AGAMREE 40 mg/ml Perorálna suspenzia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - AGAMREE 100 ml/4 000 mg
Liek AGAMREE je indikovaný na liečbu Duchenneovej svalovej dystrofie (Duchenne muscular dystrophy, DMD) u pacientov vo veku 2 rokov a starších.
Liečbu liekom AGAMREE majú začať len špecializovaní lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou Duchenneovej svalovej dystrofie.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka vamorolónu je 6 mg/kg raz denne u pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg.
U pacientov s hmotnosťou 40 kg a vyššou je odporúčaná dávka vamorolónu 240 mg (čo zodpovedá 6 ml) raz denne.
Denná dávka sa môže znížiť na 4 mg/kg/deň alebo 2 mg/kg/deň na základe individuálnej znášanlivosti. Pacienti sa majú udržiavať na najvyššej tolerovanej dávke v rámci rozsahu dávok.
Tabuľka: Tabuľka dávkovania
| 6 mg/kg/deň | 4 mg/kg/deň | 2 mg/kg/deň | ||||
| Hmotnosť(kg) | Dávka v mg | Dávka v ml | Dávka v mg | Dávka v ml | Dávka v mg | Dávka v ml |
| 8-9 | 48 | 1,2 | 32 | 0,8 | 16 | 0,4 |
| 10-11 | 60 | 1,5 | 40 | 1 | 20 | 0,5 |
| 12-13 | 72 | 1,8 | 48 | 1,2 | 24 | 0,6 |
| 14-15 | 84 | 2,1 | 56 | 1,4 | 28 | 0,7 |
| 16-17 | 96 | 2,4 | 64 | 1,6 | 32 | 0,8 |
| 18-19 | 108 | 2,7 | 72 | 1,8 | 36 | 0,9 |
| 20-21 | 120 | 3 | 80 | 2 | 40 | 1 |
| 22-23 | 132 | 3,3 | 88 | 2,2 | 44 | 1,1 |
| 24-25 | 144 | 3,6 | 96 | 2,4 | 48 | 1,2 |
| 26-27 | 156 | 3,9 | 104 | 2,6 | 52 | 1,3 |
| 28-29 | 168 | 4,2 | 112 | 2,8 | 56 | 1,4 |
| 30-31 | 180 | 4,5 | 120 | 3 | 60 | 1,5 |
| 32-33 | 192 | 4,8 | 128 | 3,2 | 64 | 1,6 |
| 34-35 | 204 | 5.1 | 136 | 3.4 | 68 | 1,7 |
| 36-37 | 216 | 5,4 | 144 | 3,6 | 72 | 1,8 |
| 38-39 | 228 | 5,7 | 152 | 3,8 | 76 | 1,9 |
| 40 kg a viac | 240 | 6 | 160 | 4 | 80 | 2 |
Ak sa liek podáva dlhšie ako jeden týždeň, dávka vamorolónu sa nesmie znížiť náhle (pozri časť 4.4). Dávka sa má znižovať postupne počas niekoľkých týždňov, vždy približne o 20 % v porovnaní s predchádzajúcou úrovňou dávky. Odstup medzi jednotlivými zníženiami dávky sa majú upraviť
v závislosti od individuálnej znášanlivosti. Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa‑Pugha) nie je potrebná úprava dávky.
Odporúčaná denná dávka vamorolónu pre pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) je 2 mg/kg/deň pre pacientov do 40 kg a 80 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou 40 kg a vyššou (pozri časť 5.2). Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa nemajú liečiť vamorolónom. Pozri časti 4. 3 a 4. 4.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku AGAMREE u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené. Spôsob podávania
Liek AGAMREE je určený na perorálne použitie. Liek AGAMREE sa má užívať prednostne s jedlom (pozri časť 5.2).
Perorálnu suspenziu treba pred podaním dávky opätovne dispergovať pretrepávaním fľašky.
Na odmeranie dávky lieku AGAMREE v ml sa má používať len perorálna striekačka, ktorá sa dodáva spolu s liekom. Po natiahnutí príslušnej dávky do perorálnej striekačky sa má podať priamo do úst.
Po použití sa má perorálna striekačka rozmontovať, opláchnuť pod tečúcou studenou vodou z vodovodu a vysušiť na vzduchu. Až do ďalšieho použitia sa má uchovávať v krabičke. Perorálna striekačka sa môže používať po dobu 45 dní, potom sa má zlikvidovať a použiť druhá perorálna striekačka priložená v balení.
Podávanie lieku AGAMREE perorálna suspenzia enterálnou vyživovacou sondou
Liek AGAMREE perorálna suspenzia sa môže podávať prostredníctvom enterálnej vyživovacej sondy (pozri časť 6.6).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).
Použitie živých alebo živých oslabených vakcín počas 6 týždňov pred začatím liečby a počas liečby (pozri časť 4.4).
Zmeny v endokrinnej funkcii
Vamorolón spôsobuje zmeny v endokrinnej funkcii, najmä pri chronickom používaní.
U pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy alebo s feochromocytómom môže navyše hroziť zvýšené riziko endokrinných účinkov.
