RoActemra 162 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - RoActemra 0,9 ml/162 mg
Reumatoidná artritída (RA)
RoActemra v kombinácii s metotrexátom (MTX) je indikovaná na
-
liečbu ťažkej, aktívnej a progresívnej RA u dospelých, ktorí neboli doteraz liečení MTX.
-
liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej RA u dospelých pacientov, ktorí na predchádzajúcu liečbu jedným alebo viacerými antireumatikami modifikujúcimi priebeh choroby (DMARD), alebo inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) buď neodpovedali dostatočne, alebo ju netolerovali.
U týchto pacientov sa RoActemra môže podávať v monoterapii v prípade intolerancie MTX, alebo keď je pokračujúca liečba MTX nevhodná.
Dokázalo sa, že RoActemra spomaľuje progresiu poškodenia kĺbov meranú RTG vyšetrením
a zlepšuje fyzické funkcie, keď sa podáva v kombinácii s metotrexátom.
Systémová juvenilná idiopatická artritída (sJIA)
RoActemra je indikovaná na liečbu aktívnej sJIA u pacientov vo veku 1 rok a starších, ktorí nedostatočne odpovedali na predošlú liečbu nesteroidovými antiflogistikami (NSAID) a systémovými kortikosteroidmi. RoActemra sa môže podávať v monoterapii (v prípade intolerancie MTX, alebo keď nie je liečba MTX vhodná) alebo v kombinácii s MTX.
Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída (pJIA)
RoActemra v kombinácii s MTX je indikovaná na liečbu pJIA (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom a pretrvávajúcou oligoatritídou) u pacientov vo veku 2 rokov a starších, ktorí nedostatočne odpovedali na predošlú liečbu MTX. RoActemra sa môže podávať v monoterapii v prípade intolerancie MTX, alebo keď je pokračujúca liečba MTX nevhodná.
Obrovskobunková arteritída (OBA)
RoActemra je indikovaná na liečbu OBA u dospelých pacientov.
Subkutánna forma tocilizumabu sa podáva naplnenou injekčnou striekačkou na jednorazové použitie vybavenej bezpečnostným krytom ihly (pre-filled syringe (PFS) + needle safety device (NSD)).
Liečbu majú začať zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou RA, sJIA, pJIA a/alebo OBA. Prvá injekcia sa musí podať pod dohľadom kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka. Pacient alebo rodič/opatrovateľ môže injekčne podávať tento liek len vtedy, keď lekár rozhodne, že je to vhodné a keď pacient alebo rodič/opatrovateľ súhlasí s lekárskymi prehliadkami vykonávanými podľa potreby a bol zaškolený v správnej injekčnej technike.
Pacienti, ktorí prechádzajú z liečby intravenózne podávaným tocilizumabom na subkutánne podávanie, si majú prvú subkutánnu dávku podať v čase ďalšej plánovanej intravenóznej dávky pod dohľadom kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka.
Všetkým pacientom, ktorí sú liečení RoActemrou, sa musí poskytnúť karta pacienta.
Je potrebné zhodnotiť vhodnosť pacienta alebo jeho rodiča/opatrovateľa na subkutánne podávanie lieku v domácom prostredí a pacienti alebo rodič/opatrovateľ majú byť poučení pred podaním ďalšej dávky, že ak sa objavia príznaky alergickej reakcie, musia o tom informovať zdravotníckeho pracovníka. Pacienti musia vyhľadať okamžitú lekársku pomoc, ak sa budú vyvíjať príznaky závažných alergických reakcií (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Pacienti s RA
Odporúčané dávkovanie je 162 mg raz za týždeň subkutánne.
K dispozícii sú obmedzené informácie týkajúce sa prestavenia pacientov z intravenóznej formy tocilizumabu na subkutánnu formu tocilizumabu vo fixnej dávke. Je potrebné dodržiavať interval podávania raz za týždeň.
Pacienti, ktorí prechádzajú z intravenóznej na subkutánnu formu, si majú podať svoju prvú subkutánnu dávku namiesto ďalšej plánovanej intravenóznej dávky pod dohľadom kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka.
Pacienti s OBA
Odporúčané dávkovanie je 162 mg raz za týždeň subkutánne v kombinácii s postupným znižovaním dávky glukokortikoidov. Po ukončení podávania glukokortikoidov sa môže tento liek podávať samostatne.
Tocilizumab v monoterapii sa nemá podávať na liečbu akútnych relapsov (pozri časť 4.4).
Vzhľadom na chronický charakter OBA sa musí liečba dlhšia ako 52 týždňov usmerňovať podľa
prejavov (aktivity) ochorenia, zváženia lekára a voľby pacienta.
Pacienti s RA a OBA
Úpravy dávky kvôli laboratórnym odchýlkam (pozri časť 4.4).
-
Odchýlky hodnôt pečeňových enzýmov
Laboratórna hodnota Opatrenie Úprava dávky súbežne podávaných DMARD (RA) aleboimunomodulačných látok (OBA), ak je to vhodné.Pri pretrvávajúcich vzostupoch v tomto rozpätí znížte frekvenciu podávania tocilizumabu na injekciu podanú každý druhý týždeň alebo prerušte liečbu, kým nedôjde k normalizácii hodnôt alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST).Liečbu znovu začnite injekciou podanou každý týždeň alebo každý druhý týždeň, ak je to klinicky vhodné. Prerušte liečbu, pokým nebude hodnota < 3-násobok ULN a postupujtepodľa vyššie uvedených odporúčaní pre > 1- až 3-násobok ULN.Pri pretrvávajúcich vzostupoch > 3-násobok ULN (potvrdenýchopakovaným vyšetrením, pozri časť 4.4) ukončite liečbu. Ukončite liečbu. -
1- až 3-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN)
-
3- až 5-násobok ULN
-
5-násobok ULN
-
-
Nízky absolútny počet neutrofilov (ANC, absolute neutrophil count)
U pacientov, ktorí neboli doteraz liečení tocilizumabom a majú ANC nižší ako 2 × 109/l, sa
neodporúča začať liečbu.
Laboratórna hodnota (bunky × 109/l) Opatrenie ANC > 1 Udržiavajte dávku. ANC 0,5 až 1 Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď sa ANC zvýši na > 1 × 109/l, liečbu znovu začnite injekciou podanou každý druhý týždeň a zvýšte frekvenciu podávania na injekciu podanú každý týždeň, ak je to klinicky vhodné. ANC < 0,5 Ukončite liečbu. -
Nízky počet trombocytov
Laboratórna hodnota (bunky × 103/μl) Opatrenie 50 až 100 Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď bude počet trombocytov > 100 × 103/μl, liečbu znovu začnite injekciou podanou každý druhý týždeň a zvýšte frekvenciu podávania na injekciu podanú na každý týždeň, ak je to klinicky vhodné. < 50 Ukončite liečbu. Pacienti s RA a OBA Vynechaná dávka
Ak pacient vynechá subkutánnu injekciu tocilizumabu, ktorú si podáva raz za týždeň, do 7 dní od plánovanej dávky, treba ho poučiť, aby si vynechanú dávku podal v deň, v ktorý je plánovaná
ďalšia dávka. Ak pacient vynechá subkutánnu injekciu tocilizumabu, ktorú si podáva každý druhý týždeň, do 7 dní od plánovanej dávky, treba ho poučiť, aby si vynechanú dávku podal ihneď a ďalšiu dávku v deň, v ktorý je plánovaná ďalšia dávka.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku > 65 rokov nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa tocilizumab neskúmal (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa musí starostlivo monitorovať funkcia obličiek.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa tocilizumab neskúmal. Preto nie je možné poskytnúť odporúčania na úpravu dávkovania.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej formy tocilizumabu u detí od narodenia do menej ako 1 roka neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Zmena dávky má byť založená iba na konzistentnej zmene telesnej hmotnosti pacienta v čase. Tocilizumab sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s MTX.
Pacienti so sJIA
Odporúčané dávkovanie pre pacientov starších ako 1 rok je 162 mg subkutánne raz za týždeň
u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou alebo rovnou 30 kg alebo 162 mg subkutánne raz za 2 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg.
Pri podávaní tocilizumabu subkutánne musia mať pacienti minimálnu telesnú hmotnosť 10 kg.
Pacienti s pJIA
Odporúčané dávkovanie pre pacientov starších ako 2 roky je 162 mg subkutánne raz za 2 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou alebo rovnou 30 kg alebo 162 mg subkutánne
raz za 3 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg.
Pacienti so sJIA a pJIA
Úpravy dávky kvôli laboratórnym odchýlkam
Ak je to vhodné, dávka súbežne podávaného MTX a/alebo iných liekov sa má upraviť alebo podávanie sa má zastaviť a dávkovanie tocilizumabu sa má prerušiť až do zhodnotenia klinického stavu. Pretože je veľa pridružených chorobných stavov pri sJIA alebo pJIA, ktoré môžu ovplyvniť laboratórne hodnoty, rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta.
-
Odchýlky hodnôt pečeňových enzýmov
Laboratórna hodnota Opatrenie Úprava dávky súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné.Pri pretrvávajúcich vzostupoch v tomto rozpätí prerušte podávanie tocilizumabu, kým nedôjde k normalizácii hodnôt ALT alebo AST. Upravte dávku súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné.Prerušte podávanie tocilizumabu, pokým nebude hodnota < 3-násobok ULN apostupujte podľa vyššie uvedených odporúčaní pre > 1- až 3-násobok ULN. Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení liečby u pacientov so sJIA alebo pJIA pre laboratórne odchýlky musí byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta. -
1- až 3-násobok ULN
-
3- až 5-násobok ULN
-
5-násobok ULN
-
-
Nízky absolútny počet neutrofilov (ANC)
Laboratórna hodnota (bunky × 109/l) Opatrenie ANC > 1 Udržiavajte dávku. ANC 0,5 až 1 Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď sa ANC zvýši na > 1 × 109/l, liečbu znovu začnite. ANC < 0,5 Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení liečby u pacientov so sJIA alebo pJIA pre laboratórne odchýlky musí byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta. -
Nízky počet trombocytov
| Laboratórna hodnota(bunky × 103/µl) | Opatrenie |
| 50 až 100 | Úprava dávky súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné. Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď bude počet trombocytov > 100 × 103/µl, liečbu znovu začnite. |
| < 50 | Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení liečby u pacientov so sJIA alebo pJIA pre laboratórne odchýlky musí byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta. |
Zníženie dávky tocilizumabu kvôli laboratórnym odchýlkam sa u pacientov so sJIA alebo pJIA neskúmalo.
Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej formy tocilizumabu u detí s ochoreniami inými ako sJIA alebo pJIA neboli stanovené.
Dostupné údaje z intravenózneho podávania naznačujú, že klinické zlepšenie bolo pozorované do 12 týždňov od začiatku liečby tocilizumabom. Pokračovanie liečby sa musí starostlivo zvážiť
u pacientov, u ktorých sa neprejavilo zlepšenie v rámci tohto časového obdobia.
Vynechaná dávka
Ak pacient so sJIA vynechá subkutánnu injekciu tocilizumabu, ktorú si podáva raz za týždeň, do 7 dní od plánovanej dávky, treba ho poučiť, aby si vynechanú dávku podal v deň, v ktorý je plánovaná ďalšia dávka. Ak pacient vynechá subkutánnu injekciu tocilizumabu, ktorú si podáva každý druhý týždeň, do 7 dní od plánovanej dávky, treba ho poučiť, aby si vynechanú dávku podal ihneď a ďalšiu dávku v deň, v ktorý je plánovaná ďalšia dávka.
Ak pacient s pJIA vynechá subkutánnu injekciu tocilizumabu do 7 dní od plánovanej dávky, vynechanú dávku si má podať hneď, ako si spomenie, a ďalšiu dávku si má podať v pôvodne plánovanom čase. Ak pacient vynechá subkutánnu injekciu tocilizumabu o viac ako 7 dní
od plánovanej dávky alebo si nie je istý, kedy si má podať injekciu, má zatelefonovať svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.
Spôsob podávania
Tento liek je na subkutánne použitie.
Po náležitej inštruktáži o injekčnej technike si pacienti môžu sami injekčne podávať tento liek, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné. Celý obsah (0,9 ml) naplnenej injekčnej striekačky sa má podať formou subkutánnej injekcie. Odporúčané miesta vpichu (brucho, stehno, horná časť ramena) sa majú striedať a injekcie sa nikdy nemajú podať do materských znamienok, jaziev alebo do miest, na ktorých je koža citlivá, podliata krvou, červená, stvrdnutá alebo porušená.
Naplnenou injekčnou striekačkou sa nemá triasť.
Úplné pokyny na podanie RoActemry v naplnenej injekčnej striekačke sú poskytnuté v písomnej informácii pre používateľa, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).
Subkutánna forma RoActemry nie je určená na intravenózne podávanie.
Subkutánna forma RoActemry nie je určená deťom so sJIA s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Všetky indikácie
Infekcie
Závažné a niekedy smrteľné infekcie boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali imunosupresívne látky vrátane tocilizumabu (pozri časť 4.8). Liečba sa nesmie začať u pacientov s aktívnymi infekciami (pozri časť 4.3). Ak u pacienta dôjde ku vzniku závažnej infekcie, podávanie tocilizumabu sa musí prerušiť, kým sa infekcia nevylieči (pozri časť 4.8). Zdravotnícki pracovníci majú postupovať opatrne, ak uvažujú o použití tohto lieku u pacientov s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo so základnými ochoreniami (napr. divertikulitída, diabetes a intersticiálna choroba pľúc), ktoré ich predisponujú ku vzniku infekcií.
Pacientov, ktorí užívajú imunosupresívne látky ako je tocilizumab, sa odporúča pozorne sledovať, aby sa včas odhalila závažná infekcia, keďže prejavy a príznaky akútneho zápalu môžu byť zmiernené,
z dôvodu potlačenia reaktantov akútnej fázy. Pri vyšetrovaní pacienta na možnú infekciu sa musí vziať do úvahy vplyv tocilizumabu na C-reaktívny proteín (CRP), neutrofily a prejavy a príznaky infekcie. Pacientov (týka sa to aj mladších detí so sJIA alebo pJIA, ktoré nie sú schopné popísať svoje príznaky) a rodičov/opatrovateľov pacientov so sJIA alebo pJIA treba poučiť, že keď sa u nich objavia akékoľvek príznaky svedčiace o infekcii, majú sa ihneď skontaktovať so zdravotníckym pracovníkom, aby sa zaistilo rýchle vyšetrenie a náležitá liečba.
Tuberkulóza
Tak ako sa odporúča pre iné typy biologickej liečby, aj pred začatím liečby tocilizumabom majú všetci pacienti podstúpiť skríningové vyšetrenie na latentnú tuberkulóznu (TB) infekciu. Pacienti s latentnou TB sa pred začatím liečby musia liečiť štandardnou antimykobakteriálnou terapiou. Lekári, ktorí predpisujú tocilizumab, majú mať na mysli riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulinových kožných testov a krvného testu interferón-gamma TB, zvlášť u pacientov, ktorí sú vážne chorí alebo so zníženou imunitou.
Pacienti a rodičia/opatrovatelia pacientov so sJIA alebo pJIA majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich v priebehu liečby týmto liekom alebo po jej ukončení vyskytnú príznaky/symptómy (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, mierna horúčka) svedčiace o tuberkulóznej infekcii.
Reaktivácia vírusu
Reaktivácia vírusu (napr. vírusu hepatitídy B) sa zaznamenala pri biologickej liečbe RA. Z klinických
skúšaní s tocilizumabom boli vylúčení pacienti, ktorí mali pozitívny skríning na hepatitídu.
Komplikácie divertikulitídy
Prípady perforácie divertikulu ako komplikácie divertikulitídy boli u pacientov liečených tocilizumabom hlásené menej často (pozri časť 4.8). Tento liek sa má u pacientov s ulceráciou čriev alebo divertikulitídou v anamnéze používať opatrne. Pacienti s príznakmi, ktoré by mohli svedčiť
o komplikovanej divertikulitíde, ako sú bolesti brucha, krvácanie a/alebo nevysvetliteľná zmena vo vyprázdňovaní stolice spolu s horúčkou, sa musia promptne vyšetriť, aby sa včas rozpoznala divertikulitída, ktorá môže byť spojená s perforáciou gastrointestinálneho traktu.
Reakcie z precitlivenosti
Boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, vrátane anafylaxie, súvisiace s podávaním tocilizumabu (pozri časť 4.8). Takéto reakcie môžu byť závažnejšie a potenciálne smrteľné u pacientov, ktorí mali reakcie z precitlivenosti počas predchádzajúcej liečby tocilizumabom, aj keď dostali premedikáciu kortikosteroidmi a antihistaminikami. V prípade výskytu anafylaktickej reakcie alebo inej závažnej reakcie z precitlivenosti sa má podávanie tocilizumabu okamžite ukončiť, začať náležitá liečba a liečba sa musí navždy skončiť.
Aktívne ochorenie pečene a porucha funkcie pečene
Liečba tocilizumabom, najmä keď sa podáva súbežne s MTX, môže byť spojená so zvýšením pečeňových transamináz. Ak sa uvažuje o liečbe pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo poruchou funkcie pečene, vyžaduje sa opatrnosť (pozri časti 4.2 a 4.8).
Hepatotoxicita
Pri liečbe tocilizumabom sa často hlásili prechodné alebo sporadické, mierne a stredne závažné zvýšenia pečeňových transamináz (pozri časť 4.8). Vyššia frekvencia týchto zvýšení pečeňových transamináz sa pozorovala vtedy, keď sa v kombinácii s tocilizumabom užívali potenciálne hepatotoxické lieky (napr. MTX). Keď je klinicky indikované, majú sa zvážiť ďalšie vyšetrenia funkcie pečene, vrátane bilirubínu.
Pri tocilizumabe sa pozorovalo závažné poškodenie pečene vyvolané liekom, vrátane akútneho zlyhania pečene, hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Závažné poškodenie pečene sa vyskytlo medzi 2 týždňami a viac ako 5 rokmi po začatí liečby. Boli hlásené prípady zlyhania pečene, ktoré viedli k transplantácii pečene. Pacienti musía byť poučení, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú prejavy a príznaky poškodenia pečene.
Keď sa uvažuje o začatí liečby u pacientov s hodnotami ALT alebo AST zvýšenými
na > 1,5-násobok ULN, je nutná opatrnosť. U pacientov s východiskovými hodnotami ALT alebo AST
-
5-násobok ULN sa liečba neodporúča.
U pacientov s RA, OBA, pJIA a sJIA sa ALT/AST má skontrolovať raz za 4 až 8 týždňov počas prvých 6 mesiacov liečby a následne raz za 12 týždňov. Odporúčané úpravy dávky vrátane ukončenia liečby tocilizumabom na základe hladín transamináz pozri v časti 4.2. Pri vzostupoch hodnôt ALT alebo AST na > 3- až 5-násobok ULN sa má liečba prerušiť.
Hematologické odchýlky
Po liečbe tocilizumabom v dávke 8 mg/kg v kombinácii s MTX sa vyskytoval pokles počtu neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8). U pacientov, ktorí boli predtým liečení inhibítorom TNF, môže existovať zvýšené riziko neutropénie.
U pacientov, ktorí neboli doteraz liečení tocilizumabom, sa neodporúča začať liečbu, ak je ANC nižší ako 2 × 109/l. Keď sa uvažuje o začatí liečby u pacientov s nízkym počtom trombocytov (t.j. počet trombocytov pod 100 × 103/μl), vyžaduje sa opatrnosť. U pacientov, u ktorých je ANC < 0,5 × 109/l alebo počet trombocytov je < 50 × 103/μl, sa neodporúča pokračovať v liečbe.
