Eylea 114,3 mg/ml, Injekčný roztok

Aflibercept

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

64 - OPHTHALMOLOGICA

Spôsob úhrady

A - liek, ktorému je určený osobitný spôsob úhrady lieku; plne uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Špecializácia predpisujúceho lekára

Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore oftalmológia pediatrická oftalmológia

Indikačné obmedzenie úhrady

DEM Prípravok je hradený v liečbe poškodenia zraku spôsobeného diabetickým edémom makuly podľa nasledujúcich kritérií: a)Liečba sa môže indikovať u diabetikov s DM 1.typu alebo *kompenzovaných diabetikov s DM 2.typu, u ktorých *hodnota glykovaného hemoglobínu HbA1C (nie staršia ako 3 mesiace) je nižšia alebo rovná 8,0% /DCCT/ 6,4% /IFCC/ 64 mmol/mol /IFCC/ b)Liečba sa môže indikovať u pacientov s diabetickým edémom makuly, ktorý je príčinou zhoršenia zrakovej ostrosti v rozmedzí 20/25 - 20/200, u pacientov s hrúbkou sietnice v makulárnej krajine, u monokulov 20/25 – 20/320 c)≥ 400 μm alebo ak diabetický edém makuly nereaguje na liečbu laserom a hrúbka sietnice v makulárnej krajine je ≥ …

Viacej…

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Interakcie s

Potraviny

Byliny

Doplnky

Návyky

Obmedzenia používania

Renálne

Hepatálne

Gravidita

Dojčenie

Ďalšie informácie

Meno LP

Eylea 114,3 mg/ml, Injekčný roztok

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Injekčný roztok

Držiteľ registrácie

Bayer AG

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Eylea 0,263 ml/30,1 mg

Terapeutické indikácie

Eylea je indikovaná dospelým na liečbu

neovaskulárnej (vlhkej) vekom podmienenej degenerácie makuly (nVPDM) (pozri časť 5.1)
poškodenia zraku spôsobeného diabetickým edémom makuly (DEM) (pozri časť 5.1).

Dávkovanie a spôsob podávania

Eyleu musí podávať iba kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s intravitreálnymi injekciami. Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 8 mg afliberceptu, čo zodpovedá 0,07 ml roztoku. Dávkovanie je rovnaké pre indikácie nVPDM a DEM. Pri 8 mg dávke sa vyžaduje použitie Eyley 114,3 mg/ml.

Pacientom, ktorí začínaju liečbu, sa Eylea podáva ako 1 injekcia mesačne počas 3 po sebe nasledujúcich dávok. Intervaly medzi injekciami sa potom môžu predĺžiť až na každé 4 mesiace na základe posúdenia zrakových a/alebo anatomických výsledkov lekárom. Následne možno liečebné

intervaly ešte viac predĺžiť až na 6 mesiacov, ako pri režime dávkovania „treat and

extend“ (podávanie a predlžovanie intervalov), pričom sa majú udržiavať stabilné zrakové a/alebo anatomické výsledky (pozri časť 5.1).

U pacientov, ktorí boli predtým liečení Eyleou 40 mg/ml alebo inými anti-VEGF liekmi a prechádzajú na Eyleu 114,3 mg/ml, sa liečebný režim môže líšiť od režimu používaného u doteraz neliečených pacientov. Intervaly liečby sa majú určiť na základe zrakových a/alebo anatomických výsledkov (pozri časť 5.1).

U pacientov so stabilnými zrakovými a anatomickými výsledkami sa predchádzajúce intervaly liečby môžu zachovať alebo predĺžiť po prvej injekcii Eyley 114,3 mg/ml, ako pri režime dávkovania „treat-and-extend“.
U pacientov so suboptimálnymi zrakovými a/alebo anatomickými výsledkami sa liečba Eyleou 114,3 mg/ml môže začať 1 injekciou mesačne až do 3 po sebe nasledujúcich dávok, s následnou úpravou intervalov injekcií, ako pri režime dávkovania „treat-and-extend“.

Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, liečebný interval sa má primerane skrátiť na základe posúdenia lekára. V udržiavacej fáze je najkratší interval medzi 2 injekciami 2 mesiace.

Eylea v mesačných dávkach 8 mg sa neskúmala pre viac než 3 po sebe nasledujúce dávky.

Frekvencia monitorovacích návštev má vychádzať zo stavu pacienta a posúdenia lekára. Udalosti, pri ktorých sa má liečba prerušiť, pozri časť 4.4.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Žiadne špecifické klinické skúšania sa nevykonali u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Dostupné údaje nenaznačujú potrebu úpravy dávky Eyley u týchto pacientov (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Dostupné údaje nenaznačujú potrebu úpravy dávky Eyley u týchto pacientov.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Eyley 114,3 mg/ml u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli stanovené. Použitie Eyley 114,3 mg/ml sa netýka pediatrickej populácie pre indikácie nVPDM a DEM.

Spôsob podávania

Eylea je len na intravitreálne podanie.

Intravitreálne podanie injekcií musí vykonať, v súlade s lekárskymi štandardmi a platnými postupmi, kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s podávaním intravitreálnych injekcií. Vo všeobecnosti sa musí zabezpečiť adekvátna anestézia a asepsa, vrátane podania širokospektrálneho lokálneho mikrobicídneho prípravku (napr. jódovaný povidón sa nanáša na kožu okolo oka, očné viečko

a povrch oka). Odporúča sa chirurgická dezinfekcia rúk, použitie sterilných rukavíc, sterilného rúška a sterilného spekula očného viečka (alebo náhrady).

Injekčná ihla sa zavádza 3,5 až 4,0 mm za limbom do dutiny sklovca, vyhýba sa horizontálnemu poludníku a smeruje do centra očnej gule. Potom sa aplikuje objem injekcie 0,07 ml. Pri následných injekciách sa má použiť iné miesto na sklére.

Okamžite po intravitreálnom podaní injekcie by mali byť pacienti monitorovaní kvôli zvýšeniu vnútroočného tlaku. Primeraný monitoring má pozostávať z kontroly perfúzie terča zrakového nervu alebo tonometrie. Ak je to potrebné, majú byť k dispozícii sterilné nástroje na paracentézu.

Po intravitreálnom podaní injekcie majú byť pacienti poučení, aby bez meškania hlásili akékoľvek symptómy nasvedčujúce endoftalmitídu (napr. bolesť oka, sčervenanie oka, fotofóbia, rozmazané videnie).

Každá injekčná liekovka alebo naplnená injekčná striekačka sa má použiť len na liečbu jedného oka. Po podaní injekcie zlikvidujte všetok nepoužitý liek alebo odpadový materiál v súlade s miestnymi požiadavkami.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred jeho podaním, pozri časť 6.6.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Očná alebo periokulárna infekcia.
Aktívny závažný vnútroočný zápal.