Riziko adrenálnej insuficiencie
Vamorolón vyvoláva od dávky závislú a reverzibilnú supresiu osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky (os HPA), čo môže viesť k sekundárnej adrenálnej insuficiencii, ktorá môže pretrvávať mesiace po ukončení dlhodobej liečby. Miera vzniku chronickej adrenálnej insuficiencie je u pacientov rôzna a závisí od dávky a trvania liečby.
Akútna adrenálna insuficiencia (známa aj ako adrenálna kríza) sa môže vyskytnúť počas zvýšeného stresu alebo ak sa dávka vamorolónu zníži alebo náhle stiahne, čo môže viesť k úmrtiu. Príznaky adrenálnej krízy môžu zahŕňať nadmernú únavu, neočakávanú slabosť, vracanie, závraty alebo zmätenosť. Riziko sa znižuje postupným znižovaním dávky pri znižovaní alebo ukončení liečby (pozri časť 4.2).
Počas období zvýšeného stresu, ako je akútna infekcia, traumatické zranenia alebo chirurgický zákrok, je potrebné pacientov sledovať, či sa u nich nevyskytnú príznaky akútnej adrenálnej insuficiencie,
a preto sa má pravidelná liečba liekom AGAMREE dočasne doplniť systémovým hydrokortizónom, aby sa zabránilo riziku adrenálnej krízy. K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch zvýšenia dávky lieku AGAMREE v situáciách zvýšeného stresu.
Pacientovi treba odporučiť, aby mal pri sebe kartu pacienta obsahujúcu dôležité informácie
o bezpečnosti na podporu včasného rozpoznania a liečby adrenálnej krízy.
Po náhlom vysadení glukokortikoidov sa môže vyskytnúť aj „syndróm z vysadenia“ steroidov, ktorý zjavne nesúvisí s adrenokortikálnou insuficienciou. Tento syndróm zahŕňa symptómy, ako je anorexia, nauzea, vracanie, letargia, bolesť hlavy, horúčka, bolesť kĺbov, deskvamácia, myalgia a/alebo úbytok hmotnosti. Predpokladá sa, že tieto účinky sú spôsobené skôr náhlou zmenou koncentrácie glukokortikoidov než nízkou hladinou glukokortikoidov.
Prechod z liečby glukokortikoidmi na liek AGAMREE
Pacienti môžu prejsť z liečby perorálnymi glukokortikoidmi (ako je prednizón alebo deflazacort) na liečbu liekom AGAMREE bez potreby prerušenia liečby alebo obdobia predchádzajúceho zníženia dávky glukokortikoidov. Pacienti, ktorí predtým užívali dlhodobo glukokortikoidy, majú prejsť
na liečbu liekom AGAMREE v dávke 6 mg/kg/deň, aby sa minimalizovalo riziko adrenálnej krízy. Zvýšenie telesnej hmotnosti
Užívanie vamorolónu je spojené so zvýšením chuti do jedla a zvýšením hmotnosti v závislosti od dávky, a to najmä v prvých mesiacoch liečby. Pred liečbou liekom AGAMREE a počas nej sa má poskytnúť poradenstvo ohľadom stravovania primerané veku v súlade so všeobecnými odporúčaniami týkajúcimi sa výživy pacientov s DMD.
Upozornenia na použitie u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy
Metabolický klírens glukokortikoidov sa môže u hypotyroidných pacientov znížiť a u hypertyroidných pacientov sa môže naopak zvýšiť. Nie je známe, či je vamorolón ovplyvnený rovnakým spôsobom, ale zmeny funkcie štítnej žľazy u pacienta si môžu vyžadovať úpravu dávky.
Oftalmologické účinky
Glukokortikoidy môžu vyvolať posteriórnu subkapsulárnu kataraktu, glaukóm s potenciálnym poškodením optických nervov a môžu zvýšiť riziko sekundárnych očných infekcií zapríčinených baktériami, hubami alebo vírusmi.
Riziko vyvolania oftalmických účinkov pri lieku AGAMREE nie je známe. Zvýšené riziko infekcií
Potlačenie zápalovej reakcie a imunitnej funkcie môže zvýšiť náchylnosť na infekcie a ich závažnosť. Môže dôjsť k aktivácii latentných infekcií alebo k zhoršeniu interkurentných infekcií. Klinické prejavy môžu byť často atypické a závažné infekcie môžu byť maskované a pred rozpoznaním môžu dosiahnuť pokročilé štádium.
Tieto infekcie môžu byť závažné a niekedy smrteľné.
Hoci sa v klinických štúdiách pri použití vamorolónu nepozoroval zvýšený výskyt ani závažnosť infekcií, na základe obmedzených dlhodobých skúseností nemožno vylúčiť zvýšené riziko infekcií.
Vývoj infekcií je potrebné sledovať. Počas dlhodobej liečby vamorolónom sa u pacientov so symptómami infekcie majú uplatňovať diagnostické a terapeutické stratégie. U pacientov so stredne závažnými alebo závažnými infekciami, ktorí sú liečení vamorolónom, sa má zvážiť doplnenie hydrokortizónu.
Diabetes mellitus
Dlhodobá liečba kortikosteroidmi môže zvýšiť riziko diabetes mellitus.
V klinických štúdiách s vamorolónom neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny glukózového metabolizmu, dlhodobé údaje sú obmedzené. U pacientov dlhodobo liečených vamorolónom sa má v pravidelných intervaloch sledovať hladina glukózy v krvi.
