Eylea 114,3 mg/ml, Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Eylea 0,263 ml/30,1 mg
Eylea je indikovaná dospelým na liečbu
-
neovaskulárnej (vlhkej) vekom podmienenej degenerácie makuly (nVPDM) (pozri časť 5.1)
-
poškodenia zraku spôsobeného diabetickým edémom makuly (DEM) (pozri časť 5.1).
-
poškodenia zraku spôsobeného edémom makuly v dôsledku oklúzie sietnicovej žily (oklúzia vetvy sietnicovej žily, oklúzia centrálnej sietnicovej žily a hemiretinálna venózna oklúzia (Retinal Vein Occlusion, RVO)) (pozri časť 5.1)
Eyleu musí podávať iba kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s intravitreálnymi injekciami.
Dávkovanie
nVPDM a DEM
Odporúčaná dávka je 8 mg afliberceptu, čo zodpovedá 0,07 ml roztoku. Dávkovanie je rovnaké pre indikácie nVPDM a DEM. Pri 8 mg dávke sa vyžaduje použitie Eyley 114,3 mg/ml.
Pacientom, ktorí začínaju liečbu, sa Eylea podáva ako 1 injekcia mesačne počas 3 po sebe nasledujúcich dávok. Intervaly medzi injekciami sa potom môžu predĺžiť až na každé 4 mesiace na základe posúdenia zrakových a/alebo anatomických výsledkov lekárom. Následne možno liečebné intervaly ešte viac predĺžiť až na 6 mesiacov, ako pri režime dávkovania „treat and
extend“ (podávanie a predlžovanie intervalov), pričom sa majú udržiavať stabilné zrakové a/alebo anatomické výsledky (pozri časť 5.1).
U pacientov, ktorí boli predtým liečení Eyleou 40 mg/ml alebo inými anti-VEGF liekmi a prechádzajú na Eyleu 114,3 mg/ml, sa liečebný režim môže líšiť od režimu používaného u doteraz neliečených pacientov. Intervaly liečby sa majú určiť na základe zrakových a/alebo anatomických výsledkov (pozri časť 5.1).
-
U pacientov so stabilnými zrakovými a anatomickými výsledkami sa predchádzajúce intervaly liečby môžu zachovať alebo predĺžiť po prvej injekcii Eyley 114,3 mg/ml, ako pri režime dávkovania „treat-and-extend“.
-
U pacientov so suboptimálnymi zrakovými a/alebo anatomickými výsledkami sa liečba Eyleou 114,3 mg/ml môže začať 1 injekciou mesačne až do 3 po sebe nasledujúcich dávok, s následnou úpravou intervalov injekcií, ako pri režime dávkovania „treat-and-extend“.
Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, liečebný interval sa má primerane skrátiť na základe posúdenia lekára. Interval medzi 2 injekciami nemá byť kratší ako 1 mesiac.
Ak zrakové a/alebo anatomické výsledky naznačujú, že pokračujúca liečba neprináša pacientovi prospech, liečba Eyleou 114,3 mg/ml sa má ukončiť.
Eylea v mesačných dávkach 8 mg sa neskúmala pre viac než 3 po sebe nasledujúce dávky v štúdiách PULSAR (nVPDM) a PHOTON (DEM). Dostupné údaje podporujú podávanie viac ako 3 po sebe nasledujúcich mesačných dávok u niektorých pacientov, avšak údaje sú v súčasnosti obmedzené.
Frekvencia monitorovacích návštev má vychádzať zo stavu pacienta a posúdenia lekára. Udalosti, pri ktorých sa má liečba prerušiť, pozri časť 4.4.
RVO
Odporúčaná dávka je 8 mg afliberceptu, čo zodpovedá 0,07 ml roztoku. Pri 8 mg dávke sa vyžaduje použitie Eyley 114,3 mg/ml.
Pacientom, ktorí začínajú liečbu, sa Eylea podáva ako 1 injekcia mesačne počas 3 po sebe nasledujúcich dávok. Intervaly medzi injekciami sa potom môžu predĺžiť na základe posúdenia zrakových a/alebo anatomických výsledkov lekárom (pozri časť 5.1).
U pacientov, ktorí boli predtým liečení Eyleou 40 mg/ml alebo inými anti-VEGF liekmi a prechádzajú na Eyleu 114,3 mg/ml, sa liečebný režim môže líšiť od režimu používaného u doteraz neliečených pacientov. Intervaly liečby sa majú určiť na základe zrakových a/alebo anatomických výsledkov (pozri časť 5.1).
-
U pacientov so stabilnými zrakovými a anatomickými výsledkami sa predchádzajúce intervaly liečby môžu zachovať alebo predĺžiť po prvej injekcii Eyley 114,3 mg/ml, ako pri režime dávkovania „treat-and-extend“.
-
U pacientov so suboptimálnymi zrakovými a/alebo anatomickými výsledkami sa liečba Eyleou 114,3 mg/ml môže začať 1 injekciou mesačne až do 3 po sebe nasledujúcich dávok, s následnou úpravou intervalov injekcií, ako pri režime dávkovania „treat-and-extend“.
Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, liečebný interval sa má primerane skrátiť na základe posúdenia lekára (pozri časť 5.1). Interval medzi 2 injekciami nemá byť kratší ako 1 mesiac. Ak zrakové a/alebo anatomické výsledky naznačujú, že pokračujúca liečba neprináša pacientovi prospech, liečba Eyleou 114,3 mg/ml sa má ukončiť.
Frekvencia monitorovacích návštev má vychádzať zo stavu pacienta a posúdenia lekára. Udalosti, pri ktorých sa má liečba prerušiť, pozri časť 4.4.
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene
Žiadne špecifické klinické skúšania sa nevykonali u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.
Dostupné údaje nenaznačujú potrebu úpravy dávky Eyley u týchto pacientov (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
Dostupné údaje nenaznačujú potrebu úpravy dávky Eyley u týchto pacientov.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Eyley 114,3 mg/ml u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli stanovené. Použitie Eyley 114,3 mg/ml sa netýka pediatrickej populácie pre indikácie nVPDM, DEM a RVO.
Spôsob podávania
Eylea je len na intravitreálne podanie.
Intravitreálne podanie injekcií musí vykonať, v súlade s lekárskymi štandardmi a platnými postupmi, kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s podávaním intravitreálnych injekcií. Vo všeobecnosti sa musí zabezpečiť adekvátna anestézia a asepsa, vrátane podania širokospektrálneho lokálneho mikrobicídneho prípravku (napr. jódovaný povidón sa nanáša na kožu okolo oka, očné viečko
a povrch oka). Odporúča sa chirurgická dezinfekcia rúk, použitie sterilných rukavíc, sterilného rúška a sterilného spekula očného viečka (alebo náhrady).
Injekčná ihla sa zavádza 3,5 až 4,0 mm za limbom do dutiny sklovca, vyhýba sa horizontálnemu poludníku a smeruje do centra očnej gule. Potom sa aplikuje objem injekcie 0,07 ml. Pri následných injekciách sa má použiť iné miesto na sklére.
Okamžite po intravitreálnom podaní injekcie by mali byť pacienti monitorovaní kvôli zvýšeniu vnútroočného tlaku. Primeraný monitoring má pozostávať z kontroly perfúzie terča zrakového nervu alebo tonometrie. Ak je to potrebné, majú byť k dispozícii sterilné nástroje na paracentézu.
Po intravitreálnom podaní injekcie majú byť pacienti poučení, aby bez meškania hlásili akékoľvek symptómy nasvedčujúce endoftalmitídu (napr. bolesť oka, sčervenanie oka, fotofóbia, rozmazané videnie).
Každá injekčná liekovka alebo naplnená injekčná striekačka sa má použiť len na liečbu jedného oka. Po podaní injekcie zlikvidujte všetok nepoužitý liek alebo odpadový materiál v súlade s miestnymi požiadavkami.
Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred jeho podaním, pozri časť 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Očná alebo periokulárna infekcia.
-
Aktívny závažný vnútroočný zápal.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Reakcie súvisiace s intravitreálnymi injekciami
Intravitreálne injekcie, vrátane Eyley, sa spájali s endoftalmitídou, vnútroočným zápalom, odlúčením sietnice, trhlinou v sietnici a traumatickou kataraktou (pozri časť 4.8). Pri podávaní Eyley sa musia vždy používať primerané aseptické injekčné postupy. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky nasvedčujúce endoftalmitídu alebo ktorékoľvek udalosti uvedené vyššie.
Zvýšený vnútroočný tlak
V priebehu 60 minút po podaní intravitreálnej injekcie, vrátane injekcií Eyley, sa pozorovali prechodné zvýšenia vnútroočného tlaku (pozri časť 4.8). Vnútroočný tlak a perfúzia terča zrakového nervu sa preto musia primerane monitorovať a liečiť. Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov
s nedostatočne kontrolovaným glaukómom (nepodávajte Eyleu pokým je vnútroočný tlak ≥30 mmHg). Imunogenita
Eylea je terapeutický proteín, preto je možná imunogenita s afliberceptom (pozri časť 5.1). Pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek prejavy alebo príznaky nasvedčujúce vnútroočnému zápalu, napríklad bolesť, fotofóbiu alebo sčervenanie, ktoré môžu byť klinickým príznakom hypersenzitivity.
Systémové účinky
Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF sa hlásili systémové nežiaduce udalosti, vrátane mimoočného krvácania a arteriálnych tromboembolických príhod a existuje teoretické riziko, že môžu súvisieť s inhibíciou VEGF (pozri časť 4.8).
U pacientov, ktorí v priebehu posledných 6 mesiacov prekonali cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak alebo infarkt myokardu, sú k dispozícii iba obmedzené údaje o bezpečnosti liečby nVPDM, DEM a RVO. Pri liečbe takýchto pacientov sa má postupovať s opatrnosťou.
Bilaterálna liečba
Bezpečnosť a účinnosť bilaterálnej liečby Eyleou 114,3 mg/ml na každé oko sa neskúmali (pozri časť 5.1). Ak sa bilaterálna liečba vykonáva súčasne, môže to viesť k zvýšenej systémovej expozícii, čo môže zvýšiť riziko systémových nežiaducich udalostí.
Súčasné použitie iných anti-VEGF
K dispozícii sú iba obmedzené údaje o súčasnom používaní Eyley s inými anti-VEGF liekmi (systémovými alebo okulárnymi).