Ťažká neutropénia môže byť spojená so zvýšeným rizikom závažných infekcií, i keď doteraz nie je jasné spojenie medzi zníženým počtom neutrofilov a výskytom závažných infekcií v klinických skúšaniach s tocilizumabom.
U pacientov s RA a OBA sa má počet neutrofilov a trombocytov skontrolovať po 4 až 8 týždňoch od začatia liečby a následne v súlade so štandardnou klinickou praxou. Odporúčané úpravy dávky na základe počtu ANC a neutrofilov pozri v časti 4.2.
U pacientov so sJIA a pJIA sa má počet neutrofilov a trombocytov skontrolovať v čase podania druhej
injekcie a následne v súlade so správnou klinickou praxou (pozri časť 4.2).
Hodnoty lipidov
U pacientov liečených tocilizumabom sa pozorovalo zvýšenie hodnôt lipidových parametrov, vrátane hladiny celkového cholesterolu, lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) a triacylglycerolov (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov nedošlo k zvýšeniu aterogénneho indexu a zvýšenie celkového cholesterolu odpovedalo na liečbu hypolipidemikami.
U všetkých pacientov sa má hodnotenie lipidových parametrov vykonať po 4 až 8 týždňoch od začatia liečby. Pacienti sa majú liečiť v súlade s národnými klinickými odporúčaniami pre liečbu hyperlipidémií.
Neurologické poruchy
Lekári majú venovať zvýšenú pozornosť príznakom, ktoré by mohli svedčiť o vzniku centrálnych demyelinizačných porúch. V súčasnosti nie je známe, či tocilizumab môže vyvolať centrálnu demyelinizáciu.
Malignita
Riziko vzniku malignity je u pacientov s RA zvýšené. Imunomodulačné lieky môžu riziko vzniku malignity zvyšovať. Klinické údaje nie sú dostatočné na zhodnotenie rizika možného výskytu malignity po expozícii tocilizumabu. Hodnotenie dlhodobej bezpečnosti naďalej prebieha.
Očkovania
Súbežne s týmto liekom sa nemajú podávať živé a živé oslabené očkovacie látky, keďže klinická bezpečnosť nebola stanovená. V randomizovanom otvorenom klinickom skúšaní, dosahovali dospelí pacienti s RA, ktorí dostávali liečbu tocilizumabom a MTX, účinnú odpoveď na 23-valentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ako aj na vakcínu obsahujúcu tetanický toxoid, čo bolo porovnateľné s odpoveďou pozorovanou u pacientov, ktorí dostávali liečbu MTX v monoterapii.
Odporúča sa, aby všetci pacienti, a obzvlášť pediatrickí alebo starší pacienti, boli podrobení aktuálne
platným imunizáciám v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie ešte pred začatím liečby. Interval medzi podaním živých očkovacích látok a začatím liečby má byť v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie ohľadne imunosupresívnych látok.
Kardiovaskulárne riziko
Pacienti s RA majú zvýšené riziko kardiovaskulárnych porúch; rizikové faktory (napr. hypertenzia, hyperlipidémia) a musia sa korigovať v rámci bežnej štandardnej zdravotnej starostlivosti.
Kombinácia s inhibítormi TNF
Nie sú skúsenosti s použitím tocilizumabu s inhibítormi TNF ani inými biologickými liekmi na liečbu
pacientov s RA. Tento liek sa neodporúča používať spolu s inými biologickými liekmi.
Pacienti s OBA
Tocilizumab v monoterapii sa nesmie podávať na liečbu akútnych relapsov, keďže účinnosť pre tento stav nebola stanovená. Glukokortikoidy sa majú podávať podľa zváženia lekára a praktických odporúčaní.
Pacienti so sJIA
Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je závažný život ohrozujúci stav, ktorý sa môže vyvinúť
u pacientov so sJIA. V klinických skúšaniach sa tocilizumab neskúmal u pacientov počas epizódy
aktívneho MAS.
Polysorbát 80 (E 433)
Tento liek obsahuje 0,18 mg polysorbátu 80 v každej 162 mg/0,9 ml injekčnej striekačke, čo zodpovedá 0,2 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie. Do úvahy sa musia vziať známe alergie pacientov.
Interakčné klinické skúšania sa uskutočnili iba u dospelých.
Súbežné podanie jednorazovej dávky tocilizumabu 10 mg/kg s MTX v dávke 10 - 25 mg podávanej jedenkrát týždenne nemalo klinicky významný vplyv na expozíciu MTX.
Populačné farmakokinetické analýzy nezistili žiaden vplyv MTX, NSAID alebo kortikosteroidov na klírens tocilizumabu u pacientov s RA. U pacientov s OBA nebol pozorovaný žiaden účinok kumulatívnej dávky kortikosteroidov na expozíciu tocilizumabu.
Účinkom cytokínov, ako je napr. IL-6, ktoré stimulujú chronický zápal, dochádza k potlačeniu expresie pečeňových enzýmov CYP450. Pri začatí liečby silne účinným inhibítorom cytokínov, ako je tocilizumab, preto môže dôjsť k obnoveniu expresie enzýmov CYP450.
Skúšania in vitro na kultivovaných ľudských hepatocytoch preukázali, že IL-6 spôsobuje zníženie expresie enzýmov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab normalizuje expresiu týchto enzýmov.
V klinickom skúšaní s pacientmi s RA boli hladiny simvastatínu (CYP3A4) znížené o 57 % jeden týždeň po jednotlivej dávke tocilizumabu na hodnotu podobnú alebo mierne vyššiu, ako sa pozorovala u zdravých ľudí.
Pri začatí alebo ukončení liečby tocilizumabom sa musia sledovať pacienti, ktorí užívajú individuálne
upravované dávky liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP450 3A4, 1A2 alebo 2C9 (napr. metylprednizolón, dexametazón (možnosť vzniku abstinenčného syndrómu v dôsledku vysadenia perorálnych glukokortikoidov), atorvastatín, blokátory kalciového kanála, teofylín, warfarín, fenprokumón, fenytoín, cyklosporín alebo benzodiazepíny), keďže na udržanie ich
terapeutického účinku môže byť potrebné zvýšenie dávok. Vzhľadom na dlhý eliminačný polčas (t1/2) môže vplyv tocilizumabu na aktivitu enzýmov CYP450 pretrvávať niekoľko týždňov po ukončení liečby.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po ukončení liečby.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tocilizumabu u gravidných žien. Klinické skúšanie na zvieratách preukázalo zvýšené riziko spontánneho potratu/embryofetálneho úmrtia pri podávaní vysokej dávky (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
RoActemra sa môže používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Dojčenie
Nie je známe, či sa tocilizumab vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie tocilizumabu do mlieka sa u zvierat neskúmalo. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu RoActemrou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.
Fertilita
Dostupné predklinické údaje nenaznačujú vplyv liečby tocilizumabom na fertilitu.
RoActemra má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, napr. závraty (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil bol stanovený na základe 4 510 pacientov vystavených tocilizumabu v klinických skúšaniach; väčšina týchto pacientov sa zúčastnila skúšaní RA vykonaných u dospelých (n = 4 009), kým zvyšné údaje pochádzajú zo skúšaní OBA (n = 149), pJIA (n = 240) a sJIA (n = 112).
Bezpečnostný profil tocilizumabu zostáva v týchto indikáciách podobný a nediferencovaný.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli infekcie horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, bolesť
hlavy, hypertenzia a zvýšené hodnoty ALT.
Najvážnejšie nežiaduce reakcie boli závažné infekcie, komplikácie divertikulitídy a reakcie z precitlivenosti.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a/alebo zo skúseností po uvedení tocilizumabu na trh na základe spontánnych hlásení prípadov, prípadov uvedených v literatúre a prípadov z programov neintervenčných klinických skúšaní sú vymenované v tabuľke 1 a uvedené podľa TOS (triedy orgánových systémov) MedDRA. Zodpovedajúca kategória frekvencie je na základe nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Zoznam nežiaducich reakcií vyskytujúcich sa u pacientov liečených tocilizumabom
| TOSMedDRA | Preferovaný termín podľa kategórie frekvencie | ||||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmizriedkavé | |
| Infekcie a nákazy | Infekcie horných dýchacích ciest | Celulitída, pneumónia, jednoduchý opar v oblasti úst, pásovýopar | Divertikulitída | ||
| Poruchy krvi a lymfatic-kéhosystému | Leukopénia, neutropénia, hypofibrino-genémia | ||||
| Poruchyimunitného systému | Anafylaxia(smrteľná)1,2,3 | ||||
| Poruchy endokrinné-ho systému | Hypotyre-oidizmus | ||||
| Poruchymetabolizmu a výživy | Hypercholes-terolémia* | Hypertriacyl-glycerolémia | |||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy,závraty | ||||
| Poruchy oka | Konjunktivi-tída | ||||
| Poruchy ciev | Hypertenzia | ||||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | Kašeľ,dyspnoe | ||||
| Poruchy gastrointes-tinálneho traktu | Bolesť brucha,ulcerácia v ústnejdutine, gastritída | Stomatitída, žalúdočný vred | |||
| Poruchypečenea žlčovýchciest | Poškodenie pečene vyvolané liekom, hepatitída,žltačka | Zlyhávaniepečene | |||
| Poruchy kožea podkožné-ho tkaniva | Vyrážka, pruritus, urtikária | Stevensov-Johnsonov syndróm3 | |||
| Poruchyobličieka močovýchciest | Nefrolitiáza | ||||
| TOSMedDRA | Preferovaný termín podľa kategórie frekvencie | ||||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmizriedkavé | |
| Celkové poruchya reakcie v miestepodania | Reakcia v mieste vpichu | Periférny edém, reakcia z precitlive-nosti | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšené hodnoty pečeňových transamináz, zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšené hodnoty celkovéhobilirubínu* | ||||
*Zahŕňa zvýšenia zozbierané ako časť rutinného laboratórneho pozorovania (pozri text nižšie).