Očkovanie
Odpoveď na živé alebo živé atenuované vakcíny sa môže zmeniť u pacientov liečených glukokortikoidmi.
Riziko spojené s liekom AGAMREE nie je známe.
Živé atenuované alebo živé vakcíny sa majú podávať najmenej 6 týždňov pred začatím liečby liekom AGAMREE.
V prípade pacientov bez anamnézy ovčích kiahní alebo očkovania sa má pred liečbou liekom AGAMREE začať očkovanie proti vírusu varicella zoster.
Tromboembolické príhody
V observačných štúdiách s glukokortikoidmi sa preukázalo zvýšené riziko tromboembólie (vrátane venóznej tromboembólie), najmä pri vyšších kumulatívnych dávkach glukokortikoidov.
Riziko spojené s liekom AGAMREE nie je známe. Liek AGAMREE sa má používať opatrne u pacientov s (možnou) predispozíciou na tromboembolické poruchy.
Anafylaxia
U pacientov liečených glukokortikoidnou liečbou sa vyskytli zriedkavé prípady anafylaxie.
Vamorolón má spoločné štrukturálne podobnosti s glukokortikoidmi a má sa používať obozretne pri liečbe pacientov so známou precitlivenosťou na glukokortikoidy.
Porucha funkcie pečene
Vamorolón sa neskúmal u pacientov so závažným už existujúcim poškodením pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a nesmie sa používať u týchto pacientov (pozri časť 4.3).
Súbežné použitie s inými liekmi
Inhibítory UGT
Potenciál liekových interakcií zahŕňajúcich UGT sa úplne nehodnotil, a preto sa treba vyhnúť všetkým inhibítorom UGT ako súbežnému lieku a v prípade, že je to z lekárskeho hľadiska potrebné, treba ich používať obozretne.
Pomocné látky
Benzoát sodný
Tento liek obsahuje 1 mg benzoátu sodného v každom 1 ml, čo zodpovedá 100 mg/100 ml.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 7,5 ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
a iné formy vzájomného pôsobenia
Farmakodynamické interakcie
Vamorolón pôsobí ako antagonista na mineralokortikoidovom receptore. Použitie vamorolónu v kombinácii s antagonistom mineralokortikoidových receptorov môže zvýšiť riziko hyperkaliémie. U pacientov užívajúcich vamorolón samotný alebo v kombinácii s eplerenónom alebo spironolaktónom sa nepozorovali žiadne prípady hyperkaliémie. Odporúča sa monitorovať hladiny draslíka jeden mesiac po začatí užívania kombinácie vamorolónu a antagonistu mineralokortikoidného receptora. V prípade hyperkaliémie sa má zvážiť zníženie dávky antagonistu mineralokortikoidného receptora.
Farmakokinetické interakcie
Účinok iných liekov na vamorolón
Súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 itrakonazolu viedlo u zdravých jedincov k 1,45-násobnému zvýšeniu plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie vamorolónu v závislosti od času. Odporúčaná dávka vamorolónu pri podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. telitromycín, klaritromycín, vorikonazol, grapefruitová šťava) je 4 mg/kg/deň.
Silné induktory CYP3A4 alebo silné induktory PXR (napr. karbamazepín, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môžu znížiť plazmatické koncentrácie vamorolónu a viesť k nedostatočnej účinnosti, a preto sa majú zvážiť alternatívne lieky, ktoré nie sú silnými induktormi aktivity CYP3A4. Súbežná liečba stredne silným induktorom PXR alebo CYP3A4 sa má používať opatrne, pretože plazmatická koncentrácia vamorolónu môže byť relevantne znížená.
Interakcie sprostredkované transportérmi
Vamorolón nie je inhibítorom P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 alebo BSEP. Vamorolón vyukazuje slabú inhibíciu transportérov OAT3 a MATE2-K in vitro. Vamorolón nie je substrátom P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K alebo BSEP.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní vamorolónu u tehotných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity s vamorolónom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V štúdiách na zvieratách boli glukokortikoidy spojené s rôznymi typmi malformácií (rázštep podnebia, malformácie skeletu).
Liek AGAMREE sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu vamorolónom.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby liekom AGAMREE používať účinnú antikoncepciu. Dojčenie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vylučovaní vamorolónu alebo jeho metabolitov do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Dojčenie sa má počas liečby liekom AGAMREE prerušiť.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o účinkoch vamorolónu na fertilitu.
Dlhodobá liečba vamorolónom inhibovala u psov plodnosť samcov a samičiek (pozri časť 5.3).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň sú cushingoidné črty (28,6 %), vracanie (14,3 %), zvýšenie telesnej hmotnosti (10,7 %) a podráždenosť (10,7 %). Tieto
reakcie závisia od dávky, zvyčajne sú hlásené v prvých mesiacoch liečby a v priebehu času majú tendenciu klesať alebo sa stabilizovať pri nepretržitej liečbe.
Vamorolón vedie k potlačeniu osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky, čo súvisí s dávkou a trvaním liečby. Akútna adrenálna insuficiencia (adrenálna kríza) je závažný účinok, ktorý sa môže vyskytnúť počas obdobia zvýšeného stresu alebo pri náhlom znížení dávky vamorolónu alebo pri náhlom vysadení (pozri časť 4.4).