Prerušenie liečby
Liečba sa má prerušiť v prípade:
-
poklesu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) ≥ 30 písmen v porovnaní s posledným hodnotením zrakovej ostrosti
-
regmatogénneho odlúčenia sietnice alebo makulárnych dier 3. alebo 4. stupňa
-
diery sietnice
-
subretinálneho krvácania postihujúceho stred foveálnej oblasti alebo ak je rozsah krvácania
≥ 50 % celkovej plochy lézie
-
vykonaného alebo plánovaného intraokulárneho chirurgického zákroku počas predchádzajúcich alebo nasledujúcich 28 dní.
Trhlina v pigmentovom epiteli sietnice
Rizikové faktory spojené so vznikom trhliny v pigmentovom epiteli sietnice po liečbe anti-VEGF pri nVPDM zahŕňajú rozsiahle a/alebo vysoké odlúčenie pigmentového epitelu sietnice. Pri začatí liečby afliberceptom je potrebná opatrnosť u pacientov s týmito rizikovými faktormi trhlín v pigmentovom epiteli sietnice.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 4 mesiace po poslednej intravitreálnej injekcii Eyley 114,3 mg/ml (pozri časť 4.6).
Populácie, pre ktoré sú k dispozícii iba obmedzené údaje
U diabetických pacientov s HbA1c nad 12 % alebo s proliferatívnou diabetickou retinopatiou sú k dispozícii len obmedzené skúsenosti s liečbou.
Eylea sa neskúmala u pacientov s aktívnymi systémovými infekciami ani u pacientov s inými súbežnými očnými ochoreniami, ako je napríklad odlúčenie sietnice alebo makulárna diera. Tiež nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s liečbou Eyleou u diabetických pacientov s nekontrolovanou hypertenziou. Tento nedostatok informácií má zvážiť lekár pri ošetrovaní takýchto pacientov.
Informácia o pomocných látkach
Tento liek obsahuje 0,021 mg polysorbátu 20 v každej 0,07 ml dávke čo zodpovedá 0,3 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 4 mesiace po poslednej intravitreálnej injekcii Eyley 114,3 mg/ml.
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití afliberceptu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Eylea 114,3 mg/ml sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži potenciálne riziko pre plod.
Dojčenie
Na základe veľmi obmedzených údajov u ľudí sa aflibercept môže v nízkych hladinách vylučovať do materského mlieka. Aflibercept je veľká molekula proteínu a očakáva sa, že množstvo lieku, ktoré dojča absorbuje bude minimálne. Účinok afliberceptu na dojčeného novorodenca/dieťa nie je známy. Ako preventívne opatrenie sa počas používania Eyley 114,3 mg/ml neodporúča dojčiť.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite u ľudí. Výsledky zo štúdií na zvieratách s vysokou systémovou expozíciou naznačujú, že aflibercept môže narušiť fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3).
Injekcia Eyley má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom k možným dočasným poruchám videnia súvisiacim s aplikáciou injekcie alebo očným vyšetrením. Pacienti nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, kým sa ich zrakové funkcie dostatočne nezlepšia.
Súhrn bezpečnostného profilu
Závažné nežiaduce reakcie boli katarakta (7,1 %), zvýšený vnútroočný tlak (3,8 %), retinálne krvácanie (2,8 %), krvácanie do sklovca (1,1 %), subkapsulárna katarakta (0,6 %), trhlina v sietnici (0,5 %), nukleárna katarakta (0,4 %) a odlúčenie sietnice (0,4 %).
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami u pacientov liečených Eyleou 114,3 mg/ml boli katarakta (7,1 %), znížená zraková ostrosť (4,3 %), spojovkové krvácanie (4,0 %), zvýšený vnútroočný tlak (3,8 %), odlúčenie sklovca (3,5 %), zákaly sklovca (3,2 %) a retinálne krvácanie (2,8 %).
Bezpečnostný profil pozorovaný v 4 klinických štúdiách bol podobný u pacientov liečených Eyleou 114,3 mg/ml (N=1 808) a Eyleou 40 mg/ml (N=857) a u pacientov s nVPDM, DEM a RVO.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Populáciu na vyhodnotenie bezpečnosti tvorilo spolu 1 808 pacientov liečených Eyleou 114,3 mg/ml po dobu až 96 týždňov v 4 klinických štúdiách fázy II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR).
Nižšie popísané údaje o bezpečnosti zahŕňajú všetky nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace s podaním injekcie alebo liekom samotným.
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánového systému a frekvencie pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Všetky nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s nVPDM, DEM alebo RVO liečených Eyleou 114,3 mg/ml v klinických štúdiách fázy II/III alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánovéhosystému | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy imunitnéhosystému | Časté | precitlivenosť* |
| Poruchy oka | Časté | katarakta, zvýšený vnútroočný tlak, zákaly sklovca, odlúčenie sklovca, krvácanie do sklovca,retinálne krvácanie, znížená zraková ostrosť,bolesť oka, spojovkové krvácanie, bodkovitá keratitída, abrázia rohovky |
| Menej časté | odlúčenie sietnice, trhlina v sietnici, trhlina v pigmentovom epiteli sietnice, odlúčeniepigmentového epitelu sietnice, uveitída, iritída, iridocyklitída, vitritída, kortikálna katarakta, nukleárna katarakta, subkapsulárna katarakta, erózia rohovky, rozmazané videnie, bolesť v mieste podania injekcie, pocit cudzieho telesa v očiach, zvýšené slzenie, krvácanie v mieste podania injekcie, hyperémia spojoviek, lentikulárne opacity, edém očného viečka, okulárna hyperémia, podráždenie v mieste podania injekcie, degenerácia sietnice, opuch rohovky | |
| Zriedkavé | slepota, endoftalmitída, podráždenie očného viečka | |
| Neznáme | skleritída** |
* Hlásenia precitlivenosti zahŕňali vyrážku, svrbenie, žihľavku.
** Z hlásení po uvedení lieku na trh.
Nasledujúce nežiaduce reakcie Eyley 40 mg/ml sa považujú za očakávané aj pre Eyleu 114,3 mg/ml: abnormálne pocity v oku, porušenie epitelu rohovky, zápal prednej očnej komory, traumatická katarakta, hypopyon, závažné anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie súvisiace s triedou lieku
Arteriálne trombembolické príhody (ATEs) sú nežiaduce reakcie potenciálne súvisiace so systémovou inhibíciou VEGF. Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF existuje teoretické riziko ATEs, vrátane mozgovej príhody a infarktu myokardu. V klinických štúdiách s afliberceptom bola
u pacientov s nVPDM, DEM a RVO pozorovaná nízka miera výskytu ATEs. Ani v jednej indikácii nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel medzi skupinami liečenými Eyleou 114,3 mg/ml
a porovnávacími skupinami liečenými Eyleou 40 mg/ml. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie zvýšeným objemom injekcie môže zvýšiť vnútroočný tlak. Preto sa má v prípade predávkovania monitorovať vnútroočný tlak a ak to považuje ošetrujúci lekár za nevyhnutné, má sa začať primeraná liečba (pozri časti 4.4 a 6.6).
Farmakologické vlastnosti - Eylea 0,263 ml/30,1 mg
Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká/antineovaskularizačné liečivá, ATC kód: S01LA05
Aflibercept je rekombinantný fúzny proteín, ktorý obsahuje fragmenty extracelulárnych domén ľudských VEGF receptorov 1 a 2 naviazaných na Fc fragment ľudského IgG1.
Aflibercept je tvorený rekombinantnou DNA technológiou v K1 bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO).
Mechanizmus účinku
Vaskulárny endoteliálny rastový faktor-A (VEGF-A) a placentárny rastový faktor (PlGF) sú členmi rodiny angiogénnych faktorov VEGF, ktoré môžu pôsobiť ako silné mitogénne, chemotaktické faktory a faktory vaskulárnej permeability endotelových buniek. VEGF pôsobí prostredníctvom dvoch receptorov tyrozínkináz; VEGFR-1 a VEGFR-2 prítomných na povrchu endotelových buniek. PlGF sa viaže iba na VEGFR-1, ktorý je prítomný aj na povrchu leukocytov. Nadmerná aktivácia týchto receptorov sprostredkovaná VEGF-A môže mať za následok patologickú neovaskularizáciu
a nadmernú vaskulárnu permeabilitu. PlGF môže pôsobiť nezávisle na aktivovanie VEGFR-1 na podporu zápalovej reakcie v sietnici a je známe, že sa zvyšuje pri patologických stavoch ako nVPDM, diabetická retinopatia (DR), DEM a oklúzia retinálnej žily (RVO).
Farmakodynamické účinky
Aflibercept pôsobí ako solubilný náhradný receptor, ktorý viaže VEGF-A a PlGF s vyššou afinitou ako ich prirodzené receptory, a tým môže inhibovať väzbovosť a aktiváciu týchto analogických VEGF receptorov.
V štúdiách na zvieratách dokáže aflibercept zabrániť patologickej neovaskularizácii a priesakom z ciev v množstve rôznych modelov očného ochorenia.
nVPDM
nVPDM sa prejavuje patologickou choroidálnou neovaskularizáciou (CNV). Presakovanie krvi
a tekutiny z CNV môže spôsobiť opuch sietnice a/alebo krvácanie pod sietnicu/do sietnice, čo vedie k strate zrakovej ostrosti.
Farmakodynamické účinky afliberceptu 114,3 mg/ml podávaného každých 12 týždňov (8Q12) a každých 16 týždňov (8Q16) sú opísané v porovnaní s afliberceptom 40 mg/ml podávaným každých 8 týždňov (2Q8) na indikáciu nVPDM. Tieto účinky sú znázornené ako zmena veľkosti CNV od východiskovej hodnoty do 12. týždňa; zmena celkovej plochy lézie oproti východiskovej hodnote do
48. 60. a 96. týždňa; a zmena v hrúbke strednej časti sietnice (CRT) oproti východiskovej hodnote.
V súhrnnej skupine pacientov liečených 8Q12 alebo 8Q16 boli zmenšenia CNV (priemerná hodnota LS na základe zmiešaného modelu pre opakované merania [Mixed Model for Repeated Measurements, MMRM]) v 12. týždni -1,63 mm2 v porovnaní s -1,17 mm2 u pacientov liečených 2Q8.
Farmakodynamické účinky sa vo všeobecnosti udržali do 156. týždňa.
