Sivextro 200 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Sivextro 200 mg
Sivextro tablety sú indikované na liečbu akútnych bakteriálnych infekcií kože a kožných štruktúr
(acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI): dospelým,
dospievajúcim a deťom s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg.
Je potrebné vziať do úvahy oficiálne usmernenia týkajúce sa správneho používania antibiotík.
Dávkovanie
Tedizolídium-fosfát vo forme tabliet, prášku na perorálnu suspenziu alebo prášku na koncentrát na infúzny roztok možno použiť na úvodnú liečbu. Pacienti, ktorí začnú liečbu parenterálnou liekovou formou, môžu prejsť na perorálnu formu, ak je to klinicky indikované.
Odporúčaná dávka u dospelých, ako aj dospievajúcich a detí v telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg je 200 mg jedenkrát denne počas 6 dní.
Ak sa vynechá dávka, treba ju užiť čo najskôr, kedykoľvek do 8 hodín pred ďalšou naplánovanou dávkou. Ak do nasledujúcej dávky zostáva menej ako 8 hodín, pacient má v takom prípade počkať až do nasledujúcej naplánovanej dávky. Pacienti nemajú užívať dvojnásobnú dávku, aby nahradili vynechanú dávku.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Klinické skúsenosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú obmedzené.
Porucha funkcie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Tedizolídium-fosfát je dostupný pre dospievajúcich a deti s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg vo forme 200 mg tabliet, prášku na perorálnu suspenziu a prášku na koncentrát na infúzny roztok.
Tedizolídium-fosfát je dostupný pre dospievajúcich a deti s telesnou hmotnosťou menej ako 35 kg vo forme prášku na perorálnu suspenziu alebo prášku na koncentrát na infúzny roztok.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie. Tablety sa majú prehĺtať vcelku s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti s neutropéniou
Bezpečnosť a účinnosť tedizolídium-fosfátu u pacientov s neutropéniou (počet neutrofilov
< 1 000 buniek/mm3) sa neskúmali. Antibakteriálna aktivita tedizolidu bola na zvieracích modeloch infekcie znížená v neprítomnosti granulocytov. Klinický význam tohto nálezu nie je známy. Pri liečbe pacientov s neutropéniou a ABSSSI sa majú zvážiť alternatívne možnosti liečby (pozri časť 5.1).
Mitochondriálna dysfunkcia
Tedizolid inhibuje syntézu mitochondriálnych bielkovín. Táto inhibícia môže viesť k nežiaducim reakciám ako sú laktátová acidóza, anémia a neuropatia (zrakového nervu a periférna). Tieto udalosti sa pozorovali pri inom liečive triedy oxazolidinónov pri podávaní dlhšiu dobu, ako bola doba podávania odporúčaná pre tedizolídium-fosfát.
Myelosupresia
Počas liečby tedizolídium-fosfátom sa pozorovala trombocytopénia, znížené množstvo hemoglobínu a znížený počet neutrofilov (pozri časť 4.8). U pacientov liečených iným liečivom triedy oxazolidinónov sa hlásila anémia, leukopénia a pancytopénia a riziko týchto účinkov sa zdá byť spojené s trvaním liečby.
Väčšina prípadov trombocytopénie sa vyskytla pri liečbe trvajúcej dlhšie ako je odporúčaná dĺžka trvania. U pacientov s renálnou insuficienciou môže existovať súvislosť s trombocytopéniou. Pacienti, u ktorých sa objaví myelosupresia, majú byť sledovaní a má sa u nich opätovne vyhodnotiť pomer prínosu a rizika. V prípade pokračovania v liečbe sa má zaviesť dôkladné sledovanie krvného obrazu a vhodné stratégie liečby.
Periférna neuropatia a poruchy zrakového nervu
U pacientov liečených iným liečivom triedy oxazolidinónov sa hlásila periférna neuropatia, ako aj neuropatia zrakového nervu, ktorá niekedy pokročila k strate zraku, pri dĺžkach liečby presahujúcich dobu odporúčanú pre tedizolídium-fosfát. U pacientov liečených tedizolídium-fosfátom sa počas odporúčanej doby liečby 6 dní nehlásila neuropatia (zrakového nervu ani periférna). Všetkých pacientov treba poučiť, aby hlásili príznaky poruchy zraku, ako sú zmeny v zrakovej ostrosti, zmeny vo farebnom videní, rozmazané videnie alebo porucha zorného poľa. V takých prípadoch sa odporúča okamžité vyšetrenie, podľa potreby s odporučením k očnému lekárovi.
