YENTREVE 40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tvrdá gastrorezistentná kapsula
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - YENTREVE 40 mg
YENTREVE je indikovaný pre ženy na liečbu stredne závažnej až závažnej stresovej inkontinencie
moču (SUI).
YENTREVE je indikovaný u dospelých.
Ďalšie informácie nájdete v časti 5.1.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka YENTREVE je 40 mg dvakrát denne bez ohľadu na príjem potravy. Po 2-4 týždňoch liečby sa má stav pacientok prehodnotiť za účelom zistenia úžitku a znášanlivosti tejto liečby. Pre niektoré pacientky môže byť prínosné začať liečbu dávkou 20 mg dvakrát denne v priebehu dvoch týždňov, kým sa dávka zvýši na odporúčanú dávku 40 mg dvakrát denne. Postupné zvyšovanie dávky môže znížiť, aj keď nevylučuje riziko nauzey a závratov.
Avšak o účinnosti YENTREVE 20 mg dvakrát denne sú dostupné len obmedzené údaje.
Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Úžitok liečby sa má prehodnocovať v pravidelných intervaloch.
Kombinácia YENTREVE s programom tréningu svalstva panvového dna (PFMT) môže byť účinnejšia ako liečba samotná. Odporúča sa zváženie súčasného PFMT.
Porucha funkcie pečene:
YENTREVE sa nesmie podávať ženám s ochorením pečene, ktoré môže vyústiť do poškodenia funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek:
U pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) nie je nutné upravovať dávkovanie. YENTREVE sa nesmie podávať pacientkam so závažným poškodením pečene (klírens kreatinínu <30 ml/min, pozri časť 4.3)
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu stresovej inkontinencie moču neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Osobitné skupiny Staršie pacientky
Pri liečbe starších pacientok sa má postupovať opatrne.
Vysadenie liečby
Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby YENTREVE sa má dávka znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko vzniku symptómov z vysadenia (pozri časť 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neznesiteľné príznaky z vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale oveľa postupnejšie.
Spôsob podania
Na perorálne požitie.
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ochorenie pečene s následkom poškodenia funkcie pečene (pozri časť 5.2).
YENTREVE sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi, ireverzibilnými inhibítormi
monoaminooxidázy - IMAO (pozri časť 4.5).
YENTREVE sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi CYP1A2 ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín alebo enoxacín, pretože kombinácia spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií duloxetínu (pozri časť 4.5).
Závažné renálne poškodenie (klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.4).
Zahájenie liečby liekom YENTREVE je kontraindikované u pacientok s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientky potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).
Mánia a záchvaty
Pacientkam, ktoré majú v anamnéze mániu či diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty, sa má podávať YENTREVE s opatrnosťou.
Sérotonínový syndróm / neuroleptický malígny syndróm
Tak ako pri ostatných sérotonergických látkach, môže sa pri liečbe duloxetínom vyskytnúť sérotonínový syndróm alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je potenciálne život ohrozujúcim stavom, najmä pri súčasnom podávaní iných sérotonínových látok (vrátane SSRI, SNRI, tricyklických antidepresív alebo triptánov), látok, ktoré upravujú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO alebo antipsychotiká či ďalšie dopamínové antagonisty, ktoré môžu mať vplyv na sérotonergický neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3 a 4.5).
Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, labilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzea, vracanie, hnačka). Serotonínový syndróm vo svojej najťažšej forme sa môže podobať NMS, ktorý zahŕňa hypertermiu, svalovú rigiditu, zvýšené hladiny kreatínkinázy v sére, autonómnu nestabilitu s možným rýchlym kolísaním vitálnych znakov a zmenami duševného stavu.
Ak je súčasné podávanie duloxetínu a iných sérotonergických/neuroleptických látok, ktoré môžu ovplyvniť sérotonergické a/alebo dopaminergické neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatnené, odporúča sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávok.
Ľubovník bodkovaný
Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súčasného užívania YENTREVE
a bylinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).
Mydriáza
Mydriáza bola hlásená v spojení s duloxetínom, preto sa má duloxetín pacientkam so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientkam s rizikom výskytu akútneho glaukómu s úzkym uhlom predpisovať s opatrnosťou.