Tabuľka 2: Farmakodynamický parameter (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PULSAR
| Výsledky účinnosti | Týždeň | Eylea 8Q12 (N=335) | Eylea 8Q16 (N=338) | Eylea 2Q8 (N=336) |
| Zmena celkovej plochy lézie oproti východiskovej hodnote [mm2] | ||||
| Priemerná hodnota LS A | 12 | -0,55 | -0,30 | |
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 48 | -0,4 (2,9) | -0,2 (3,1) | 0,1 (3,6) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | -0,46 (0,19) | -0,35 (0,20) | 0,09 (0,22) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | -0,55(-1,04; -0,06) | -0,44(-0,94; -0,06) | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 60 | -0,5 (2,8) | -0,4 (3,2) | -0,3 (3,2) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | -0,48 (0,20) | -0,54 (0,21) | -0,24 (0,20) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | -0,24(-0,72; 0,24) | -0,29(-0,79; 0,20) | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 96 | -0,3 (3,3) | -0,3 (3,2) | -0,2 (3,4) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | -0,43 (0,20) | -0,42 (0,20) | -0,18 (0,20) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95% CI) A,B | -0,25(-0,72; 0,21) | -0,24(-0,71; 0,22) | ||
A Priemerná hodnota LS, IS a hodnota p na základe MMRM s východiskovým meraním ako kovariačnej premennej, liečebnou skupinou ako faktorom, premennými návštevou a stratifikáciou použitými na randomizáciu (geografický región, kategorická východisková BCVA) ako fixnými faktormi ako aj podmienkami pre interakciu medzi východiskovým meraním a návštevou a pre interakciu medzi liečbou a návštevou.
B Absolútny rozdiel je rozdiel skupín Eylea 8Q12 alebo 8Q16 mínus skupiny 2Q8, v uvedenom poradí. IS: Interval spoľahlivosti
LS: Least square (najmenší štvorec)
SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka) SE: Standard Error (štandardná chyba)
týždne
-146,82
-148,75
-151,97
Priemerná zmena LS v CRT (mikróny)
Obrázok 1: Priemerná zmena LS v hrúbke strednej časti sietnice (CRT) oproti východiskovej hodnote do 96. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PULSAR
DEM
Diabetický edém makuly je charakterizovaný zvýšenou vazopermeabilitou a poškodením sietnicových kapilár, čo môže spôsobiť stratu zrakovej ostrosti.
Farmakodynamické účinky afliberceptu 114,3 mg/ml podávaného každých 12 týždňov (8Q12) a každých 16 týždňov (8Q16) sú opísané v porovnaní s afliberceptom 40 mg/ml podávaným každých 8 týždňov (2Q8) na indikáciu DEM. Tieto účinky sú znázornené ako zmena celkovej plochy lézie oproti východiskovému stavu do 48., 60. a 96. týždňa.
Farmakodynamické účinky sa vo všeobecnosti udržali do 156. týždňa.
Tabuľka 3: Farmakodynamický parameter (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PHOTON
| Výsledky účinnosti | Týždeň | Eylea 8Q12 (N=328) | Eylea 8Q16 (N=163) | Eylea 2Q8 (N=167) |
| Zmena celkovej plochy lézie oproti východiskovému stavu [mm2] | ||||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 48 | -13,9 (13,91) | -9,4 (11,50) | -9,2 (12,11) |
| 60 | -13,9 (13,54) | -12,0 (13,26) | -14,4 (12,89) | |
| 96 | -12,8 (10,98) | -9,4 (10,61) | -11,9 (11,26) | |
A Na základe meraní fluoresceínovou angiografiou SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka)
týždne
-158,39
-191,26
-193,99
Priemerná zmena LS v CRT (mkróny)
Obrázok 2: Priemerná zmena LS v hrúbke strednej časti sietnice (CRT) oproti východiskovej hodnote do 96. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PHOTON
Imunogenita
Po podávaní Eyley 114,3 mg/ml počas až 96 týždňov sa protilátky proti Eylei 114,3 mg/ml zistili
u 2,5 % až 4,4 % pacientov liečených na DEM a nVPDM. Nepozorovali sa žiadne dôkazy o vplyve protilátok proti lieku na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť.
RVO
Pri RVO dochádza k ischémii sietnice, čo je signálom uvoľňovania VEGF, ktorý následne destabilizuje tesné spojenia a vyvoláva proliferáciu endotelových buniek. Zvýšená tvorba VEGF je spojená s narušením hematoretinálnej bariéry a táto zvýšená cievna priepustnosť vedie k edému sietnice, stimulácii rastu endotelových buniek a neovaskularizácii.
Tabuľka 4: Farmakodynamický parameter (celkový analyzovaný súbor) v štúdii QUASAR
| Výsledky účinnosti | Týždeň | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Zmena CRT oproti východiskovej hodnote [mikróny] | |||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 36 | -365,9 (239,9) | -397,3 (257,7) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | -370,9 (3,1) | -370,8 (3,9) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | -0,1 (-10,0; 9,8) | ||
| Aritmetický priemer (SD),pozorovaný | 64 | -355,5 (239,5) | -373,0 (252,1) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | -361,1 (4,3) | -353,7 (5,2) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | -7,4 (-20,7; 5,9) | ||
A Priemerná hodnota LS, IS a hodnota p na základe MMRM s východiskovým meraním CRT ako kovariačnej premennej, liečebnou skupinou ako faktorom, premennými návštevou
a stratifikáciou použitými na randomizáciu (geografický región, kategorická východisková BCVA a typ RVO) ako fixnými faktormi ako aj podmienkami pre interakciu medzi východiskovým meraním a návštevou a pre interakciu medzi liečbou a návštevou.
B Absolútny rozdiel je rozdiel skupiny Eylea 8Q8/3 mínus skupina 2Q4. IS: Interval spoľahlivosti
CRT: Central retinal thickness (hrúbka strednej časti sietnice) LS: Least square (najmenší štvorec)
SD: Standard deviation (smerodajná odchýlka) SE: Standard error (štandardná chyba)
-353,7
-361,1
týždne
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
Priemerná zmena LS v CRT /mikróny)
Figure 3: Priemerná zmena LS v hrúbke strednej časti sietnice (CRT) oproti východiskovej hodnote do 64. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii QUASAR
Klinická účinnosť a bezpečnosť
nVPDM
Ciele štúdie
Bezpečnosť a účinnosť Eyley 114,3 mg/ml sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, dvojito maskovanej, aktívne kontrolovanej štúdii (PULSAR) u pacientov predtým neliečených na nVPDM.
Primárnym cieľom bolo zistiť, či liečba Eyleou 114,3 mg/ml v intervaloch 12 týždňov (8Q12) alebo 16 týždňov (8Q16) poskytuje non-inferiórnu zmenu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml každých 8 týždňov u pacientov s nVPDM.
Sekundárnymi cieľmi bolo určiť účinok Eyley 114,3 mg/ml v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml na anatomické a iné zrakové ukazovatele odpovede a vyhodnotiť bezpečnosť, imunogenitu
a farmakokinetické vlastnosti afliberceptu.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v štúdii včasnej liečby diabetickej retinopatie (Early Treatment Diabetic Retinopaty Study, ETDRS) v 48. týždni.
Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli zmena BCVA oproti východiskovému stavu v 60. týždni a podiel pacientov bez intraretinálnej tekutiny (Intraretinal Fluid, IRF) a bez subretinálnej tekutiny (Subretinal Fluid, SRF) v centrálnej foveálnej oblasti v 16. týždni.
Ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli okrem iného podiel pacientov, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu v 48. týždni, podiel pacientov, ktorí dosiahli skóre písmen v ETDRS aspoň 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) v 48. týždni, a zmena celkového skóre v dotazníku National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25
(NEI-VFQ-25) v 48. týždni oproti východiskovému stavu.
V štúdii PULSAR bolo liečených celkovo 1 009 pacientov. Pacienti boli zaradení v pomere 1:1:1 do 1 z 3 paralelných liečebných skupín:
-
Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 12 týždňov (8Q12)
-
Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 16 týždňov (8Q16)
-
Eylea 40 mg/ml podávaná každých 8 týždňov (2Q8)
Všetci pacienti dostali 3 úvodné injekcie pridelenej dávky v 4-týždňových intervaloch. Podľa protokolu štúdie sa mal interval v skupinách 8Q12 a 8Q16 skrátiť, ak boli splnené obe nasledujúce kritériá:
-
strata > 5 písmen v BCVA od 12. týždňa a
-
zvýšenie o > 25 mikrónov v CRT od 12. týždňa alebo nové foveálne krvácanie alebo nová foveálna neovaskularizácia.
Okrem toho boli od 52. týždňa podľa protokolu štúdie pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16, u ktorých sa interval v 1. roku zachoval alebo skrátil, spôsobilí na predĺženie intervalu (v predĺženiach po
4 týždne), ak boli splnené nasledujúce kritériá:
-
strata < 5 písmen v BCVA od 12. týždňa a
-
žiadna tekutina v centrálnej foveálnej oblasti pri optickej koherentnej tomografii (OCT) a
-
žiadny nový nástup foveálneho krvácania alebo foveálnej neovaskularizácie.
U pacientov, ktorí nespĺňali kritériá na skrátenie alebo predĺženie intervalu, bol dávkovací interval zachovaný. Minimálny interval medzi injekciami bol vo všetkých skupinách 8 týždňov.
Pacienti s bilaterálnym ochorením boli spôsobilí dostávať liečbu Eyleou 40 mg/ml alebo iným anti-VEGF liekom do druhého oka.
Charakteristiky pacientov na začiatku liečby
Vek pacientov bol v rozsahu 50 až 96 rokov s priemerom 74,5 roka.
Približne 92 % (309/335) a 87 % (295/338) pacientov randomizovaných do skupín 8Q12 a 8Q16 bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 51 % (172/335) a 51 % (171/338) bolo vo veku 75 rokov alebo starších.
Výsledky
Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 48. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) a 7,0 (6,9), v uvedenom poradí.
V 48. týždni si v skupine 8Q12 79,4 % pacientov udržalo intervaly Q12, zatiaľ čo v skupine 8Q16 si 76,6 % pacientov udržalo intervaly Q16.
Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 60. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) a 9,0 (8,8), v uvedenom poradí.
V 60. týždni bolo 43,1 % pacientov v skupine 8Q12 zaradených na predĺženie liečebného intervalu na 16 týždňov a 38,5 % pacientov v skupine 8Q16 bolo zaradených na predĺženie liečebného intervalu na 20 týždňov.
Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 96. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) a 13,0 (12,8), v uvedenom poradí.