Zvláštne upozornenie

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s intravitreálnymi injekciami

Intravitreálne injekcie, vrátane Eyley, sa spájali s endoftalmitídou, vnútroočným zápalom, odlúčením sietnice, trhlinou v sietnici a traumatickou kataraktou (pozri časť 4.8). Pri podávaní Eyley sa musia vždy používať primerané aseptické injekčné postupy. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky nasvedčujúce endoftalmitídu alebo ktorékoľvek udalosti uvedené vyššie.

Zvýšený vnútroočný tlak

V priebehu 60 minút po podaní intravitreálnej injekcie, vrátane injekcií Eyley, sa pozorovali prechodné zvýšenia vnútroočného tlaku (pozri časť 4.8). Vnútroočný tlak a perfúzia terča zrakového nervu sa preto musia primerane monitorovať a liečiť. Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov

s nedostatočne kontrolovaným glaukómom (nepodávajte Eyleu pokým je vnútroočný tlak ≥30 mmHg). Imunogenita

Eylea je terapeutický proteín, preto je možná imunogenita s afliberceptom (pozri časť 5.1). Pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek prejavy alebo príznaky nasvedčujúce vnútroočnému zápalu, napríklad bolesť, fotofóbiu alebo sčervenanie, ktoré môžu byť klinickým príznakom hypersenzitivity.

Systémové účinky

Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF sa hlásili systémové nežiaduce udalosti, vrátane mimoočného krvácania a arteriálnych tromboembolických príhod a existuje teoretické riziko, že môžu súvisieť s inhibíciou VEGF (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorí v priebehu posledných 6 mesiacov prekonali cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak alebo infarkt myokardu, sú k dispozícii iba obmedzené údaje o bezpečnosti liečby nVPDM a DEM. Pri liečbe takýchto pacientov sa má postupovať s opatrnosťou.

Bilaterálna liečba

Bezpečnosť a účinnosť bilaterálnej liečby Eyleou 114,3 mg/ml na každé oko sa neskúmali (pozri časť 5.1). Ak sa bilaterálna liečba vykonáva súčasne, môže to viesť k zvýšenej systémovej expozícii, čo môže zvýšiť riziko systémových nežiaducich udalostí.

Súčasné použitie iných anti-VEGF

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o súčasnom používaní Eyley s inými anti-VEGF liekmi (systémovými alebo okulárnymi).

Prerušenie liečby

Liečba sa má prerušiť v prípade:

poklesu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) ≥ 30 písmen v porovnaní s posledným hodnotením zrakovej ostrosti
regmatogénneho odlúčenia sietnice alebo makulárnych dier 3. alebo 4. stupňa
diery sietnice
subretinálneho krvácania postihujúceho stred foveálnej oblasti alebo ak je rozsah krvácania

≥ 50 % celkovej plochy lézie
vykonaného alebo plánovaného intraokulárneho chirurgického zákroku počas predchádzajúcich alebo nasledujúcich 28 dní.

Trhlina v pigmentovom epiteli sietnice

Rizikové faktory spojené so vznikom trhliny v pigmentovom epiteli sietnice po liečbe anti-VEGF pri nVPDM zahŕňajú rozsiahle a/alebo vysoké odlúčenie pigmentového epitelu sietnice. Pri začatí liečby afliberceptom je potrebná opatrnosť u pacientov s týmito rizikovými faktormi trhlín v pigmentovom epiteli sietnice.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 4 mesiace po poslednej intravitreálnej injekcii Eyley 114,3 mg/ml (pozri časť 4.6).

Populácie, pre ktoré sú k dispozícii iba obmedzené údaje

U diabetických pacientov s HbA1c nad 12 % alebo s proliferatívnou diabetickou retinopatiou sú k dispozícii len obmedzené skúsenosti s liečbou.

Eylea sa neskúmala u pacientov s aktívnymi systémovými infekciami ani u pacientov s inými súbežnými očnými ochoreniami, ako je napríklad odlúčenie sietnice alebo makulárna diera. Tiež nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s liečbou Eyleou u diabetických pacientov s nekontrolovanou hypertenziou. Tento nedostatok informácií má zvážiť lekár pri ošetrovaní takýchto pacientov.

Informácia o pomocných látkach

Tento liek obsahuje 0,021 mg polysorbátu 20 v každej 0,07 ml dávke čo zodpovedá 0,3 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 4 mesiace po poslednej intravitreálnej injekcii Eyley 114,3 mg/ml.

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití afliberceptu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Eylea 114,3 mg/ml sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Na základe veľmi obmedzených údajov u ľudí sa aflibercept môže v nízkych hladinách vylučovať do materského mlieka. Aflibercept je veľká molekula proteínu a očakáva sa, že množstvo lieku, ktoré dojča absorbuje bude minimálne. Účinok afliberceptu na dojčeného novorodenca/dieťa nie je známy. Ako preventívne opatrenie sa počas používania Eyley 114,3 mg/ml neodporúča dojčiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite u ľudí. Výsledky zo štúdií na zvieratách s vysokou systémovou expozíciou naznačujú, že aflibercept môže narušiť fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Injekcia Eyley má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom k možným dočasným poruchám videnia súvisiacim s aplikáciou injekcie alebo očným vyšetrením. Pacienti nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, kým sa ich zrakové funkcie dostatočne nezlepšia.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Závažné nežiaduce reakcie boli katarakta (8,2 %), retinálne krvácanie (3,6 %), zvýšený vnútroočný tlak (2,8 %), krvácanie do sklovca (1,2 %), subkapsulárna katarakta (0,9 %), nukleárna katarakta (0,6 %), odlúčenie sietnice (0,6 %) a trhlina v sietnici (0,5 %).

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami u pacientov liečených Eyleou 114,3 mg/ml boli katarakta (8,2 %), znížená zraková ostrosť (4,4 %), zákaly sklovca (4,0 %), spojovkové krvácanie (3,8 %), odlúčenie sklovca (3,7 %), retinálne krvácanie (3,6 %), zvýšený vnútroočný tlak (2,8 %) a bolesť oka (2,0 %).

Bezpečnostný profil pozorovaný v 3 klinických štúdiách bol podobný u pacientov liečených Eyleou 114,3 mg/ml (N=1 217) a Eyleou 40 mg/ml (N=556) a u pacientov s nVPDM a DEM.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Populáciu na vyhodnotenie bezpečnosti tvorilo spolu 1 217 pacientov liečených Eyleou 114,3 mg/ml po dobu až 96 týždňov v 3 klinických štúdiách fázy II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON).

