 35 % pacientov. Najkratšia doba vytvorenia ADA bola 85 dní. Všetci pacienti s pozitívnym výsledkom na ADA mali negatívny test na neutralizačné protilátky proti vozoritidu. Nebola zistená žiadna korelácia medzi počtom, trvaním alebo závažnosťou závažných reakcií z precitlivenosti alebo reakcií v mieste podania injekcie a pozitivitou na ADA alebo strednou hodnotou titrov ADA. V 12. mesiaci nebola zistená žiadna súvislosť medzi pozitivitou na ADA alebo strednou hodnotou titrov ADA a zmenou ročnej rýchlosti rastu (annual growth velocity, AGV) alebo skóre Z výšky od východiskovej hodnoty. Nebol zistený žiadny dopad ADA v sére na merania farmakokinetiky vozoritidu v plazme.
U pacientov vo veku menej ako 5 rokov malo 19 % (8/43) pacientov liečených vozoritidom pozitívny výsledok testu na ADA a všetci pacienti, ktorým bolo podávané placebo, mali negatívny výsledok testu na ADA. Najkratšia doba do vytvorenia ADA bola 26 týždňov. Všetci pacienti s pozitívnym výsledkom testu na ADA mali negatívny výsledok testu na neutralizačné protilátky proti lieku (neutralising anti-drug antibodies, NAb) vo všetkých časových bodoch. Vytvorenie ADA nemalo žiadny vplyv na bezpečnosť, účinnosť alebo farmakokinetiku vozoritidu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických skúšaniach boli dávky vozoritidu skúmané až do 30 μg/kg/deň. Dvaja pacienti dostávali až 3-násobok výšky odporúčanej dávky 15 μg/kg/deň počas 5 týždňov. Neboli pozorované žiadne prejavy, príznaky alebo nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou vyššou ako je plánovaná dávka.
V prípade, že pacient užije vyššiu dávku, ako má, musí kontaktovať svojho lekára.
Farmakologické vlastnosti - Voxzogo 0,7 ml/0,56 mg
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, iné liečivá ovplyvňujúce štruktúru a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX07
Mechanizmus účinku
Vozoritid je modifikovaný natriuretický peptid typu C (CNP). U pacientov s achondropláziou je endochondrálny rast kostí negatívne regulovaný z dôvodu výskytu funkčnej mutácie receptora 3 rastového faktora fibroblastov (FGFR3). Väzba vozoritidu na receptor natriuretického peptidu typu B (NPR-B) antagonizuje „downstream“ signalizáciu FGFR3 inhibovaním extracelulárnych, signálom regulovaných kináz 1 and 2 (ERK1/2) v trase mitogénom aktivovanej proteínovej kinázy (MAPK) na úrovni rýchlo zrýchľujúcej proteínovej serín/treonín kinázy (rapidly accelerating fibrosarcoma,
RAF-1) fibrosarkómu. Výsledkom je, že vozoritid, tak ako CNP, pôsobí ako pozitívny regulátor endochondrálneho rastu kostí, keďže podporuje rozmnožovanie a diferenciáciu chondrocytov.
Farmakodynamické účinky
Pri liečbe vozoritidom bolo pozorované zvýšenie koncentrácií cyklického guanozinmonofosfátu (cGMP, biomarker aktivity NPR-B) v moči a markera kolagénu typu X (CXM, biomarker endochronálnej osifikácie) v sére oproti východiskovej hodnote v závislosti od expozície (AUC
a Cmax). Zvýšenie koncentrácií cGMP v moči v porovnaní s východiskovými hodnotami sa vyskytlo počas prvých štyroch hodín po podaní dávky. Medián koncentrácie CXM v sére sa v porovnaní
s východiskovou hodnotou zvýšil do dňa 29 pri dennom podávaní tohto lieku. Tento účinok pokračoval dlhšie ako 24 mesiacov liečby.