V 96. týždni si v združených skupinách 8Q12 a 8Q16 71,0 % pacientov udržalo liečebné intervaly
≥16 týždňov, 46,8 % pacientov udržalo liečebné intervaly ≥20 týždňov a 27,8 % pacientov udržalo liečebné intervaly 24 týždňov, pri zachovaní vizuálnych a anatomických výsledkov.
Ukázalo sa, že liečba 8Q12 a 8Q16 je non-inferiórna a je klinicky rovnocenná s liečbou 2Q8, čo sa týka primárneho koncového ukazovateľa účinnosti „priemerná zmena v BCVA
v 48. týždni“ a kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa účinnosti „priemerná zmena
v BCVA v 60. týždni“. Účinok liečby Eyleou 114,3 mg/ml v priemernej zmene BCVA sa udržal do
96. týždňa.
Okrem toho sa pre liečbu Eyleou (združené skupiny 8Q12a 8Q16) preukázala superiorita oproti liečbe 2Q8, čo sa týka kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa účinnosti „podiel pacientov bez intraretinálnej tekutiny (IRF) a bez subretinálnej tekutiny (SRF) v centrálnej foveálnej oblasti
v 16. týždni“ (pozri tabuľku 5).
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo štúdie PULSAR
| Výsledky účinnosti | Týždeň | Eylea 8Q12 (N=335) | Eylea 8Q16 (N=338) | Eylea 2Q8 (N=336) |
| Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v ETDRS D | ||||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 48 | 6,7 (12,6) | 6,2 (11,7) | 7,6 (12,2) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | 6,06 (0,77) | 5,89 (0,72) | 7,03 (0,74) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | -0,97(-2,87; 0,92) | -1,14(-2,97; 0,69) | ||
| Hodnota p (jednostranný test hranica non-inferiority 4 písmená) A,B | 0,0009 | 0,0011 | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 60 | 6,6 (13,6) | 6,6 (11,7) | 7,8 (12,6) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | 6,37 (0,74) | 6,31 (0,66) | 7,23 (0,68) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote (95 % IS) A,B | -0,86(-2,57; 0,84) | -0,92(-2,51; 0,66) | ||
| Hodnota p (jednostranný test hranica non-inferiority 4 písmená) A,B | 0,0002 | < 0,0001 | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 96 | 5,9 (14,2) | 5,6 (13,7) | 7,4 (13,8) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | 5,59 (0,77) | 5,52 (0,75) | 6,60 (0,73) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | -1,01(-2,82; 0,80) | -1,08(-2,87; 0,71) | ||
| Pacienti s IRF a bez SRF v centrálnej foveálnej oblasti D | ||||
| Podiel (LOCF) | 16 | 63,3 % | 51,6 % | |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | 11,7 % (5,3 %, 18,2 %) | |||
| Hodnota p (jednostranný test superiority) B,C | 0,0002 | |||
| Podiel (LOCF) | 48 | 71,1 % | 66,8 % | 59,4 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95% IS) B,C | 11,7 %(4,5 %, 18,9 %) | 7,5 %(0,1 %, 14,8 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 60 | 74,6 % | 72,2 % | 74,6 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95% IS) B,C | 0,0 %(-6,6 %, 6,7 %) | -2,2 %(-8,9 %, 4,4 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 96 | 69,6% | 63,6% | 66,5% |
| Upravený rozdiel v podiele (95% IS) B,C | 3,0%(-4,1%; 10,1%) | -3,0%(-10,2%; 4,2%) | ||
| Pacienti dosahujúci skóre písmen v ETDRS najmenej 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) D | ||||
| Podiel (LOCF) | 48 | 56,9 % | 54,3 % | 57,9 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | -0,2 %(-6,6 %, 6,2 %) | -2,2 %(-8,4 %, 4,0 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 60 | 56,3 % | 54,6 % | 58,2 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | -1,1 %(-7,5 %, 5,3 %) | -2,3 %(-8,7 %, 4,1 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 96 | 53,3% | 53,1% | 56,7% |
| Upravený rozdiel v podiele (95% IS) B,C | -2,7%(-9,4%; 4,0%) | -2,4%(-9,1%; 4,2%) | ||
| Pacienti, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu D | ||||
| Podiel (LOCF) | 48 | 20,7 % | 21,7 % | 22,1 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | -1,7 %(-7,8 %, 4,3 %) | -0,9 %(-7,0 %, 5,1 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 60 | 23,7 % | 23,1 % | 23,3 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | 0,1 %(-6,2 %, 6,3 %) | -0,7 %(-6,9 %, 5,5 %) | ||
| Výsledky účinnosti | Týždeň | Eylea 8Q12 (N=335) | Eylea 8Q16 (N=338) | Eylea 2Q8 (N=336) |
| Podiel (LOCF) | 96 | 22,2% | 22,8% | 24,2% |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | -2,4%(-8,4%; 3,6%) | -2,0%(-8,0%; 4,1%) | ||
| Posledné plánované liečebné intervaly | ||||
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q12 E | ||||
| Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16) | 96 | 87,8% | n/a | |
| Podiel | 86,6% | 89,0% | n/a | |
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q16 E | ||||
| Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16) | 96 | 71,0% | n/a | |
| Podiel | 63,6% | 78,4% | n/a | |
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q20 E | ||||
| Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16) | 96 | 46,8% | n/a | |
| Podiel | 40,5% | 53,1% | n/a | |
| Pacienti v liečebnom intervale Q24 E | ||||
| Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16) | 96 | 27,8% | n/a | |
| Podiel | 24,7% | 30,8% | n/a | |
A Priemerná hodnota LS, IS a hodnota p na základe MMRM s meraním východiskovej najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) ako kovariačnej premennej, liečebnou skupinou ako faktorom, premennými návštevou a stratifikáciou použitými na randomizáciu (geografický región, kategorická východisková BCVA) ako fixnými faktormi, ako aj podmienkami pre interakciu medzi východiskovou BCVA a návštevou a pre interakciu medzi liečbou a návštevou.
B Absolútny rozdiel je rozdiel skupín Eylea 8Q12 alebo 8Q16 mínus skupiny 2Q8, v uvedenom poradí.
C Mantel-Haenszelov vážený rozdiel v liečbe so stratifikačnými premennými použitými pri randomizácii (geografický región, kategorická východisková BCVA) a IS vypočítaným pomocou normálnej aproximácie.
D Celkový analyzovaný súbor
E Súbor pre bezpečnostnú analýzu; pacienti považovaní za ukončených pre daný časový bod IS: Interval spoľahlivosti
LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie) LS: Least square (najmenší štvorec)
SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka) SE: Standard Error (štandardná chyba)
Liečebné intervaly sa analyzovali vopred špecifikovaným exploratívnym spôsobom.
týždne
+6,60
+5,59
+5,52
Priemerná zmena LS zrakovej
ostrosti (písmená)
Obrázok 4: Priemerná zmena LS v BCVA meraná pomocou skóre ETDRS písmen oproti východiskovému stavu do 96. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PULSAR
Združené skupiny 8Q12 a 8Q16
27,8% Q24
46,8%
≥Q20
19,0% Q20
71,0%
≥Q16
87,8%
≥Q12
24,2% Q16
16,8% Q12
12,2% Q8
Obrázok 5: Posledný plánovaný liečebný interval v 96. týždni
Aflibercept vo všetkých dávkach (8Q12, 8Q16, 2Q8) preukázal významné zvýšenie oproti východiskovému stavu vo vopred špecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli účinnosti dotazníka National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).
Medzi skupinami 8Q12, 8Q16 a 2Q8 neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely v zmenách celkového skóre NEI VFQ-25 v 48. a 96. týždni oproti východiskovému stavu.
Výsledky účinnosti v hodnotiteľných podskupinách pre vek, pohlavie, geografickú oblasť, etnický pôvod, rasu, východiskovú BCVA a typ lézie boli v súlade s výsledkami v celkovej populácii.
Účinnosť sa vo všeobecnosti udržala do 96. týždňa.
Výsledky – predĺžená fáza štúdie PULSAR
Na konci hlavnej fázy štúdie v 96. týždni mohli byť pacienti zaradení do 60-týždňovej, otvorenej predĺženej fázy. 417 pacientov pôvodne zaradených do skupín 8Q12 a 8Q16 pokračovalo v liečbe Eyleou 114,3 mg/ml, pri zachovaní svojich posledných intervalov. 208 pacientov pôvodne zaradených do skupiny 2Q8 na začiatku štúdie prešlo na liečbu Eyleou 114,3 mg/ml, pričom sa začalo v 12-týždňových intervaloch. Liečebné intervaly sa mohli ďalej upraviť na základe posúdenia zrakových a/alebo anatomických výsledkov lekárom.
U pacientov pôvodne zaradených do skupín 8Q12 a 8Q16 sa liečebný účinok Eyley 114,3 mg/ml vo všeobecnosti udržal počas 3 rokov (156. týždeň). Priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu BCVA v združených skupinách 8Q12 a 8Q16 bola +3,41 písmen a v CRT 148,05 mikrónov v
156. týždni.
U pacientov pôvodne zaradených do skupiny 2Q8 bol účinok liečby liekom Eylea 114,3 mg/ml podobný. Priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu BCVA bola +4,58 písmen a v CRT 145,21 mikrónov v 156. týždni.
Pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16, ktorí dokončili 156. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 13,0 (13,5) a 11,0 (12,2), v uvedenom poradí.
Pacienti, ktorí prešli na Eyleu 114,3 mg/ml a dokončili 156. týždeň, dostali celkový medián (priemerný počet) injekcií 18,0 (17,7), z ktorých 5,0 (4,9) injekcií bolo podaných po prechode na Eyleu 114,3 mg/ml v priebehu 60 týždňov predĺženej fázy štúdie.
Celkový bezpečnostný profil v predĺženej fáze bol podobný profilu pozorovanému v hlavnej fáze.
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti z predĺženej fázy štúdie PULSAR v 156. týždni
| Výsledky účinnosti | 8Q12 pokračovanie s Eylea 114,3 mg/ml (N = 185) | 8Q16 pokračovanie s Eylea 114,3 mg/ml (N = 190) | 2Q8 prechod na Eylea 114,3 mg/ml(N = 208) |
| Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu (priemerná hodnota LS) | +3,57 písmen | +3,23 písmen | +4,58 písmen |
| Zmena CRT oproti východiskovému stavu (priemerná hodnota LS) | -148,42 mikrónov | -147,54 mikrónov | -145,.21 mikrónov |
| Posledný plánovaný liečebný interval A | |||
| ≥12 týždňov | 76,2% | 78,4% | 78,5% |
| ≥16 týždňov | 53,5% | 62,1% | 42,5% |
| ≥20 týždňov | 37,8% | 42,6% | 16,1% |
| 24 týždňov | 23,8% | 24,2% | NA B |
A na základe pacientov, ktorí dokončili 156. týždeň
B NA pre pacientov pôvodne randomizovaných do skupiny 2Q8, z dôvodu dizajnu/dĺžky štúdie
DEM
Ciele štúdie
Bezpečnosť a účinnosť Eyley 114,3 mg/ml sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, dvojito maskovanej, aktívne kontrolovanej štúdii (PHOTON) u pacientov s DEM.