1 Pozri časť 4.3.
2 Pozri časť 4.4.
3 Táto nežiaduca reakcia sa zistila sledovaním lieku po uvedení na trh, ale nepozorovala sa v kontrolovaných klinických skúšaniach. Kategória frekvencie bola odhadnutá ako horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti vypočítaná na základe celkového počtu pacientov vystavených tocilizumabu v klinických skúšaniach.
Opis vybraných nežiaducich reakcií (subkutánne použitie)
Pacienti s RA
Bezpečnosť subkutánne podávaného tocilizumabu pri RA sa hodnotila v dvojito zaslepenom, kontrolovanom, multicentrickom klinickom skúšaní, SC-I. SC-I bolo klinické skúšanie noninferiority, ktoré porovnávalo účinnosť a bezpečnosť subkutánnej dávky 162 mg podávanej raz za týždeň
s intravenóznou dávkou 8 mg/kg u 1 262 pacientov s RA. Všetkým pacientom boli v rámci základnej liečby podávané nebiologické DMARD. Bezpečnosť a imunogenicita pozorované pri subkutánne podávanom tocilizumabe sa zhodovali so známym bezpečnostných profilom intravenózne podávaného tocilizumabu a nepozorovali sa žiadne nové alebo neočakávané nežiaduce reakcie (pozri tabuľku 1).
Vyšší výskyt reakcií v mieste vpichu sa pozoroval v skupine so subkutánnym tocilizumabom v porovnaní so subkutánnymi injekciami placeba v skupinách s intravenóznym podávaním.
Reakcie v mieste podania injekcie
V klinickom skúšaní SC-I bol počas 6-mesačného kontrolovaného obdobia výskyt reakcií v mieste vpichu 10,1 % (64/631) pri subkutánnom tocilizumabe a 2,4 % (15/631) pri subkutánnych injekciách placeba (skupina s intravenóznym podávaním) podávaných raz za týždeň. Tieto reakcie v mieste vpichu (vrátane erytému, pruritu, bolesti a hematómu) boli mierne až stredne závažné. Väčšina z nich ustúpila bez potreby akejkoľvek liečby a žiadna nevyžadovala ukončenie liečby.
Imunogenicita
V klinickom skúšaní SC-I bolo celkovo 625 pacientov liečených tocilizumabom v dávke 162 mg podávanej raz za týždeň vyšetrených na protilátky proti tocilizumabu v 6-mesačnom kontrolovanom období. U piatich pacientov (0,8 %) sa zistila pozitivita protilátok proti tocilizumabu; u všetkých
z nich sa vytvorili neutralizujúce protilátky proti tocilizumabu. U jedného pacienta sa zistila pozitivita protilátok izotypu IgE (0,2 %).
V klinickom skúšaní SC-II bolo celkovo 434 pacientov liečených tocilizumabom v dávke 162 mg podávanej každý druhý týždeň vyšetrených na protilátky proti tocilizumabu v 6-mesačnom kontrolovanom období. U siedmich pacientov (1,6 %) sa zistila pozitivita protilátok proti tocilizumabu: u šiestich z nich (1,4 %) sa vytvorili neutralizujúce protilátky proti tocilizumabu.
U štyroch pacientov sa zistila pozitivita protilátok izotypu IgE (0,9 %).
Nepozorovala sa žiadna korelácia medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.
Neutrofily
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 6-mesačnom kontrolovanom klinickom skúšaní
s tocilizumabom, SC-I, došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 × 109/l u 2,9 % pacientov liečených subkutánnou dávkou podávanou raz za týždeň.
Nezistila sa žiadna jasná súvislosť medzi poklesom počtu neutrofilov pod 1 × 109/l a výskytom závažných infekcií.
Krvné doštičky
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 6-mesačnom klinickom skúšaní s tocilizumabom, SC-I, nedošlo u žiadneho z pacientov liečených subkutánnou dávkou podávanou raz za týždeň k poklesu počtu krvných doštičiek na ≤ 50 × 103/μl.
Zvýšenie pečeňových transamináz
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 6-mesačnom kontrolovanom klinickom skúšaní
s tocilizumabom, SC-I, došlo k vzostup hodnôt ALT a AST na ≥ 3-násobok ULN u 6,5 % a 1,4 %, v uvedenom poradí, pacientov liečených subkutánnou dávkou podávanou raz za týždeň.
Hodnoty lipidových parametrov
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 6-mesačnom kontrolovanom klinickom skúšaní
s tocilizumabom, SC-I, došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt celkového cholesterolu na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) u 19 % pacientov liečených subkutánnou dávkou podávanou raz za týždeň a u 9 % došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Pacienti so sJIA
Bezpečnostný profil subkutánnej formy tocilizumabu sa hodnotil u 51 pediatrických pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so sJIA. Vo všeobecnosti boli nežiaduce reakcie u pacientov so sJIA podobného typu ako tie, ktoré boli pozorované u pacientov s RA (pozri časť 4.8).
Infekcie
Výskyt infekcií u pacientov so sJIA liečených subkutánne podávaným tocilizumabom bol porovnateľný s výskytom infekcií zisteným u pacientov so sJIA liečených intravenózne podávaným tocilizumabom.
Reakcie v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR)
V klinickom skúšaní so subkutánnou formou (WA28118) sa u celkovo 41,2 % (21/51) pacientov so sJIA vyskytla ISR po subkutánne podávanom tocilizumabe. Najčastejšími ISR boli erytém,
pruritus, bolesť a opuch v mieste podania injekcie. Hlásené ISR boli väčšinou udalosťami 1. stupňa a všetky hlásené ISR boli nezávažnými udalosťami a žiadna ISR nevyžadovala predčasné ukončenie liečby pacienta alebo prerušenie podávania dávok.
Imunogenicita
V klinickom skúšaní so subkutánnou formou (WA28118) malo 46 z 51 (90,2 %) pacientov, ktorí boli na začiatku klinického skúšania vyšetrení na protilátky proti tocilizumabu, výsledok aspoň jedného kontrolného vyšetrenia vykonaného v priebehu skúšanej liečby. Ani u jedného pacienta sa nezistila pozitivita protilátok proti tocilizumabu v priebehu skúšanej liečby.
Laboratórne odchýlky
V 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní so subkutánnou formou (WA28118) došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 × 109/l u 23,5 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom. K poklesu počtu trombocytov pod 100 × 103/μl došlo u 2 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom. K vzostupu hodnôt ALT alebo AST na ≥ 3-násobok ULN došlo,
v uvedenom poradí, u 9,8 % a 4,0 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom.
Hodnoty lipidových parametrov
V 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní so subkutánnou formou (WA28118) sa
u 23,4 % pacientov zistil vzostup hodnoty LDL-cholesterolu na ≥ 130 mg/dl a u 35,4 % pacientov vzostup hodnoty celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl, a to pri ktorejkoľvek z kontrolných návštev (post-baseline) vykonaných v priebehu skúšanej liečby.
Pacienti s pJIA
Bezpečnostný profil subkutánnej formy tocilizumabu sa hodnotil aj u 52 pediatrických pacientov
s pJIA. Celková expozícia tocilizumabu u všetkých pacientov s pJIA vystavených tocilizumabu bola 184,4 pacientoroka v prípade intravenóznej formy tocilizumabu a 50,4 pacientoroka v prípade subkutánnej formy tocilizumabu. Bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s pJIA sa vo všeobecnosti zhodoval so známym bezpečnostným profilom tocilizumabu s výnimkou reakcií v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR) (pozri tabuľku 1). U pacientov s pJIA bol výskyt ISR po subkutánne podávaných injekciách vyšší v porovnaní s dospelými s RA.
Infekcie
V klinickom skúšaní so subkutánnou formou tocilizumabu bol výskyt infekcií u pacientov s pJIA liečených subkutánnou formou tocilizumabu porovnateľný s výskytom infekcií zisteným u pacientov s pJIA liečených intravenóznou formou tocilizumabu.
Reakcie v mieste podania injekcie
Celkovo 28,8 % (15/52) pacientov s pJIA malo ISR po subkutánne podávanom tocilizumabe. Tieto ISR sa vyskytli u 44 % pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg v porovnaní so 14,8 % pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg. Najčastejšími ISR boli erytém, opuch, hematóm, bolesť
a pruritus v mieste podania injekcie. Všetky hlásené ISR boli nezávažnými udalosťami 1. stupňa
a žiadna ISR nevyžadovala predčasné ukončenie liečby pacienta alebo prerušenie podávania dávok.
Imunogenicita
V klinickom skúšaní so subkutánnou formou sa u 5,8 % [3/52] pacientov zistila pozitivita neutralizujúcich protilátok proti tocilizumabu bez toho, že by u nich vznikla závažná alebo klinicky významná reakcia z precitlivenosti. Jeden z týchto 3 pacientov bol následne vyradený z klinického skúšania. Nepozorovala sa žiadna korelácia medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.
Laboratórne odchýlky
Počas rutinného laboratórneho sledovania v populácii všetkých pacientov vystavených tocilizumabu došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 × 109/l u 15,4 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom. K vzostupu hodnôt ALT alebo AST na ≥ 3-násobok ULN došlo, v uvedenom poradí, u 9,6% a 3,8 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom. U žiadneho pacienta liečeného subkutánne podávaným tocilizumabom nedošlo k poklesu počtu trombocytov na
≤ 50 × 103/μl.
Hodnoty lipidových parametrov
V klinickom skúšaní so subkutánnou formou sa vzostup hodnoty LDL-cholesterolu na ≥ 130 mg/dl zistil u 14,3 % pacientov a vzostup hodnoty celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl
u 12,8 % pacientov, a to na ktorejkoľvek z kontrolných návštev (post-baseline) vykonaných v priebehu
skúšanej liečby.