Aktivita vozoritidu, podľa merania cGMP v moči bola takmer na hodnote saturácie, zatiaľ čo maximálne zvýšenie aktivity rastových platničiek, indikované CXM, sa dosiahlo pri dávke 15 μg/kg podávanej subkutánne jedenkrát denne.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť vozoritidu u pacientov s achondropláziou s mutáciou funkcie FGFR3 boli hodnotené v rámci randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdie (štúdia ACH 111-301). V štúdii ACH 111-301 boli pacienti randomizovaní na podávanie vozoritidu (n = 60) alebo placeba (n = 61) a dávka vozoritidu bola 15 μg/kg, podávaná subkutánne jedenkrát denne. Pred randomizáciou boli všetci pacienti zaradení do observačnej štúdie (štúdia ACH 111-901) pre pediatrických pacientov s achondropláziou v trvaní minimálne 6 mesiacov, počas ktorej sa zozbierali východiskové hodnoty výšky v stoji a uskutočnili vyšetrenia rastu pred začiatkom liečby. Pacienti, ktorí absolvovali v predchádzajúcich 18 mesiacoch chirurgický zákrok predlžovania končatiny alebo ktorí mali takýto chirurgický zákrok naplánovaný počas trvania štúdie, boli zo štúdie vylúčení. Štúdia zahŕňala 52-týždňovú, placebom kontrolovanú fázu liečby nasledovanú otvorenou predĺženou štúdiou, v ktorej boli všetci pacienti liečení vozoritidom (štúdia ACH 111-302).
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena hodnoty AGV od východiskovej hodnoty v 52. týždni v porovnaní s placebom.
Pacienti s achondropláziou boli tiež liečení vozoritidom 15 μg/kg/deň v otvorenej štúdii so zvyšovaním dávky a v dlhodobej predĺženej štúdii (štúdia ACH 111-205). Údaje boli zbierané
z observačných štúdií u pacientov s cieľom zachytiť prirodzený vývoj achondroplázie. Údaje o výške od neliečených pacientov s achondropláziou v rovnakej vekovej skupine ako pacienti v klinických štúdiách sa použili ako historické kontrolné údaje s cieľom vyhodnotiť účinok na výšku až po
5 rokoch liečby vozoritidom.
Demografické údaje aؘ východiskové hodnoty pacientov sú uvedené v Tabuľke 3.
Tabuľka 3: Demografické údaje a charakteristiky pacientov v štúdiách ACH 111-301 a ACH 111-205
| Parameter | Štúdia ACH 111-301 | Štúdia ACH 111-205b | |
| Placebo (N = 61) | 15 μg/kg/deň Voxzogo(N = 60) | 15 μg/kg/deň Voxzogo(N = 10) | |
| Vek v 1. dni (v rokoch) | |||
| Priemer (ŠO) | 9,06 (2,47) | 8,35 (2,43) | 8,54 (1,54) |
| Min., max. | 5,1; 14,9 | 5,1; 13,1 | 6,3; 11,1 |
| Vek v 1. dni, n (%)a | |||
| ≥ 5 až < 8 rokov | 24 (39,3) | 31 (51,7) | 4 (40,0) |
| ≥ 8 až < 11 rokov | 24 (39,3) | 17 (28,3) | 5 (50,0) |
| ≥ 11 až < 15 rokov | 13 (21,3) | 12 (20,0) | 1 (10,0) |
| Tannerova stupnica b, n (%)a | |||
| I | 48 (78,7) | 48 (80,0) | 10 (100,0) |
| > I | 13 (21,3) | 12 (20,0) | |
| Pohlavie, n (%)a | |||
| mužské | 33 (54,1) | 31 (51,7) | 4 (40,0) |
| ženské | 28 (45,9) | 29 (48,3) | 6 (60,0) |
| Hmotnosť (kg) | |||
| Priemer (ŠO) | 24,62 (9,07) | 22,88 (7,96) | 25,13 (5,74) |
| Min., max. | 11,6; 68,9 | 13,6; 53,0 | 18,2; 36,4 |
max. – maximum; min. – minimum; ŠO – štandardná odchýlka.