Primárnym cieľom bolo zistiť, či liečba Eyleou 114,3 mg/ml v intervaloch 12 týždňov (8Q12) alebo 16 týždňov (8Q16) poskytuje non-inferiórnu zmenu BCVA v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml každých 8 týždňov.
Sekundárnymi cieľmi bolo určiť účinok Eyley 114,3 mg/ml v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml na anatomické a iné zrakové ukazovatele odpovede a zhodnotiť bezpečnosť, imunogenitu
a farmakokinetické vlastnosti afliberceptu.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v štúdii včasnej liečby diabetickej retinopatie (ETDRS) v 48. týždni. Jedným z kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov bola zmena BCVA oproti východiskovému stavu v 60. týždni.
Ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli okrem iného podiel pacientov, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu v 48. týždni, podiel pacientov, ktorí dosiahli skóre písmen v ETDRS aspoň 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) v 48. týždni, a zmena celkového skóre v dotazníku National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25
(NEI-VFQ-25) v 48. týždni oproti východiskovému stavu.
V štúdii PHOTON bolo liečených celkovo 658 pacientov. Pacienti boli priradení v pomere 2:1:1 do 1 z 3 paralelných liečebných skupín:
-
Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 12 týždňov (8Q12)
-
Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 16 týždňov (8Q16)
-
Eylea 40 mg/ml podávaná každých 8 týždňov (2Q8)
Pacienti, ktorí prešli z iných anti-VEGF liekov na Eyleu 114,3 mg/ml, dostali poslednú injekciu predchádzajúcej liečby najmenej 12 týždňov pred začatím liečby Eyleou 114,3 mg/ml.
Všetci pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16 dostali 3 úvodné injekcie a všetci pacienti v skupine 2Q8 dostali 5 úvodných injekcií v 4-týždňových intervaloch.
Podľa protokolu štúdie sa mal interval v skupinách 8Q12 a 8Q16 skrátiť, ak boli splnené obe nasledujúce kritériá:
-
strata > 10 písmen v BCVA od 12. týždňa v súvislosti s pretrvávajúcim alebo zhoršujúcim sa DEM a
-
zvýšenie o > 50 mikrónov v CRT od 12. týždňa.
Okrem toho boli od 52. týždňa podľa protokolu štúdie pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16, u ktorých sa interval v 1. roku zachoval alebo skrátil, spôsobilí na predĺženie intervalu (v predĺženiach po
4 týždne), ak boli splnené nasledujúce kritériá:
-
strata < 5 písmen v BCVA od 12. týždňa a
-
CRT < 300 mikrónov na SD-OCT (alebo < 320 mikrónov, ak meranie zahŕňalo RPE).
U pacientov, ktorí nespĺňali kritériá na skrátenie alebo predĺženie intervalu, bol dávkovací interval zachovaný. Minimálny interval medzi injekciami bol vo všetkých skupinách 8 týždňov.
Pacienti s bilaterálnym ochorením boli spôsobilí dostávať liečbu Eyleou 40 mg/ml do druhého oka.
Charakteristiky pacientov na začiatku liečby
Vek pacientov bol v rozsahu od 24 do 90 rokov s priemerom 62,3 roka.
Približne 44 % (143/328) a 44 % (71/163) pacientov randomizovaných do skupín 8Q12 a 8Q16 bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 11 % (36/328) a 14 % (14/163) bolo vo veku 75 rokov alebo starších.
Podiel pacientov, ktorí boli predtým liečení na DEM, bol v jednotlivých liečebných skupinách vyvážený (43,6 % v skupine 8Q12, 43,6 % v skupine 8Q16, 44,3 % v skupine 2Q8).
Výsledky
Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 48. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) a 8,0 (7,9), v uvedenom poradí.
V 48. týždni si v skupine 8Q12 91,0 % pacientov udržalo intervaly Q12, zatiaľ čo v skupine 8Q16 si 89,1 % pacientov udržalo intervaly Q16.
Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 60. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) a 10,0 (9,8), v uvedenom poradí. V 60. týždni bolo 42,6 % pacientov
v skupine 8Q12 zaradených na predĺženie liečebného intervalu na 16 týždňov a 34,2 % pacientov v skupine 8Q16 bolo zaradených na predĺženie liečebného intervalu na 20 týždňov.
Pacienti v skupinách 8Q12, 8Q16 a 2Q8, ktorí dokončili 96. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) a 14,0 (13,8), v uvedenom poradí.
V 96. týždni si v združených skupinách 8Q12 a 8Q16 72,4 % pacientov udržalo liečebné intervaly
≥16 týždňov, 44,3 % pacientov udržalo liečebné intervaly ≥20 týždňov a 26,8 % pacientov udržalo liečebné intervaly 24 týždňov, pri zachovaní vizuálnych a anatomických výsledkov.
Ukázalo sa, že liečba Eyleou (obe skupiny 8Q12 aj 8Q16) je non-inferiórna a je klinicky rovnocenná s liečbou 2Q8, čo sa týka primárneho koncového ukazovateľa účinnosti „priemerná zmena
v BCVA v 48. týždni“ a kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa účinnosti „priemerná zmena v BCVA v 60. týždni“. Účinok liečby Eyleou 114,3 mg/ml v priemernej zmene BCVA sa udržal do 96.týždňa.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo štúdie PHOTON
| Výsledky účinnosti | Týždeň | Eylea 8Q12 (N=328) | Eylea 8Q16 (N=163) | Eylea 2Q8 (N=167) |
| Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v ETDRS D | ||||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 48 | 8,77 (8,95) | 7,86 (8,38) | 9,21 (8,99) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | 8,10 (0,61) | 7,23 (0,71) | 8,67 (0,73) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | -0,57(-2,26; 1,13) | -1,44(-3,27; 0,39) | ||
| p-hodnota (jednostranný test non-inferiority pri rezerve4 písmen) A,B | < 0,0001 | 0,0031 | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 60 | 9,05 (9,27) | 7,96 (9,14) | 9,62 (9,58) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | 8,52 (0,63) | 7,64 (0,75) | 9,40 (0,77) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | -0,88(-2,67; 0,91) | -1,76(-3,71; 0,19) | ||
| Hodnota p (jednostranný test hranica non-inferiority 4 písmená)A,B | 0,0003 | 0,0122 | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 96 | 8,82 (9,93) | 7,50 (9,86) | 8,41 (11,10) |
| Priemerná hodnota LS (SE) A | 8,15 (0,63) | 6,59 (0,77) | 7,70 (0,89) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS) A,B | 0,45(-1,55; 2,45) | -1,11(-3,27; 1,05) | ||
| Pacienti dosahujúci skóre písmen v ETDRS najmenej 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) D | ||||
| Podiel (LOCF) | 48 | 65,3 % | 62,6 % | 63,0 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | 2,45 %(-6,47 %, 11,36 %) | -0,67 %(-11,16%, 9,82 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 60 | 64,7 % | 62,0 % | 60,6 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | 4,34 %(-4,72 %, 13,40 %) | 1,63 %(-8,91 %, 12,17 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 96 | 66,9% | 61,3% | 63,0% |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | 4,01%(-4,99%; 13,01%) | -1,51%(-11,91%; 8,89%) | ||
| Pacienti, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu D | ||||
| Podiel (LOCF) | 48 | 18,7 % | 16,6 % | 23,0 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | -4,64 %(-12,30 %, 3,02 %) | -7,14 %(-15,45 %, 1,17 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 60 | 21,5 % | 16,0 % | 26,1 % |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | -5,01 %(-13,04 %, 3,02 %) | -10,78 %(-19,27 %, -2,29 %) | ||
| Podiel (LOCF) | 96 | 24,5% | 19,6% | 26,1% |
| Upravený rozdiel v podiele (95 % IS) B,C | -1,88%(-10,03%; 6,28%) | -7,07%(-15,94%; 1,80%) | ||
| Posledné plánované liečebné intervaly | ||||
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q12 E | ||||
| Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16) | 96 | 92,9% | n/a | |
| Podiel | 91,8% | 95,0% | n/a | |
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q16 E | ||||
| Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16) | 96 | 72,4% | n/a | |
| Podiel | 64,1% | 87,8% | n/a | |
| Výsledky účinnosti | Týždeň | Eylea 8Q12 (N=328) | Eylea 8Q16 (N=163) | Eylea 2Q8 (N=167) |
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q20 E | ||||
| Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16) | 96 | 44,3% | n/a | |
| Podiel | 43,0% | 46,8% | n/a | |
| Pacienti v liečebnom intervale Q24 E | ||||
| Podiel (združené skupiny 8Q12 a 8Q16) | 96 | 26,8% | n/a | |
| Podiel | 23,8% | 32,4% | n/a | |
A Priemerná hodnota LS, IS a hodnota p na základe MMRM s meraním východiskovej najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) ako kovariačnej premennej, liečebnou skupinou ako faktorom, premennými návštevou a stratifikáciou použitými na randomizáciu (geografický región, kategorická východisková BCVA) ako fixnými faktormi, ako aj podmienkami pre interakciu medzi východiskovou BCVA a návštevou a pre interakciu medzi liečbou a návštevou.
B Absolútny rozdiel je rozdiel skupín Eylea 8Q12 alebo 8Q16 mínus skupiny 2Q8, v uvedenom poradí.
C Mantel-Haenszelov vážený rozdiel v liečbe so stratifikačnými premennými použitými pri randomizácii (geografický región, kategorická východisková BCVA) a IS vypočítaným pomocou normálnej aproximácie.