Laktátová acidóza
Pri použití iného liečiva triedy oxazolidinónov sa hlásila laktátová acidóza. U pacientov liečených
tedizolídium-fosfátom sa počas odporúčanej doby liečby 6 dní nehlásila laktátová acidóza. Hypersenzitívne reakcie
Tedizolídium-fosfát sa má podávať s opatrnosťou u pacientov so známou hypersenzitivitou na iné
oxazolidinóny, pretože môže dôjsť ku skríženej hypersenzitivite.
Hnačka vyvolaná Clostridioides difficile
V súvislosti s tedizolídium-fosfátom sa hlásila hnačka vyvolaná Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD) (pozri časť 4.8). Rozsah závažnosti CDAD môže siahať od miernej hnačky až po život ohrozujúcu kolitídu. Liečba antibiotikami mení normálnu flóru hrubého čreva a umožňuje premnoženie C. difficile.
U všetkých pacientov, ktorí majú po použití antibiotík silnú hnačku sa musí zvážiť CDAD. Nutná je starostlivá anamnéza, keďže výskyt CDAD sa hlásil počas viac ako dvoch mesiacov po podaní antibiotík.
Ak existuje podozrenie na CDAD alebo sa CDAD potvrdí, má sa ukončiť podávanie tedizolídium-fosfátu a, ak je to možné, ostatných antibiotík, ktoré nie sú účinné proti C. difficile a okamžite sa majú prijať primerané liečebné opatrenia. Treba zvážiť vhodné podporné opatrenia, antibiotickú liečbu proti
C. difficile a chirurgické vyšetrenie. Lieky inhibujúce peristaltiku sú v tomto prípade kontraindikované.
Inhibícia monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilný, neselektívny inhibítor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (pozri časť 4.5). Sérotonínový syndróm
Pri súbežnom podávaní oxazolidinónov, vrátane tedizolídium-fosfátu, spolu so sérotonínergnými liečivami (ako sú antidepresíva a opioidy) sa spontánne hlásil výskyt sérotonínového syndrómu (pozri časť 4.5).
Pri používaní tedizolidu s týmito liekmi je potrebná opatrnosť. U pacientov sa majú pozorne sledovať prejavy a príznaky sérotonínového syndrómu, ako sú kognitívna dysfunkcia, hyperpyrexia, hyperreflexia a nekoordinovanosť. Ak sa prejavy alebo príznaky objavia, lekári majú zvážiť prerušenie liečby buď jedným alebo oboma liečivami.
Necitlivé mikroorganizmy
Predpisovanie tedizolídium-fosfátu bez prítomnosti preukázanej bakteriálnej infekcie alebo silného podozrenia na jej prítomnosť zvyšuje riziko vývinu baktérií rezistentných voči antibiotikám.
Tedizolid vo všeobecnosti nie je účinný proti gramnegatívnym baktériám. Obmedzenia klinických údajov
Medzi ABSSSI boli druhy liečených infekcií obmedzené iba na celulitídu/eryzipel alebo veľké kožné
abscesy a infekcie rán. Iné druhy infekcií kože sa neskúmali.
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s tedizolídium-fosfátom v liečbe pacientov so súbežnými akútnymi bakteriálnymi infekciami kože a kožných štruktúr a sekundárnou bakteriémiou, a nie sú žiadne skúsenosti v liečbe ABSSSI so závažnou sepsou alebo septickým šokom.
Kontrolované klinické štúdie nezahrňovali pacientov s neutropéniou (počet neutrofilov
< 1 000 buniek/mm3) alebo ťažko imunokompromitovaných pacientov.