Nižšie popísané údaje o bezpečnosti zahŕňajú všetky nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace s podaním injekcie alebo liekom samotným.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánového systému a frekvencie pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Všetky nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s nVPDM alebo DEM liečených Eyleou 114,3 mg/ml v klinických štúdiách fázy II/III alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Trieda orgánového systému	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	Časté	precitlivenosť*
Poruchy oka	Časté	katarakta, zvýšený vnútroočný tlak, zákaly sklovca, odlúčenie sklovca, krvácanie do sklovca,retinálne krvácanie, znížená zraková ostrosť,bolesť oka, spojovkové krvácanie, bodkovitá keratitída, abrázia rohovky
	Menej časté	odlúčenie sietnice, trhlina v sietnici, trhlina v pigmentovom epiteli sietnice, odlúčeniepigmentového epitelu sietnice, uveitída, iritída, iridocyklitída, vitritída, kortikálna katarakta, nukleárna katarakta, subkapsulárna katarakta, erózia rohovky, rozmazané videnie, bolesť v mieste podania injekcie, pocit cudzieho telesa v očiach, zvýšené slzenie, krvácanie v mieste podania injekcie, hyperémia spojoviek, edém očného viečka, okulárna hyperémia, podráždenie v mieste podania injekcie
	Zriedkavé	opuch rohovky, lentikulárne opacity, degenerácia sietnice, podráždenie očného viečka
	Neznáme	skleritída**

* Hlásenia precitlivenosti zahŕňali vyrážku, svrbenie, žihľavku.

** Z hlásení po uvedení lieku na trh.

Nasledujúce nežiaduce reakcie Eyley 40 mg/ml sa považujú za očakávané aj pre Eyleu 114,3 mg/ml: abnormálne pocity v oku, porušenie epitelu rohovky, zápal prednej očnej komory, endoftalmitída, slepota, traumatická katarakta, hypopyon, závažné anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s triedou lieku

Arteriálne trombembolické príhody (ATEs) sú nežiaduce reakcie potenciálne súvisiace so systémovou inhibíciou VEGF. Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF existuje teoretické riziko ATEs, vrátane mozgovej príhody a infarktu myokardu. V klinických štúdiách s afliberceptom bola

u pacientov s nVPDM a DEM pozorovaná nízka miera výskytu ATEs. Ani v jednej indikácii nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel medzi skupinami liečenými Eyleou 114,3 mg/ml

a porovnávacími skupinami liečenými Eyleou 40 mg/ml. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Predávkovanie zvýšeným objemom injekcie môže zvýšiť vnútroočný tlak. Preto sa má v prípade predávkovania monitorovať vnútroočný tlak a ak to považuje ošetrujúci lekár za nevyhnutné, má sa začať primeraná liečba (pozri časti 4.4 a 6.6).

Farmakologické vlastnosti - Eylea 0,263 ml/30,1 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká/antineovaskularizačné liečivá, ATC kód: S01LA05

Aflibercept je rekombinantný fúzny proteín, ktorý obsahuje fragmenty extracelulárnych domén ľudských VEGF receptorov 1 a 2 naviazaných na Fc fragment ľudského IgG1.

Aflibercept je tvorený rekombinantnou DNA technológiou v K1 bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO).

Mechanizmus účinku

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor-A (VEGF-A) a placentárny rastový faktor (PlGF) sú členmi rodiny angiogénnych faktorov VEGF, ktoré môžu pôsobiť ako silné mitogénne, chemotaktické faktory a faktory vaskulárnej permeability endotelových buniek. VEGF pôsobí prostredníctvom dvoch receptorov tyrozínkináz; VEGFR-1 a VEGFR-2 prítomných na povrchu endotelových buniek. PlGF sa viaže iba na VEGFR-1, ktorý je prítomný aj na povrchu leukocytov. Nadmerná aktivácia týchto receptorov sprostredkovaná VEGF-A môže mať za následok patologickú neovaskularizáciu

a nadmernú vaskulárnu permeabilitu. PlGF môže pôsobiť nezávisle na aktivovanie VEGFR-1 na podporu zápalovej reakcie v sietnici a je známe, že sa zvyšuje pri patologických stavoch ako nVPDM, diabetická retinopatia (DR), DEM a oklúzia retinálnej žily (RVO).

Farmakodynamické účinky

Aflibercept pôsobí ako solubilný náhradný receptor, ktorý viaže VEGF-A a PlGF s vyššou afinitou ako ich prirodzené receptory, a tým môže inhibovať väzbovosť a aktiváciu týchto analogických VEGF receptorov.

V štúdiách na zvieratách dokáže aflibercept zabrániť patologickej neovaskularizácii a priesakom z ciev v množstve rôznych modelov očného ochorenia.

nVPDM

nVPDM sa prejavuje patologickou choroidálnou neovaskularizáciou (CNV). Presakovanie krvi

a tekutiny z CNV môže spôsobiť opuch sietnice a/alebo krvácanie pod sietnicu/do sietnice, čo vedie k strate zrakovej ostrosti.

Farmakodynamické účinky afliberceptu 114,3 mg/ml podávaného každých 12 týždňov (8Q12) a každých 16 týždňov (8Q16) sú opísané v porovnaní s afliberceptom 40 mg/ml podávaným každých 8 týždňov (2Q8) na indikáciu nVPDM. Tieto účinky sú znázornené ako zmena veľkosti CNV od východiskovej hodnoty do 12. týždňa; zmena celkovej plochy lézie oproti východiskovej hodnote do

48. 60. a 96. týždňa; a zmena v hrúbke strednej časti sietnice (CRT) oproti východiskovej hodnote.

V súhrnnej skupine pacientov liečených 8Q12 alebo 8Q16 boli zmenšenia CNV (priemerná hodnota LS na základe zmiešaného modelu pre opakované merania [Mixed Model for Repeated Measurements, MMRM]) v 12. týždni -1,63 mm² v porovnaní s -1,17 mm² u pacientov liečených 2Q8.

Farmakodynamické účinky sa vo všeobecnosti udržali do 156. týždňa.

