Kventiax 100 mg Filmom obalená tableta

Kventiax je indikovaný:

• na liečbu schizofrénie.

• na liečbu bipolárnych porúch:

  • pri stredne ťažkých až ťažkých formách manických epizód v rámci bipolárnej poruchy;

  • pri veľkých depresívnych epizódach v rámci bipolárnej poruchy;

  • na prevenciu recidívy manických alebo depresívnych epizód u pacientov s bipolárnou

    poruchou u pacientov, ktorí už predtým reagovali na liečbu kvetiapínom.

Dávkovanie

1

Pre každú indikáciu sú k dispozícii odlišné dávkovacie schémy. Preto je potrebné zabezpečiť, aby pacienti dostali jasné informácie o vhodnom dávkovaní v súvislosti s ich diagnózou.

Dospelí:

Liečba schizofrénie

Na liečbu schizofrénie sa má podávať Kventiax dvakrát denne. Celková denná dávka na prvé štyri dni liečby je 50 mg (1. deň), 100 mg (2. deň), 200 mg (3. deň) a 300 mg (4. deň). Od štvrtého dňa má byť dávka titrovaná, kým sa dosiahne zvyčajná účinná dávka, v rozmedzí 300 mg až 450 mg/deň. Dávku je možné u jednotlivých pacientov upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti v rozmedzí

150 mg až 750 mg/deň.

Liečba stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód v rámci bipolárnej poruchy

Pri liečbe manických epizód spojených s bipolárnou poruchou sa má Kventiax podávať dvakrát denne.

Celková denná dávka na prvé štyri dni liečby je 100 mg (1. deň), 200 mg (2. deň), 300 mg (3. deň)

a 400 mg (4. deň). Pri ďalšej úprave dávkovania sa dávka postupne zvyšuje od 6. dňa liečby o nie viac

ako 200 mg/deň až na maximálnu dávku 800 mg/deň.

Dávku je možné u jednotlivých pacientov upraviť v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti

v rozmedzí 200 mg – 800 mg/deň. Zvyčajná účinná dávka je v rozmedzí 400 mg – 800 mg/deň.

Liečba veľkých depresívnych epizód v rámci bipolárnej poruchy

Kventiax sa má podávať jedenkrát denne pred spaním. Celková denná dávka na prvé štyri dni liečby je

50 mg (1. deň), 100 mg (2. deň), 200 mg (3. deň) a 300 mg (4. deň). Odporúčaná denná dávka je 300 mg. V klinických skúšaniach sa nepozoroval ďalší úžitok liečby v skupine užívajúcej 600 mg v porovnaní so skupinou užívajúcou 300 mg (pozri časť 5.1). Jednotliví pacienti môžu mať úžitok z dávky 600 mg. Liečbu dávkami vyššími ako 300 mg majú začať lekári so skúsenosťou liečby

bipolárnej poruchy. Klinické skúšania potvrdili, že je možné u jednotlivých pacientov, vzhľadom na toleranciu liečby, zvážiť redukciu dávky na 200 mg.

Prevencia rekurencie v rámci bipolárnej poruchy

Na prevenciu rekurencie manických, zmiešaných alebo depresívnych epizód v rámci bipolárnej poruchy, majú pacienti, ktorí reagovali na akútnu liečbu bipolárnej poruchy, pokračovať v liečbe rovnakými dávkami lieku. Dávka lieku sa môže individuálne upraviť v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti v rozmedzí 300 mg – 800 mg/deň podávané dvakrát denne.

Je dôležité, aby sa na udržiavaciu liečbu používala najnižšia účinná dávka.

Starší pacienti

Kventiax, tak ako iné antipsychotiká, sa má u starších pacientov používať s opatrnosťou, najmä

v úvodnej fáze dávkovania.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti u jednotlivých pacientov môže byť potrebné predĺžiť titrovanie a denná dávka môže byť nižšia ako u mladších pacientov. Stredná hodnota plazmatického klírensu kvetiapínu je u starších pacientov o 30 – 50 % nižšia v porovnaní s mladšími pacientmi.

Účinnosť a bezpečnosť sa neskúmala u pacientov starších ako 65 rokov s depresívnymi epizódami

v rámci bipolárnej poruchy.

Pediatrická populácia

Použitie Kventiaxu sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, nakoľko nie je dostatok údajov podporujúcich použitie v tejto vekovej skupine. Dostupné údaje z klinických placebom kontrolovaných skúšaní sú uvedené v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkcie obličiek

Dávku nie je potrebné upravovať u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Kvetiapín je v značnom rozsahu metabolizovaný v pečeni, preto sa má Kventiax podávať so zvýšenou opatrnosťou pacientom so známou poruchou funkcie pečene, predovšetkým pri úvodnom stanovovaní dávky. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú začínať s dávkou 25 mg/deň. Dávka sa má zvyšovať o ďalších 25 mg – 50 mg/deň až do dosiahnutia účinnej dávky v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti pacienta.

Spôsob podávania

Kventiax sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie inhibítorov cytochrómu P450 3A4, ako sú inhibítory HIV-proteázy, azolové antimykotiká, erytromycín, klaritromycín a nefazodón je kontraindikované (pozri tiež časť 4.5).