Pacienti s OBA
Bezpečnosť subkutánne podávaného tocilizumabu sa skúmala vo fáze III jedného klinického skúšania (WA28119), ktorého sa zúčastnilo 251 pacientov s OBA. Počas 12-mesačnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fázy tohto klinického skúšania bolo celkové trvanie v pacientorokoch pri tocilizumabe u populácie s celkovou expozíciou 138,5 pacientoroka. Celkový bezpečnostný profil pozorovaný v liečebných skupinách bol zhodný so známym bezpečnostným profilom tocilizumabu (pozri tabuľku 1).
Infekcie
Miera výskytu udalostí infekcií/závažných infekcií bola vyrovnaná medzi skupinou s tocilizumabom podávaným raz za týždeň (200,2/9,7 udalosti na 100 pacientorokov) a skupinou s placebom
v kombinácii s postupným znižovaním dávky prednizónu počas 26 týždňov (156,0/4,2 udalosti na 100 pacientorokov) a skupinou s placebom v kombinácii s postupným znižovaním dávky počas 52 týždňov (210,2/12,5 udalosti na 100 pacientorokov).
Reakcie v mieste podania injekcie
V skupine, v ktorej sa tocilizumab podával subkutánne raz za týždeň, celkovo 6 % (6/100) pacientov hlásilo nežiaduce reakcie v mieste podania subkutánnej injekcie. Žiadna reakcia v mieste podania injekcie nebola hlásená ako závažná nežiaduca udalosť, alebo žiadna nevyžadovala ukončenie liečby.
Imunogenicita
V skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne raz za týždeň sa u jedného pacienta (1,1 %, 1/95) zistila pozitivita neutralizujúcich protilátok proti tocilizumabu, nie však protilátok izotypu IgE.
U tohto pacienta nebola pozorovaná reakcia z precitlivenosti, ani reakcia v mieste podania injekcie.
Neutrofily
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-mesačnom kontrolovanom klinickom skúšaní
s tocilizumabom sa pozoroval pokles počtu neutrofilov pod 1 × 109/l u 4 % pacientov v skupine so subkutánne podávaným tocilizumabom raz za týždeň. Tento pokles sa nepozoroval v žiadnej skupine s placebom a s postupným znižovaním dávky prednizónu.
Trombocyty
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-mesačnom kontrolovanom klinickom skúšaní
s tocilizumabom sa u 1 pacienta (1 %, 1/100) v skupine so subkutánne podávaným tocilizumabom, raz za týždeň pozoroval jeden výskyt prechodného poklesu počtu trombocytov na < 100 × 103/μl bez súvisiacich prípadov krvácania. Pokles počtu trombocytov pod počet 100 × 103/μl nebol pozorovaný v žiadnej skupine s placebom a s postupným znižovaním dávky prednizónu.
Zvýšenie pečeňových transamináz
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-mesačnom kontrolovanom klinickom skúšaní
s tocilizumabom sa pozoroval vzostup hodnôt ALT na > 3-násobok ULN u 3 % pacientov v skupine
so subkutánne podávaným tocilizumabom raz za týždeň v porovnaní s 2 % pacientov v skupine s placebom v kombinácii s postupným znižovaním dávky prednizónu počas 52 týždňov
a 0 % pacientov v skupine s placebom v kombinácii s postupným znižovaním dávky prednizónu počas
26 týždňov. Vzostup hodnôt AST na > 3-násobok ULN sa pozoroval u 1 % pacientov v skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne raz za týždeň v porovnaní s 0 % pacientov v oboch skupinách s placebom s postupným znižovaním dávky prednizónu.
Hodnoty lipidových parametrov
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-mesačnom kontrolovanom klinickom skúšaní s tocilizumabom došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt celkového cholesterolu na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) u 34 % pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne raz za týždeň a u 15 % došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl)
Opis vybraných nežiaducich reakcií (intravenózne použitie)
Pacienti s RA
Bezpečnosť tocilizumabu bola skúmaná v 5 dvojito zaslepených kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III a v ich predĺžených fázach (pozri časť 5.1).
Populácia všetkých kontrolných pacientov zahŕňala všetkých pacientov z dvojito zaslepených fáz všetkých hlavných klinických skúšaní od randomizácie až po prvú zmenu režimu liečby alebo do dosiahnutia druhého roka. V 4 skúšaniach bolo kontrolné obdobie 6 mesiacov a v 1 klinickom skúšaní trvalo až 2 roky. V dvojito zaslepených kontrolných skúšaniach dostávalo 774 pacientov tocilizumab 4 mg/kg v kombinácii s MTX, 1 870 pacientov dostávalo tocilizumab 8 mg/kg v kombinácii s MTX alebo inými DMARD a 288 pacientov dostávalo tocilizumab 8 mg/kg v monoterapii.
Populácia všetkých exponovaných pacientov zahŕňala všetkých pacientov zo skúšaní, ktorí dostali aspoň jednu dávku tocilizumabu buď v kontrolnom dvojito zaslepenom období, alebo v otvorenej predĺženej fáze. Z celkového počtu 4 009 pacientov dostávalo 3 577 pacientov liečbu po dobu najmenej 6 mesiacov, 3 296 po dobu najmenej jedného roka; 2 806 dostávalo liečbu po dobu aspoň 2 roky a 1 222 pacientov počas 3 rokov.
Infekcie
V 6-mesačných kontrolovaných skúšaniach bola miera výskytu všetkých infekcií hlásených pri liečbe tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD 127 udalostí na 100 pacientorokov oproti 112 udalostiam na 100 pacientorokov v skupine s placebom v kombinácii s DMARD. V súbore dlhodobej expozície bol celkový výskyt infekcií pri liečbe tocilizumabom 108 udalostí na 100 pacientorokov.
V 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaniach bola miera výskytu závažných infekcií pri liečbe tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD 5,3 udalosti na 100 pacientorokov expozície oproti 3,9 udalosti na 100 pacientorokov expozície v skupine s placebom v kombinácii s DMARD. V klinickom skúšaní monoterapie bola miera výskytu závažných infekcií 3,6 udalosti na
100 pacientorokov expozície v skupine liečenej tocilizumabom a 1,5 udalosti na 100 pacientorokov expozície v skupine liečenej MTX.
V súbore dlhodobej expozície bol celkový výskyt závažných infekcií (bakteriálnych, vírusových
a hubových) 4,7 udalosti na 100 pacientorokov. K hláseným závažným infekciám, z ktorých niektoré mali smrteľné následky patrili aktívna tuberkulóza, ktorá môže byť prítomná s vnútropľúcnym alebo mimopľúcnym ochorením, invazívne pľúcne infekcie vrátane kandidózy, aspergilózy, kokcidioidomykózy a Pneumocystis jirovecii, pneumónia, celulitída, pásový opar, gastroenteritída, divertikulitída, sepsa a bakteriálna artritída. Boli hlásené aj prípady oportúnnych infekcií.
Intersticiálna choroba pľúc
Zhoršená funkcia pľúc môže zvýšiť riziko vzniku infekcií. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pľúcnej fibrózy), z ktorých niektoré boli smrteľné.
Gastrointestinálne perforácie
Pri liečbe tocilizumabom počas 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaní bol celkový výskyt gastrointestinálnych perforácií 0,26 udalosti na 100 pacientorokov. V dlhodobej expozícií bol celkový výskyt gastrointestinálnych perforácií 0,28 udalosti na 100 pacientorokov. Hlásenia gastrointestinálnej perforácie pri liečbe boli primárne hlásené ako komplikácie divertikulitídy, zahŕňajúce generalizovanú purulentnú peritonitídu, perforáciu dolnej časti gastrointestinálneho traktu, fistulu a absces.
Reakcie súvisiace s infúziou
V 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaniach boli nežiaduce účinky súvisiace s podávaním infúzie (vybrané udalosti vyskytujúce sa počas podávania infúzie alebo v priebehu 24 hodín
od podania infúzie) hlásené u 6,9 % pacientov v skupine liečenej tocilizumabom 8 mg/kg
v kombinácii s DMARD a u 5,1 % pacientov v skupine s placebom spolu s DMARD. Udalosti hlásené počas podávania infúzie boli predovšetkým epizódy hypertenzie; udalosti hlásené v priebehu 24 hodín od ukončenia podávania infúzie boli bolesť hlavy a kožné reakcie (vyrážka, urtikária). Tieto udalosti neboli pre liečbu limitujúce.
Miera výskytu anafylaktických reakcií (vyskytujúcich sa celkovo u 8/4 009; 0,2 % pacientov) bola
niekoľkonásobne vyššia pri dávke 4 mg/kg oproti dávke 8 mg/kg. Klinicky významné reakcie z precitlivenosti súvisiace s liečbou tocilizumabom a vyžadujúce ukončenie liečby boli hlásené
u celkovo 56 zo 4 009 pacientov (1,4 %) liečených počas kontrolovaných a otvorených klinických skúšaní. Tieto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas podávania druhej až piatej infúzie tocilizumabu (pozri časť 4.4). Po registrácii lieku bola počas liečby intravenózne podávaným tocilizumabom hlásená anafylaxia so smrteľnými následkami (pozri časť 4.4).
Imunogenicita
V 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaniach bolo celkovo 2 876 pacientov vyšetrených na protilátky proti tocilizumabu. Zo 46 pacientov (1,6 %), u ktorých sa vytvorili protilátky proti tocilizumabu, došlo u 6 k významnej reakcii z precitlivenosti, ktorá u 5 z nich viedla k trvalému ukončeniu liečby. U tridsiatich pacientov (1,1 %) sa vytvorili neutralizujúce protilátky.
Neutrofily
V 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaniach došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 × 109/l u 3,4 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD oproti < 0,1 % pacientov
s placebom spolu s DMARD. Približne u polovice pacientov, u ktorých ANC klesol na < 1 × 109/l, došlo k tomuto poklesu v priebehu 8 týždňov po začatí liečby. Pokles pod 0,5 × 109/l bol hlásený u 0,3 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD. Boli hlásené infekcie
s neutropéniou.
Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt poklesu počtu neutrofilov rovnaký ako sa pozoroval počas 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaní.
Krvné doštičky
V 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaniach došlo k poklesu počtu trombocytov pod 100 × 103/µl u 1,7 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD oproti < 1 % pacientov s placebom spolu s DMARD. Tieto poklesy sa vyskytli bez asociácie s krvácaním.
Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt poklesu počtu krvných doštičiek rovnaký ako sa pozoroval počas 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaní.
V postmarketingovom sledovaní sa vyskytli veľmi zriedkavo prípady pancytopénie.
Zvýšenie pečeňových transamináz
V 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaniach bolo prechodné zvýšenie hodnôt
ALT/AST na > 3-násobok ULN u 2,1 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg oproti
4,9 % pacientov liečených MTX, a u 6,5 % pacientov liečených 8 mg/kg tocilizumabu v kombinácii s DMARD oproti 1,5 % pacientov s placebom v kombinácii s DMARD.
Pridanie potenciálne hepatotoxických liekov (napr. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii viedlo k zvýšenému výskytu vyšších hodnôt. Zvyšovanie hladín ALT/AST na > 5-násobok ULN sa pozorovalo u 0,7 % pacientov liečených tocilizumabom v monoterapii a u 1,4 % pacientov liečených tocilizumabom v kombinácii s DMARD, pričom väčšina z nich liečbu tocilizumabom trvalo ukončila. Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia sa hodnoty nepriameho bilirubínu, sledovaného ako rutinný laboratórny parameter, vyššie ako horná hranica referenčného rozpätia vyskytli u 6,2 % pacientov liečených tocilizumabom v dávke 8 mg/kg + DMARD. U celkovo 5,8 % pacientov došlo
k zvýšeniu hodnoty nepriameho bilirubínu na > 1-násobok až 2-násobok ULN a 0,4 % pacientov malo zvýšenie na > 2-násobok ULN.
Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt prípadov zvýšenia ALT/AST rovnaký ako sa pozoroval počas 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaní.
Hodnoty lipidových parametrov
Zvýšenie hodnôt lipidových parametrov, ako je napríklad celkový cholesterol, triacylglyceroly,
LDL-cholesterol a/alebo HDL-cholesterol, bolo počas 6-mesačných kontrolovaných skúšaní hlásené často. Rutinným laboratórnym sledovaním sa zistilo, že približne u 24 % pacientov, ktorí v klinických skúšaniach dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt celkového cholesterolu
na ≥ 6,2 mmol/l, pričom u 15 % pacientov došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt LDL na ≥ 4,1 mmol/l.
Zvýšené lipidové parametre odpovedali na liečbu hypolipidemikami.
Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt prípadov zvýšenia lipidových parametrov rovnaký ako sa pozoroval počas 6-mesačných kontrolovaných klinických skúšaní.
Kožné reakcie
V postmarketingovom sledovaní sa vyskytli zriedkavé hlásenia Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní tocilizumabom. Hlásený bol jeden prípad náhodného predávkovania, pri ktorom pacient s mnohopočetným myelómom dostal jednorazovú intravenózne podanú dávku 40 mg/kg. Nepozorovali sa žiadne nežiaduce reakcie.
U zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednorazovú dávku do 28 mg/kg, sa nepozorovali žiadne závažné nežiaduce reakcie, hoci došlo k výskytu neutropénie limitujúcej dávku.
Farmakologické vlastnosti - RoActemra 0,9 ml/162 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu; ATC kód: L04AC07.
Mechanizmus účinku
Tocilizumab sa špecificky viaže na rozpustný aj na membránovo-viazaný receptor pre IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Dokázalo sa, že tocilizumab inhibuje prenos signálu sprostredkovaný sIL-6R a mIL-6R.
IL-6 je pleiotropný prozápalový cytokín, ktorý produkujú rôzne typy buniek, vrátane T- a B-buniek, monocytov a fibroblastov. IL-6 sa zúčastňuje na rôznorodých fyziologických procesoch, ako je aktivácia T-buniek, indukcia sekrécie imunoglobulínov, indukcia syntézy proteínov akútnej fázy
v pečeni a stimulácia krvotvorby. IL-6 sa podieľa na patogenéze ochorení, medzi ktoré patria zápalové
ochorenia, osteoporóza a neoplázie.
Farmakodynamické účinky
V klinických skúšaniach RA s tocilizumabom sa pozoroval rýchly pokles hodnôt CRP, sedimentácie erytrocytov (ESR), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogénu. V zhode s účinkom na reaktanty akútnej fázy bola liečba tocilizumabom spojená s poklesom počtu trombocytov na hodnoty v rámci referenčného rozpätia. Pozorovalo sa zvýšenie hladín hemoglobínu, ktoré tocilizumab vyvoláva tým, že znižuje IL-6 navodené účinky na tvorbu hepcidínu, čím sa zvyšuje dostupnosť železa. U liečených pacientov sa pokles hladín CRP na hodnoty v rámci referenčného rozpätia pozoroval už od 2. týždňa a počas trvania liečby sa tento pokles udržal.
V klinickom skúšaní OBA WA28119 sa pozoroval podobný rýchly pokles hodnôt CRP a sedimentácie erytrocytov (ESR) s miernym zvýšením priemernej koncentrácie korpuskulárneho hemoglobínu.
U zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podával tocilizumab v dávkach od 2 do 28 mg/kg intravenózne
a od 81 do 162 mg subkutánne, klesal absolútny počet neutrofilov k najnižším hladinám 2 až 5 dní po podaní. Potom sa počet neutrofilov vrátil k východiskovým hodnotám v závislosti od dávky.
Pacienti s RA a OBA po podaní tocilizumabu vykazujú porovnateľný (oproti zdravým osobám) pokles absolútneho počtu neutrofilov (pozri časť 4.8).
Subkutánne použitie
Pacienti s RA
Klinická účinnosť
Účinnosť subkutánne podávaného tocilizumabu v zmierňovaní prejavov a príznakov RA
a rádiografická odpoveď sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných, multicentrických skúšaniach. V klinickom skúšaní I (SC-I) sa vyžadovalo, aby mali pacienti
vek > 18 rokov, stredne ťažkú až ťažkú aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 4 bolestivé a 4 opuchnuté kĺby. Všetkým pacientom boli v rámci základnej liečby podávané nebiologické DMARD. V klinickom skúšaní II (SC-II) sa vyžadovalo, aby pacienti mali vek > 18 rokov, stredne ťažkú až ťažkú aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov.
Po prechode z dávky 8 mg/kg podávanej intravenózne raz za 4 týždne na dávku 162 mg podávanú subkutánne raz za týždeň dôjde u pacienta k zmene expozície. Rozsah tejto zmeny sa líši v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta (zvýšenie expozície u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou
a zníženie expozície u pacientov s vysokou telesnou hmotnosťou), ale klinický výsledok sa zhoduje
s klinickým výsledkom pozorovaným u pacientov liečených intravenóznou formou lieku.
Klinická odpoveď
Klinické skúšanie SC-I hodnotilo pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou RA, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viac DMARD, pričom približne 20 % malo v anamnéze nedostatočnú odpoveď na liečbu najmenej jedným inhibítorom TNF. V klinickom skúšaní SC-I bolo 1 262 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 do skupiny s tocilizumabom podávaným subkutánne v dávke 162 mg každý týždeň, alebo do skupiny
s tocilizumabom podávaným intravenózne v dávke 8 mg/kg každé štyri týždne v kombinácii
s nebiologickým(i) DMARD(s). Primárny cieľový ukazovateľ v klinickom skúšaní bol rozdiel
v podiele pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 24. týždni. Výsledky z klinického skúšania SC-I sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2. Odpovede ACR v klinickom skúšaní SC-I (% pacientov) v 24. týždni
| SC-Ia | ||
| TCZ s.c. 162 mgkaždý týždeň+ DMARD n = 558 | TCZ i.v. 8 mg/kg+ DMARDn = 537 | |
| ACR 20 24. týždeň | 69,4 % | 73,4 % |
| Vážený rozdiel (95 % IS) | -4,0 (-9,2; 1,2) | |
| ACR 50 24. týždeň | 47,0 % | 48,6 % |
| Vážený rozdiel (95 % IS) | -1,8 (-7,5; 4,0) | |
| ACR 70 24. týždeň | 24,0 % | 27,9 % |
| Vážený rozdiel (95 % IS) | -3,8 (-9,0; 1,3) | |
DMAR = antireumatiká modifikujúce priebeh choroby TCZ = tocilizumab
i.v. = intravenózny
s.c. = subkutánny
a = populácia podľa protokolu
Pacienti v klinickom skúšaní SC-I mali pred začiatkom liečby priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28) 6,6 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,7 v skupine s intravenóznym tocilizumabom. V 24. týždni sa v oboch liečebných skupinách pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote (priemerné zlepšenie) o 3,5 a porovnateľný podiel pacientov dosiahol klinickú remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6) v skupine so subkutánnym tocilizumabom (38,4 %) a v skupine s intravenóznym tocilizumabom (36,9 %).
Rádiografická odpoveď
Rádiografická odpoveď subkutánne podávaného tocilizumabu sa hodnotila v dvojito zaslepenom, kontrolovanom, multicentrickom klinickom skúšaní s pacientmi s aktívnou RA (SC-II). Klinické skúšanie SC-II hodnotilo pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou RA, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viac DMARD, pričom približne 20 % malo v anamnéze nedostatočnú odpoveď na liečbu najmenej jedným inhibítorom TNF. Vyžadovalo sa, aby pacienti mali vek > 18 rokov a aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov.
V klinickom skúšaní SC-II bolo 656 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 do skupiny
s tocilizumabom podávaným subkutánne v dávke 162 mg každý druhý týždeň, alebo do skupiny
s placebom, v kombinácii s nebiologickým(i) DMARD(s).