Potenciál tedizolídium-fosfátu ovplyvniť iné lieky
Inhibícia transportéra proteínu rezistencie rakoviny prsníka
V klinickej štúdii porovnávajúcej farmakokinetiku jednorazovej dávky (10 mg) rosuvastatínu (substrát proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), pozri časť 5.2) podaného samostatne alebo v kombinácii s tedizolídium-fosfátom (perorálna dávka 200 mg jedenkrát denne) sa pri súbežnom podávaní s tedizolídium-fosfátom zvýšila AUC rosuvastatínu približne o 70 % a Cmax približne o 55 %. Perorálne podávaný tedizolídium-fosfát preto môže viesť k inhibícii BCRP na úrovni čreva. Ak je to možné, počas 6 dní perorálnej liečby tedizolídium-fosfátom treba zvážiť prerušenie súbežného podávania lieku, ktorý je substrátom BCRP (ako sú imatinib, lapatinib, metotrexát, pitavastatín, rosuvastatín, sulfasalazín a topotekán).
Sérotonínergné interakcie
Možnosť sérotonínergných interakcií sa neskúmala ani u pacientov, ani u zdravých dobrovoľníkov (pozri časti 4.4 a 5.2). Zo štúdií fázy 3 boli vylúčené osoby, ktoré užívali sérotonínergné liečivá, vrátane antidepresív, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), tricyklické antidepresíva a agonisty sérotonínových receptorov typu 5-HT1 (triptány), meperidín alebo buspirón.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh: počas podávania tedizolidu a sérotonínergných liečiv (antidepresíva, opioidy) sa u pacientov hlásil výskyt sérotonínového syndrómu, ktorý sa upravil po prerušení liečby jedným alebo oboma liečivami.
Inhibícia monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilný inhibítor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (pozri časť 5.2). Interakciu s inhibítormi MAO nebolo možné v klinických skúšaniach fázy 2 a 3 vyhodnotiť, pretože osoby užívajúce tieto lieky boli zo skúšaní vylúčené.
Adrenergné interakcie
Dve placebom kontrolované skrížené štúdie sa uskutočnili u zdravých osôb na posúdenie potenciálu tedizolídium-fosfátu podaného perorálne v dávke 200 mg v rovnovážnom stave zvýšiť presorické odpovede na pseudoefedrín a tyramín. Pri pseudoefedríne sa nepozorovali žiadne významné zmeny krvného tlaku ani srdcovej frekvencie. Medián dávky tyramínu potrebnej na zvýšenie systolického krvného tlaku o ≥ 30 mmHg z východiskovej hodnoty pred podaním bol 325 mg pre tedizolídium-fosfát v porovnaní so 425 mg pre placebo. Nepredpokladá sa, že podanie Sivextra s potravou bohatou na tyramín (t.j. obsahujúcou približne 100 mg tyramínu) vyvolá presorickú odpoveď.
Lieky metabolizované CYP3A
V klinickej štúdii porovnávajúcej farmakokinetiku jednorazovej dávky (2 mg) midazolamu (substrát CYP3A4, pozri časť 5.2) podaného samostatne alebo v kombinácii s tedizolídium-fosfátom (perorálna dávka 200 mg jedenkrát denne počas 10 dní) predstavovala AUC midazolamu pri súbežnom podaní
s tedizolídium-fosfátom 81 % AUC samostatne podaného midazolamu a Cmax midazolamu pri súbežnom podaní s tedizolídium-fosfátom 83 % Cmax samostatne podaného midazolamu. Tento účinok nie je klinicky významný a počas liečby tedizolídium-fosfátom nie je potrebná žiadna úprava dávky súbežne podávaných substrátov CYP3A4.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití tedizolídium-fosfátu u gravidných žien. Štúdie na myšiach a potkanoch preukázali účinky na vývin (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu tedizolídium-fosfátu počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa tedizolídium-fosfát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Tedizolid sa vylučuje do materského mlieka potkanov (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu tedizolídium-fosfátom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Účinky tedizolídium-fosfátu na fertilitu u ľudí sa neskúmali. Štúdie tedizolídium-fosfátu na zvieratách
nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).
Sivextro môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže môže spôsobiť závrat, únavu alebo, menej často, somnolenciu (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pacientov, ktorí dostávali tedizolídium-fosfát v spojených kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 (200 mg tedizolídium-fosfátu jedenkrát denne počas 6 dní) boli nevoľnosť (6,9 %), bolesť hlavy (3,5 %), hnačka (3,2 %) a vracanie (2,3 %), a vo všeobecnosti boli mierne až stredne závažné.