Tlak krvi a srdcová frekvencia
U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergným pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou
hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá zahájiť liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
U pacientok so závažným poškodením funkcie obličiek, ktoré sa podrobujú hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min), sa vyskytli zvýšené plazmatické koncentrácie duloxetínu. U pacientok so závažným renálnym poškodením, pozri časť 4.3. Informácie týkajúce sa pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek sú uvedené v časti 4.2.
Krvácanie
V súvislosti so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané abnormality spojené s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne
krvácanie. Duloxetín môže zvýšiť riziko popôrodného krvácania (pozri časť 4.6). U pacientok užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr.: nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová (ASA)) a u pacientok náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať opatrne.
Prerušenie liečby
Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť
4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne
u 44% pacientov liečených YENTREVE a u 24% pacientov užívajúcich placebo.
Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale
vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať dlhšie (2-3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).
Hyponatriémia
Pri podávaní YENTREVE bola hlásená hyponatriémia, vrátane prípadov, kedy sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatriémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH).
Najviac prípadov hyponatriémie bolo hlásených u starších pacientov, najmä ak boli spojené s nedávnou anamnézou alebo s predispozičnými podmienkami k poruche rovnováhy tekutín.
U pacientok so zvýšeným rizikom vzniku hyponatrémie ako sú staršie pacientky, pacientky s cirhózou
alebo dehydratované pacientky alebo pacientky liečené diuretikami je potrebná opatrnosť.
Depresia, suicidálne myšlienky a správanie
Hoci YENTREVE nie je indikovaný na liečbu depresie, jeho liečivo (duloxetín) existuje aj ako antidepresívum. Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví
signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je všeobecná klinická skúsenosť, že v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.
Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.
Počas užívania duloxetínu alebo krátko po jeho vysadení boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8). Lekári majú pacientov povzbudiť, aby kedykoľvek oznámili akékoľvek znepokojujúce myšlienky alebo pocity alebo príznaky depresie. Ak sa pri liečbe YENTREVE objavia u pacienta príznaky nepokoja alebo depresie je potrebné vyhľadať odbornú lekársku pomoc, keďže depresia je závažná porucha zdravotného stavu. Ak by sa rozhodlo o zahájení farmakoterapie antidepresívami, odporúča sa postupné vysadenie YENTREVE (pozri časť 4.2).
Podávanie deťom a mladistvým mladším ako 18 rokov
YENTREVE sa nemá užívať na liečbu detí a mladistvých mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí a mladistvých liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak je aj napriek tomu rozhodnuté o liečbe na základe klinickej potreby, pacientka má byť starostlivo monitorovaná na prítomnosť suicidálnych symptómov. Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a adolescentov týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.
Lieky obsahujúce duloxetín
Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto produktov súčasne.
Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy
Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8).
Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientok liečených inými liekmi, ktoré sú spájané s poškodením pečene.
Akatízia/psychomotorický nepokoj
Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.
Sexuálna dysfunkcia
Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)/inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) môžu vyvolať príznaky sexuálnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Boli prijaté hlásenia o dlhodobej sexuálnej dysfunkcii, pričom príznaky pokračovali aj napriek ukončeniu liečby SSRI/SNRI.
Sacharóza
YENTREVE tvrdé gastrorezistentné kapsuly obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavo sa vyskytujúcimi dedičnými ťažkosťami typu intolerancie fruktózy, poruchami vstrebávania glukózy- galaktózy alebo nedostatku sacharázy-izomaltázy tento liek nemajú užívať.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu duloxetín sa
nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými IMAO alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení YENTREVE (pozri časť 4.3).
Súčasné užívanie YENTREVE so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilným neselektívnym IMAO a nemá sa podávať pacientom užívajúcim YENTREVE (pozri časť 4.4).
Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súčasné užívanie duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o približne 77 %, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . YENTREVE sa preto nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 typu fluvoxamínu (pozri časť 4.3).
Lieky s vplyvom na CNS: pri užívaní YENTREVE v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a látkami, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) sa odporúča postupovať s opatrnosťou.