Tabuľka s prehľadom nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky sú uvedené ďalej podľa triedy orgánových systémov a frekvencie MedDRA. Tabuľka obsahuje nežiaduce reakcie u pacientov liečených v randomizovanej štúdii kontrolovanej placebom u pacientov liečených vamorolónom v dávke 6 mg/kg/deň. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) (vrátane izolovaných prípadov) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka: Nežiaduce účinky
| Trieda orgánových systémov (SOC) | Nežiaduci účinok (preferovaný termín) | Frekvencia |
| Poruchy endokrinného systému | Cushingoidné črty | Veľmi časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Zvýšená telesná hmotnosť Zvýšená chuť do jedla | Veľmi časté |
| Psychické poruchy | Podráždenosť | Veľmi časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Vracanie Abdominálna bolesťBolesť v hornej časti brucha Hnačka | Veľmi časté ČastéČasté Časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Časté |
Opis vybraných nežiaducich účinkov
Cushingoidné črty
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom vamorolónu v dávke 6 mg/kg/deň (28,6 %) boli cushingoidné črty (hyperkortizolizmus). Frekvencia cushingoidných čŕt bola nižšia v skupine s vamorolónom v dávke 2 mg/kg/deň (6,7 %). V klinickej štúdii boli cushingoidné črty hlásené ako mierny až stredne závažný „prírastok hmotnosti na tvári“ alebo „zaoblená tvár“. U väčšiny pacientov sa cushingoidné črty vyskytli počas prvých 6 mesiacov liečby (28,6 % v 0. až 6. mesiaci v porovnaní 3,6 % v 6. až 12. mesiaci u vamorolónu v dávke 6 mg/kg/deň) a neviedli k prerušeniu liečby.
Problémy so správaním
Problémy so správaním boli hlásené počas prvých 6 mesiacov liečby vo vyššej frekvencii s vamorolónom v dávke 6 mg/kg/deň (21,4 %) v porovnaní s vamorolónom v dávke 2 mg/kg/deň (16,7 %) alebo placebom (13,8 %) z dôvodu zvýšenej frekvencie udalostí opísaných ako mierna podráždenosť (10,7 % pri dávke 6 mg/kg/deň, žiadny pacient v dávke 2 mg/kg/deň alebo placebo). Väčšina problémov so správaním sa vyskytla počas prvých troch mesiacov liečby a odznela bez prerušenia liečby. Medzi 6. a 12. mesiacom sa frekvencia problémov so správaním znížila v oboch dávkach vamorolónu (10,7 % pri vamorolóne v dávke 6 mg/kg/deň a 7,1 % pri vamorolóne v dávke 2 mg/kg/deň).
Prírastok telesnej hmotnosti
Užívanie vamorolónu je spojené so zvýšením chuti do jedla a prírastkom telesnej hmotnosti. Väčšina udalostí prírastku hmotnosti v skupine s vamorolónom v dávke 6 mg/kg/deň bola hlásená počas prvých 6 mesiacov liečby (17,9 % v 0. až 6. mesiaci v porovnaní s 0 % v 6. až 12. mesiaci). Prírastok hmotnosti bol podobný medzi vamorolónom v dávke 2 mg/kg/deň (3,3 %) a placebom (6,9 %). Pred liečbou liekom AGAMREE a počas nej sa má poskytnúť poradenstvo ohľadom stravovania primerané
veku v súlade so všeobecnými odporúčaniami týkajúcimi sa výživy u pacientov s DMD (pozri časť 4.4).
Abstinenčné prejavy a symptómy
Náhle zníženie alebo zrušenie dennej dávky vamorolónu po dlhšej liečbe počas viac ako jedného týždňa môže viesť k adrenálnej kríze (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pediatrická populácia
Typ a frekvencia nežiaducich reakcií u pacientov vo veku 2 až < 4 rokov alebo starších ako 7 rokov boli podobné ako nežiaduce reakcie hlásené u pacientov vo veku 4 až < 7 rokov. Účinky vamorolónu na pubertálny vývoj sa neskúmali.
U pacientov vo veku 2 až < 4 rokov sa u polovice pacientov liečených vamorolónom 6 mg/kg/deň na základe rannej hladiny kortizolu v 12. týždni hlásila asymptomatická adrenálna supresia.
U pacientov mladších ako 5 rokov sa pozorovala vyššia frekvencia problémov so správaním
v porovnaní s pacientmi vo veku 5 rokov a starších pri liečbe vamorolónom v dávke 2 – 6 mg/kg/deň v pivotnej štúdii.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - AGAMREE 100 ml/4 000 mg
Farmakoterapeutická skupina: glukokortikoidy, ATC kód: H02AB18 Mechanizmus účinku
Vamorolón je disociačný kortikosteroid, ktorý sa selektívne viaže na glukokortikoidný receptor, čo spúšťa protizápalové účinky inhibíciou génových prepisov sprostredkovaných NF-kB, ale vedie
k nižšej transkripčnej aktivácii iných génov. Okrem toho vamorolón inhibuje aktiváciu mineralokortikoidného receptora aldosterónom. Vzhľadom na svoju špecifickú štruktúru vamorolón pravdepodobne nie je substrátom pre 11ß-hydroxysteroidové dehydrogenázy, a preto nepodlieha lokálnej amplifikácii tkaniva. Presný mechanizmus, ktorým vamorolón uplatňuje svoje terapeutické účinky u pacientov s DMD, nie je známy.