Pri porovnaní pacientov, ktorí dostávali tedizolídium-fosfát iba intravenózne, s pacientmi, ktorým bol liek podávaný iba perorálne, bol bezpečnostný profil podobný, s výnimkou vyššej hlásenej miery porúch gastrointestinálneho traktu spojenej s perorálnym podávaním.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zaznamenané v dvoch porovnávacích pivotných štúdiách fázy 3 u dospelých liečených Sivextrom (tabuľka 1). Nežiaduce reakcie sú zatriedené podľa preferovaného termínu a triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | Menej časté: | vulvovaginálna mykotická infekcia, mykotická infekcia, vulvovaginálna kandidóza, absces, kolitída vyvolaná Clostridioides difficile, dermatofytóza,orálna kandidóza, infekcia dýchacích ciest |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Menej časté:Neznáme*: | lymfadenopatia, anémiatrombocytopénia* |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté: | lieková hypersenzitivita |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Menej časté: | dehydratácia, nedostatočne kontrolovaný diabetesmellitus, hyperkaliémia |
| Psychiatrické poruchy | Menej časté: | nespavosť, poruchy spánku, úzkosť, nočné mory |
| Poruchy nervového systému | Časté: Menej časté: | bolesť hlavy, závratsomnolencia, dysgeúzia, tremor, parestézia, hypestézia |
| Poruchy oka | Menej časté: | rozmazané videnie, plávajúce zákaly v sklovci |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | Menej časté: | bradykardia |
| Poruchy ciev | Menej časté: | začervenanie, nával horúčavy |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Menej časté: | kašeľ, sucho v nose, pľúcna kongescia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté: Menej časté: | nevoľnosť, hnačka, vracaniebolesť brucha, zápcha, brušný diskomfort, sucho v ústach, dyspepsia, bolesť v hornej časti brucha,plynatosť, gastroezofágová refluxová choroba, hematochézia, nutkanie na vracanie |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Časté: Menej časté: | generalizovaný pruritushyperhidróza, pruritus, vyrážka, urtikária, alopécia, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, akné, alergický pruritus, makulopapulózna vyrážka,papulózna vyrážka, pruritická vyrážka |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Menej časté: | artralgia, spazmy svalov, bolesť chrbta, diskomfort v končatinách, bolesť krku |
| Poruchy obličiek a močovýchciest | Menej časté: | abnormálny zápach moču |
| Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov | Menej časté: | vulvovaginálny pruritus |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté: Menej časté: | únavazimnica, podráždenosť, pyrexia, periférny edém |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Menej časté: | znížená sila úchopu, zvýšená hladina transamináz, znížený počet bielych krviniek |
* Na základe hlásení po uvedení lieku na trh. Vzhľadom na to, že tieto reakcie sú hlásené dobrovoľne v rámci populácie neurčitej veľkosti, nie je možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu, ktorá je preto kategorizovaná ako „neznáme“.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť tedizolídium-fosfátu u dospievajúcich sa hodnotila v jednom klinickom skúšaní fázy 3 (pozri časť 5.1), ktoré zahŕňalo 91 pediatrických pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) s ABSSSI liečených tedizolídium-fosfátom v dávke 200 mg podávaným intravenózne a/alebo perorálne počas 6 dní a 29 pacientov liečených komparátormi počas 10 dní.
Bezpečnosť tedizolídium-fosfátu (intravenózneho a/alebo perorálneho) sa hodnotila aj v 2 klinických štúdiách, ktoré zahŕňali viacnásobné dávky 83 deťom vo veku < 12 rokov. Tieto zahŕňali 44 detí vo veku 6 až < 12 rokov dostávajúcich dávku s mediánom 9 dní (rozsah 1 – 12 dní), 16 detí vo veku 2 až
< 6 rokov dostávajúcich dávku s mediánom 9 dní (rozsah 2 – 14 dní), 15 detí vo veku 28 dní až < 2 roky dostávajúcich dávku s mediánom 10 dní (rozsah 6 – 11 dní) a 8 novorodencov vo veku < 28 dní (4 donosené a 4 predčasne narodené) dostávajúcich dávku s mediánom 3 dni (rozsah 3 dni).
Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov, ktorí dostávali tedizolídium-fosfát v klinických skúšaniach s ABSSSI boli nevoľnosť (1,1 %), vracanie (1,1 %) a flebitída (1,1 %). U troch dospievajúcich (3,3 %) v skupine s tedizolidom sa vyskytlo zvýšenie hladiny ALT, zvýšenie hladiny AST alebo abnormálne pečeňové funkčné testy.
Na základe dostupných údajov bol bezpečnostný profil tedizolídium-fosfátu u pediatrických pacientov
vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V prípade predávkovania sa má liečba Sivextrom ukončiť a má sa poskytnúť celková podporná liečba. Hemodialýza nevedie k významnému odstráneniu tedizolidu zo systémovej cirkulácie. Najvyššia jednorazová dávka podaná v klinických štúdiách bola 1 200 mg. Všetky nežiaduce reakcie pri tejto dávke boli mierne až stredne závažné.
Farmakologické vlastnosti - Sivextro 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, iné antibakteriálne liečivá, ATC kód: J01XX11
Mechanizmus účinku
Tedizolídium-fosfát je oxazolidinónfosfátový prekurzor. Antibakteriálny účinok tedizolidu je sprostredkovaný väzbou na podjednotku 50S bakteriálneho ribozómu, čo vedie k inhibícii proteosyntézy.
Tedizolid je účinný najmä proti grampozitívnym baktériám.
Tedizolid má bakteriostatické účinky voči enterokokom, stafylokokom a streptokokom in vitro. Rezistencia
Najčastejšie pozorované mutácie u stafylokokov a enterokokov, ktoré vedú k rezistencii voči oxazolidinónom, sú v jednej alebo viacerých kópiách génov pre 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organizmy rezistentné voči oxazolidinónom prostredníctvom mutácií chromozomálnych génov kódujúcich 23S rRNA alebo ribozomálne bielkoviny (L3 a L4), sú vo všeobecnosti skrížene rezistentné voči tedizolidu.
Druhý mechanizmus rezistencie je zakódovaný génom pre rezistenciu voči chloramfenikolu
a florfenikolu (chloramphenicol-florfenicol resistance, cfr), ktorého nosičom sú plazmidy a ktorý je spojený s transpozónmi. Tento gén sprostredkuje rezistenciu stafylokokov a enterokokov voči oxazolidinónom, fenikolom, linkozamidom, pleuromutilínom, streptogramínu A a 16-členným makrolidom. Tedizolid má vďaka prítomnosti hydroxymetylovej skupiny v polohe C5 zachovanú účinnosť proti kmeňom Staphylococcus aureus, ktoré exprimujú gén cfr v neprítomnosti chromozomálnych mutácií.
Mechanizmus účinku je odlišný od mechanizmu účinku antibiotík, ktoré nepatria do triedy oxazolidinónov; skrížená rezistencia medzi tedizolidom a inými triedami antibiotík preto nie je pravdepodobná.
Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inými antibakteriálnymi a antifungálnymi liečivami
Štúdie kombinácie liečiv in vitro s tedizolidom a amfotericínom B, aztreonamom, ceftazidímom, ceftriaxónom, ciprofloxacínom, klindamycínom, kolistínom, daptomycínom, gentamicínom,
imipenémom, ketokonazolom, minocyklínom, piperacilínom, rifampicínom, terbinafínom, trimetoprimom/sulfametoxazolom a vankomycínom naznačujú, že nebola preukázaná ani synergia, ani antagonizmus.
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre tedizolid a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Pomer AUC/MIC bol farmakodynamický parameter, pri ktorom sa preukázala najlepšia korelácia
s účinnosťou na modeloch infekcie S. aureus v stehne a pľúcach myší.
Na modeli infekcie S. aureus v stehne myší bol antibakteriálny účinok tedizolidu znížený
v neprítomnosti granulocytov. Pomer AUC/MIC na dosiahnutie bakteriostázy u neutropenických myší bol aspoň 16-násobkom pomeru u imunokompetentných zvierat (pozri časť 4.4).
Klinická účinnosť proti špecifickým patogénom
V klinických štúdiách bola preukázaná účinnosť proti patogénom uvedeným pri každej z indikácií, ktoré boli citlivé na tedizolid in vitro.