Sérotonínové látky: sérotonínový syndróm bol zriedkavo hlásený u pacientok, ktoré užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami, ktoré majú sérotonergické účinky. Opatrnosť sa odporúča v prípade, ak sa YENTREVE užíva súčasne so sérotonergickými látkami, akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako je klomipramín alebo amitriptylín, IMAO, akými sú moklobemid alebo linezolid, s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) či triptánmi, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť 4.4).
Vplyv duloxetínu na iné lieky
Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo
významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.
Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke 60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71%, nijako však neovplyvňuje farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxymetabolitu; úprava dávkovania sa neodporúča. Opatrnosť sa odporúča, ak sa duloxetín podáva spolu s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak majú tieto úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).
Perorálne kontraceptíva a iné steroidné látky: výsledky in vitro štúdií preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmu CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie sa nevykonali.
Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR
u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súčasne podával duloxetín. Avšak súčasné podávanie duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave v rámci farmakologického klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.
Vplyv iných liekov na duloxetín
Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súčasné podávanie YENTREVE a antacíd obsahujúcich hliník a horčík či famotidínu nijako významne neovplyvnilo rýchlosť alebo rozsah absorpcie duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.
Induktory CYP1A2: Analýzy populačných farmakokinetických štúdií preukázali, že fajčiari mali
takmer o 50% nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu ako nefajčiari.
Fertilita
V štúdiách so zvieratami duloxetín nemal vplyv na mužskú fertilitu a u žien bol vplyv evidentný iba
pri dávkach spôsobujúcich materskú toxicitu.
Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície duloxetínu (AUC) nižších ako je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).
Dve veľké observačné štúdie (jedna z USA zahŕňajúca 2 500 vystavených duloxetínu počas prvého trimestra a jedna z EÚ zahŕňajúca 1 500 vystavených duloxetínu počas prvého trimestra) nenaznačujú celkové zvýšené riziko závažných vrodených malformácií. Analýza špecifických malformácií, ako sú srdcové malformácie, podáva nepresvedčivé výsledky.
V EÚ štúdii bola expozícia matky duloxetínu počas neskorého tehotenstva (kedykoľvek od 20. týždňa tehotenstva po pôrod) spojená so zvýšeným rizikom predčasného pôrodu (menej ako 2-násobne, čo
zodpovedá približne 6 ďalším predčasným pôrodom na 100 žien liečených duloxetínom v neskorom tehotenstve). Väčšina sa vyskytla medzi 35. a 36. týždňom tehotenstva. Táto asociácia sa v štúdii
z USA nepozorovala.
Údaje z observačných štúdií v USA poskytli dôkazy o zvýšenom riziku (menej ako 2-násobné) popôrodného krvácania po expozícii duloxetínu počas posledného mesiaca pred pôrodom.
Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu).
Podobne ako u iných sérotonergických liekoch sa u novorodenca môžu objaviť symptómy z prerušenia liečby, keď matka užívala duloxetín krátko pred pôrodom. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nepokoj, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.
YENTREVE sa má užívať počas gravidity len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko pre plod. Ženy treba poučiť, aby oznámili svojmu lekárovi, ak otehotnejú alebo plánujú otehotnieť počas liečby.
Laktácia
Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14% dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, YENTREVE je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. YENTREVE môže súvisieť s útlmom a závratom. Pacienti sa majú poučiť, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných úloh, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.
-
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami u pacientok liečených YENTREVE v klinických štúdiách SUI a ostatných porúch funkcie dolných močových ciest boli nauzea, sucho v ústach, únava a zápcha. Analýza údajov zo štyroch 12-týždňových, placebom kontrolovaných klinických štúdií
s pacientkami trpiacimi SUI, zahŕňajúcich 958 pacientok liečených duloxetínom a 955 pacientok liečených placebom ukázala, že nástup uvádzaných nežiaducich udalostí sa zvyčajne objavoval počas prvého týždňa liečby. Väčšina z najčastejšie sa vyskytujúcich nežiaducich udalostí však bola mierna či stredne závažná a do 30 dní odznela (napr. nevoľnosť).