Keďže má Kventiax niekoľko indikácií, jeho bezpečnostný profil sa má posudzovať individuálne

s ohľadom na diagnózu jednotlivého pacienta a na dávku, ktorá sa mu podáva.

Pediatrická populácia

Kvetiapín sa neodporúča podávať deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov, nakoľko údaje

o jeho používaní v tejto vekovej skupine sú nedostatočné. V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa zistilo, že okrem známeho bezpečnostného profilu stanoveného u dospelých (pozri časť 4.8) sa u detí a dospievajúcich určité nežiaduce účinky vyskytovali častejšie ako u dospelých (zvýšená chuť do jedla, zvýšenie hladín prolaktínu v sére, vracanie, rinitída a synkopa), alebo môžu mať rozdielne dôsledky pre deti a dospievajúcich (extrapyramídové symptómy a podráždenosť) a identifikoval sa jeden nežiaduci účinok, ktorý sa predtým u dospelých nezaznamenal (zvýšenie krvného tlaku). U detí

a dospievajúcich sa zaznamenali aj zmeny vo výsledkoch testov funkcie štítnej žľazy.

Okrem toho, dlhodobé dôsledky z hľadiska bezpečnosti liečby kvetiapínom na rast a dospievanie neboli sledované dlhšie ako 26 týždňov. Dlhodobé dôsledky na kognitívny a behaviorálny vývoj nie sú známe.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich so schizofréniou, bipolárnou mániou a bipolárnou depresiou sa v súvislosti s kvetiapínom zistil zvýšený výskyt extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8).

Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie

Depresia je pri bipolárnej poruche spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (príhody súvisiace so samovraždou). Riziko pretrváva pokiaľ nedôjde ku signifikantnej remisii. Ak nedôjde k zlepšeniu počas prvých niekoľkých týždňov alebo počas dlhšej liečby, pacienti sa majú starostlivo monitorovať, kým sa neprejaví zlepšenie. Existuje všeobecná skúsenosť, že riziko samovraždy sa môže zvyšovať vo včasných štádiách liečby.

Okrem toho lekári majú zvážiť potenciálne riziko príznakov súvisiacich so samovraždou po náhlom ukončení liečby kvetiapínom vzhľadom na rizikové faktory ochorenia, na ktoré boli liečení.

Iné psychické poruchy, na ktoré sa kvetiapín predpisuje, môžu tiež súvisieť so zvýšeným rizikom pokusov o samovraždu. Okrem toho, takéto stavy môžu predstavovať komorbidity veľkých depresívnych epizód. Preto je potrebné k pacientom liečeným na iné psychické poruchy pristupovať s rovnakou ostražitosťou ako k pacientom liečeným na veľké depresívne epizódy. Je známe, že pacientom s príhodami súvisiacimi so samovraždou v anamnéze alebo pacientom, u ktorých sa vo významnej miere prejavujú samovražedné myšlienky pred začatím liečby, hrozí vyššie riziko

samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu a počas liečby sa majú starostlivo sledovať. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní s antidepresívami u dospelých pacientov

s psychickými poruchami poukázala na vyššie riziko samovražedného správania u pacientov mladších

ako 25 rokov liečených antidepresívami ako u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti, predovšetkým pacienti so zvýšeným rizikom, si vyžadujú starostlivý dohľad, najmä

v začiatočných štádiách liečby a po zmene dávkovania. Pacienti (a osoby starajúce sa o pacientov) majú byť poučení o potrebe sledovania akéhokoľvek klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok na samovraždu alebo neobvyklých zmien správania a o tom, aby v prípade takýchto príznakov okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, pacienti s veľkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy sa pozorovalo zvýšené riziko príznakov súvisiacich so samovraždou u mladých pacientov (mladších ako 25 rokov), ktorí boli liečení kvetiapínom

v porovnaní s placebom (3,0 % vs. 0 %). V populačnej retrospektívnej štúdii s kvetiapínom, v liečbe pacientov so závažnou depresívnou poruchou sa zaznamenalo zvýšené riziko

sebapoškodzovania a samovrážd u pacientov vo veku od 25 do 64 rokov, bez sebapoškodzovania

v anamnéze, pri užívaní kvetiapínu s inými antidepresívami.

Metabolické riziko

Vzhľadom na riziko zhoršenia metabolického profilu, vrátane zmien telesnej hmotnosti, koncentrácie glukózy v krvi (pozri hyperglykémia) a lipidov v krvi, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, sa majú u pacienta na začiatku liečby vyšetriť metabolické parametre a akékoľvek zmeny týchto parametrov sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať. Zhoršenie týchto parametrov sa má primerane liečiť (pozri tiež časť 4.8).

Extrapyramídové symptómy (EPS)

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u dospelých pacientov liečených kvetiapínom pre veľké depresívne epizódy v rámci bipolárnej poruchy a pre veľkú depresívnu poruchu bola incidencia EPS vyššia v skupine s kvetiapínom než v skupine s placebom (pozri časti 4.8 a 5.1).

Použitie kvetiapínu bolo spojené s rozvojom akatízie, charakterizovaným subjektívne nepríjemným alebo rušivým nepokojom a potrebou často sa pohybovať spojenou s neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Toto sa najpravdepodobnejšie môže vyskytnúť počas niekoľkých prvých týždňov liečby. U pacientov s týmito príznakmi môže mať zvyšovanie dávky negatívny dopad.