D Celkový analyzovaný súbor
E Súbor pre bezpečnostnú analýzu; pacienti považovaní za ukončených pre daný časový bod IS: Interval spoľahlivosti
LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie) LS: Least square (najmenší štvorec)
SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka) SE: Standard Error (štandardná chyba)
Liečebné intervaly sa analyzovali vopred špecifikovaným exploratívnym spôsobom.
týždne
+8,15
+7,70
+6,59
Priemerná zmena LS zrakovej ostrosti (písmená)
Obrázok 6: Priemerná zmena LS v BCVA meraná pomocou skóre ETDRS písmen oproti východiskovému stavu do 96. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii PHOTON
združené skupiny 8Q12 a 8Q16
26,8% Q24
44,3%
≥Q20
17,5% Q20
72,4%
≥Q16
92,9%
≥Q12
28,1% Q16
20,5% Q12
7,1% Q8
Obrázok 7: Posledný plánovaný liečebný interval v 96. týždni
Eylea vo všetkých dávkach (8Q12, 8Q16, 2Q8) preukázala významné zvýšenie oproti východiskovému stavu vo vopred špecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli účinnosti dotazníka National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).
Medzi skupinami 8Q12, 8Q16 a 2Q8 neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely v zmenách celkového skóre NEI VFQ-25 v 48. a 96. týždni oproti východiskovému stavu.
Výsledky účinnosti v hodnotených podskupinách pre vek, pohlavie, geografickú oblasť, etnický pôvod, rasu, východiskovú BCVA a východiskovú CRT a predchádzajúcu liečbu DEM boli v súlade s výsledkami v celkovej populácii.
Účinnosť sa vo všeobecnosti udržala do 96. týždňa.
Účinky liečby v podskupine predtým liečených pacientov boli podobné účinkom pozorovaným u pacientov, ktorí predtým neboli liečení.
Výsledky – predĺžená fáza štúdie PHOTON
Na konci hlavnej fázy štúdie v 96. týždni mohli byť pacienti zaradení do 60-týždňovej, otvorenej predĺženej fázy. 195 pacientov pôvodne zaradených do skupín 8Q12 a 8Q16 pokračovalo v liečbe Eyleou 114,3 mg/ml, pri zachovaní svojich posledných intervalov. 70 pacientov pôvodne zaradených do skupiny 2Q8 na začiatku štúdie prešlo na liečbu Eyleou 114,3 mg/ml, pričom sa začalo v 12-týždňových intervaloch. Liečebné intervaly sa mohli ďalej upraviť na základe posúdenia zrakových a/alebo anatomických výsledkov lekárom.
U pacientov pôvodne zaradených do skupín 8Q12 a 8Q16 sa liečebný účinok Eyley 114,3 mg/ml vo všeobecnosti udržal počas 3 rokov (156. týždeň). Priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu BCVA v združených skupinách 8Q12 a 8Q16 bola +7,2 písmen a v CRT -192,4 mikrónov v
156. týždni.
U pacientov pôvodne zaradených do skupiny 2Q8 bol účinok liečby liekom Eylea 114,3 mg/ml podobný. Priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu BCVA bola +6,5 písmen a v CRT - 197,4 mikrónov v 156. týždni.
Pacienti v skupinách 8Q12 a 8Q16, ktorí dokončili 156. týždeň, dostali medián (priemerný počet) injekcií 13,0 (13,2) a 11,0 (11,4), v uvedenom poradí.
Pacienti, ktorí prešli na Eyleu 114,3 mg/ml a dokončili 156. týždeň, dostali celkový medián (priemerný počet) injekcií 19,0 (18,6), z ktorých 5,0 (4,8) injekcií bolo podaných po prechode na Eyleu 114,3 mg/ml v priebehu 60 týždňov predĺženej fázy štúdie.
Celkový bezpečnostný profil v predĺženej fáze bol podobný profilu pozorovanému v hlavnej fáze.
Tabuľka 8: Výsledky účinnosti z predĺženej fázy štúdie PHOTON v 156. týždni
| Výsledky účinnosti | 8Q12 pokračovanie s Eylea 114,3 mg/ml (N = 103) | 8Q16 pokračovanie s Eylea 114,3 mg/ml (N = 49) | 2Q8 prechod na Eylea 114,3 mg/ml(N = 70) |
| Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu (priemerná hodnota LS) | +6,8 písmen | +8,1 písmen | +6,5 písmen |
| Zmena CRT oproti východiskovému stavu (priemerná hodnota LS) | -190,3 mikrónov | -198,1 mikrónov | -197,4 mikrónov |
| Posledný plánovaný liečebný interval A | |||
| ≥12 týždňov | 85,4% | 91,8% | 82,8% |
| ≥16 týždňov | 62,1% | 81,6% | 50,0% |
| ≥20 týždňov | 40,8% | 63,3% | 19,0% |
| 24 týždňov | 20,4% | 42,9% | NA B |
A na základe pacientov, ktorí dokončili 156. týždeň
B NA pre pacientov pôvodne randomizovaných do skupiny 2Q8, z dôvodu dizajnu/dĺžky štúdie
RVO
Ciele štúdie
Bezpečnosť a účinnosť Eyley 114,3 mg/ml sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, dvojito maskovanej, aktívne kontrolovanej štúdii (QUASAR) u predtým neliečených pacientov s edémom makuly v dôsledku RVO.
Primárnym cieľom bolo zistiť, či liečba Eyleou 114,3 mg/ml v intervaloch 8 týždňov (8Q8) poskytuje non-inferiórnu zmenu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml každé 4 týždne (2Q4).
Sekundárne ciele zahŕňali určenie toho, či liečba 8Q8 vyžaduje menej injekcií v porovnaní s 2Q4, určenie účinku Eyley 114,3 mg/ml v porovnaní s Eyleou 40 mg/ml na anatomické a iné zrakové ukazovatele odpovede a vyhodnotenie bezpečnosti a farmakokinetických vlastností afliberceptu.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v štúdii včasnej liečby diabetickej retinopatie (ETDRS) v 36. týždni. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bol počet aktívnych injekcií od východiskového stavu do 64. týždňa.
Ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli okrem iného počet aktívnych injekcií od východiskového stavu do 36. týždňa, podiel pacientov, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu v 36. týždni, podiel pacientov, ktorí dosiahli skóre písmen ETDRS aspoň 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) v 36. týždni a zmena celkového skóre v dotazníku National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) v 36. týždni oproti východiskovému stavu.
V štúdii QUASAR bolo liečených celkovo 892 pacientov. Pacienti boli priradení v pomere 1:1:1 do 1 z 3 paralelných liečebných skupín:
-
Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 8 týždňov, po 3 úvodných injekciách v 4-týždňových intervaloch (8Q8/3)
-
Eylea 114,3 mg/ml podávaná každých 8 týždňov, po 5 úvodných injekciách v 4-týždňových intervaloch (8Q8/5)
-
Eylea 40 mg/ml podávaná každé 4 týždne (2Q4)
Od 16. týždňa (8Q8/3), 24. týždňa (8Q8/5) a 40. týždňa (2Q4, ak bol predtým predĺžený na Q8) boli pacienti spôsobilí na skrátenie dávkovacieho intervalu o 4 týždne, ak boli pri návšteve dávkovania splnené obe nasledujúce kritériá:
-
strata > 5 písmen v BCVA oproti referenčnej návšteve
-
zvýšenie o > 50 mikrónov v CRT oproti referenčnej návšteve.
Predĺženie intervalu bolo povolené od 32. týždňa (2Q4 a 8Q8/3) alebo 40. týždňa (8Q8/5)
v predĺženiach po 4 týždne, ak boli pri návšteve dávkovania splnené obe nasledujúce kritériá:
-
strata < 5 písmen v BCVA oproti referenčnej návšteve a
-
CRT < 320 mikrónov na SD-OCT (alebo < 300 mikrónov pri vylúčení RPE).
Referenčné návštevy boli v 12. týždni pre 8Q8/3 a 20. týždni pre 8Q8/5 a 2Q4.
U pacientov, ktorí nespĺňali kritériá na skrátenie alebo predĺženie intervalu, bol dávkovací interval zachovaný. Minimálny interval medzi injekciami bol vo všetkých skupinách 4 týždne.
Pacienti s bilaterálnym ochorením boli spôsobilí dostávať liečbu Eyleou 40 mg/ml alebo iným anti- VEGF liekom do druhého oka.
Charakteristiky pacientov na začiatku liečby
Vek pacientov bol v rozsahu 23 až 95 rokov s priemerom 65,9 roka.
Približne 57 % (168/293) a 57 % (170/298) pacientov randomizovaných do skupín 8Q8/3 a 8Q8/5 bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 26 % (76/293) a 25 % (74/298) bolo vo veku
75 rokov alebo starších.
425 (48 %) zaradených pacientov malo CRVO/HRVO a 467 (52 %) malo BRVO. Podiely pacientov podľa podtypu boli v jednotlivých liečebných skupinách podobné.
Výsledky
Ukázalo sa, že liečba Eyleou 114,3 mg/ml je non-inferiórna a je klinicky rovnocenná s liečbou 2Q4, čo sa týka primárneho koncového ukazovateľa účinnosti „zmena v BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v ETDRS v 36. týždni“.
Okrem toho sa pre liečbu Eyleou 114,3 mg/ml preukázala superiorita oproti liečbe 2Q4, čo sa týka kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa účinnosti „počet aktívnych injekcií od východiskového stavu do 64. týždňa“. Skupina s Eyleou 8Q8/3 potrebovala o 3,2 injekcie menej ako skupina 2Q4.
V 36. týždni 93,9 % pacientov v skupine 8Q8/3 udržalo liečebné intervaly ≥ 8 týždňov pri zachovaní vizuálnych a anatomických výsledkov.
V 64. týždni 56,1 % pacientov v skupine 8Q8/3 dokončilo liečebné intervaly 16 týždňov pri zachovaní vizuálnych a anatomických výsledkov.
V 64. týždni malo 40,5 % pacientov v skupine 8Q8/3 posledný plánovaný interval liečby 20 týždňov, pri zachovaní vizuálnych a anatomických výsledkov.