Tabuľka 2: Farmakodynamický parameter (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PULSAR

Výsledky účinnosti	Týždeň	Eylea 8Q12 (N=335)	Eylea 8Q16 (N=338)	Eylea 2Q8 (N=336)
Zmena celkovej plochy lézie oproti východiskovej hodnote [mm²]
Priemerná hodnota LS ^A	12	-0,55		-0,30
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	48	-0,4 (2,9)	-0,2 (3,1)	0,1 (3,6)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		-0,46 (0,19)	-0,35 (0,20)	0,09 (0,22)
Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) ^A,B		-0,55(-1,04; -0,06)	-0,44(-0,94; -0,06)
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	60	-0,5 (2,8)	-0,4 (3,2)	-0,3 (3,2)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		-0,48 (0,20)	-0,54 (0,21)	-0,24 (0,20)
Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) ^A,B		-0,24(-0,72; 0,24)	-0,29(-0,79; 0,20)
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	96	-0,3 (3,3)	-0,3 (3,2)	-0,2 (3,4)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		-0,43 (0,20)	-0,42 (0,20)	-0,18 (0,20)
Rozdiel v priemernej hodnote LS (95% CI) ^A,B		-0,25(-0,72; 0,21)	-0,24(-0,71; 0,22)

A Priemerná hodnota LS, IS a hodnota p na základe MMRM s východiskovým meraním ako kovariačnej premennej, liečebnou skupinou ako faktorom, premennými návštevou a stratifikáciou použitými na randomizáciu (geografický región, kategorická východisková BCVA) ako fixnými faktormi ako aj podmienkami pre interakciu medzi východiskovým meraním a návštevou a pre interakciu medzi liečbou a návštevou.

B Absolútny rozdiel je rozdiel skupín Eylea 8Q12 alebo 8Q16 mínus skupiny 2Q8, v uvedenom poradí. IS: Interval spoľahlivosti

LS: Least square (najmenší štvorec)

SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka) SE: Standard Error (štandardná chyba)

týždne

-146,82

-148,75

-151,97

Priemerná zmena LS v CRT (mikróny)

Obrázok 1: Priemerná zmena LS v hrúbke strednej časti sietnice (CRT) oproti východiskovej hodnote do 96. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PULSAR

DEM

Diabetický edém makuly je charakterizovaný zvýšenou vazopermeabilitou a poškodením sietnicových kapilár, čo môže spôsobiť stratu zrakovej ostrosti.

Farmakodynamické účinky afliberceptu 114,3 mg/ml podávaného každých 12 týždňov (8Q12) a každých 16 týždňov (8Q16) sú opísané v porovnaní s afliberceptom 40 mg/ml podávaným každých 8 týždňov (2Q8) na indikáciu DEM. Tieto účinky sú znázornené ako zmena celkovej plochy lézie oproti východiskovému stavu do 48., 60. a 96. týždňa.

Farmakodynamické účinky sa vo všeobecnosti udržali do 156. týždňa.

Tabuľka 3: Farmakodynamický parameter (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PHOTON

Výsledky účinnosti	Týždeň	Eylea 8Q12 (N=328)	Eylea 8Q16 (N=163)	Eylea 2Q8 (N=167)
Zmena celkovej plochy lézie oproti východiskovému stavu [mm²]
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	48	-13,9 (13,91)	-9,4 (11,50)	-9,2 (12,11)
	60	-13,9 (13,54)	-12,0 (13,26)	-14,4 (12,89)
	96	-12,8 (10,98)	-9,4 (10,61)	-11,9 (11,26)

A Na základe meraní fluoresceínovou angiografiou SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka)

týždne

-158,39

-191,26

-193,99

Priemerná zmena LS v CRT (mkróny)

Obrázok 2: Priemerná zmena LS v hrúbke strednej časti sietnice (CRT) oproti východiskovej hodnote do 96. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PHOTON

Imunogenita

Po podávaní Eyley 114,3 mg/ml počas až 96 týždňov sa protilátky proti Eylei 114,3 mg/ml zistili

u 2,5 % až 4,4 % pacientov liečených na DEM a nVPDM. Nepozorovali sa žiadne dôkazy o vplyve protilátok proti lieku na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

nVPDM

Ciele štúdie

Bezpečnosť a účinnosť Eyley 114,3 mg/ml sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, dvojito maskovanej, aktívne kontrolovanej štúdii (PULSAR) u pacientov predtým neliečených na nVPDM.

Primárnym cieľom bolo zistiť, či liečba Eyleou 114,3 mg/ml v intervaloch 12 týždňov (8Q12) alebo 16 týždňov (8Q16) poskytuje non-inferiórnu zmenu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml každých 8 týždňov u pacientov s nVPDM.

Sekundárnymi cieľmi bolo určiť účinok Eyley 114,3 mg/ml v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml na anatomické a iné zrakové ukazovatele odpovede a vyhodnotiť bezpečnosť, imunogenitu

a farmakokinetické vlastnosti afliberceptu.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v štúdii včasnej liečby diabetickej retinopatie (Early Treatment Diabetic Retinopaty Study, ETDRS) v 48. týždni.

Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli zmena BCVA oproti východiskovému stavu v 60. týždni a podiel pacientov bez intraretinálnej tekutiny (Intraretinal Fluid, IRF) a bez subretinálnej

tekutiny (Subretinal Fluid, SRF) v centrálnej foveálnej oblasti v 16. týždni.

Ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli okrem iného podiel pacientov, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu v 48. týždni, podiel pacientov, ktorí dosiahli skóre písmen v ETDRS aspoň 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) v 48. týždni, a zmena celkového skóre v dotazníku National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25

(NEI-VFQ-25) v 48. týždni oproti východiskovému stavu.

V štúdii PULSAR bolo liečených celkovo 1 009 pacientov. Pacienti boli zaradení v pomere 1:1:1 do 1 z 3 paralelných liečebných skupín:

Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 12 týždňov (8Q12)
Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 16 týždňov (8Q16)
Eylea 40 mg/ml podávaná každých 8 týždňov (2Q8)

Všetci pacienti dostali 3 úvodné injekcie pridelenej dávky v 4-týždňových intervaloch. Podľa protokolu štúdie sa mal interval v skupinách 8Q12 a 8Q16 skrátiť, ak boli splnené obe nasledujúce kritériá:

strata > 5 písmen v BCVA od 12. týždňa a
zvýšenie o > 25 mikrónov v CRT od 12. týždňa alebo nové foveálne krvácanie alebo nová foveálna neovaskularizácia.

Okrem toho boli od 52. týždňa podľa protokolu štúdie pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16, u ktorých sa interval v 1. roku zachoval alebo skrátil, spôsobilí na predĺženie intervalu (v predĺženiach po

4 týždne), ak boli splnené nasledujúce kritériá:

strata < 5 písmen v BCVA od 12. týždňa a
žiadna tekutina v centrálnej foveálnej oblasti pri optickej koherentnej tomografii (OCT) a
žiadny nový nástup foveálneho krvácania alebo foveálnej neovaskularizácie.

U pacientov, ktorí nespĺňali kritériá na skrátenie alebo predĺženie intervalu, bol dávkovací interval zachovaný. Minimálny interval medzi injekciami bol vo všetkých skupinách 8 týždňov.