Tardívna dyskinéza

Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť redukciu dávky alebo ukončenie liečby kvetiapínom. Príznaky tardívnej dyskinézy sa môžu zhoršiť alebo dokonca objaviť po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Somnolencia a závraty

Liečba kvetiapínom je spojená so somnolenciou a podobnými príznakmi ako je sedácia (pozri časť 4.8). V klinickom skúšaní sa počas liečby pacientov s bipolárnou depresiou začiatok účinku prejavil počas prvých 3 dní liečby a bol prevažne miernej až stredne silnej intenzity. Pacienti so skúsenosťou somnolencie ťažkej intenzity môžu častejšie vyžadovať kontakt minimálne počas 2 týždňov od začiatku somnolencie alebo pokiaľ sa príznaky nezlepšia a pokiaľ je potrebné zvážiť ukončenie liečby.

Ortostatická hypotenzia

Liečba kvetiapínom súvisí s ortostatickou hypotenziou a s ňou spojeným závratom (pozri časť 4.8), čo sa rovnako ako somnolencia prejavuje v začiatočnom štádiu liečby s titráciou dávky. Týmto sa môže zvyšovať výskyt náhodných zranení (pádov), najmä u starších pacientov. Z tohto dôvodu sa má pacientom odporúčať zvýšená opatrnosť, kým si na možné účinky liečby zvyknú.

Kvetiapín sa má podávať s opatrnosťou pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením, cerebrovaskulárnym ochorením alebo s inými stavmi, ktoré predisponujú k vzniku hypotenzie.

Ak sa vyskytne ortostatická hypotenzia, predovšetkým u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením, je potrebné zvážiť redukciu dávok alebo pomalšiu titráciu dávok.

Syndróm spánkového apnoe

U pacientov užívajúcich kvetiapín sa zaznamenal syndróm spánkového apnoe. U pacientov súbežne užívajúcich lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém a u pacientov, ktorí sú vystavení riziku spánkového apnoe alebo ho majú v anamnéze, ako sú pacienti s nadváhou/obézni pacienti alebo pacienti mužského pohlavia, sa má kvetiapín používať s opatrnosťou.

Záchvaty

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa nezistil rozdiel v incidencii záchvatov medzi pacientmi liečenými kvetiapínom alebo placebom. Nie sú dostupné údaje o incidencii záchvatov u pacientov so záchvatovou poruchou v anamnéze. Tak ako u iných antipsychotík, odporúča sa venovať pozornosť pacientom so záchvatmi v anamnéze (pozri časť 4.8).

Neuroleptický malígny syndróm

Neuroleptický malígny syndróm sa spája s antipsychotickou liečbou, vrátane kvetiapínu (pozri časť 4.8). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, zmenený mentálny stav, svalovú rigiditu, autonómnu nestabilitu a zvýšenie kreatínfosfokinázy. V takýchto prípadoch sa má liečba kvetiapínom prerušiť a má sa podať vhodná liečba.

Sérotonínový syndróm

Súbežné podávanie Kventiaxu a iných sérotonínergických látok, ako sú inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors, SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors, SNRI) alebo tricyklické antidepresíva, môže viesť k sérotonínovému syndrómu, potenciálne život ohrozujúcemu stavu (pozri časť 4.5).

Ak je súbežná liečba inými sérotonínergickými látkami klinicky opodstatnená, odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky. Príznaky sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny duševného stavu, autonómnu nestabilitu, neuromuskulárne abnormality a/alebo gastrointestinálne príznaky.

Ak existuje podozrenie na sérotonínový syndróm, má sa zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby v závislosti od závažnosti príznakov.

Ťažká neutropénia a agranulocytóza

V klinických skúšaniach s kvetiapínom bol hlásený výskyt ťažkej neutropénie (< 0,5 x 10⁹/l). Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla počas prvých dvoch mesiacov od začiatku liečby kvetiapínom. Súvislosť s dávkou lieku nebola potvrdená. Po uvedení lieku na trh boli niektoré prípady fatálne.

Možnými rizikovými faktormi pre vznik neutropénie sú: preexistujúci nízky počet bielych krviniek (white blood cell-WBC) a neutropénia vyvolaná liekmi v anamnéze. Niektoré prípady sa však vyskytli u pacientov bez preexistujúcich rizikových faktorov. Liečba kvetiapínom sa má prerušiť u pacientov

s počtom neutrofilov < 1,0 x 10⁹/l. U týchto pacientov je treba sledovať príznaky infekcie a pravidelne

kontrolovať počet neutrofilov (až kým nepresiahnu hodnotu 1,5 x 10⁹/l) (pozri časť 5.1).

Na neutropéniu treba myslieť u pacientov s prebiehajúcou infekciou alebo horúčkou, najmä u tých, u ktorých chýbajú zjavné predisponujúce faktory. Títo pacienti majú byť vhodne klinicky liečení.

Pacientov je potrebné poučiť, aby ihneď hlásili výskyt prejavov/príznakov, ktoré sa zhodujú s agranulocytózou alebo infekciou (napr. horúčka, slabosť, letargia alebo bolesť v hrdle), kedykoľvek počas liečby Kventiaxom. U týchto pacientov je potrebné rýchlo vyšetriť počet WBC a absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count – ANC), a to najmä v prípade chýbajúcich predisponujúcich faktorov.