-
Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
Frekvencia výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno určiť
z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.
Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmizriedkavé Neznáme Infekcie a nákazy Laryngitída Poruchy imunitného systému Hypersenzitivita Anafylaktická reakcia Poruchy endokrinného systému Hypotyreóza Poruchy metabolizmu a výživy Pokles chuti Dehydratácia Hyperglykémia do jedla (hlásená hlavne u pacientov s diabetom) Hyponatriémia SIADH6 Psychické poruchy Nespavosť Škrípanie Samovražedné Agitácia zubami správanie5,6 Pokles libida Dezorientácia Samovražedné Úzkosť Apatia myšlienky5,7 Porucha Abnormálny Mánia6 spánku orgazmus Halucinácie Abnormálne sny Agresia a hnev4, 6 Poruchy nervového systému Bolesť hlavy Nervozita Sérotonínový Závrat Porucha syndróm6 Spavosť pozornosti Kŕče1 Parestézia Porucha chuti Myoklónia Tras Znížená kvalita Akatízia6 Letargia spánku Psychomotorick ý nepokoj6 Extrapyramídov é symptómy6 Dyskinéza Syndróm nepokojných nôh Poruchy oka Nejasné videnie Mydriáza Zhoršenie zrakuSuché oči Glaukóm Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Tinitus1Bolesť ucha Poruchy srdca a srdcovej činnosti Palpitácie Supraventriku- Stresová Tachykardia lárna arytmia, kardiomyopatia hlavne atriálna (kardiomyopatia fibrilácia6 Takotsubo) Poruchy ciev Hypertenzia3,7 Synkopa2 Hypertenzná Sčervenanie Zvýšený krvný kríza3 tlak3 Ortostatická hypotenzia2 Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmizriedkavé Neznáme Chlad periférnejčasti končatín Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Zívanie Zvieranie hrdla Epistaxa Intersticiálna choroba pľúc10Eozinofilná pneumónia6 Poruchy gastrointestinálneho traktu Nauzea Sucho v ústach Zápcha Hnačka Bolesť brucha Vracanie Dyspepsia Gastrointestinál ne krvácanie7 Gastroenteritída Stomatitída Grganie Gastritída DysfágiaPlynatosť Hematochézia Mikroskopická kolitída9 Zápach dychu Poruchy pečene a žlčových ciest Hepatitída3 Zlyhanie Zvýšené hladiny pečene6 pečeňových Žltačka6 enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza) Akútne poškodenie pečene Poruchy kože a podkožného tkaniva Zvýšenépotenie Vyrážka Nočné potenie Urtikária Kontaktná dermatitída Studený pot Stevensov- Johnsonov syndróm6 Angioneurotick ý edém6 Fotosenzitívnereakcie Kožnávaskulitída Zvýšený sklon ktvorbe modrín Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Bolesť svalov akostíNapätie svalovSvalový kŕčTrizmus Zášklby svalov Poruchy obličiek a močových ciest Močenie s Zadržiavanie oneskoreným moču6 štartom Polyúria Dyzúria Slabý prúd NoktúriaPolakizúria moču Abnormálny zápach moču Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmizriedkavé Neznáme Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Gynekologické krvácanie Menopauzálne symptómy Poruchy menštruácie Galaktorea Hyperprolaktiné miaPopôrodnékrvácanie6 Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Únava Asténia Zimnica Bolesť v hrudi7 Pády8 Neobvyklé pocityPocit chladu Smäd Malátnosť Pocit tepla Porucha chôdze Laboratórne a funkčné vyšetrenia Pokles hmotnosti Nárast hmotnosti Zvýšená hladina cholesteroluv krviZvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladinadraslíka v krvi 1 Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.
2 Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.
3 Pozri časť 4.4
4 Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.
5 Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby
duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).
6 Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií, ktoré neboli pozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
7 Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.
8 Pády boli častejšie u starších pacientov (>65 rokov).
9 Odhadovaná frekvencia na základe údajov zo všetkých klinických skúšaní.
10 Odhadovaná frekvencia na základe údajov z placebom kontrolovaných klinických skúšaní.
-
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri elektrickom šoku, namä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, ospalosť, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka a zvýšené potenie.
Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odznejú, avšak u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Srdcovou frekvenciou korigovaný QT interval u pacientok liečených duloxetínom sa nijako neodlišoval od hodnôt zistených u pacientok liečených placebom. Nezaznamenali sa žiadne klinicky
významné rozdiely medzi hodnotami QT, PR, QRS alebo QTcB u pacientok liečených duloxetínom
alebo placebom.
V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V pokračovacej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.
Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky
a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú
somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Má sa zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca a vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientok. Aktívne uhlie môže byť prospešné
na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly distribučný objem a je nepravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či plazmaferéza mohli byť prospešné.
Farmakologické vlastnosti - YENTREVE 40 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21
Mchanizmus účinku
Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA). V malej miere inhibuje spätné vychytávanie dopamínu bez významnej afinity k histamínovým, dopaminergickým, cholinergickým a adrenergickým receptorom.
Farmakodynamické účinky
Zvýšené hladiny 5-HT a NE v krížovej mieche viedli v štúdiách na zvieratách k zvýšenému svalovému tonusu močovej rúry prostredníctvom zvýšenej stimulácie priečne pruhovaného svalu zvierača močovej rúry pudendálnym nervom, výhradne počas fázy zadržiavania moču. Podobný mechanizmus vedie u žien k silnejšiemu uzatvoreniu močovej rúry počas fázy zadržiavania moču fyzickým tlakom, čím možno vysvetliť účinnosť duloxetínu v liečbe žien trpiacich SUI.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť duloxetínu v dávke 40 mg dvakrát denne v liečbe SUI bola stanovená v štyroch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých bolo z 1 913 žien (vo veku 22 až
83 rokov) so SUI 958 náhodne zaradených do programu liečby duloxetínom a 955 do programu liečby
placebom. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli Frekvencia výskytu epizód inkontinencie (Incontinence Episode Frequency (IEF) stanovená na základe denníkových záznamov a skóre špecifického dotazníka pre zisťovanie kvality života u pacientok trpiacich inkontinenciou (Incontinence Specific Quality of Life Questionnaire (I-QOL).
Frekvencia výskytu epizód inkontinencie (Incontinence Episode Frequency – IEF): vo všetkých štyroch štúdiách skupina liečená duloxetínom zaznamenala 50% alebo viac mediánový pokles IEF v porovnaní s 33% v placebom kontrolovanej skupine. Rozdiely sa pozorovali pri každej návšteve po 4 týždňoch (duloxetín 54% a placebo 22%), po 8 týždňoch (52% a 29%) a po 12 týždňoch (52%
a 33%) liečby.
V doplnkovej štúdii zameranej výlučne na pacientky so závažnou SUI, bola kompletná odpoveď
na liečbu duloxetínom dosiahnutá do 2 týždňov.
Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Klinický prínos YENTREVE v porovnaní s placebom sa nepreukázal u žien s miernou SUI, ktoré boli v randomizovaných štúdiách definované ako tie s IEF < 14 za týždeň. U týchto žien nevykazuje YENTREVE vyššiu účinnosť v porovnaní s konzervatívnejšími behaviorálnymi zákrokmi.
Kvalita života: Skóre dotazníka kvality života pri inkontinencii (I-QOL - Incontinence Quality of Life) sa významne zlepšilo v skupine pacientok liečených duloxetínom v porovnaní so skupinou liečenou placebom (9,2 oproti 5,9 v zlepšení skóre, p<0,001). Podľa globálnej stupnice zlepšenia (Patient Global Improvement - PGI) považovalo svoje symptómy stresovej inkontinencie moču za zlepšené významne viac žien liečených duloxetínom v porovnaní s tými ženami, ktoré dostávali placebo (64,6% oproti 50,1%, p<0,001).
YENTREVE a absolvovaná operačná liečba na zabezpečenie kontinencie moču: na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že prínos YENTREVE nie je menší u pacientok, ktoré predtým podstúpili operáciu na zabezpečenie kontinencie.