Akútne bakteriálne infekcie kože a kožných štruktúr
-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
skupina Streptococcus anginosus (vrátane S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)
Antibakteriálna účinnosť proti iným významným patogénom
Klinická účinnosť sa nestanovila proti nasledujúcim patogénom, hoci štúdie in vitro naznačujú, že by
mohli byť citlivé na tedizolid v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie:
-
Staphylococcus lugdunensis
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť intravenózneho a/alebo perorálneho tedizolídium-fosfátu sa hodnotili
v randomizovanej štúdii so zaslepeným skúšajúcim u 120 pediatrických pacientov s ABSSSI vo veku od 12 do < 18 rokov, ktorí dostávali dávku 200 mg jedenkrát denne počas 6 dní, v porovnaní
s intravenóznym a/alebo perorálnym komparátorom vybraným skúšajúcim, počas 10 dní. Deväťdesiatjeden (91) pacientov bolo randomizovaných do skupiny s tedizolídium-fosfátom a 29 do skupiny s komparátorom. Účinnosť bola sekundárnym koncovým ukazovateľom analyzovaným deskriptívne v populácii podľa liečebného zámeru (intent to treat, ITT). Klinický úspech v 18. až 25. deň po liečbe bol 96,7 % v skupine s tedizolidom a 93,1 % v skupine s komparátorom (rozdiel 3,6 %, 95 % IS: -6,3; 13,5). Skorá klinická odpoveď (definovaná ako najmenej 20 % zmenšenie veľkosti lézie po 48 - 72 hodinách od začatia liečby) bola 92,3 % v skupine s tedizolidom a 96,6 % v skupine
s komparátorom (rozdiel -4,2 %, 95 % IS: -12,9; 4,4).
Bezpečnosť a účinnosť tedizolídium-fosfátu sa okrem toho skúmali u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do < 12 rokov v randomizovanom, aktívne kontrolovanom skúšaní so zaslepeným skúšajúcim u 100 pacientov s klinicky zdokumentovanými ABSSSI (75 v skupine s tedizolidom, 25
v skupine s komparátorom vybraným skúšajúcim). Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 na liečbu
tedizolídium-fosfátom počas 6 až 10 dní alebo komparátorom počas 10 až 14 dní. Tedizolídium-fosfát (intravenózny a/alebo perorálny) sa podával v dávke závislej od telesnej hmotnosti 2 - 2,5 mg/kg každých 12 hodín alebo ako 200 mg dávka podávaná jedenkrát denne. Účinnosť bola sekundárnym koncovým ukazovateľom analyzovaným deskriptívne. Klinický úspech v 22. až 29. deň po liečbe
v populácii ITT bol 93,3 % v skupine s tedizolidom a 92,0 % v skupine s komparátorom (rozdiel 1,3 %, 95 % IS: -10,7; 13,4).
V žiadnej štúdii sa neplánovalo ani nevykonalo testovanie hypotéz. Účinnosť u pediatrických pacientov bola stanovená na základe dosiahnutia podobnej expozície ako u dospelých (pozri časť 5.2).
Tedizolídium-fosfát podaný perorálne a intravenózne je prekurzor, ktorý sa prostredníctvom fosfatáz rýchlo mení na mikrobiologicky účinnú formu, tedizolid. Táto časť sa zaoberá iba farmakokinetickým profilom tedizolidu. Farmakokinetické štúdie sa uskutočnili u zdravých dobrovoľníkov a populačné farmakokinetické analýzy sa vykonali u pacientov zo štúdií fázy 3.
Absorpcia
Priemerné (ŠO) hodnoty Cmax tedizolidu 2,2 (0,6) a 3,0 (0,7) µg/ml a AUC tedizolidu 25,6 (8,5) a 29,2 (6,2) µg·h/ml v rovnovážnom stave boli podobné v prípade perorálneho a intravenózneho podania tedizolídium-fosfátu, v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť tedizolidu je viac ako
90 %. Maximálne plazmatické koncentrácie tedizolidu sa dosiahnu približne 3 hodiny po perorálnom podaní tedizolídium-fosfátu nalačno.
Maximálne koncentrácie (Cmax) tedizolidu, pri podaní tedizolídium-fosfátu po jedle s vysokým obsahom tukov, sú v porovnaní s podmienkami nalačno znížené približne o 26 % a oneskorené o 6 hodín, zatiaľ čo celková expozícia (AUC0-∞) sa pri porovnaní podmienok nalačno a po jedle nemení.