V klinickom skúšaní SC-II sa inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov hodnotila rádiograficky
a vyjadrila sa ako zmena oproti východiskovej hodnote v priemernom celkovom Sharpovom skóre modifikovanom van der Heijdom (mTSS). V 24. týždni sa preukázala inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov s významne nižšou rádiografickou progresiou ochorenia u pacientov, ktorým bol subkutánne podávaný tocilizumab, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (priemerné mTSS 0,62 oproti 1,23, p = 0,0149 (van Elteren)). Tieto výsledky sa zhodujú s výsledkami pozorovanými u pacientov liečených intravenóznym tocilizumabom.
V klinickom skúšaní SC-II sa v 24. týždni dosiahla odpoveď ACR 20 u 60,9 %, ACR 50 u 39,8 %
a ACR 70 u 19,7 % pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň oproti odpovedi ACR 20 dosiahnutej u 31,5 %, ACR 50 u 12,3 % a ACR 70 u 5,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Pacienti mali pred začiatkom liečby priemerné DAS28 6,7 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,6 v skupine s placebom. V 24. týždni sa pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote o 3,1 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a
o 1,7 v skupine s placebom a DAS28 < 2,6 sa pozorovalo u 32,0 % pacientov v skupine so subkutánnym tocilizumabom a u 4,0 % pacientov v skupine s placebom.
Zdravotné výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života
V klinickom skúšaní SC-I sa skóre HAQ-DI od začiatku klinického skúšania po 24. týždeň znížilo priemerne o 0,6 v skupine so subkutánnym tocilizumabom aj v skupine s intravenóznym tocilizumabom. Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie skóre HAQ-DI v
24. týždni (zmena oproti východiskovému skóre o ≥ 0,3 jednotky), bol tiež porovnateľný v skupine so subkutánnym tocilizumabom (65,2 %) oproti skupine s intravenóznym tocilizumabom (67,4 %), pričom vážený rozdiel v podieloch bol -2,3 % (95 % IS -8,1; 3,4). Pokiaľ ide o SF-36, v 24. týždni bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v skóre mentálneho komponentu 6,22 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,54 v skupine s intravenóznym tocilizumabom a zmena v skóre fyzického komponentu bola tiež podobná, a to 9,49 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 9,65 v v skupine s intravenóznym tocilizumabom.
V klinickom skúšaní SC-II bolo priemerné zníženie skóre HAQ-DI od začiatku klinického skúšania po
24. týždeň významne väčšie u pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň (0,4) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (0,3). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie skóre HAQ-DI v 24. týždni (zmena oproti východiskovému skóre o ≥ 0,3 jednotky), bol vyšší u pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň (58 %) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (46,8 %). Zmena v SF-36 (priemerná zmena v skóre mentálneho a fyzického komponentu) bola významne väčšia v skupine so subkutánnym tocilizumabom (6,5 a 5,3) v porovnaní so skupinou
s placebom (3,8 a 2,9).
Subkutánne použitie
Pacienti so sJIA
Klinická účinnosť
Uskutočnilo sa 52-týždňové, otvorené, multicentrické klinické skúšanie (WA28118) skúmajúce farmakokinetiku (FK)/farmakodynamiku (FD) a bezpečnosť u pediatrických pacientov so sJIA vo veku od 1 do 17 rokov, ktorého cieľom bolo určiť vhodnú subkutánnu dávku tocilizumabu, pri
ktorej sa dosiahne FK/FD profil a bezpečnostný profil, ktoré sú porovnateľné s tými, ktoré sa dosiahnu pri režime s intravenóznou dávkou
Vhodným pacientom sa tocilizumab podával v dávke určenej podľa telesnej hmotnosti, pričom
pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg (n = 26) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg
raz za týždeň (QW) a pacientom s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg (n = 25) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg každých 10 dní (Q10D; n = 8)) alebo raz za 2 týždne (Q2W; n = 17) počas 52 týždňov. Týchto 51 pacientov zahŕňalo 26 (51 %) pacientov, ktorí dovtedy neboli liečení,
a 25 (49 %) pacientov, ktorí boli liečení intravenózne podávaným tocilizumabom a pri zaradení do klinického skúšania prešli na subkutánne podávaný tocilizumab.
Výsledky exploračnej analýzy účinnosti ukázali, že subkutánne podávaný tocilizumab zlepšil všetky exploračné parametre účinnosti vrátane skóre JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) u pacientov dovtedy neliečených tocilizumabom a udržala všetky exploračné parametre účinnosti
u pacientov, ktorí prešli z intravenóznej liečby na subkutánnu liečbu, počas celej doby trvania klinického skúšania u pacientov v obidvoch hmotnostných skupinách (telesná hmotnosť nižšia ako 30 kg a telesná hmotnosť ≥ 30 kg).
Subkutánne použitie
Pacienti s pJIA
Klinická účinnosť
Uskutočnilo sa 52-týždňové, otvorené, multicentrické klinické skúšanie skúmajúce FK - FD
a bezpečnosť u pediatrických pacientov s pJIA vo veku od 1 do 17 rokov, ktorého cieľom bolo určiť vhodnú subkutánnu dávku tocilizumabu, pri ktorej sa dosiahne FK/FD profil a bezpečnostný profil, ktoré sú porovnateľné s tými, ktoré sa dosiahnu pri režime s intravenóznou dávkou.
Vhodným pacientom sa tocilizumab podával v dávke určenej podľa telesnej hmotnosti, pričom
pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg (n = 25) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg
raz za 2 týždne (Q2W) a pacientom s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg (n = 27) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg raz za 3 týždne (Q3W) počas 52 týždňov. Títo 52 pacienti zahŕňali
37 (71 %) pacientov, ktorí dovtedy neboli liečení, a 15 (29%) pacientov, ktorí boli liečení
intravenózne a pri zaradení do klinického skúšania prešli na subkutánne podávanie.
Režimy so subkutánne podávaným tocilizumabom, v dávke 162 mg Q3W určenej pre pacientov
s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg a v dávke 162 mg Q2W určenej pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg, poskytujú FK expozíciu a FD odpovede podporujúce dosiahnutie podobných výsledkov účinnosti a bezpečnosti ako pri režimoch s intravenózne podávaným tocilizumabom schválených pre pacientov s pJIA.
Výsledky exploračnej analýzy účinnosti ukázali, že subkutánne podávaný tocilizumab zlepšil priemerné skóre JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) u pacientov dovtedy neliečených a udržala medián skóre JADAS-71 u pacientov, ktorí prešli z intravenóznej liečby na subkutánnu liečbu, počas celej doby trvania klinického skúšania u pacientov v obidvoch hmotnostných skupinách (telesná hmotnosť nižšia ako 30 kg a telesná hmotnosť ≥ 30 kg).
Subkutánne použitie
Pacienti s OBA
Klinická účinnosť
Klinické skúšanie WA28119 bolo randomizované, multicentrické, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie superiority fázy III, ktoré skúmalo účinnosť a bezpečnosť tocilizumabu u pacientov s OBA.
Do klinického skúšania bolo zaradených dvestopäťdesiatjeden (251) pacientov s novým nástupom alebo relapsom OBA, ktorí boli rozdelení do štyroch liečebných skupín. Toto klinické skúšanie sa skladalo z 52-týždňového zaslepeného obdobia (1. časť), po ktorom nasledovalo 104-týždňové otvorené predĺženie (2. časť). Účelom 2. časti bolo popísať dlhodobú bezpečnosť a udržanie účinnosti po 52 týždňoch liečby tocilizumabom, preskúmať mieru výskytu relapsu ochorenia a potrebu liečby nad rámec 52 týždňov, a pochopiť potenciálnu dlhodobú účinnosť tohto lieku bez potreby podávania steroidov (steroidy šetriaci účinok).
Dve subkutánne dávky tocilizumabu (162 mg každý týždeň a 162 mg každý druhý týždeň) sa porovnávali s dvomi rozdielnymi placebom kontrolovanými skupinami randomizovanými v pomere 2:1:1:1.
Všetkým pacientom boli v rámci základnej liečby podávané glukokortikoidy (prednizón). Každá liečebná skupina s tocilizumabom a jedna z liečebných skupín s placebom nasledovala po vopred špecifikovanom režime postupného znižovania dávky prednizónu v priebehu 26 týždňov, kým druhá skupina s placebom nasledovala po vopred špecifikovanom režime postupného znižovania prednizónu počas 52 týždňov, čo viac zodpovedá štandardnej klinickej praxi.
Trvanie liečby glukokortikoidmi počas fázy skríningu a pred začatím podávania tocilizumabu (alebo
placeba) bolo podobné vo všetkých 4 skupinách liečby (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3. Trvanie liečby kortikosteroidmi počas obdobia skríningu v klinickom skúšaní WA28119
| Placebo + 26 týždňov postupneznižovanej dávky prednizónun = 50 | Placebo + 52 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 51 | Tocilizumab 162 mgs.c. týždenne +26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 100 | Tocilizumab 162 mg s.c. každý druhý týždeň +26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 49 | |
| Trvanie (dni) | ||||
| Priemer (SD) | 35,7 (11,5) | 36,3 (12,5) | 35,6 (13,2) | 37,4 (14,4) |
| Medián | 42,0 | 41,0 | 41,0 | 42,0 |
| Min - Max | 6 –63 | 12 – 82 | 1 – 87 | 9 – 87 |
s.c. = subkutánne
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti hodnotený na základe pomeru pacientov, ktorí dosiahli trvalú remisiu ochorenia bez steroidov v 52. týždni liečby tocilizumabom plus 26-týždňovým obdobím postupného znižovania dávky prednizónu v porovnaní so skupinou s placebom plus 26-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu, bol dosiahnutý (tabuľka 4).
Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti, ktorý sa rovnako zakladal na pomere pacientov, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu ochorenia v 52. týždni, porovnávajúci skupinu s tocilizumabom plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu a skupinu s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu, bol rovnako dosiahnutý (tabuľka 4).