Farmakodynamické účinky
Vamorolón v klinických štúdiách spôsobil pokles hladín ranného kortizolu v závislosti od dávky. V klinických štúdiách s vamorolónom sa pozorovalo zvýšenie hodnôt hemoglobínu, hematokritu, erytrocytov, počtu leukocytov a počtu lymfocytov v závislosti od dávky. Nepozorovali sa žiadne relevantné zmeny priemerného počtu neutrofilov alebo nezrelých granulocytov. Hodnoty HDL cholesterolu (lipoproteínom s vysokou hustotou) a triglyceridov sa zvýšili v závislosti od dávky. Počas 30 mesiacov liečby sa nepozoroval žiadny významný účinok na glukózový metabolizmus.
Vamorolón na rozdiel od kortikosteroidov neviedol v klinických štúdiách k zníženiu metabolizmu kostí, ktoré sa meralo podľa markerov kostného obratu, ani k významnému zníženiu mineralizačných parametrov lumbálnej chrbtice prostredníctvom duálnej röntgenovej absorpciometrie (DXA) po 48 týždňoch. Riziko zlomenín kostí u pacientov s DMD liečených vamorolónom nebolo stanovené.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť lieku AGAMREE pri liečbe DMD sa hodnotila v štúdii 1, čo bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, kontrolovaná placebom a aktívne kontrolovaná štúdia trvajúca
24 týždňov, po ktorej nasledovala dvojito zaslepená predĺžená fáza. Populácia v štúdii pozostávala zo 121 mužských pediatrických pacientov vo veku 4 až < 7 rokov v čase zaradenia do štúdie, ktorí neboli liečení kortikosteroidmi a boli ambulantní s potvrdenou diagnózou DMD.
Štúdia 1 randomizovala 121 pacientov na jednu z nasledujúcich terapií: vamorolón v dávke
6 mg/kg/deň (n = 30), vamorolón v dávke 2 mg/kg/deň (n = 30), aktívny porovnávací liek prednizón v dávke 0,75 mg/kg/deň (n = 31) alebo placebo (n = 30). Po 24 týždňoch (obdobie 1, analýza primárnej účinnosti) boli pacienti, ktorí dostávali prednizón alebo placebo, preradení podľa pôvodne definovanej randomizačnej schémy buď na vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň alebo 2 mg/kg/deň počas ďalších 20 týždňov liečby (obdobie 2).
V štúdii 1 sa účinnosť hodnotila posúdením zmeny rýchlosti v teste TTSTAND (Time to Stand Test) z východiskovej hodnoty do 24. týždňa v prípade vamorolónu v dávke 6 mg/kg/deň v porovnaní
s placebom. Vopred špecifikovaná hierarchická analýza príslušných sekundárnych koncových ukazovateľov pozostávala zo zmeny rýchlosti v teste TTSTAND pre vamorolón v dávke 2 mg/kg/deň v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo, zmeny oproti východiskovej hodnote vo vzdialenosti prejdenej počas šesťminútového testu chôdze (6 Minute Walk Test, 6MWT) pre vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň s následnou dávkou 2 mg/kg/deň v porovnaní s placebom.
Liečba vamorolónom v dávke 6 mg/kg/deň a 2 mg/kg/deň viedla k štatisticky významnému zlepšeniu zmeny rýchlosti TTSTAND a zmene vzdialenosti 6MWT medzi východiskovým bodom a 24. týždňom v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 3). Štúdia 1 nebola navrhnutá tak, aby sa zachovala celková miera chybovosti typu I pre porovnanie každej skupiny užívajúcej vamorolón vs. prednizón, a preto je celkové hodnotenie rozdielov liečby v rámci sledovaných koncových ukazovateľov, vyjadrené v percentuálnej zmene oproti východiskovej hodnote s 95 % intervalmi spoľahlivosti, je uvedené na obrázku 1 pre tieto koncové sledované parametre.
Tabuľka: Analýza zmeny oproti východiskovej hodnote pri použití vamorolónu v dávke 6 mg/kg/deň alebo vamorolónu v dávke 2 mg/kg/deň v porovnaní s placebom v 24. týždni (štúdia 1)
| Rýchlosť TTSTAND (počet postavení/s)/TTSTAND v sekundách (s/postavenie) | Placebo | Vam2 mg/kg/deň | Vam6 mg/kg/deň | Pred0,75 mg/kg/deň |
| Východisková priemerná hodnota počet postavení/s Východisková priemernáhodnota s/postavenie | 0,205,555 | 0,186,07 | 0,195,97 | 0,224,92 |
| Priemerná zmena po 24 týždňochPočet postavení/s Zlepšenie v s/postavenie | -0,012-0,62 | 0,0310,31 | 0,0461,05 | 0,0661,24 |
| Rozdiel v porovnaní s placebom*Počet postavení/s s/postavenie | - | 0,043(0,007 ; 0,079)0,927 (0,042 ;1,895) | 0,059(0,022 ; 0,095)1,67 (0,684 ;2,658) | neuvádza sa neuvádza sa |
| Hodnota p | - | 0,020 | 0,002 | neuvádza sa |
| Vzdialenosť podľa 6MWT(metre) | Placebo | Vam2 mg/kg/deň | Vam6 mg/kg/deň | Pred0,75 mg/kg/deň |
| Východisková priemerná hodnota (m) | 354,5 | 316,1 | 312,5 | 343,3 |
| Priemerná zmena po 24 týždňoch | -11,4 | +25,0 | +24,6 | +44,1 |
| Rozdiel v porovnaní s placebom* | - | 36,3(8,3 ; 64,4) | 35,9(8,0 ; 63,9) | neuvádza sa |
| Hodnota p | - | 0,011 | 0,012 | neuvádza sa |
Priemerné zmeny a rozdiely sú priemerné hodnoty založené na modeli najmenších štvorcov (least-squares means LSM) a priemerné rozdiely.