Anticholínerické (muskarínové) účinky

Norkvetiapín, aktívny metabolit kvetiapínu, má stredne silnú až silnú afinitu k niekoľkým podtypom muskarínových receptorov. To prispieva k výskytu nežiaducich reakcií odrážajúcich anticholínergické účinky, keď sa kvetiapín používa v odporúčaných dávkach, keď sa používa súbežne s inými liekmi

s anticholínergickým účinkom a pri predávkovaní. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou

u pacientov užívajúcich lieky s anticholínergickými (muskarínovými) účinkami. Kvetiapín sa má

používať s opatrnosťou u pacientov so súčasnou diagnózou retencie moču alebo s retenciou moču v anamnéze, s klinicky významou hypertrofiou prostaty, intestinálnou obštrukciou alebo so súvisiacimi ochoreniami, so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo s glaukómom s úzkym uhlom (pozri časti 4.5, 4.8, 5.1 a 4.9).

Interakcie

Pozri tiež časť 4.5.

Pri súbežnom užívaní kvetiapínu so silnými induktormi pečeňových enzýmov, akými sú karbamazepín alebo fenytoín, sa značne znižuje plazmatická koncentrácia kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť terapie kvetiapínom. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, je možné nasadiť liečbu kvetiapínom iba v tom prípade, ak prínos liečby prevýši možné riziko z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom bola postupná, niekedy je potrebné zameniť induktor za liek neindukujúci pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný).

Telesná hmotnosť

U pacientov, liečených kvetiapínom, bol hlásený nárast telesnej hmotnosti. Preto sa majú sledovať a klinicky vhodne zvládať v súlade s používanými odporúčaniami týkajúcimi sa antipsychotík (pozri časti 4.8 a 5.1).

Hyperglykémia

Zriedkavo bola zaznamenaná hypergykémia a/alebo rozvoj alebo zhoršenie diabetu, občas spojeného s ketoacidózou alebo kómou, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti zaznamenané v predchádzajúcom období, predispozičným faktorom. Odporúča sa primerané klinické sledovanie v súlade so zaužívanými postupmi pre antipsychotickú liečbu. Pacienti liečení akýmkoľvek antipsychotikom, vrátane kvetiapínu, sa majú

sledovať kvôli príznakom a prejavom hyperglykémie (ako sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa majú pravidelne monitorovať kvôli možnému zhoršeniu kontroly glukózy. Telesná hmotnosť sa má pravidelne sledovať.

Lipidy

V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa pozorovalo zvýšenie hladín triglyceridov, LDL a celkového cholesterolu a zníženie HDL cholesterolu (pozri časť 4.8). Zmeny hladín lipidov sa majú klinicky primerane zvládnuť.

Predĺženie QT intervalu

V klinických skúšaniach a použitím v súlade s SPC (Súhrnom charakteristických vlastností lieku) nebolo užívanie kvetiapínu spojené s trvalým predĺžením absolútneho QT intervalu. Počas postmarketingového sledovania kvetiapínu sa však predĺženie QT intervalu pozorovalo v terapeutických dávkach (pozri časť 4.8) a pri predávkovaní (pozri časť 4.9). Tak ako pri iných antipsychotikách, pri predpísaní kvetiapínu je potrebná opatrnosť, keď sa predpisuje pacientom

s kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze. Taktiež je potrebná opatrnosť, keď sa kvetiapín užíva spoločne s liekmi, o ktorých je známe, že môžu predĺžiť QT interval alebo pri súbežnom podávaní s neuroleptikami, predovšetkým u starších pacientov, u pacientov s kongenitálnym dlhým QT intervalom, ako aj pri kongestívnom zlyhaní srdca, srdcovej hypertrofii, hypokaliémii alebo hypomagneziémii (pozri časť 4.5).

Kardiomyopatia a myokarditída

V klinických skúšaniach a v priebehu postmarketingovej praxe bola hlásená kardiomyopatia

a myokarditída (pozri časť 4.8). U pacientov s podozrením na kardiomyopatiu alebo myokarditídu sa

má zvážiť ukončenie liečby kvetiapínom.

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe Cutaneous Adverse Reaction, SCAR), vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), akútnej generalizovanej

exantematóznej pustulózy (AGEP), multiformného erytému (EM) a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne, boli veľmi zriedkavo hlásené pri liečbe kvetiapínom. SCAR sa bežne prejavujú jedným alebo viacerými nasledujúcimi príznakmi: rozsiahla kožná vyrážka, ktorá môže svrbieť alebo môže byť s pustulami, exfoliatívna dermatitída, horúčka, lymfadenopatia a možná eozinofília alebo neutrofília. Väčšina týchto reakcií sa objavila do 4 týždňov od začiatku liečby kvetiapínom, niektoré reakcie DRESS sa vyskytli do 6 týždňov od začiatku liečby kvetiapínom. Ak sa objavia príznaky a prejavy naznačujúce tieto závažné kožné reakcie, kvetiapín sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.