a Percentuálne hodnoty boli vypočítané použitím celkového počtu pacientov v úplnej analyzovanej skupine (N pre každú liečebnú skupinu) ako menovateľom
b Analýza 10 z 35 pacientov, ktorí dostali iba dávku 15 μg/kg/deň v otvorenej štúdii so zvyšovaním dávky a následne pokračovali do dlhodobej predĺženej štúdie ACH 111-205
V štúdii ACH 111-301 boli pozorované zlepšenia hodnôt AGV a výšky Z oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených liekom Voxzogo 15 µg/kg/deň v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4.
Tabuľka 4: Výsledky z placebom kontrolovaného klinického skúšania
| Placebo (N = 61) | Voxzogo 15 µg/kg denne (N = 60c) | Porovnanie Voxzogo/placebo | |||||
| Východisková hodnota | Týždeň 52 | Zmena | Východi sková hodnota | Týždeň 52 | Zmena | Rozdiel zistený metódou LS v zmenách (95 % CI) | |
| Ročná rýchlosť rastu (cm/rok) | |||||||
| Priemer± ŠO | 4,06± 1,20 | 3,94± 1,07 | -0,12± 1,74 | 4,26± 1,53 | 5,61± 1,05 | 1,35± 1,71 | 1,57a (1,22; 1,93) |
| (p = < 0,0001)b | |||||||
| Výška, skóre Z | |||||||
| Priemer± ŠO | -5,14± 1,07 | -5,14± 1,09 | 0,00± 0,28 | -5,13± 1,11 | -4,89± 1,09 | 0,24± 0,32 | 0,28a (0,17; 0,39) |
| (p = < 0,0001)b | |||||||
AGV – ročná rýchlosť rastu; 95 % CI – 95 % interval spoľahlivosti; LS – metóda najmenších štvorcov; ŠO – štandardná odchýlka.
a Rozdiel je 15 µg/kg Voxzogo mínus placebo.
b Dvojstranná hodnota p.
c Dvaja pacienti v skupine liečenej liekom Voxzogo boli vyradení zo štúdie pred týždňom 52. Hodnoty týchto 2 pacientov boli do tejto analýzy zahrnuté.
Stredná hodnota metódy najmenších štvorcov odhadnutá z modelu ANCOVA (analýza kovariancie) upravená pre rozdiely od východiskových hodnôt medzi dvomi ramenami, analýza kovariancie.
Prínos zlepšenia hodnoty AGV v prospech lieku Voxzogo bol konzistentný vo všetkých analyzovaných preddefinovaných podskupinách vrátane pohlavia, vekovej skupiny, Tannerovej stupnice, východiskovej hodnoty skóre Z výšky a východiskovej hodnoty AGV. V podskupine pacientov mužského pohlavia s hodnotou Tannerovej stupnice > I bol bodový odhad účinku liečby v prospech vozoritidu. V tejto podskupine bolo však iba 8 účastníkov (3, resp. 5 účastníkov
v ramenách s vozoritidom, resp. placebom).
Pozorované zvýšenie rastu sa vyskytlo proporcionálne pre chrbticu aj dolné končatiny. Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v minerálnej hustote kostí po liečbe liekom Voxzogo v porovnaní s placebom. Počas liečby týmto liekom bolo priemerné zvýšenie veku kosti porovnateľné
s priemerným zvýšením chronologického veku, čo ukazuje, že nedošlo k zrýchleniu zrenia kostí.
Na obrázku 1 je znázornený účinok lieku Voxzogo počas dvojročného obdobia v skupine liečenej liekom Voxzogo a účinok v skupine kontrolovanej placebom po denne subkutánne podávaných injekciách lieku Voxzogo po dobu 52 týždňov v rámci otvorenej predĺženej štúdie. Zlepšenia hodnôt AGV pretrvávali po dobu trvania pokračujúcej liečby liekom Voxzogo bez známok tachyfylaxie.