Pacienti s bilaterálnym ochorením boli spôsobilí dostávať liečbu Eyleou 40 mg/ml alebo iným anti-VEGF liekom do druhého oka.

Charakteristiky pacientov na začiatku liečby

Vek pacientov bol v rozsahu 50 až 96 rokov s priemerom 74,5 roka.

Približne 92 % (309/335) a 87 % (295/338) pacientov randomizovaných do skupín 8Q12 a 8Q16 bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 51 % (172/335) a 51 % (171/338) bolo vo veku 75 rokov alebo starších.

Výsledky

Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 48. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) a 7,0 (6,9), v uvedenom poradí.

V 48. týždni si v skupine 8Q12 79,4 % pacientov udržalo intervaly Q12, zatiaľ čo v skupine 8Q16 si 76,6 % pacientov udržalo intervaly Q16.

Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 60. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) a 9,0 (8,8), v uvedenom poradí.

V 60. týždni bolo 43,1 % pacientov v skupine 8Q12 zaradených na predĺženie liečebného intervalu na 16 týždňov a 38,5 % pacientov v skupine 8Q16 bolo zaradených na predĺženie liečebného intervalu na 20 týždňov.

Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 96. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) a 13,0 (12,8), v uvedenom poradí.

V 96. týždni si v združených skupinách 8Q12 a 8Q16 71,0 % pacientov udržalo liečebné intervaly

≥16 týždňov, 46,8 % pacientov udržalo liečebné intervaly ≥20 týždňov a 27,8 % pacientov udržalo liečebné intervaly 24 týždňov, pri zachovaní vizuálnych a anatomických výsledkov.

Ukázalo sa, že liečba 8Q12 a 8Q16 je non-inferiórna a je klinicky rovnocenná s liečbou 2Q8, čo sa týka primárneho koncového ukazovateľa účinnosti „priemerná zmena v BCVA

v 48. týždni“ a kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa účinnosti „priemerná zmena

v BCVA v 60. týždni“. Účinok liečby Eyleou 114,3 mg/ml v priemernej zmene BCVA sa udržal do

96. týždňa.

Okrem toho sa pre liečbu Eyleou (združené skupiny 8Q12a 8Q16) preukázala superiorita oproti liečbe 2Q8, čo sa týka kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa účinnosti „podiel pacientov bez intraretinálnej tekutiny (IRF) a bez subretinálnej tekutiny (SRF) v centrálnej foveálnej oblasti

v 16. týždni“ (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdie PULSAR

Výsledky účinnosti	Týždeň	Eylea 8Q12 (N=335)	Eylea 8Q16 (N=338)	Eylea 2Q8 (N=336)
Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v ETDRS ^D
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	48	6,7 (12,6)	6,2 (11,7)	7,6 (12,2)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		6,06 (0,77)	5,89 (0,72)	7,03 (0,74)
Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) ^A,B		-0,97(-2,87; 0,92)	-1,14(-2,97; 0,69)
Hodnota p (jednostranný test hranica non-inferiority 4 písmená) ^A,B		0,0009	0,0011
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	60	6,6 (13,6)	6,6 (11,7)	7,8 (12,6)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		6,37 (0,74)	6,31 (0,66)	7,23 (0,68)
Rozdiel v priemernej hodnote (95 % IS) ^A,B		-0,86(-2,57; 0,84)	-0,92(-2,51; 0,66)
Hodnota p (jednostranný test hranica non-inferiority 4 písmená) ^A,B		0,0002	< 0,0001
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	96	5,9 (14,2)	5,6 (13,7)	7,4 (13,8)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		5,59 (0,77)	5,52 (0,75)	6,60 (0,73)
Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) ^A,B		-1,01(-2,82; 0,80)	-1,08(-2,87; 0,71)
Pacienti s IRF a bez SRF v centrálnej foveálnej oblasti ^D
Podiel (LOCF)	16	63,3 %		51,6 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C		11,7 % (5,3 %, 18,2 %)
Hodnota p (jednostranný test superiority) ^B,^C		0,0002
Podiel (LOCF)	48	71,1 %	66,8 %	59,4 %
Upravený rozdiel v podiele (95% IS) ^B,C	48	11,7 %(4,5 %, 18,9 %)	7,5 %(0,1 %, 14,8 %)
Podiel (LOCF)	60	74,6 %	72,2 %	74,6 %
Upravený rozdiel v podiele (95% IS) ^B,C	60	0,0 %(-6,6 %, 6,7 %)	-2,2 %(-8,9 %, 4,4 %)
Podiel (LOCF)	96	69,6%	63,6%	66,5%
Upravený rozdiel v podiele (95% IS) ^B,C	96	3,0%(-4,1%; 10,1%)	-3,0%(-10,2%; 4,2%)
Pacienti dosahujúci skóre písmen v ETDRS najmenej 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) ^D
Podiel (LOCF)	48	56,9 %	54,3 %	57,9 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	48	-0,2 %(-6,6 %, 6,2 %)	-2,2 %(-8,4 %, 4,0 %)
Podiel (LOCF)	60	56,3 %	54,6 %	58,2 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	60	-1,1 %(-7,5 %, 5,3 %)	-2,3 %(-8,7 %, 4,1 %)
Podiel (LOCF)	96	53,3%	53,1%	56,7%
Upravený rozdiel v podiele (95% IS) ^B,C	96	-2,7%(-9,4%; 4,0%)	-2,4%(-9,1%; 4,2%)
Pacienti, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu ^D
Podiel (LOCF)	48	20,7 %	21,7 %	22,1 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	48	-1,7 %(-7,8 %, 4,3 %)	-0,9 %(-7,0 %, 5,1 %)
Podiel (LOCF)	60	23,7 %	23,1 %	23,3 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	60	0,1 %(-6,2 %, 6,3 %)	-0,7 %(-6,9 %, 5,5 %)

Výsledky účinnosti	Týždeň	Eylea 8Q12 (N=335)	Eylea 8Q16 (N=338)	Eylea 2Q8 (N=336)
Podiel (LOCF)	96	22,2%	22,8%	24,2%
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	96	-2,4%(-8,4%; 3,6%)	-2,0%(-8,0%; 4,1%)
Posledné plánované liečebné intervaly
Pacienti v liečebnom intervale ≥Q12 ^E
Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16)	96	87,8%		n/a
Podiel	96	86,6%	89,0%	n/a
Pacienti v liečebnom intervale ≥Q16 ^E
Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16)	96	71,0%		n/a
Podiel	96	63,6%	78,4%	n/a
Pacienti v liečebnom intervale ≥Q20 ^E
Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16)	96	46,8%		n/a
Podiel	96	40,5%	53,1%	n/a
Pacienti v liečebnom intervale Q24 ^E
Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16)	96	27,8%		n/a
Podiel	96	24,7%	30,8%	n/a

A Priemerná hodnota LS, IS a hodnota p na základe MMRM s meraním východiskovej najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) ako kovariačnej premennej, liečebnou skupinou ako faktorom, premennými návštevou a stratifikáciou použitými na randomizáciu (geografický región, kategorická východisková BCVA) ako fixnými faktormi, ako aj podmienkami pre interakciu medzi východiskovou BCVA a návštevou a pre interakciu medzi liečbou a návštevou.