Ukončenie liečby

Po náhlom ukončení liečby kvetiapínom boli popísané akútne príznaky z prerušenia liečby, ako sú insomnia, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závrat a podráždenosť. Preto sa odporúča postupné znižovanie dávok lieku, ktoré má trvať najmenej jeden až dva týždne (pozri časť 4.8).

Starší pacienti so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou

Kvetiapín nie je schválený na liečbu pacientov so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou.

Pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami v randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach populácie s demenciou, sa pozoroval približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy.

Zvýšené riziko sa nedá vylúčiť ani pri iných antipsychotikách alebo pri inej populácii pacientov. Pri podávaní kvetiapínu pacientom s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody je potrebná zvýšená opatrnosť.

Pri metaanalýze atypických antipsychotík bolo zaznamenané, že starší pacienti so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou majú zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s placebom. V dvoch 10- týždňových placebom kontrolovaných štúdiách s kvetiapínom v rovnakej populácii pacientov (n = 710); priemerný vek: 83 rokov(vekové rozpätie: 56 – 99 rokov) bola incidencia mortality u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 % v porovnaní s 3,2 % v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti v tejto štúdii zomreli z rôznych príčin, ktoré sú obvyklé pre túto populáciu.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou (PCH)/parkinsonizmom

V populačnej retrospektívnej štúdii s kvetiapínom v liečbe pacientov so závažnou depresívnou poruchou sa zaznamenalo zvýšené riziko úmrtia počas užívania kvetiapínu u pacientov vo veku > 65 rokov. Toto zistenie sa nezaznamenalo, keď boli vyňatí z analýzy pacienti s PCH. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní kvetiapínu starším pacientom s PCH.

Dysfágia

Dysfágia (pozri časť 4.8) sa hlásila v súvislosti s kvetiapínom. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie.

Zápcha a intestinálna obštrukcia

Zápcha predstavuje rizikový faktor pre intestinálnu obštrukciu. Zápcha a intestinálna obštrukcia sa hlásili v súvislosti s kvetiapínom (pozri časť 4.8). Tieto zahŕňali aj fatálne hlásenia u pacientov s vyšším rizikom intestinálnej obštrukcie, vrátane tých, ktorí užívali súbežne viac liekov znižujúcich intestinálnu motilitu a/alebo nemuseli hlásiť príznaky zápchy. Pacienti s intestinálnou obštrukciou/ileom sa majú liečiť so starostlivým sledovaním a na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Venózna trombembólia (VTE)

Prípady venóznej trombembólie (VTE) sa vyskytli po podaní antipsychotických liekov. Nakoľko pacienti liečení antipsychotikami majú často prítomné získané rizikové faktory na VTE, majú byť

všetky možné rizikové faktory VTE identifikované pred a počas liečby kvetiapínom a majú sa prijať preventívne opatrenia.

Pankreatitída

V klinických skúšaniach a zo skúseností po uvedení lieku na trh bola hlásená pankreatitída. Z hlásení po uvedení lieku na trh vyplýva, že hoci nie pri všetkých, u mnohých pacientov boli prítomné faktory, o ktorých je známe, že sú spojené s rizikom vzniku pankreatitídy, ako sú zvýšenie triglyceridov (pozri časť 4.4), žlčové kamene a konzumácia alkoholu.

Dodatočná informácia

Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo lítiom na liečbu akútnych stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód sú obmedzené; avšak kombinovaná liečba bola dobre tolerovaná (pozri časť 4.8 a 5.1). Údaje poukazujú na aditívny účinok v treťom týždni.

Nesprávne používanie a zneužívanie

Boli hlásené prípady nesprávneho používania a zneužívania. Pri predpisovaní kvetiapínu pacientom

s anamnézou zneužívania alkoholu alebo drog je potrebná opatrnosť.

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Vzhľadom na primárne účinky kvetiapínu na centrálny nervový systém je potrebná zvýšená opatrnosť pri užívaní kvetiapínu v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a s alkoholom.

Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou v kombinácii so sérotonínergickými liekmi, ako sú inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) alebo tricyklické antidepresíva, pretože riziko vzniku sérotonínového syndrómu, potenciálne život ohrozujúceho stavu, je vyššie (pozri časť 4.4).

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov užívajúcich iné lieky s anticholínergickými (muskarínovými) účinkami (pozri časť 4.4).

Na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450 (CYP450) sa primárne podieľa enzým CYP3A4. V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, kvetiapín (dávkovanie po 25 mg) súbežne podávaný s ketokonazolom, CYP3A4 inhibítorom spôsobil 5- až 8- násobné zvýšenie AUC kvetiapínu. Preto je kontraindikované súbežné podávanie kvetiapínu a inhibítorov CYP3A4. Takisto sa neodporúča konzumovať grapefruitovú šťavu počas liečby kvetiapínom.

V klinických skúškach zameraných na sledovanie farmakokinetiky, v ktorých sa podávali opakované dávky kvetiapínu pred a počas liečby karbamazepínom (známy induktor pečeňových enzýmov), súbežne podaný karbamazepín výrazne zvýšil klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znižuje systémovú expozíciu kvetiapínu (stanovované pomocou AUC) priemerne na 13 % expozície pri podávaní kvetiapínu samostatne, hoci u niektorých pacientov sa pozorovalo ešte väčšie zníženie. V dôsledku tejto interakcie sa môžu objaviť nižšie plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Súbežné podávanie kvetiapínu a fenytoínu (iný induktor mikrozomálnych enzýmov) zapríčinilo enormné zvýšenie klírensu kvetiapínu o približne 450 %.

Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, sa má začať podávať kvetiapín iba v tom prípade, ak lekár zváži, že prínos liečby kvetiapínom prevýši riziko z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom pečeňových enzýmov bola postupná, a ak je to potrebné, induktory pečeňových enzýmov sa majú vymeniť za neindukujúci liek (napr. valproát sodný) (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podávaní kvetiapínu a antidepresív - imipramínu (známy inhibítor CYP2D6) alebo fluoxetínu (známy inhibítor CYP3A4, CYP2D6), nebola farmakokinetika kvetiapínu významne ovplyvnená.

Farmakokinetika kvetiapínu nebola významne ovplyvnená súbežným podávaním iných antipsychotík - risperidónu alebo haloperidolu. Súbežné podávanie kvetiapínu a tioridazínu spôsobuje zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapínu nebola ovplyvnená pri súbežnom podávaní cimetidínu. Farmakokinetika lítia nebola ovplyvnená, keď sa súbežne podával kvetiapín.

V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou sa pozorovala vyššia incidencia extrapyramídových príhod (zvlášť tremor), somnolencie a zvyšovania hmotnosti v skupine s pridaným lítiom v porovnaní so skupinou s pridaným placebom (pozri časť 5.1).

Farmakokinetiky valproátu sodného a kvetiapínu sa pri súbežnom podaní neovplyvnili v klinicky významnej miere. Retrospektívna štúdia u detí a dospievajúcich, ktorí užívali valproát, kvetiapín alebo oboje, ukázala vyššiu incidenciu leukopénie a neutropénie v skupine s kombinovanou liečbou oproti skupine s monoterapiou.

Formálne interakčné štúdie s bežne podávanými liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém sa

nevykonali.

Pri súbežnom užívaní kvetiapínu a liekov, o ktorých je známe, že môžu narušiť rovnováhu

elektrolytov alebo predĺžiť QT interval je potrebná opatrnosť.

U pacientov, ktorí užívali kvetiapín, sa vyskytli v enzýmom značených imunologických testoch na metadón a tricyklické antidepresíva hlásenia o falošnej pozitivite. Odporúča sa potvrdiť otázne výsledky imunologického skríningu vhodnou chromatografickou technikou.

Gravidita

Prvý trimester

Stredne veľké množstvo publikovaných údajov od gravidných žien vystavených účinku lieku (t. j.

v rozmedzí 300 – 1 000 výsledkov gravidity), vrátane jednotlivých hlásení a niektorých observačných štúdií, nenaznačuje zvýšené riziko malformácií v dôsledku liečby. Avšak, na základe všetkých dostupných údajov, nie je možné vyvodiť definitívny záver. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa má kvetiapín používať počas gravidity len v prípade, že prínosy liečby prevážia potenciálne riziká.

Tretí trimester

U novorodencov, ktorí boli počas tretieho trimestra gravidity vystavení antipsychotikám (vrátane kvetiapínu) existuje riziko vzniku nežiaducich účinkov vrátane extrapyramídových príznakov a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a dĺžkou pretrvávania. Boli hlásené

prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, somnolencie, respiračnej tiesne alebo problémov s výživou (kŕmením). Novorodenci majú byť preto starostlivo sledovaní.

Dojčenie

Na základe veľmi obmedzených údajov z publikovaných hlásení o vylučovaní kvetiapínu do ľudského materského mlieka, nebola miera vylučovania kvetiapínu pri terapeutických dávkach konzistentná.

Vzhľadom na nedostatok spoľahlivých údajov sa má o ukončení dojčenia či ukončení liečby Kventiaxom rozhodnúť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Účinky kvetiapínu na fertilitu u ľudí sa nehodnotili. Účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu sa pozorovali u potkanov, hoci nie sú priamo relevantné pre človeka (pozri časť 5.3).

Vzhľadom na jeho primárne účinky na centrálny nervový systém môže mať kvetiapín vplyv na činnosti, ktoré si vyžadujú mentálnu ostražitosť. Preto sa majú pacienti upozorniť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým nevedia aká je ich individuálna reakcia na liek.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami pri liečbe kvetiapínom (≥ 10 %) sú somnolencia, závrat, bolesť hlavy, sucho v ústach, príznaky súvisiace s vysadením lieku, zvýšenie hladín sérových triglyceridov, zvýšenie celkového cholesterolu (hlavne LDL-cholesterolu), zníženie hladiny HDL cholesterolu, zvyšovanie hmotnosti, zníženie hemoglobínu a extrapyramídové príznaky.

V súvislosti s liečbou kvetiapínom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR), vrátane

Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS).

Výskyt nežiaducich reakcií spojených s užívaním kvetiapínu je uvedený v tabuľke (tabuľka 1) vo formáte odporúčanom „Council for International Organizations of Medical Sciences” (CIOMS III Working Group; 1995).