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie QUASAR
| Výsledky účinnosti | Týždeň | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Zmena v BCVA oproti východiskovému stavu meraná pomocou skóre písmen v ETDRS A | |||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 36 | 17,0 (11,8) | 17,8 (13,1) |
| Priemerná hodnota LS (SE) B | 17,4 (0,7) | 17,5 (0,7) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS)B, C | -0,1 (-2,0; 1,9) | ||
| Hodnota p (jednostranný test hranica non-inferiority 4 písmená) B,C | < 0,0001 | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 64 | 17,3 (12,7) | 17,4 (14,6) |
| Priemerná hodnota LS (SE) B | 17,8 (0,7) | 17,3 (0,8) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS)B, C | 0,5 (-1,6; 2,7) | ||
| CRVO/HRVO D | |||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 36 | 16,5 (12,7) | 16,2 (14,7) |
| Priemerná hodnota LS (SE) B | 16,6 (1,1) | 15,9 (1,2) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 %IS) B, C | 0,6 (-2,6; 3,9) | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 64 | 16,5 (13,8) | 14,8 (16,8) |
| Priemerná hodnota LS (SE) B | 17,2 (1,2) | 15,2 (1,3) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 %IS) B, C | 2,0 (-1,5; 5,6) | ||
| BRVO D | |||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 36 | 17,4 (10,9) | 19,4 (11,0) |
| Priemerná hodnota LS (SE) B | 18,3 (0,8) | 19,0 (0,8) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 %IS) B, C | -0,8 (-2,9; 1,4) | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný | 64 | 18,1 (11,8) | 20,1 (11,4) |
| Priemerná hodnota LS (SE) B | 18,4 (0,9) | 19,6 (0,8) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 %IS) B, C | -1,1 (-3,5; 1,2) | ||
| Pacienti dosahujúci skóre písmen v ETDRS aspoň 69 (približne 20/40 Snellenov ekvivalent) A | |||
| Podiel (OC) | 36 | 72,7 % | 67,8 % |
| 64 | 70,4 % | 70,2 % | |
| Pacienti, ktorí získali aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu A | |||
| Podiel (OC) | 36 | 58,8 % | 59,8 % |
| 64 | 61,7 % | 60,4 % | |
| Pacienti, ktorí stratili aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému stavu A | |||
| Podiel (OC) | 36 | 1,2 % | 1,5 % |
| 64 | 1,2 % | 2,4 % | |
| Pacienti bez IRF a bez SRF v centrálnej foveálnej oblasti A | |||
| Podiel (OC) | 36 | 81,2 % | 83,7 % |
| 64 | 76,3 % | 66,0 % | |
| Počet aktívnych injekcií | |||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovanýE | 36 | 6,1 (0,6) | 8,8 (0,8) |
| Priemerná hodnota LS (SE) F | 6,1 (0,0) | 8,8 (0,0) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS)F, C | -2,7 (-2,8; -2,6) | ||
| Aritmetický priemer (SD), pozorovaný E | 64 | 8,4 (1,2) | 11,7 (1,6) |
| Priemerná hodnota LS (SE) F | 8,5 (0,1) | 11,7 (0,1) | |
| Rozdiel v priemernej hodnote LS (95 % IS)F, C | -3,2 (-3,5; -3,0) | ||
| Hodnota p (obojstranný test superiority) G,C | < 0,0001 | ||
| Zachovanie liečebných intervalov | |||
| Pacienti so zachovaním liečebného intervalu ≥ Q8 E | |||
| Podiel | 36 | 88,5 % | n/a |
| 64 | 88,1 % | 70,0 % H | |
| Posledné plánované liečebné intervaly | |||
| Pacienti v liečebnom intervale Q4 E | |||
| Podiel | 64 | 4,8 % | 13,0 % |
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q8 E | |||
| Podiel | 64 | 95,2 % | 87,0 % |
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q12 E | |||
| Podiel | 64 | 81,4 % | 67,8 % |
| Pacienti v liečebnom intervale Q16 E | |||
| Podiel | 64 | 56,1 % | n/a |
| Posledné plánovené liečebné intervaly | |||
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q8 E | |||
| Podiel | 36 | 93,9 % | 75,6 % |
| 64 | 95,9 % | 92,2 % | |
| Pacienti v liečebnom intervale Q12 E | |||
| Podiel | 36 | 69,1 % | n/a |
| 64 | 21,9 % | 27,8 % | |
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q12 E | |||
| Podiel | 64 | 86,2 % | 77,8 % |
| Pacienti v liečebnom intervale ≥Q16 E | |||
| Podiel | 64 | 64,3 % | 50,0 % |
| Pacienti v liečebnom intervale Q20 E | |||
| Podiel | 64 | 40,5 % | n/a |
A Celkový analyzovaný súbor
B Priemerná hodnota LS, IS a hodnota p na základe MMRM s meraním východiskovej najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) ako kovariačnej premennej, liečebnou skupinou ako faktorom, premennými návštevou a stratifikáciou použitými na randomizáciu (geografický región, kategorická východisková BCVA a typ RVO) ako fixnými faktormi, ako aj podmienkami pre interakciu medzi východiskovou BCVA a návštevou a pre interakciu medzi liečbou a návštevou.
C Absolútny rozdiel je skupina Eylea 8Q8/3 mínus skupina 2Q4.
D Počet pacientov s CRVO/HRVO bol 134 a 152 v liečebných skupinách 8Q8/3 a 2Q4, v uvedenom poradí.
Počet pacientov s BRVO bol 159 a 149 v liečebných skupinách 8Q8/3 a 2Q4, v uvedenom poradí.
E Súbor pre bezpečnostnú analýzu; pacienti považovaní za ukončených pre daný časový bod
F Priemerná hodnota LS a IS na základe postupu viacnásobnej imputácie s použitím lineárneho regresného modelu upraveného podľa východiskovej BCVA, východiskovej hrúbky centrálnej foveálnej oblasti (Central Subfield Thickness, CST) a premenných stratifikácie použitých pri randomizácii (geografický región, kategorická východisková BCVA a typ RVO) na každom imputovanom súbore údajov
a kombinácii výsledkov pomocou Rubinovho pravidla.
G Hodnota p na základe postupu viacnásobnej imputácie s použitím neparametrickej rank kovariačnej analýzy upravenej podľa východiskovej BCVA, východiskovej CST a premenných stratifikácie použitých pri randomizácii (geografický región, kategorická východisková BCVA a typ RVO) na každom imputovanom súbore údajov a kombinácii výsledkov s použitím Rubinovho pravidla.
H pacienti v skupine 2Q4, u ktorých sa liečba predĺžila v 32. týždni a bola udržiavaná na ≥Q8 do
64. týždňa.
IS: Interval spoľahlivosti
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (štúdia včasnej liečby diabetickej retinopatie)
OC: Observed Cases (pozorované prípady), údaje po výskyte interkurentnej udalosti vylúčené v súlade so stratégiou primárneho odhadu
LS: Least Square (najmenší štvorec)
MMRM: Mixed Model for Repeated Measurements (zmiešaný model pre opakované merania) SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka)
SE: Standard Error (štandardná chyba)
+17,8
+17,3
týždne
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
Priemerná zmena LS zrakovej ostrosti
(písmená)
Obrázok 8: Priemerná zmena LS v BCVA meraná pomocou skóre ETDRS písmen oproti východiskovému stavu do 64. týždňa (celkový analyzovaný súbor) v štúdii QUASAR
Eylea vo všetkých dávkach (8Q8/3, 2Q4) preukázala významné zvýšenie oproti východiskovému stavu vo vopred špecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli účinnosti dotazníka National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Intenzita týchto zmien bol v súlade so zmenami pozorovanými v publikovaných štúdiách, a prejavila sa zlepšením kvality života súvisiacej so zrakom.
Medzi skupinami 8Q8/3 a 2Q4 sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v zmenách celkového skóre NEI VFQ-25 v 36. a 64. týždni oproti východiskovému stavu.
Výsledky účinnosti vo vopred špecifikovaných hodnotiteľných podskupinách pre podtypy RVO, vek, pohlavie, geografickú oblasť, etnický pôvod, rasu, východiskovú BCVA a východiskovú CRT boli
v súlade s výsledkami v celkovej populácii. Účinnosť sa vo všeobecnosti udržala do 64. týždňa.
V prípade vopred špecifikovaného sekundárneho koncového ukazovateľa „účastníci, ktorým sa do
36. týždňa podávala iba dávka 8Q8 v skupine Eylea 114,3 mg/ml 8Q8“, 88,5 % pacientov v skupine 8Q8/3 zostalo na pôvodne randomizovanom liečebnom intervale 8 týždňov, pri zachovaní vizuálnych a anatomických výsledkov.
Skupina 8Q8/3
40,5% Q20
64,3%
≥Q16
86,2%
≥Q12
23,8% Q16
95,9%
≥Q8
21,9% Q12
9,7% Q8
4,1% Q4
Obrázok 9: Posledný plánovaný liečebný interval v 64. týždni
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s afliberceptom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre nVPDM, DEM a RVO (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia/distribúcia
Aflibercept je po intravitreálnom podaní pomaly absorbovaný z oka do systémového obehu
a v systémovom obehu je prevažne pozorovaný ako inaktívny, stabilný komplex s VEGF. Iba „voľný aflibercept“ je však schopný viazať endogénny VEGF.
Po unilaterálnom intravitreálnom podaní 8 mg afliberceptu bola priemerná (SD) hodnota Cmax voľného afliberceptu v plazme 0,25 (0,21) mg/l a medián času do maximálnej koncentrácie v plazme bol 1 deň v kombinovaných populáciách nVPDM a DEM. Akumulácia voľného afliberceptu v plazme po
3 úvodných mesačných dávkach bola minimálna. Následne nebola pozorovaná žiadna ďalšia akumulácia. Tieto údaje podporujú aj populačné farmakokinetické analýzy.
Tieto farmakokinetické výsledky boli v súlade s údajmi získanými u pacientov s RVO.
Eliminácia
Aflibercept je liečivo na báze proteínov a neuskutočnili sa žiadne štúdie metabolizmu.
Očakáva sa, že aflibercept bude podliehať eliminácii cieľom-sprostredkovanou dispozíciou prostredníctvom väzby na voľný endogénny VEGF ako aj metabolizmom prostredníctvom proteolýzy. Medián času do dosiahnutia poslednej kvantifikovateľnej koncentrácie voľného afliberceptu v plazme pre 8 mg podaných intravitreálne bol 3 týždne.
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli vykonané žiadne špeciálne štúdie s Eyleou 114,3 mg/ml.
Systémové expozície afliberceptu u pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie obličiek boli podobné expozíciám u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Obmedzené dostupné údaje
u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nenaznačujú vplyv na systémové expozície afliberceptu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.
Farmaceutické informácie - Eylea 0,263 ml/30,1 mg
Sacharóza Arginínium-chlorid
Monohydrát histidínium-chloridu Histidín
Polysorbát 20 Voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Eylea 114,3 mg/ml, injekčný roztok
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pred použitím sa neotvorená injekčná liekovka môže uchovávať mimo chladničky pri teplote do 25 °C počas 24 hodín.