Obrázok 1: Priemerný (± ŠO) 12-mesačný interval AGV v časovom priebehu
Obrázok zahŕňa všetky subjekty prihlásené do kľúčových štúdií, ktorých výška bola posúdená v týždni 52 v predĺženej štúdii. Plné čiary znázorňujú liečbu vozoritidom 15 µg/kg; prerušované čiary znázorňujú placebo. Východiskový stav je definovaný ako posledné vyšetrenie pred prvou dávkou aktívneho lieku štúdie (t. j. vozoritid) alebo placeba v 111-301.
12-mesačné hodnoty AGV pri kontrolách nasledujúcich po východiskových posúdeniach sú odvodené z obdobia predchádzajúcich 12 mesiacov. Napríklad, 12-mesačné hodnoty AGV v 52. týždni 111-302 = [(výška pri kontrole 111-302 v 52. týždni – výška pri kontrole 111-301 v 52. týždni)/(dátum kontroly 111-302 v 52. týždni – dátum kontroly 111-301 v 52. týždni)] x 365,25.
Otvorené predĺžené štúdie
V dlhodobej predĺženej štúdii ACH 111-205 bolo 10 pacientov liečených liekom Voxzogo s dávkou 15 µg/kg/deň nepretržite počas obdobia do 5 rokov. Zlepšenie priemernej (ŠO) hodnoty AGV
v porovnaní s východiskovou hodnotou v 60 mesiacoch bolo 1,34 (1,31) cm/rok.
Prírastok výšky po 5 rokoch liečby liekom Voxzogo s dávkou 15 µg/kg/deň bol porovnaný
s historickými kontrolnými údajmi o veku a pohlaví. 5-ročná prierezová porovnávacia analýza upravená o rozdiely vo výške proti východiskovej hodnote ukázala štatisticky významnú stredovú hodnotu (95 % CI) rozdielu výšky v prospech lieku Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p = 0,0002) v porovnaní s neliečenými pacientmi s achondropláziou.
V dlhodobej predĺženej štúdii ACH 111-302 bol prírastok výšky po 6 rokoch liečby liekom Voxzogo s dávkou 15 µg/kg/deň (N = 39) porovnaný s historickými kontrolnými údajmi o veku a pohlaví. 6-ročná prierezová porovnávacia analýza upravená o rozdiely vo výške proti východiskovej hodnote preukázala štatisticky významnú stredovú hodnotu (95 % IS) rozdielu výšky v prospech lieku Voxzogo (11,35 [9,98; 12,73] cm; p < 0,0001) a zlepšenie v priemernom skóre Z výšky vzhľadom na vzrast +1,43 SDS (95 % IS, 1,24; 1,63; p < 0,0001) v porovnaní s neliečenými pacientmi
s achondropláziou.
Priemerné zvýšenie veku kosti bolo porovnateľné s priemerným zvýšením chronologického veku, čo ukazuje, že nedošlo k zrýchleniu zrenia kostí.
Pediatrická populácia < 5 rokov
Do randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie v trvaní 52 týždňov bolo zaradených celkovo 75 pacientov vo veku od 4,4 mesiaca do 59,8 mesiaca v 1. deň dávkovania (štúdia ACH 111-206). V rámci observačnej štúdie bolo zozbieraných minimálne 6 mesiacov východiskových údajov o raste pre pacientov vo veku 6 mesiacov a starších pri randomizácii a minimálne 3 mesiace východiskových údajov pre účastníkov vo veku menej ako 6 mesiacov pri randomizácii. Celkovo bolo randomizovaných 64 pacientov na podávanie liečby liekom Voxzogo alebo placeba a 11 pacientom bola podávaná otvorená liečba. V 52. týždni bolo u pacientov liečených liekom Voxzogo zaznamenané zlepšenie skóre Z výšky +0,30 SDS (95 % IS, 0,07; 0,54) v porovnaní s placebom.