Frekvencie nežiaducich účinkov sú zoradené nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až

< 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé

(< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek spojené s liečbou kvetiapínom

1. Pozri časť 4.4.

2. Zvyčajne sa počas prvých dvoch týždňov liečby môže vyskytnúť ospalosť, ktorá pokračovaním liečby kvetiapínom ustúpi.

3. U niektorých pacientov užívajúcich kvetiapín dochádzalo k asymptomatickému zvýšeniu (posun od normálnych hodnôt až do > 3 x ULN v ktoromkoľvek čase) sérových transamináz (ALT, AST) alebo gamaglutamyltranspeptidázy. Zvýšené hodnoty sa pri pokračujúcej liečbe obyčajne vrátili k normálu.

4. Kvetiapín môže, rovnako ako iné antipsychotiká, ktoré spôsobujú blokádu alfa-1-adrenergických receptorov, vyvolať ortostatickú hypotenziu spojenú so závratom, tachykardiou a u niektorých pacientov so synkopou, najmä v období úvodnej titrácie dávky (pozri časť 4.4).

5. Výpočet frekvencie pre tieto nežiaduce účinky bol robený len zo sledovania po uvedení na trh u kvetiapínu

   v liekovej forme s okamžitým uvoľňovaním.

6. Hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) alebo ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) po jedle minimálne v jednom prípade.

7. Zvýšený výskyt dysfágie pri užívaní kvetiapínu v porovnaní s placebom bol pozorovaný len v klinických skúšaniach zameraných na bipolárnu depresiu.

8. Založené na > 7 % zvýšení hmotnosti zo základnej hodnoty. Vyskytuje sa najmä počas prvých týždňov liečby u

   dospelých.

9. V krátkodobých, placebom kontrolovaných, monoterapeutických klinických skúšaniach zameraných na zhodnotenie príznakov súvisiacich s vysadením lieku boli zaznamenané nasledovné príznaky: insomnia, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracania, závrat a podráždenosť. Incidencia týchto reakcií sa po jednom týždni po vysadení výrazne znížila.

10. Triglyceridy ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienti ≥ 18 rokov) alebo ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienti

    < 18 rokov), zaznamenané minimálne raz.

11. Cholesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) ) (pacienti ≥ 18 rokov) alebo ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienti

    < 18 rokov), zaznamenaný minimálne raz. Zvýšený LDL cholesterol ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) bol pozorovaný veľmi často. Priemená zmena u pacientov, ktorým sa LDL cholesterol zvýšil bola 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

12. Pozri text nižšie.

13. Trombocyty ≤ 100 x 10⁹/l zaznamenané minimálne raz.

14. Založené na hlásení nežiaducich účinkov z klinických skúšaní zvýšenia kreatínfosfokinázy v krvi nesúvisiacej s neuroleptickým malígnym syndrómom.

15. Hladiny prolaktínu (pacienti > 18 rokov): > 20 µg/l, (> 869,56 pmol/l), muži: > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l), ženy, kedykoľvek.

16. Môže spôsobiť pád.

17. HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy, kedykoľvek.

18. Incidencia u pacientov, ktorým sa zmenil QT interval z < 450 ms na ≥ 450 ms s nárastom ≥ 30 ms. V pacebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom bola priemerná incidencia u pacientov, u ktorých bola zmena klinicky významná, rovnaká u kvetiapínu aj placeba.

19. Posun z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l v najmenej jednom prípade.

20. Počas liečby kvetiapínom a krátko po jej ukončení boli hlásené prípady samovražedných myšlienok

    a samovražedného správania (pozri časti 4.4 a 5.1).

21. Pozri časť 5.1.

22. Zníženie hemoglobínu na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) muži; ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) ženy sa najmenej v jednom prípade vyskytlo u 11 % pacientov liečených kvetiapínom zo všetkých skúšaní, vrátane predĺženia po odslepení. U týchto pacientov bolo priemerné maximálne zníženie hladín hemoglobínu -1,50 g/dl.

23. Tieto hlásenia sa často objavovali v spojení s tachykardiou, závratom, ortostatickou hypotenziou a/alebo súčasne prebiehajúcim ochorením srdca/dýchacích ciest.

24. Založené na zmene z normálnych hodnôt na potenciálne klinicky závažné hodnoty kedykoľvek vo všetkých skúšaniach. Zmena celkového T4, voľného T4, celkového T3 a voľného T3 sú definované ako < 0,8 x LLN (pmol/l) a zmena TSH je > 5 mIU/l kedykoľvek.

25. Založené na zvýšenom výskyte vracania u starších pacientov (≥ 65 rokov veku).

26. Posun v počte neutrofilov z východiskovej hodnoty ≥ 1,5 x 10⁹ buniek/l na < 0,5 x 10⁹ buniek/l kedykoľvek počas liečby a na základe pacientov s ťažkou neutropéniou (< 0,5 x 10⁹ buniek/l) a infekciou počas všetkých klinických štúdií s kvetiapínom (pozri časť 4.4).

27. Založené na zmene z normálnych hodnôt na potenciálne klinicky závažné hodnoty kedykoľvek vo všetkých skúšaniach. Zmeny v počte eozinofilov sú definované ako > 1 x 10⁹ buniek/l kedykoľvek.

28. Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek vo všetkých skúškach. Posun v počte bielych krviniek (white blood cells WBC) je definovaný ako ≤ 3 x 10⁹ buniek/l kedykoľvek.