Kladné čísla naznačujú zlepšenie v porovnaní s východiskovou hodnotou. * Rozdiely v LSM prezentované s 95 % IS
Obrázok 1 Porovnania vamorolónu a prednizónu v testoch motorickej funkcie s meraným časom, analyzované ako percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote (populácia mITT-1)
TTSTANDV (VAM6 vs PDN)
Koncový sledovaný parameter (porovnanie)
6MWT (VAM6 vs PDN)
TTSTANDV (VAM2 vs PDN)
6MWT (VAM2 vs PDN)
Rozdiel v % (95 % IS)
Údaje z testov sú štandardizované použitím percentuálnej zmeny oproti východiskovej hodnote ako sledovaného koncového ukazovateľa. Percentilné zmeny sa vypočítavajú ako (hodnota pri návšteve – východisková hodnota) / východisková hodnota x 100 %. VAM: Vamorolón, PDN: Prednizón
Všetky zmeny percentuálnych hodnôt z dvoch sledovaných koncových ukazovateľov sa zadávajú do jedného štatistického modelu (MMRM)
Pokiaľ ide o vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň, zlepšenia vo všetkých testovaných meraniach funkcie dolných končatín pozorované počas 24 týždňov sa vo veľkej miere zachovali počas 48 týždňov liečby, zatiaľ čo výsledky v rámci meraní výsledkov účinnosti v prípade vamorolónu v dávke 2 mg/kg/deň boli skôr nekonzistentné s poklesom príslušných parametrov funkčných výsledkov v 48. týždni, t. j. rýchlosť v rámci TTSTAND a 6MWT, pričom sa dosiahli klinicky významné rozdiely v porovnaní s vamorolónom v dávke 6 mg/kg/deň, ale len minimálne zníženie skóre NSAA.
Zdá sa, že u pacientov, ktorí počas štúdie 1 prešli z prednizónu v dávke 0,75 mg/kg/deň v období 1 na vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň v období 2, sa zachoval prínos z hľadiska týchto sledovaných koncových ukazovateľov motorických funkcií, zatiaľ čo u pacientov, ktorí prešli na vamorolón
v dávke 2 mg/kg/deň, sa pozoroval pokles.
Vo východiskovom bode bola výška detí v skupinách s vamorolónom nižšia (medián –0,74 SD a – 1,04 SD v výškovom Z-skóre pre skupiny s dávkou 2 mg/kg/deň, resp. 6 mg/kg/deň) ako u detí v skupine s placebom (-0,54 SD) alebo prednizónom v dávke 0,75 mg/kg/deň (-0,56 SD). Zmena
v percentile výšky a výškovom Z-skóre bola podobná u detí liečených vamorolónom alebo placebom počas 24 týždňov, pričom tieto hodnoty sa v skupine s prednizónom znížili. Percentily výšky a Z-skóre sa pri použití vamorolónu počas 48-týždňového obdobia štúdie v štúdii 1 neznížili. Prechod z prednizónu po 24 týždňoch v období 1 na vamorolón v období 2 viedol k zvýšeniu priemerného a stredného výškového z- skóre až do 48. týždňa.
Účinnosť lieku AGAMREE sa hodnotila ako súčasť exploračných cieľov u pacientov vo veku 2 až
< 4 rokov a 7 až < 18 rokov a v 12-týždňovej otvorenej štúdii fázy 2 s viacnásobnými dávkami (štúdia 2). Populácia v štúdii pozostávala z 54 mužských pacientov: 20 pacientov vo veku 2 až
< 4 roky, ktorí predtým neboli liečení kortikosteroidmi a 34 pacientov vo veku 7 až < 18 rokov, ktorí neboli liečení kortikosteroidmi (najmenej 3 mesiace pred začatím liečby vamorolónom) alebo ktorí boli liečení kortikosteroidmi. Pacienti boli ambulantní alebo neambulantní, s potvrdenou diagnózou DMD.
Po vyhodnotení farmakokinetických vlastností a bezpečnosti pre prvých 6 pacientov v každej vekovej skupine pre dávku 2 mg/kg/deň bola ďalším pacientom podávaná dávka buď 2 mg/kg/deň alebo
6 mg/kg/deň. Spolu dostalo 10 pacientov vo veku 2 až < 4 rokov a 12 pacientov vo veku 7 až
< 18 rokov vamorolón 2 mg/kg/deň. Ďalších 10 pacientov vo veku 2 to < 4 rokov a 22 pacientov vo veku 7 to < 18 rokov dostalo vamorolón 6 mg/kg/deň.