B Absolútny rozdiel je rozdiel skupín Eylea 8Q12 alebo 8Q16 mínus skupiny 2Q8, v uvedenom poradí.

C Mantel-Haenszelov vážený rozdiel v liečbe so stratifikačnými premennými použitými pri randomizácii (geografický región, kategorická východisková BCVA) a IS vypočítaným pomocou normálnej aproximácie.

D Celkový analyzovaný súbor

E Súbor pre bezpečnostnú analýzu; pacienti považovaní za ukončených pre daný časový bod IS: Interval spoľahlivosti

LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie) LS: Least square (najmenší štvorec)

SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka) SE: Standard Error (štandardná chyba)

Liečebné intervaly sa analyzovali vopred špecifikovaným exploratívnym spôsobom.

týždne

+6,60

+5,59

+5,52

Priemerná zmena LS zrakovej

ostrosti (písmená)

Obrázok 3: Priemerná zmena LS v BCVA meraná pomocou skóre ETDRS písmen oproti východiskovému stavu do 96. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PULSAR

Združené skupiny 8Q12 a 8Q16

27,8% Q24

46,8%

≥Q20

19,0% Q20

71,0%

≥Q16

87,8%

≥Q12

24,2% Q16

16,8% Q12

12,2% Q8

Obrázok 4: Posledný plánovaný liečebný interval v 96. týždni

Aflibercept vo všetkých dávkach (8Q12, 8Q16, 2Q8) preukázal významné zvýšenie oproti východiskovému stavu vo vopred špecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli účinnosti dotazníka National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).

Medzi skupinami 8Q12, 8Q16 a 2Q8 neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely v zmenách celkového skóre NEI VFQ-25 v 48. a 96. týždni oproti východiskovému stavu.

Výsledky účinnosti v hodnotiteľných podskupinách pre vek, pohlavie, geografickú oblasť, etnický pôvod, rasu, východiskovú BCVA a typ lézie boli v súlade s výsledkami v celkovej populácii.

Účinnosť sa vo všeobecnosti udržala do 96. týždňa.

Výsledky – predĺžená fáza štúdie PULSAR

Na konci hlavnej fázy štúdie v 96. týždni mohli byť pacienti zaradení do 60-týždňovej, otvorenej predĺženej fázy. 417 pacientov pôvodne zaradených do skupín 8Q12 a 8Q16 pokračovalo v liečbe Eyleou 114,3 mg/ml, pri zachovaní svojich posledných intervalov. 208 pacientov pôvodne zaradených do skupiny 2Q8 na začiatku štúdie prešlo na liečbu Eyleou 114,3 mg/ml, pričom sa začalo v 12- týždňových intervaloch. Liečebné intervaly sa mohli ďalej upraviť na základe posúdenia zrakových a/alebo anatomických výsledkov lekárom.

U pacientov pôvodne zaradených do skupín 8Q12 a 8Q16 sa liečebný účinok Eyley 114,3 mg/ml vo všeobecnosti udržal počas 3 rokov (156. týždeň). Priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu BCVA v združených skupinách 8Q12 a 8Q16 bola +3,41 písmen a v CRT 148,05 mikrónov v

156. týždni.

U pacientov pôvodne zaradených do skupiny 2Q8 bol účinok liečby liekom Eylea 114,3 mg/ml podobný. Priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu BCVA bola +4,58 písmen a v CRT 145,21 mikrónov v 156. týždni.

Pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16, ktorí dokončili 156. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 13,0 (13,5) a 11,0 (12,2), v uvedenom poradí.

Pacienti, ktorí prešli na Eyleu 114,3 mg/ml a dokončili 156. týždeň, dostali celkový medián (priemerný počet) injekcií 18,0 (17,7), z ktorých 5,0 (4,9) injekcií bolo podaných po prechode na Eyleu 114,3 mg/ml v priebehu 60 týždňov predĺženej fázy štúdie.

Celkový bezpečnostný profil v predĺženej fáze bol podobný profilu pozorovanému v hlavnej fáze.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z predĺženej fázy štúdie PULSAR v 156. týždni

Výsledky účinnosti	8Q12 pokračovanie s Eylea 114,3 mg/ml (N = 185)	8Q16 pokračovanie s Eylea 114,3 mg/ml (N = 190)	2Q8 prechod na Eylea 114,3 mg/ml(N = 208)
Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu (priemerná hodnota LS)	+3,57 písmen	+3,23 písmen	+4,58 písmen
Zmena CRT oproti východiskovému stavu (priemerná hodnota LS)	-148,42 mikrónov	-147,54 mikrónov	-145,.21 mikrónov
Posledný plánovaný liečebný interval ^A
≥12 týždňov	76,2%	78,4%	78,5%
≥16 týždňov	53,5%	62,1%	42,5%
≥20 týždňov	37,8%	42,6%	16,1%
24 týždňov	23,8%	24,2%	NA ^B

A na základe pacientov, ktorí dokončili 156. týždeň

B NA pre pacientov pôvodne randomizovaných do skupiny 2Q8, z dôvodu dizajnu/dĺžky štúdie

DEM

Ciele štúdie

Bezpečnosť a účinnosť Eyley 114,3 mg/ml sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, dvojito maskovanej, aktívne kontrolovanej štúdii (PHOTON) u pacientov s DEM.

Primárnym cieľom bolo zistiť, či liečba Eyleou 114,3 mg/ml v intervaloch 12 týždňov (8Q12) alebo 16 týždňov (8Q16) poskytuje non-inferiórnu zmenu BCVA v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml každých 8 týždňov.

Sekundárnymi cieľmi bolo určiť účinok Eyley 114,3 mg/ml v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml na anatomické a iné zrakové ukazovatele odpovede a zhodnotiť bezpečnosť, imunogenitu

a farmakokinetické vlastnosti afliberceptu.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v štúdii včasnej liečby diabetickej retinopatie (ETDRS) v 48. týždni. Jedným z kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov bola zmena BCVA oproti východiskovému stavu v 60. týždni.

(NEI-VFQ-25) v 48. týždni oproti východiskovému stavu.