YENTREVE a tréning svalstva panvového dna (Pelvic Floor Muscle Training (PFMT)): počas 12- týždňovej, zaslepenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie preukázal YENTREVE väčšie poklesy ukazovateľa IEF a to tak v porovnaní s liečbou placebom ako aj so samotným PFMT. Kombinovaná terapia (duloxetín + PFMT) preukázala výraznejšie zlepšenie oboch ukazovateľov – množstva použitých hygienických vložiek i pre toto ochorenie špecifických ukazovateľov kvality života – ako liečba samotným YENTREVE či samotný tréning svalstva panvového dna (PFMT).
Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12 týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie
v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu
v materskom mlieku je približne 7 µg/deň pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala
farmakokinetiku duloxetínu.
Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre YENTTREVE s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe stresovej inkontinencie moču. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.
Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín je extenzívne metabolizovaný prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) a následne konjugáciou. Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50-60%),
na ktorej sa čiastočne podieľa pohlavie, vek, fajčenie a úroveň metabolizmu CYP2D6.
Absorpcia: Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k maximálnej koncentrácii
(Cmax) dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je
32% až 80% (priemer 50%; N=8 osôb). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (priemerne o 11%).
Distribúcia: Duloxetín sa približne z 96% viaže na ľudské plazmatické proteíny. Duloxetín sa viaže tak na albumín ako i na α1-kyslý-glykoproteín. Poškodenie funkcie obličiek či pečene neovplyvňuje väzbu na proteíny.
Biotransformácia: Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Tak CYP2D6 ako aj CYP1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov: glukuronidového konjugátu 4-hydroxyduloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy 6- metoxyduloxetínu. Na základe in vitro štúdií možno považovať cirkulujúce metabolity duloxetínu za farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientok, ktoré sú slabými metabolizátormi CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientok vyššie.
Eliminácia: Eliminačný polčas duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje v rozsahu od 8do 17 hodín (priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens duloxetínu sa po intravenóznom podaní pohybuje v rozpätí 22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zjavný plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemerne 101 l/h).
Špeciálne skupiny pacientov:
Vek: farmakokinetické rozdiely boli zisťované medzi mladšími a staršími ženami (≥65 rokov)
(u starších pacientok bola zvýšená hodnota AUC približne o 25% a polčas predĺžený približne o 25%), ich veľkosť však nie je taká, aby bolo nutné upravovať dávku.
Porucha funkcie obličiek: pacientky s koncovým štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease (ESRD)) podrobujúce sa dialýze mali oproti zdravým osobám dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Dostupné farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientok s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú len obmedzené.
Nedostatočnosť pečene: stredne závažná porucha pečene (Child Pugh trieda B) ovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými osobami, u pacientok so stredne závažnou poruchou pečene bol zistený zjavný plazmatický klírens duloxetínu o 79% nižší, terminálny polčas 2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát väčšie. U pacientok s miernou až stredne závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov.
Farmaceutické informácie - YENTREVE 40 mg
Obsah kapsuly Hypromelóza Acetosukcinát hypromelózy Sacharóza
Zrnený cukor
Mastenec
Oxid titaničitý (E 171)
Trietylcitrát Obal kapsuly:
YENTREVE 20 mg
Želatína
Laurylsíran sodný Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132)
Potravinársky čierny atrament
Potravinársky atrament:
Syntetický čierny oxid železitý (E 172) Propylénglykol
Šelak
YENTREVE 40 mg
Želatína
Laurylsíran sodný Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132)
Červený oxid železitý (E 172) Žltý oxid železitý (E 172) Potravinársky čierny atrament
Potravinársky atrament:
Syntetický čierny oxid železitý (E 172) Propylénglykol
Šelak
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Blistre vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), polyetylénu (PE) a polychlorotrifluoroetylénu (PCTFE), zapečatené hliníkovou fóliou.
YENTREVE 20 mg
YENTREVE 20 mg je dostupný v baleniach po 28, 56 a 98 tvrdých gastrorezistentných kapsúl.
YENTREVE 40 mg
YENTREVE 40 mg je dostupný v baleniach po 28, 56, 98 a 140 tvrdých gastrorezistentných kapsúl a v multibalení obsahujúcom 196 (2 balenia po 98) tvrdých gastrorezistentných kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.