V tejto štúdii sa účinnosť u vekovej skupiny 2 až < 4 rokov skúmala hodnotením zmeny od východiskovej hodnoty do 12. týždňa v skóre na škále hrubej motoriky podľa škál Bayleyovej vývinu dojčiat a batoliat-III (Bayley-III) a u vekovej skupiny 7 až < 18 rokov len hodnotením zmeny od východiskovej hodnoty do 12 týždňa na škále výkonu horných končatín (performance of upper limb, PUL).
Na základe popisných štatistík vykazovala väčšina pacientov vo veku 2 až < 4 rokov (9/10) v skupine s vamorolónom 6 mg/kg/deň zlepšenia v skóre na škále hrubej motoriky podľa Bayley-III od východiskovej hodnoty do 12. týždňa v porovnaní s pacientmi v skupine s vamorolónom
2 mg/kg/deň.
Absorpcia
Vamorolón sa dobre absorbuje a rýchlo sa distribuuje do tkanív. Po perorálnom podaní s jedlom je medián Tmax približne 2 hodiny (rozsah 0,5 až 5 hodín).
Vplyv jedla
Súbežné podávanie vamorolónu s jedlom viedlo k zníženiu Cmax o maximálne 8 % a k oddialeniu Tmax o 1 hodinu v porovnaní s podávaním v podmienkach užívania nalačno. Celková systémová absorpcia nameraná podľa AUC sa pri použití vamorolónu spolu s jedlom zvýšila až o 14 %. U čínskej dospelej populácie sa AUCinf a Cmax zvýšili o 24 %, resp. 25 % a medián Tmax sa pri jedle s vysokým obsahom tuku oneskoril o 3 hodiny. Je nepravdepodobné, že by tento účinok jedla predstavoval bezpečnostný problém.
Hoci jedlo významne nemení celkovú biologickú dostupnosť vamorolónu, dôsledné podávanie s jedlom môže znížiť variabilitu biologickej dostupnosti.
Distribúcia
Zjavný objem distribúcie vamorolónu u pacienta s DMD s telesnou hmotnosťou 20 kg, ktorý užíva vamorolón, je 28,5 l na základe populačnej farmakokinetickej analýzy. Viazanie bielkovín je 88,1 % in vitro. Pomer krv – plazma je približne 0,87.
Biotransformácia
Vamorolón sa metabolizuje viacerými cestami fázy I a II. fázy, ako je glukuronidácia, hydroxylácia a redukcia. Hlavné metabolity v plazme a moči sa vytvárajú priamou glukuronidáciou, ako aj hydrogenáciou s následnou glukuronidáciou. Zapojenie špecifických enzýmov UGT a CYP do metabolizmu vamorolónu nebolo presvedčivo preukázané.
Eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie je metabolizmus s následným vylučovaním metabolitov do moču a stolice. Klírens vamorolónu pre pacienta s DMD s telesnou hmotnosťou 20 kg užívajúceho vamorolón je
58 l/h na základe populačnej farmakokinetickej analýzy. Konečný polčas eliminácie vamorolónu u detí s DMD je približne 2 hodiny.
Približne 30 % dávky vamorolónu sa vylúči stolicou (15,4 % v nezmenenej podobe) a 57 % dávky vamorolónu sa vylúči v moči ako metabolity (< 1 % v nezmenenej podobe). Hlavné metabolity v moči sú glukuronidy.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika je lineárna a expozícia vamorolónu sa zvyšuje úmerne s jednorazovými alebo opakovanými dávkami. Vamorolón sa pri opakovanom podávaní neakumuluje.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
Účinok stredne závažnej poruchy funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) v prípade vamorolónu sa skúmal u ľudí. Hodnoty Vamorolónu Cmax a AUC0inf boli približne 1,7- a 2,6-násobne vyššie u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dospelými v rovnakom veku, s rovnakou hmotnosťou a pohlavím. Dávka lieku AGAMREE sa má znížiť u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene na 2 mg/kg/deň u pacientov s hmotnosťou
do 40 kg a na 80 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou 40 kg a vyššou.
Na základe dostupných údajov je zvýšenie expozície vamorolónu úmerné závažnosti poruchy funkcie pečene. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) sa neočakáva významné zvýšenie expozície, a preto sa neodporúča úprava dávky.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nie sú žiadne skúsenosti s vamorolónom a vamorolón sa týmto pacientom nemá podávať (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti. Vamorolón sa nevylučuje obličkami v nezmenenej forme a zvýšenie expozície v dôsledku poškodenia funkcie obličiek sa považuje za nepravdepodobné.
Pediatrická populácia
Po perorálnom podaní vykazuje vamorolón u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 18 rokov farmakokinetiku závislú od dávky. Expozícia (Cmax a AUC) sa zvyšuje s dávkou, avšak pri dávkovaní raz denne sa nepozoruje žiadna akumulácia. Tmax sa u všetkých vekových skupín dosahuje po
2 hodinách. Polčas eliminácie (t1/2) je približne 2 hodiny, čo naznačuje konzistentný a rýchly klírens.
Farmakokinetické parametre sú zhrnuté v tabuľke 5 a tabuľke 6.