Distribúcia
Priemerná miera väzby tedizolidu na bielkoviny ľudskej plazmy je približne 70 – 90 %.
Priemerný distribučný objem tedizolidu v rovnovážnom stave u zdravých dospelých (n = 8) po jednorazovej intravenóznej dávke 200 mg tedizolídium-fosfátu sa pohyboval v rozmedzí 67 až 80 l.
Biotransformácia
Tedizolídium-fosfát sa mení prostredníctvom endogénnych plazmatických a tkanivových fosfatáz na mikrobiologicky účinnú formu, tedizolid. Okrem tedizolidu, ktorý predstavuje približne 95 % celkovej AUC v plazme pri značení rádioaktívnym uhlíkom, sa nevyskytujú žiadne iné významné cirkulujúce metabolity. Tedizolid bol stabilný pri inkubácii so zmiešanými mikrozómami ľudskej pečene, čo svedčí o tom, že tedizolid nie je substrátom pre hepatálne enzýmy CYP450. Na biotransformácii tedizolidu sa podieľajú viaceré sulfotransferázy (SULT): SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1, ktoré tvoria neúčinné a necirkulujúce sulfátové konjugáty prítomné vo výlučkoch.
Eliminácia
Tedizolid sa vylučuje telesnými výlučkami, najmä vo forme necirkulujúceho sulfátového konjugátu. Po jednorazovom perorálnom podaní tedizolídium-fosfátu značeného rádioizotopom 14C nalačno, prebehol najväčší podiel eliminácie prostredníctvom pečene s 81,5 % rádioizotopom značenej dávky zachytenej v stolici a 18 % v moči; k najväčšej časti eliminácie (> 85 %) došlo do 96 hodín. Menej ako 3 % podanej dávky tedizolídium-fosfátu sa vylučuje vo forme účinného tedizolidu. Polčas eliminácie tedizolidu je približne 12 hodín a intravenózny klírens je 6 – 7 l/h.
Linearita/nelinearita
Tedizolid preukázal lineárnu farmakokinetiku z hľadiska dávky a času. Cmax a AUC tedizolidu sa
zvýšili približne úmerne dávke v rámci rozsahu jednorazovej perorálnej dávky od 200 mg do 1 200 mg a v rámci rozsahu intravenóznej dávky od 100 mg do 400 mg. Po viacnásobnom perorálnom podaní jedenkrát denne alebo viacnásobnom intravenóznom podaní jedenkrát denne tak, ako sa predpokladá na základe približne 12-hodinového biologického polčasu, sa rovnovážne koncentrácie dosiahnu
v priebehu 3 dní a poukazujú na miernu akumuláciu liečiva, približne až 30 %. Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 200 mg tedizolídium-fosfátu 8 osobám s ťažkou poruchou funkcie obličiek, definovanou ako eGFR < 30 ml/min, sa Cmax v podstate nezmenila
a AUC0‑∞ sa zmenila o menej ako 10 % v porovnaní s príslušnou kontrolnou skupinou 8 zdravých osôb. Hemodialýza nevedie k významnému odstráneniu tedizolidu zo systémovej cirkulácie, čo bolo zistené u osôb v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (eGFR < 15 ml/min). Hodnota eGFR bola vypočítaná pomocou rovnice MDRD4.
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 200 mg tedizolídium-fosfátu, sa farmakokinetika tedizolidu u pacientov so stredne ťažkou (n = 8) alebo ťažkou (n = 8) poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B a C) nezmenila.
Staršie osoby
Farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65 rokov a starších,
s najmenej 5 osobami vo veku aspoň 75 rokov; n = 14) bola po podaní jednorazovej perorálnej dávky 200 mg tedizolídium-fosfátu porovnateľná s kontrolnou skupinou mladších osôb (vo veku 25 až 45 rokov; n = 14).
Pediatrická populácia
Farmakokinetika tedizolidu sa hodnotila u dospievajúcich (12 až < 18 rokov; n = 91) dostávajúcich 200 mg tedizolídium-fosfátu intravenózne alebo perorálne každých 24 hodín počas 6 dní. Odhadované priemerné hodnoty (% CV) Cmax a AUC0-24 h v rovnovážnom stave pre tedizolid boli u dospievajúcich 3,37 (42,2 %) µg/ml a 30,8 (50,2 %) µg h/ml, pričom boli podobné hodnotám u dospelých.