Skóre Z výšky je štandardizované podľa veku a pohlavia, a preto ho možno použiť pri porovnávaní účinkov liečby naprieč vekovými skupinami.
Otvorená predĺžená štúdia 111-208
Devätnásť pacientov vo veku 24 až < 60 mesiacov bolo liečených liekom Voxzogo 5 rokov a vykázalo zlepšenie priemerného skóre Z výšky vzhľadom na vzrast na úrovni +1,23 SDS (95 % IS, 0,75; 1,71;
p < 0,0001) a rozdiel vo výške na úrovni 7,30 cm (95 % IS, 4,56; 10,04; p < 0,0001) v prospech lieku Voxzogo v porovnaní s historickými kontrolnými údajmi o veku a pohlaví neliečených pacientov
s achondropláziou.
Desať pacientov vo veku 6 až < 24 mesiacov bolo liečených liekom Voxzogo 5 rokov a vykázalo zlepšenie priemerného skóre Z výšky vzhľadom na vzrast na úrovni +1,13 SDS (95 % IS, 0,51; 1,74; p = 0,0024) a rozdiel vo výške na úrovni 6,69 cm (95 % IS, 4,09; 9,30; p = 0,0003) v prospech lieku Voxzogo v porovnaní s historickými kontrolnými údajmi o veku a pohlaví neliečených pacientov
s achondropláziou.
Deväť pacientov vo veku 0 až < 6 mesiacov bolo liečených liekom Voxzogo 4 roky a vykázalo zlepšenie priemerného skóre Z výšky vzhľadom na vzrast na úrovni +0,86 SDS (95 % IS, 0,32; 1,40; p = 0,0060) a rozdiel vo výške na úrovni 2,81 cm (95 % IS, 1,18; 4,45; p = 0,0041) v prospech lieku Voxzogo v porovnaní s historickými kontrolnými údajmi o veku a pohlaví neliečených pacientov
s achondropláziou.
Priemerné zvýšenie veku kosti bolo porovnateľné s priemerným zvýšením chronologického veku, čo ukazuje, že nedošlo k zrýchleniu zrenia kostí.
Vozoritid je modifikovaný rekombinantný ľudský CNP. 39 aminokyselinový peptidový analógobsahuje 37 aminokyselín s C-koncami sekvencie ľudského CNP53 plus 2 ďalšie aminokyseliny (Pro Gly) na zabezpečenie rezistencie na degradáciu neutrálnou endopeptidázou (NEP). Výsledkom je predĺžený biologický polčas v porovnaní s endogénnym CNP.
Farmakokinetika vozoritidu bola vyhodnotená celkovo u 58 pacientov vo veku 5 až 18 rokov
s achondropláziou, ktorým boli subkutánne podávané injekcie vozoritidu 15 µg/kg jedenkrát denne po dobu 52 týždňov. Farmakokinetická expozícia vozoritidu u 15 pacientov vo veku 2 až < 5 rokov bola porovnateľná so staršími deťmi.
U 8 pacientov vo veku 6 mesiacov až < 2 roky, ktorí dostávali 30 µg/kg jedenkrát denne, bola farmakokinetická expozícia vozoritidu o 65 % až 70 % vyššia ako u starších detí (> 2 roky), ktoré dostávali 15 µg/kg jedenkrát denne. U 9 pacientov vo veku < 6 rokov, ktorí dostávali 30 µg/kg jedenkrát denne, bola farmakokinetická expozícia vozoritidu o 57 % až 105 % vyššia ako u starších detí (> 2 roky), ktoré dostávali 15 µg/kg jedenkrát denne.