29. Založené na hlásení nežiaducich účinkov metabolického syndrómu zo všetkých klinických skúšaniach

    s kvetiapínom.

30. U niektorých pacientov sa v klinických skúšaniach pozorovalo zhoršenie viac ako jedného z metabolických

    faktorov, ako sú telesná hmotnosť, hladina glukózy a lipidov v krvi (pozri časť 4.4).

31. Pozri časť 4.6.

32. Môže sa objaviť na začiatku alebo tesne po začatí liečby a môže byť spojená s hypotenziou a/alebo synkopou. Frekvencia je stanovená na základe hlásení nežiaduceho účinku bradykardie a súvisiacich udalostí vo všetkých klinických skúšaniach s kvetiapínom.

33. Na základe retrospektívnej nerandomizovanej epidemiologickej štúdie.

Pri užívaní neuroleptík boli zaznamenané prípady predĺženia QT intervalu, komorovej arytmie, náhleho nevysvetliteľného úmrtia, zastavenia činnosti srdca a torsades de pointes. Spomenuté nežiaduce účinky sú pre túto skupinu liečiv (neuroleptiká) spoločné.

Pediatrická populácia

Pri deťoch a dospievajúcich treba rátať s rovnakými nežiaducimi reakciami ako pri dospelých. Nasledujúce údaje zahŕňajú nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú s vyššou frekvenciou vo vekovej kategórii deti a dospievajúci (10 – 17 rokov) v porovnaní s dospelou populáciou alebo sa v dospelej populácii nezistili.

Výskyt nežiaducich účinkov je členený nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé

(< 1/10 000).

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie na liek u detí a dospievajúcich spojené s liečbou kvetiapínom, ktoré sa vyskytovali častejšie v porovnaní s dospelými pacientmi alebo nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa u dospelých nezistili

1. Hladiny prolaktínu (pacienti vo veku < 18 rokov): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) muži; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l)

   ženy, kedykoľvek. Menej ako 1 % pacientov malo zvýšenú hladinu prolaktínu > 100 µg/l.

2. Založené na zmenách nad klinicky významné rozmedzia (prevzaté z kritérií National Institutes of Health) alebo nárast > 20 mmHg u systolického alebo > 10 mmHg u diastolického krvného tlaku zaznamenané kedykoľvek v dvoch krátkodobých (3- až 6-týždňových) placebom kontrolovaných skúšaniach u detí a dospievajúcich.

3. Poznámka: Frekvencia je porovnateľná s frekvenciou zaznamenanou u dospelých, ale podráždenosť môže

   u pediatrických pacientov súvisieť s odlišnými klinickými dôsledkami v porovnaní s dospelými.

4. Pozri časť 5.1

   Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

   Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Vo všeobecnosti boli hlásené tie prejavy a príznaky, ktoré vyplývajú zo zdôrazneného známeho farmakologického účinku lieku, ku ktorým patria ospalosť a útlm, tachykardia, hypotenzia

a anticholínergické účinky.

Predávkovanie môže viesť k predĺženiu QT intervalu, záchvatom kŕčov, status epilepticus, rabdomyolýze, respiračnej depresii, retencii moču, zmätenosti, delíriu a/alebo nepokoju, kóme a úmrtiu. U pacientov s už existujúcim závažným kardiovaskulárnym ochorením je zvýšené riziko výskytu príznakov predávkovania (pozri časť 4.4 Ortostatická hypotenzia).

Liečba predávkovania

Kvetiapín nemá špecifické antidotum. V prípade ťažkej intoxikácie je možné uvažovať o použití viacerých liekov, odporúča sa intenzívna starostlivosť, vrátane zabezpečenia priechodnosti dýchacích ciest, dostatočnej ventilácie, prísunu kyslíka, pravidelného sledovania a podpory kardiovaskulárneho systému.

Na základe publikovanej literatúry pacientov s delíriom a agitáciou a zjavným anticholínergickým syndrómom je možné liečiť intravenóznym podaním fyzostigmínu 1 – 2 mg (za kontinuálneho monitorovania EKG). Tento postup sa neodporúča ako štandardná liečba vzhľadom na potenciálne negatívne účinky fyzostigmínu na vodivosť srdca. Fyzostigmín sa môže používať v prípade, keď nie sú prítomné EKG aberácie. Nepoužívajte fyzostigmín v prípade dysarytmií, blokády srdca akéhokoľvek stupňa alebo predĺženia QRS intervalu.

Kým prevencia absorpcie pri predávkovaní sa neskúmala, pri ťažkých intoxikáciách sa môže indikovať výplach žalúdka a ak je to možné, má sa vykonať počas jednej hodiny po požití. Je potrebné zvážiť podanie aktívneho uhlia.

V prípade predávkovania kvetiapínom sa má liečiť refraktérna hypotenzia vhodnými opatreniami, ako sú intravenózne tekutiny a/alebo sympatomimetiká. Adrenalínu a dopamínu je potrebné sa vyhnúť, pretože beta stimulácia môže prehĺbiť hypotenziu pri súčasnej kvetiapínom vyvolanej alfa blokáde.

Starostlivý lekársky dohľad a sledovanie životných funkcií musí pokračovať až do úplného vyliečenia

pacienta.