V štúdii PHOTON bolo liečených celkovo 658 pacientov. Pacienti boli priradení v pomere 2:1:1 do 1 z 3 paralelných liečebných skupín:

Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 12 týždňov (8Q12)
Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 16 týždňov (8Q16)
Eylea 40 mg/ml podávaná každých 8 týždňov (2Q8)

Pacienti, ktorí prešli z iných anti-VEGF liekov na Eyleu 114,3 mg/ml, dostali poslednú injekciu predchádzajúcej liečby najmenej 12 týždňov pred začatím liečby Eyleou 114,3 mg/ml.

Všetci pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16 dostali 3 úvodné injekcie a všetci pacienti v skupine 2Q8 dostali 5 úvodných injekcií v 4-týždňových intervaloch.

Podľa protokolu štúdie sa mal interval v skupinách 8Q12 a 8Q16 skrátiť, ak boli splnené obe nasledujúce kritériá:

strata > 10 písmen v BCVA od 12. týždňa v súvislosti s pretrvávajúcim alebo zhoršujúcim sa DEM a
zvýšenie o > 50 mikrónov v CRT od 12. týždňa.

4 týždne), ak boli splnené nasledujúce kritériá:

strata < 5 písmen v BCVA od 12. týždňa a
CRT < 300 mikrónov na SD-OCT (alebo < 320 mikrónov, ak meranie zahŕňalo RPE).

Pacienti s bilaterálnym ochorením boli spôsobilí dostávať liečbu Eyleou 40 mg/ml do druhého oka.

Charakteristiky pacientov na začiatku liečby

Vek pacientov bol v rozsahu od 24 do 90 rokov s priemerom 62,3 roka.

Približne 44 % (143/328) a 44 % (71/163) pacientov randomizovaných do skupín 8Q12 a 8Q16 bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 11 % (36/328) a 14 % (14/163) bolo vo veku 75 rokov alebo starších.

Podiel pacientov, ktorí boli predtým liečení na DEM, bol v jednotlivých liečebných skupinách vyvážený (43,6 % v skupine 8Q12, 43,6 % v skupine 8Q16, 44,3 % v skupine 2Q8).

Výsledky

Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 48. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) a 8,0 (7,9), v uvedenom poradí.

V 48. týždni si v skupine 8Q12 91,0 % pacientov udržalo intervaly Q12, zatiaľ čo v skupine 8Q16 si 89,1 % pacientov udržalo intervaly Q16.

Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 60. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) a 10,0 (9,8), v uvedenom poradí. V 60. týždni bolo 42,6 % pacientov

v skupine 8Q12 zaradených na predĺženie liečebného intervalu na 16 týždňov a 34,2 % pacientov v skupine 8Q16 bolo zaradených na predĺženie liečebného intervalu na 20 týždňov.

Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 96. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) a 14,0 (13,8), v uvedenom poradí.

V 96. týždni si v združených skupinách 8Q12 a 8Q16 72,4 % pacientov udržalo liečebné intervaly

≥16 týždňov, 44,3 % pacientov udržalo liečebné intervaly ≥20 týždňov a 26,8 % pacientov udržalo liečebné intervaly 24 týždňov, pri zachovaní vizuálnych a anatomických výsledkov.

Ukázalo sa, že liečba Eyleou (obe skupiny 8Q12 aj 8Q16) je non-inferiórna a je klinicky rovnocenná s liečbou 2Q8, čo sa týka primárneho koncového ukazovateľa účinnosti „priemerná zmena

v BCVA v 48. týždni“ a kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa účinnosti „priemerná zmena v BCVA v 60. týždni“. Účinok liečby Eyleou 114,3 mg/ml v priemernej zmene BCVA sa udržal do 96.týždňa.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti zo štúdie PHOTON

Výsledky účinnosti	Týždeň	Eylea 8Q12 (N=328)	Eylea 8Q16 (N=163)	Eylea 2Q8 (N=167)
Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v ETDRS ^D
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	48	8,77 (8,95)	7,86 (8,38)	9,21 (8,99)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		8,10 (0,61)	7,23 (0,71)	8,67 (0,73)
Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) ^A,B		-0,57(-2,26; 1,13)	-1,44(-3,27; 0,39)
p-hodnota (jednostranný test non-inferiority pri rezerve4 písmen) ^A,B		< 0,0001	0,0031
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	60	9,05 (9,27)	7,96 (9,14)	9,62 (9,58)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		8,52 (0,63)	7,64 (0,75)	9,40 (0,77)
Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) ^A,B		-0,88(-2,67; 0,91)	-1,76(-3,71; 0,19)
Hodnota p (jednostranný test hranica non-inferiority 4 písmená)A,B		0,0003	0,0122
Aritmetický priemer (SD), pozorovaný	96	8,82 (9,93)	7,50 (9,86)	8,41 (11,10)
Priemerná hodnota LS (SE) ^A		8,15 (0,63)	6,59 (0,77)	7,70 (0,89)
Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) ^A,B		0,45(-1,55; 2,45)	-1,11(-3,27; 1,05)
Pacienti dosahujúci skóre písmen v ETDRS najmenej 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) ^D
Podiel (LOCF)	48	65,3 %	62,6 %	63,0 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	48	2,45 %(-6,47 %, 11,36 %)	-0,67 %(-11,16%, 9,82 %)
Podiel (LOCF)	60	64,7 %	62,0 %	60,6 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	60	4,34 %(-4,72 %, 13,40 %)	1,63 %(-8,91 %, 12,17 %)
Podiel (LOCF)	96	66,9%	61,3%	63,0%
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	96	4,01%(-4,99%; 13,01%)	-1,51%(-11,91%; 8,89%)
Pacienti, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu ^D
Podiel (LOCF)	48	18,7 %	16,6 %	23,0 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	48	-4,64 %(-12,30 %, 3,02 %)	-7,14 %(-15,45 %, 1,17 %)
Podiel (LOCF)	60	21,5 %	16,0 %	26,1 %
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	60	-5,01 %(-13,04 %, 3,02 %)	-10,78 %(-19,27 %, -2,29 %)
Podiel (LOCF)	96	24,5%	19,6%	26,1%
Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) ^B,C	96	-1,88%(-10,03%; 6,28%)	-7,07%(-15,94%; 1,80%)
Posledné plánované liečebné intervaly
Pacienti v liečebnom intervale ≥Q12 ^E
Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16)	96	92,9%		n/a
Podiel	96	91,8%	95,0%	n/a
Pacienti v liečebnom intervale ≥Q16 ^E
Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16)	96	72,4%		n/a
Podiel	96	64,1%	87,8%	n/a

Výsledky účinnosti	Týždeň	Eylea 8Q12 (N=328)	Eylea 8Q16 (N=163)	Eylea 2Q8 (N=167)
Pacienti v liečebnom intervale ≥Q20 ^E
Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16)	96	44,3%		n/a
Podiel	96	43,0%	46,8%	n/a
Pacienti v liečebnom intervale Q24 ^E
Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16)	96	26,8%		n/a
Podiel	96	23,8%	32,4%	n/a

B Absolútny rozdiel je rozdiel skupín Eylea 8Q12 alebo 8Q16 mínus skupiny 2Q8, v uvedenom poradí.