Tabuľka 1: Farmakokinetické parametre v celom vekovom rozsahu po jednorazovej dávke
| Veková skupina | Dávka(mg/kg) | Cmax [ng/ml] Priemer [SD] (n) | AUCinf 3 [ng·h/ml] Priemer [SD](n) | Tmax [h] Medián [rozsah] (n) | t1/2 [h] Priemer [SD] (n) |
| 2 až < 4 roky1 | 2 | 299[176] (10) | 919 [446] (8) | 2 [1-6] (10) | ND |
| 6 | 899[496] (10) | 2 366 [919] (8) | 2 [1-6] (10) | ND | |
| 4 až< 7 rokov2 | 2 | 199 [111] (12) | 761 [352] (12) | 2 [1-6] (12) | 1,9 [0,8] (12) |
| 6 | 856 [471] (12) | 3 279 [1 693](12) | 2 [2-6] (12) | 1,9 [1,0] (12) | |
| 7 až< 18 rokov1 | 2 | 318 [221] (12) | 1 387[727] (5) | 2 [1-6] (12) | 2,4 [0,9] (5) |
| 6 | 1 014 [414](22) | 4 444 [1 670](13) | 2 [1-6] (22) | 2.1 [1.7] (13) |
1Údaje odvodené zo štúdie 2: otvorená štúdia fázy 2 s viacerými dávkami na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a exploračné hodnotenie účinnosti vamorolónu u chlapcov vo veku 2 až < 4 roky a 7 až < 18 rokov s Duchennovou svalovou dystrofiou (DMD).
2Údaje odvodené zo štúdie 3: otvorená štúdia fázy 2 s viacerými dávkami na vyhodnotenie farmakokinetiky vamorolónu u chlapcov s Duchenneovou svalovou dystrofiou (DMD).
3Pre vekovú skupinu 2 až < 4 roky sú vzorky vzácne. Z toho dôvodu je uvádzaná hodnota AUC AUC0-6. ND, nestanovené (Not Determined).
Tabuľka 6 : Farmakokinetické parametre v celom vekovom rozsahu po viacerých dávkach (2 týždne)
| Veková skupina | Dávka (mg/kg) | Cmax (ng/mL)Priemer [SD] (n) | AUCinf3 (ng·h/mL)]Priemer [SD] (n) | Tmax (h)Medián [range] (n) | t1/2 (h)Priemer [SD] (n) |
| 2 až < 4 roky1 | 2 | 431 [287] (9) | 1 516 [506] (7) | 2 [1-6] (9) | ND |
| 6 | 936 [722] (8) | 3 055 [1 699] (7) | 2 [1-6] (8) | ND | |
| 4 až < 7 rokov2 | 2 | 253 [96] (12) | 1 138 [467] (12) | 2 [2-4] (12) | 2 [1] (12) |
| 6 | 970 [270] (12) | 3 606 [897] (12) | 2 [1-4] (12) | 1 [0,4] (12) | |
| 7 až< 18 rokov1 | 2 | 371 [156] (12) | 1 541 [230] (6) | 3 [1-8] (12) | 2 [1] (6) |
| 6 | 843 [366] (22) | 3 990 [1 653] (9) | 2 [1-6] (22) | 2 [0,6] (9) |
1Údaje odvodené zo štúdie 2: otvorená štúdia fázy 2 s viacerými dávkami na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a exploračné hodnotenie účinnosti vamorolónu u chlapcov vo veku 2 až < 4 roky a 7 až < 18 rokov s Duchenneovou svalovou dystrofiou (DMD).
2Údaje odvodené zo štúdie 3: otvorená štúdia fázy 2 s viacerými vzostupnými dávkami na vyhodnotenie farmakokinetiky vamorolónu u chlapcov s Duchenneovou svalovou dystrofiou (DMD).
3Pre vekovú skupinu 2 až < 4 roky sú vzorky vzácne. Z toho dôvodu je uvádzaná hodnota AUC AUC0-6. ND, nestanovené (Not Determined).
Farmaceutické informácie - AGAMREE 100 ml/4 000 mg
Kyselina citrónová, resp. jej monohydrát (E330) Hydrogenfosforečnan disodný (E 339)
Glycerol (E 422) Pomarančová príchuť Čistená voda
Benzoát sodný (E211) Sukralóza (E 955) Xantánová guma (E 415)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Pred otvorením
4 roky.
Po prvom otvorení
3 mesiace.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C) vo vzpriamenej polohe.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Jantárovo zafarbená sklenená fľaška obsahujúca 100 ml perorálnej suspenzie s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s podložkou z polyetylénu s nízkou hustotou
Každé balenie obsahuje jednu fľašku, jeden zatlačovací adaptér na fľašku (z polyetylénu s nízkou hustotou) a dve rovnaké perorálne striekačky (z polyetylénu s nízkou hustotou) so stupnicou od 0 do 8 ml s prírastkami po 0,1 ml.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Každá perorálna striekačka dodávaná spolu s liekom AGAMREE sa môže používať maximálne 45 dní.
Použitie s enterálnou vyživovacou sondou:
Liek AGAMREE sa môže podávať prostredníctvom enterálnej vyživovacej sondy (veľkosti 12 – 24 Fr) bez úpravy či riedenia zvyčajnej predpísanej dávky. Liek AGAMREE sa nesmie miešať
s výživovými ani inými produktmi. Pred podaním a po podaní lieku AGAMREE sa má enterálna vyživovacia sonda prepláchnuť minimálne 20 ml vody.