Eylea 114,3 mg/ml, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte v jej blistrovom balení a vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pred použitím sa neotvorené blistrové balenie môže uchovávať mimo chladničky pri teplote do 25 °C počas 24 hodín.
Eylea 114,3 mg/ml, injekčný roztok
Injekčná liekovka (sklo typu I) so sivou gumenou zátkou (chlórobutyl) uzavretá hliníkovým viečkom s bielym krytom a ihla veľkosti 18 G s 5-mikrónovým filtrom.
Každá injekčná liekovka obsahuje 0,263 ml roztoku. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka a 1 filtračná ihla.
Eylea 114,3 mg/ml, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) so sivou piestovou zátkou (elastomérová guma), bielym nadstavcom so závitom („Luer lock“) so sivým krytom (elastomérová guma) a modrým dávkovacím systémom OcuClick (PC/ABS plast).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,184 ml roztoku. Veľkosť balenia je 1 naplnená injekčná striekačka.
a iné zaobchádzanie s liekom
Eylea 114,3 mg/ml, injekčný roztok
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie do jedného oka. Odobratie viacerých dávok z jednej injekčnej liekovky môže zvýšiť riziko kontaminácie a následnej infekcie.
Nepoužívajte, ak sú obal alebo jeho komponenty po dátume exspirácie, poškodené alebo sa s nimi manipulovalo.
Skontrolujte označenie na injekčnej liekovke, aby ste sa uistili, že máte silu Eyley, akú plánujete použiť. Pri 8 mg dávke sa vyžaduje použitie injekčnej liekovky Eylea 114,3 mg/ml.
Ihla veľkosti 18 G s 5-mikrónovým filtrom:
-
Ihla blunt (fill) s filtrom, nie na injekciu cez pokožku.
-
Ihlu blunt (fill) s filtrom nesterilizujte v autokláve.
-
Ihla s filtrom je nepyrogénna. Nepoužívajte ju, ak je poškodený jej obal.
-
Použitú ihlu blunt (fill) s filtrom zlikvidujte v schválenom zberači pre ostré predmety.
-
Upozornenie: Opätovné použitie filtračnej ihly môže viesť k infekcii alebo inému ochoreniu/zraneniu.
Intravitreálne podanie injekcie sa má vykonávať pomocou injekčnej ihly veľkosti 30 G × ½ palca (nie je súčasťou balenia). Použitie menšej ihly (vyššia hodnota G), ako je odporúčaná injekčná ihla veľkosti 30 G × ½ palca, môže viesť k zvýšeniu sily potrebnej na podanie injekcie.
| 1. | Pred podaním vizuálne skontrolujte injekčný roztok.Nepoužívajte injekčnú liekovku, ak sú v nej viditeľné častice, zakalenie alebo zmena zafarbenia. | ||
| 2. | Odstráňte plastové viečko a vydezinfikujte vonkajšiu časť gumenej zátky injekčnej liekovky. | ||
| 3. | Kroky 3 - 10 vykonajte s použitím aseptického postupu.Nasaďte injekčnú ihlu s filtrom dodanúv škatuľke, na 1-ml sterilnú injekčnú striekačku s nadstavcom so závitom („Luer lock“). | ||
| 4. | Vtlačte injekčnú ihlu s filtrom do stredu zátky injekčnej liekovky, až kým nie je celá injekčná ihla v injekčnej liekovke a špička ihly sa dotýka dna alebo okraja dna injekčnej liekovky. | ||
| 5. | Odoberte celý obsah injekčnej liekovky s Eyleou do injekčnej striekačky. Držte injekčnú liekovku vo zvislej polohe, mierne naklonenú, aby sa uľahčilo úplné odobratie obsahu. Uistite sa, že je úkos ihly ponorený do roztoku, aby sa zabránilo nasatiu vzduchu. Pokračujtev naťahovaní lieku s naklonenou liekovkou a ponoreným úkosom ihly s filtrom do tekutiny. | ||
| úkos ihlyroztok smerujúcinadol | |||
| 6. | Dbajte na to, aby ste pri vyprázdňovaní injekčnej liekovky dostatočne vytiahli piest, aby sa ihla s filtrom úplne vyprázdnila. Po injekcii sa akýkoľvek nepoužitý liek musí zlikvidovať. | ||
| 7. | Odstráňte ihlu s filtrom a zlikvidujte ju správnym spôsobom.Poznámka: Ihla s filtrom sa nesmie použiť na intravitreálne podanie injekcie. | ||
| 8. | Pootočením pevne nasaďte injekčnú ihlu30 G × ½ palca na nadstavec so závitom („Luer lock“) injekčnej striekačky. | ||
| 9. | Injekčnú striekačku s ihlou držte smerom nahor, skontrolujte v nej prítomnosť bubliniek.V prípade prítomnosti bubliniek injekčnú striekačku jemne poklepte prstom, kým bublinky nevystúpia na povrch. | ||
| 10. | Na odstránenie všetkých bubliniek a vytlačenie nadbytočného lieku pomaly zatlačte na piest, aby ste zarovnali plochý okraj piesta s ryskou, ktorá označuje na injekčnej striekačke 0,07 ml. |
| roztok po vytlačení bubliniek vzduchu a nadbytočného liekuryska dávkovania pre 0,07 mlplochý okraj piesta |
Eylea 114,3 mg/ml, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Naplnená injekčná striekačka s dávkovacím systémom OcuClick je určená len na jednorazové použitie do jedného oka. Odobratie viacerých dávok z jednej naplnenej injekčnej striekačky s dávkovacím systémom OcuClick môže zvýšiť riziko kontaminácie a následnej infekcie.
Nepoužívajte, ak sú obal alebo jeho komponenty po dátume exspirácie, poškodené alebo sa s nimi manipulovalo.
Skontrolujte označenie na naplnenej injekčnej striekačke s dávkovacím systémom OcuClick, aby ste sa uistili, že máte silu Eyley, akú plánujete použiť. Pri 8 mg dávke sa vyžaduje použitie naplnenej injekčnej striekačky Eylea 114,3 mg/ml.
Intravitreálne podanie injekcie sa má vykonávať pomocou injekčnej ihly veľkosti 30 G × ½ palca (nie je súčasťou balenia).
Použitie menšej ihly (vyššia hodnota G), ako je odporúčaná injekčná ihla veľkosti 30 G × ½ palca, môže viesť k zvýšeniu sily potrebnej na podanie injekcie.
| Popis naplnenej injekčnej striekačky s integrovaným dávkovacím systémom OcuClick | |
| kryt striekačky nadstavec so závitom„Luer lock“piestová zátka90° pohľadúchopová časťdávkovací systém OcuClickpiestvodiaci prvokdrážka | |
| 1. | Príprava |
| Keď ste pripravený na podanie Eyley 114,3mg/ml, otvorte škatuľku a vyberte sterilné blistrové balenie. Opatrne otvorte blistrové balenie tak, aby ste zabezpečili sterilitu jeho obsahu.Injekčnú striekačku položte na sterilný podnos, pokým sa pripravíte na pripojenie injekčnej ihly.Použitím aseptického postupu vykonajte kroky 2-9. | |
| 2. | Vyberte injekčnú striekačku |
| Vyberte injekčnú striekačku zo sterilizovaného blistrového balenia. | |
| 3. | Skontrolujte injekčnú striekačku a injekčný roztok |
| Nepoužívajte naplnenú injekčnú striekačku, ak | |
-
sú v nej viditeľné častice, zakalenie alebo zmena zafarbenia,
-
je niektorá časť naplnenej injekčnej striekačky s dávkovacím systémom OcuClick poškodená alebo uvoľnená,
-
je kryt injekčnej striekačky odpojený od nadstavca so závitom („Luer lock“).
| 4. | Odlomte uzáver injekčnej striekačky | |
| Na odlomenie (nie odkrútenie) krytu injekčnej striekačky držte injekčnú striekačku v jednej ruke a kryt injekčnej striekačky medzi palcom a ukazovákom druhej ruky.Poznámka: Neťahajte za piest. | ODLOMTE! | |
| 5. | Pripojte ihlu | |
| Pootočením pevne nasaďte injekčnú ihlu veľkosti 30 G × ½ palca na nadstavec so závitom („Luer lock“) injekčnej striekačky. | nadstavec so závitom („Luer lock“) | |
| 6. | Odstráňte vzduchové bublinky | |
| Injekčnú striekačku s ihlou držte smerom nahor, skontrolujte v nej prítomnosť bubliniek.V prípade prítomnosti bubliniek injekčnú striekačku jemne poklepte prstom, kým bublinky nevystúpia na povrch. | POKLEPTE! |
| 7. | Príprava injekčnej striekačky vytlačením vzduchu a prebytočného objemu | ||
| Injekčná striekačka nemá dávkovaciu rysku, pretože je určená na mechanické nastavenie dávky, ako je vysvetlené v krokoch nižšie.Príprava injekčnej striekačky a nastavenie dávky sa musí vykonať podľa nasledujúcich krokov. Na odstránenie všetkých bubliniek a vytlačenie prebytočného lieku, pomaly stlačte piest (obrázok vľavo dole) až na doraz, t.j. keď vodiaci prvok na pieste dosiahne úchopovú časť (obrázok vpravo dole). | |||
| vzduchováUistite sa, že bublinkabublinky súnavrchu, aby sa dali vytlačiť.roztokúchopová časť piestvodiaci prvok | piestúchopová časťúplne stlačený piestvodiaci prvok | ||
| 8. | Nastavte dávku | ||
| Otočte koniec piesta o 90 stupňov v smere alebo proti smeru hodinových ručičiek, až kým sa vodiaci prvok piesta nezarovná s drážkou.Môžete počuť „kliknutie“.Poznámka: Teraz je pomôcka pripravená na podanie dávky. Piest pred zavedením do oka nestláčajte. | KLIKNUTIE!drážkavodiaci prvokpiest | ||
| 9. | Podajte injekciu | |
| Zaveďte ihlu do miesta vpichu v oku. Pomaly vstreknite roztok stlačením piesta až na doraz,t.j. kým vodiaci prvok nie je úplne zasunutý v drážke.Keď je vodiaci prvok zasunutý v drážke, už nevyvíjajte ďalší tlak. Je normálne, akv injekčnej striekačke spozorujete malé množstvo zvyšného roztoku. | vodiaci prvokdrážkapiest | |
| 10. | Naplnená injekčná striekačka je určená na podanie jednorazovej dávky a len na jedno použitie. Po podaní injekcie vyhoďte použitú injekčnú striekačku do nádoby na ostré predmety. | |
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.