D Celkový analyzovaný súbor

E Súbor pre bezpečnostnú analýzu; pacienti považovaní za ukončených pre daný časový bod IS: Interval spoľahlivosti

LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie) LS: Least square (najmenší štvorec)

SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka) SE: Standard Error (štandardná chyba)

Liečebné intervaly sa analyzovali vopred špecifikovaným exploratívnym spôsobom.

týždne

+8,15

+7,70

+6,59

Priemerná zmena LS zrakovej ostrosti (písmená)

Obrázok 5: Priemerná zmena LS v BCVA meraná pomocou skóre ETDRS písmen oproti východiskovému stavu do 96. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PHOTON

združené skupiny 8Q12 a 8Q16

26,8% Q24

44,3%

≥Q20

17,5% Q20

72,4%

≥Q16

92,9%

≥Q12

28,1% Q16

20,5% Q12

7,1% Q8

Obrázok 6: Posledný plánovaný liečebný interval v 96. týždni

Eylea vo všetkých dávkach (8Q12, 8Q16, 2Q8) preukázala významné zvýšenie oproti východiskovému stavu vo vopred špecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli účinnosti dotazníka National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).

Medzi skupinami 8Q12, 8Q16 a 2Q8 neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely v zmenách celkového skóre NEI VFQ-25 v 48. a 96. týždni oproti východiskovému stavu.

Výsledky účinnosti v hodnotených podskupinách pre vek, pohlavie, geografickú oblasť, etnický pôvod, rasu, východiskovú BCVA a východiskovú CRT a predchádzajúcu liečbu DEM boli v súlade s výsledkami v celkovej populácii.

Účinnosť sa vo všeobecnosti udržala do 96. týždňa.

Účinky liečby v podskupine predtým liečených pacientov boli podobné účinkom pozorovaným u pacientov, ktorí predtým neboli liečení.

Výsledky – predĺžená fáza štúdie PHOTON

Na konci hlavnej fázy štúdie v 96. týždni mohli byť pacienti zaradení do 60-týždňovej, otvorenej predĺženej fázy. 195 pacientov pôvodne zaradených do skupín 8Q12 a 8Q16 pokračovalo v liečbe Eyleou 114,3 mg/ml, pri zachovaní svojich posledných intervalov. 70 pacientov pôvodne zaradených do skupiny 2Q8 na začiatku štúdie prešlo na liečbu Eyleou 114,3 mg/ml, pričom sa začalo v 12- týždňových intervaloch. Liečebné intervaly sa mohli ďalej upraviť na základe posúdenia zrakových a/alebo anatomických výsledkov lekárom.

156. týždni.

U pacientov pôvodne zaradených do skupiny 2Q8 bol účinok liečby liekom Eylea 114,3 mg/ml podobný. Priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu BCVA bola +6,5 písmen a v CRT - 197,4 mikrónov v 156. týždni.

Pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16, ktorí dokončili 156. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 13,0 (13,2) a 11,0 (11,4), v uvedenom poradí.

Pacienti, ktorí prešli na Eyleu 114,3 mg/ml a dokončili 156. týždeň, dostali celkový medián (priemerný počet) injekcií 19,0 (18,6), z ktorých 5,0 (4,8) injekcií bolo podaných po prechode na Eyleu 114,3 mg/ml v priebehu 60 týždňov predĺženej fázy štúdie.

Celkový bezpečnostný profil v predĺženej fáze bol podobný profilu pozorovanému v hlavnej fáze.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti z predĺženej fázy štúdie PHOTON v 156. týždni

Výsledky účinnosti	8Q12 pokračovanie s Eylea 114,3 mg/ml (N = 103)	8Q16 pokračovanie s Eylea 114,3 mg/ml (N = 49)	2Q8 prechod na Eylea 114,3 mg/ml(N = 70)
Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu (priemerná hodnota LS)	+6,8 písmen	+8,1 písmen	+6,5 písmen
Zmena CRT oproti východiskovému stavu (priemerná hodnota LS)	-190,3 mikrónov	-198,1 mikrónov	-197,4 mikrónov
Posledný plánovaný liečebný interval ^A
≥12 týždňov	85,4%	91,8%	82,8%
≥16 týždňov	62,1%	81,6%	50,0%
≥20 týždňov	40,8%	63,3%	19,0%
24 týždňov	20,4%	42,9%	NA ^B

A na základe pacientov, ktorí dokončili 156. týždeň

B NA pre pacientov pôvodne randomizovaných do skupiny 2Q8, z dôvodu dizajnu/dĺžky štúdie

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s afliberceptom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre nVPDM a DEM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Absorpcia/distribúcia

Aflibercept je po intravitreálnom podaní pomaly absorbovaný z oka do systémového obehu

a v systémovom obehu je prevažne pozorovaný ako inaktívny, stabilný komplex s VEGF. Iba „voľný aflibercept“ je však schopný viazať endogénny VEGF.

Po unilaterálnom intravitreálnom podaní 8 mg afliberceptu bola priemerná (SD) hodnota Cmax voľného afliberceptu v plazme 0,25 (0,21) mg/l a medián času do maximálnej koncentrácie v plazme bol 1 deň v kombinovaných populáciách nVPDM a DEM. Akumulácia voľného afliberceptu v plazme po

3 úvodných mesačných dávkach bola minimálna. Následne nebola pozorovaná žiadna ďalšia akumulácia. Tieto údaje podporujú aj populačné farmakokinetické analýzy.

Eliminácia

Aflibercept je liečivo na báze proteínov a neuskutočnili sa žiadne štúdie metabolizmu.

Očakáva sa, že aflibercept bude podliehať eliminácii cieľom-sprostredkovanou dispozíciou prostredníctvom väzby na voľný endogénny VEGF ako aj metabolizmom prostredníctvom proteolýzy. Medián času do dosiahnutia poslednej kvantifikovateľnej koncentrácie voľného afliberceptu v plazme pre 8 mg podaných intravitreálne bol 3 týždne.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli vykonané žiadne špeciálne štúdie s Eyleou 114,3 mg/ml.

Systémové expozície afliberceptu u pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie obličiek boli podobné expozíciám u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Obmedzené dostupné údaje

u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nenaznačujú vplyv na systémové expozície afliberceptu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.