Absorpcia
Vozoritid bol absorbovaný s mediánom Tmax 15 minút. Priemerná (± ŠO) vrcholová koncentrácia (Cmax) bola 5 800 (± 3 680) pg/ml a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie na čase od času nula do poslednej merateľnej koncentrácie (AUC0-t) pozorované po 52 týždňoch liečby
bola 290 000 (± 235 000) pg-min/ml. Biologická dostupnosť vozoritidu nebola v klinických štúdiách hodnotená.
Distribúcia
Priemerný (± ŠO) zdanlivý distribučný objem po 52 týždňoch liečby bol 2 910 (± 1 660) ml/kg. Biotransformácia
Očakáva sa, že metabolizmus vozoritidu bude prebiehať prostredníctvom katabolických dráh a degradácie na malé fragmenty peptidov a aminokyselín.
Eliminácia
Priemerný (± ŠO) zdanlivý distribučný objem po 52 týždňoch liečby bol 79,4 (53,0) ml/min/kg. Priemerný (± ŠO) biologický polčas bol 27,9 (9,9) minúty.
Interindividuálna variabilita účastníkov (koeficient variácie) v zdanlivom klírense bola 33,6 %. Linearita/nelinearita
Zvýšenie expozície v plazme (AUC a Cmax) s dávkou bolo väčšie ako primerané dávke v rozsahu dávky 2,5 (0,17-násobok odporúčanej dávky) až 30,0 μg/kg/deň (dvojnásobok schválenej dávky).
Zvláštne skupiny pacientov
Vo farmakokinetike vozoritidu neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v závislosti na veku (0,9 až 16 rokov), pohlaví, rase alebo národnosti.
Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť je jediným podstatným kovariantom pre klírens alebo distribučný objem vozoritidu.
Zdanlivý klírens a distribučný objem vozoritidu za zvyšovali so zvyšujúcou telesnou hmotnosťou
u pacientov s achondropláziou (9 až 74,5 kg). Navrhované dávkovanie (pozri časť 4.2) berie do úvahy túto odchýlku a odporúča používanie vyššie uvedených dávok (u pacientov s telesnou hmotnosťou
10 – 16 kg) alebo nižšej (u pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 44 kg) „štandardnej dávky“ 15 μg/kg s cieľom umožniť podobnú úroveň expozície vo všetkých hmotnostných rozsahoch.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a pečene
Bezpečnosť a účinnosť vozoritidu u pacientov s poruchami funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené. Na základe eliminačného mechanizmu sa neočakáva, že by poškodenie funkcie obličiek alebo pečene zmenilo farmakokinetiku vozoritidu.
Štúdie liekových interakcií
In vitro štúdie inhibície a indukcie cytochrómu P450 (CYP) ukázali v klinicky relevantných koncentráciách, že vozoritid neinhiboval CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4/5 ani neindukoval CYP 1A2, 2B6 alebo 3A4/5 . Štúdie interakcií in vitro tiež ukázali, že potenciál liekovej interakcie s transportérmi liečiv OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp a BSEP je pri klinicky relevantných koncentráciách nízky.
Farmaceutické informácie - Voxzogo 0,7 ml/0,56 mg
Prášok
kyselina citrónová (E 330) citrát sodný (E 331) dihydrát trehalózy
manitol (E 421) metionín
polysorbát 80 (E 433) Rozpúšťadlo
voda na injekcie
Neotvorené injekčné liekovky
4 roky Rekonštituovaný roztok
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná na dobu 3 hodiny pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ spôsob rekonštitúcie nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, sa má roztok použiť okamžite.
Ak sa liek Voxzogo nepoužije okamžite, musí sa podať do 3 hodín po rekonštitúcii (pozri časť 4.2).
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Liek Voxzogo sa môže uchovávať pri izbovej teplote do 30 °C počas jedného 90 dňového obdobia, ale nesmie byť prekročený dátum exspirácie. Po uchovávaní lieku Voxzogo pri izbovej teplote nevracajte liek do chladničky.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Vozoritid 0,4 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Prášok
2 ml injekčná liekovka (sklo) s gumenou zátkou (butyl alebo brómbutyl) a bielym vyklápacím viečkom.