Priemerné farmakokinetické parametre tedizolidu po viacnásobnom podaní tedizolídium-fosfátu vo forme intravenóznej infúzie a v perorálnej forme pediatrickým pacientom vo veku < 12 rokov sú uvedené v tabuľke 2. V porovnaní s dospelými pacientmi dostávajúcimi 200 mg tedizolídium-fosfátu jedenkrát denne sú u pediatrických pacientov vo veku < 12 rokov dostávajúcich tedizolídium-fosfát v odporúčanom dávkovaní expozície tedizolidu v rovnovážnom stave (AUC0-24h a Cmax) vyššie.
Tabuľka 2: Odhadovaný geometrický priemer (% CV) populačných farmakokinetických parametrov tedizolidu v rovnovážnom stave u pediatrických pacientova vo veku do 12 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg
| Dávkovací režim | Celkovádenná dávka | Cestapodania | Rovnovážny stavAUC0-24h (µg·h/ml) | Rovnovážny stavCmax (µg/ml) |
| 200 mg jedenkrát denne | 200 mg | intravenózne | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| perorálne (tableta) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) | ||
| perorálne(suspenzia) | 24,62 (25,41) | 2,91 (21,14) |
AUC, plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie; Cmax, maximálna koncentrácia; % CV,
variačný koeficient.
a N = 16
Pohlavie
V klinických štúdiách a v populačnej farmakokinetickej analýze sa hodnotil vplyv pohlavia na
farmakokinetiku tedizolídium-fosfátu u zdravých mužov a žien. Farmakokinetika tedizolidu bola
podobná u mužov a žien.
Štúdie liekových interakcií
Účinky iných liekov na tedizolídium-fosfát
In vitro štúdie preukázali, že sa neočakávajú liekové interakcie medzi tedizolidom a inhibítormi alebo induktormi izoenzýmov cytochrómu P450 (CYP).
V podmienkach in vitro sa identifikovali viaceré izoformy sulfotransferázy (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), ktoré sú schopné konjugovať tedizolid, čo naznačuje, že pre klírens tedizolidu nie je rozhodujúci žiadny jednotlivý izoenzým.
Účinky tedizolídium-fosfátu na iné lieky
Enzýmy metabolizujúce liečivá
In vitro štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene naznačujú, že tedizolídium-fosfát, ani tedizolid významne neinhibujú metabolizmus sprostredkovaný žiadnym z nasledujúcich izoenzýmov CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). Tedizolid nemenil aktivitu vybraných izoenzýmov CYP, v hepatocytoch v podmienkach in vitro sa však pozorovala indukcia mRNA pre CYP3A4.
Membránové transportéry
V podmienkach in vitro sa skúmala schopnosť tedizolidu alebo tedizolídium-fosfátu inhibovať transport skúšobných substrátov významných transportérov na vychytávanie liečiv (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a na ich eflux (P-gp a BCRP). S výnimkou BRCP sa pri týchto transportéroch neočakáva výskyt žiadnych klinicky významných interakcií.
Inhibícia monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilný inhibítor MAO in vitro; pri porovnaní IC50 s očakávanými plazmatickými expozíciami u ľudí sa však neočakáva žiadna interakcia.
Sérotonínergné liečivá
Sérotonínergné účinky pri dávkach tedizolídium-fosfátu presahujúcich až 30-násobok ekvivalentnej dávky u ľudí sa na myšacom modeli, ktorý predpovedá sérotonínergnú aktivitu mozgu, nelíšili od kontrolnej skupiny s vehikulom.
Farmaceutické informácie - Sivextro 200 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza
manitol povidón krospovidón
stearát horečnatý
Filmový obal
polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol
mastenec
žltý oxid železitý (E172)
6 x 1 tabliet v perforovaných detských bezpečnostných blistroch s jednotlivými dávkami, zhotovených z hliníkovej/polyetyléntereftalátovej (PET)/papierovej fólie a polyvinylchloridového (PVC)/polyvinylidénchloridového (PVdC) priehľadného filmu.