Rozpúšťadlo
Naplnená injekčná striekačka (sklo) s piestom (brómbutyl) a krytom s konektorom Luer-Lock a bezpečnostnou zátkou obsahujúcou 0,5 ml vody na injekcie.
Vozoritid 0,56 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Prášok
2 ml injekčná liekovka (sklo) s gumenou zátkou (butyl alebo brómbutyl) a purpurovým vyklápacím viečkom.
Rozpúšťadlo
Naplnená injekčná striekačka (sklo) s piestami (brómbutyl) a krytom s konektorom Luer-Lock a bezpečnostnou zátkou obsahujúcou 0,7 ml vody na injekcie.
Vozoritid 1,2 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Prášok
2 ml injekčná liekovka (sklo) s gumenou zátkou (butyl alebo brómbutyl) a sivým vyklápacím viečkom.
Rozpúšťadlo
Naplnená injekčná striekačka (sklo) s piestami (brómbutyl) a krytom s konektorom Luer-Lock a bezpečnostnou zátkou obsahujúcou 0,6 ml vody na injekcie.
Každá škatuľa obsahuje:
-
10 injekčných liekoviek lieku Voxzogo
-
10 naplnených injekčných striekačiek s vodou na injekcie
-
10 samostatne balených ihiel na jednorazové použitie (23 G, na rekonštitúciu)
-
10 samostatne balených injekčných striekačiek na jednorazové použitie (30 G, na podávanie)
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava lieku Voxzogo na subkutánnu injekciu
-
Zodpovedajúca sila lieku Voxzogo a zodpovedajúca naplnená injekčná striekačka
s rozpúšťadlom (objem na rekonštitúciu) sa majú potvrdiť na základe telesnej hmotnosti pacienta (pozri Tabuľku 1).
-
Pred začiatkom prípravy je potrebné si nachystať všetky ďalšie potrebné materiály:.
-
alkoholové tampóny,
-
gáza alebo obväzy,
-
nádoba na likvidáciu ostrých predmetov.
-
-
Injekčná liekovka s liekom Voxzogo a rozpúšťadlo v naplnenej injekčnej striekačke (voda na injekcie) sa pred rekonštitúciou lieku Voxzogo majú vytiahnuť z chladničky, aby dosiahli izbovú teplotu.
-
Ihla na rozpúšťadlo sa musí nasadiť na naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom (voda na injekcie).
-
Celý objem rozpúšťadla sa musí vstreknúť do injekčnej liekovky.
-
Rozpúšťadlo v injekčnej liekovke sa má opatrne rozvíriť dovtedy, kým sa biely prášok úplne nerozpustí. Injekčnou liekovkou sa nemá triasť.
-
Príslušný objem dávky rekonštituovaného roztoku sa má pomaly natiahnuť z injekčnej liekovky na jednorazové použitie do injekčnej striekačky.
-
Po rekonštitúcii je tento liek číra, bezfarebná až žltá kvapalina. Roztok by sa nemal používať, ak je sfarbený alebo zakalený alebo ak sú prítomné viditeľné častice.
-
Po rekonštitúcii sa môže liek Voxzogo uchovávať v injekčnej liekovke pri izbovej teplote do 25 °C maximálne 3 hodiny. Liek neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.
-
Na podanie sa musí potrebný objem dávky natiahnuť z injekčnej liekovky pomocou dodanej injekčnej striekačky určenej na podanie lieku (pozri Tabuľku 1).
-
Každá injekčná liekovka a naplnená injekčná striekačka je určená len na jednorazové použitie.
-
Má sa použiť iba priložená injekčná striekačka určená na podanie lieku.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Všetky ihly a injekčné striekačky sa musia zlikvidovať v nádobe na likvidáciu ostrých predmetov.