Štatisticky významný superiórny účinok liečby sa pozoroval v prospech tocilizumabu oproti placebu v dosiahnutí pretrvávajúcej remisie bez steroidov v 52. týždni liečby tocilizumabom plus 26-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu v porovnaní so skupinou s placebom
plus 26-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu a so skupinou s placebom plus 52-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu.
Percento pacientov, ktorí dosiahli pertrvávajúcu remisiu ochorenia v 52. týždni liečby, je znázornená
v tabuľke 4.
Sekundárne cieľové ukazovatele
Pri posudzovaní času do nástupu prvého vzplanutia OBA sa pozorovalo výrazne menšie riziko vzplanutia ochorenia v skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne raz za týždeň v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu a so skupinou s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania prednizónu, a v skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň, v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu (porovnávané pri hladine významnosti 0,01). Tocilizumab podávaný subkutánne raz za týždeň rovnako preukázal klinicky významný pokles rizika vzplanutia ochorenia
v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov prednizónu u pacientov, ktorí vstúpili do skúšania s relapsujúcim OBA, rovnako ako aj u pacientov s novým nástupom ochorenia (tabuľka 4).
Kumulatívna dávka glukokortikoidov
Kumulatívna dávka prednizónu bola v 52. týždni výrazne nižšia v obidvoch skupinách
s tocilizumabom v porovnaní s dvoma skupinami s placebom (tabuľka 4). V osobitnej analýze pacientov, ktorí dostávali prednizón ako emergentnú liečbu pri vzplanutí OBA počas prvých
52 týždňov, sa veľkosť kumulatívnej dávky prednizónu významne líšila. Priemerné dávky u pacientov,
ktorým bola podávaná emergentná liečba, boli v skupine s tocilizumabom podávaným raz za týždeň
v dávke 3 129,75 mg a v skupine s tocilizumabom podávaným každý druhý týždeň v dávke 3 847 mg. V oboch prípadoch bola táto dávka významne nižšia ako v skupinách s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu, kde bola 4 023,5 mg, a v skupine s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania prednizónu, kde bola 5 389,5 mg.
Tabuľka 4. Výsledky účinnosti z klinického skúšania WA28119
| Placebo + 26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 50 | Placebo + 52 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 51 | Tocilizumab 162 mgs.c. raz za týždeň +26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 100 | Tocilizumab 162 mgs.c. každý druhý týždeň + 26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 49 | |
| Primárny cieľový ukazovateľ | ||||
| ****Pretrvávajúca remisia (skupiny s tocilizumabom vs placebo+26) | ||||
| Pacienti, ktorí odpovedali naliečbu v 52. týždni, n (%) | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| Neupravený rozdiel v | N/A | N/A | 42 %* | 39,06 %* |
| proporciách | (18,00 ; 66,00) | (12,46 ; 65,66) | ||
| (99,5 % IS) | ||||
| Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ | ||||
| Pretrvávajúca remisia (skupiny s tocilizumabom vs placebo+52) | ||||
| Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu v | 7 | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| 52. týždni, n (%) | (14 %) | |||
| Neupravený rozdiel v proporciách | N/A | N/A | 38,35 %* | 35,41 %** |
| (99,5 % IS) | (17,89 ; 58,81) | (10,41 ; 60,41) | ||
| Placebo + 26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 50 | Placebo + 52 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 51 | Tocilizumab 162 mgs.c. raz za týždeň +26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 100 | Tocilizumab 162 mgs.c. každý druhý týždeň + 26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónun = 49 | |
| Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele | ||||
| Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA¹ | N/A | N/A | 0,23* | 0,28** |
| (skupiny s tocilizumabom vs placebo+26) | (0,11 ; 0,46) | (0,12 ; 0,66) | ||
| HR (99 % IS) | N/A | N/A | 0,39** | 0,48 |
| Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹(skupiny s tocilizumabom vs placebo+52) | (0,18 ; 0,82) | (0,20 ; 1,16) | ||
| HR (99 % IS)Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹ | N/A | N/A | 0,23*** (0,09 ; 0,61) | 0,42(0,14 ; 1,28) |
| (pacienti s relapsom ochorenia; skupiny stocilizumabom vs placebo +26) HR (99 % IS) | N/A | N/A | 0,36 | 0,67 |
| (0,13 ; 1,00) | (0,21 ; 2,10) | |||
| Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹ | 0,25*** | 0,20*** | ||
| (pacienti s relapsom ochorenia; skupiny s | N/A | N/A | (0,09 ; 0,70) | (0,05 ; 0,76) |
| tocilizumabom vs placebo + 52) HR (99 % IS) | 0,44 | 0,35 | ||
| Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹(pacienti s novým nástupom ochorenia; | N/A | N/A | (0,14 ; 1,32) | (0,09 ; 1,42) |
| skupiny s tocilizumabom vs placebo +26) HR | ||||
| (99 % IS) | ||||
| Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹ | ||||
| (pacienti s novým nástupom ochorenia; | ||||
| skupiny s tocilizumabom vs placebo + 52) HR | ||||
| (99 % IS) | ||||
| Kumulatívna dávka glukokortikoidov (mg)medián v 52. týždni (skupiny s tocilizumabom vs placebo+262)medián v 52. týždni (skupiny s tocilizumabom vs placebo +522) | 3 296,00N/A | N/A3 817,50 | 1 862,00*1 862,00* | 1 862,00*1 862,00* |
| Exploratívne cieľové ukazovatele | ||||
| Ročná miera relapsu ochorenia, | ||||
| 52. týždeň§ | 1,74 | 1,30 | 0,41 | 0,67 |
| Priemer (SD) | (2,18) | (1,84) | (0,78) | (1,10) |
* p < 0,0001
** p < 0,005 (prah významnosti primárnych a kľúčových sekundárnych testov superiority)
*** popisná p hodnota < 0,005
**** vzplanutie: recidíva prejavov alebo príznakov OBA a/alebo ESR ≥ 30 mm/h – potrebné zvýšenie dávky prednizónu Remisia: absencia vzplanutia a návrat CRP do normalizovaných hodnôt
Pretrvávajúca remisia: remisia od 12 - 52. týždňa - pacienti musia dodržiavať protokolom stanovené postupné znižovanie
dávky prednizónu
¹ analýzy času (v dňoch) medzi klinickou remisiou a prvým vzplanutím ochorenia
2 p hodnoty sú stanovené na základe Van Elterenovej analýzy neparametrických údajov
§ štatistická analýza sa neuskutočnila
N/A = nehodí sa HR = pomer rizika
IS = interval spoľahlivosti
s.c. = subkutánne
Výsledky týkajúce sa kvality života
V klinickom skúšaní WA28119 boli výsledky skóre SF-36 (skrátený formulár) rozdelené na fyzické (PCS) a mentálne (MCS) komponenty. Stredná zmena vo fyzických komponentoch východiskového stavu do 52. týždňa bola vyššia (preukázalo sa výraznejšie zlepšenie) v skupinách s tocilizumabom podávaným raz za týždeň [4,10] a každý druhý týždeň [2,76], ako v oboch skupinách s placebom [placebo + 26 týždňov; -0,28, placebo + 52 týždňov; -1,49], hoci štatisticky významný rozdiel (p=0,0024) sa pozoroval len v porovnaní skupiny s tocilizumabom podávaným raz za týždeň plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu a skupiny s placebom plus 52 týždňov postupného
znižovania prednizónu (5,59; 99 % IS: 8,6; 10,32). V prípade mentálnych komponentov bola stredná zmena z východiskového stavu do 52. týždňa vyššia v skupinách s tocilizumabom podávaným raz za týždeň [7,28] a každé dva týždne [6,12], ako v skupine s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu [2,84] (hoci rozdiely neboli štatisticky významné [týždenná hodnota
p = 0,0252 pri podávaní raz za týždeň, p = 0,1468 pri podávaní každý druhý týždeň]) a podobná ako v skupine s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu [6,67].
Celkové hodnotenie aktivity ochorenia pacientom sa posudzovalo na vizuálnej analógovej škále (VAS, visual analogue scale) 0 - 100 mm. Stredná zmena v celkovej VAS pacienta bola z východiskového stavu do 52. týždňa nižšia (preukázalo sa výraznejšie zlepšenie) v oboch skupinách s tocilizumabom, podávaným raz za týždeň [-19,0] a každé dva týždne. [-25,3], ako v oboch skupinách s placebom [placebo + 26 týždňov -3,4, placebo + 52 týždňov -7,2], hoci len v skupine s tocilizumabom podávaným každé dva týždne plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu sa preukázal štatisticky významný rozdiel oproti skupine s placebom [placebo + 26 týždňov p=0,0059, a placebo + 52 týždňov p = 0,0081].
Skóre zmeny v stave únavy z východiskového stavu do 52. týždňa - FACIT (Funkčné hodnotenie liečby chronického ochorenia) sa vypočítalo pre všetky skupiny. Skóre strednej zmeny [SD] bolo nasledovné: tocilizumab podávaný raz za týždeň + 26 týždňov 5,61 [10,115], tocilizumab podávaný každý druhý týždeň + 26 týždňov 1,81 [8,836], placebo + 26 týždňov 0,26 [10,702], a placebo +
52 týždňov -1,63 [6,753].
Zmeny v skóre EQ5D z východiskového stavu do 52. týždňa boli nasledovné: tocilizumab podávaný raz za týždeň + 26 týždňov 0,10 [0,198], tocilizumab podávaný každý druhý týždeň + 26 týždňov 0,05 [0,215], placebo + 26 týždňov 0,07 [0,293], a placebo + 52 týždňov -0,02 [0,159].
Vyššie skóre signalizuje zlepšenie v oboch hodnoteniach, FACIT-únava aj EQ5D. Intravenózne použitie
Pacienti s RA
Klinická účinnosť
Účinnosť tocilizumabu v zmierňovaní prejavov a príznakov RA sa hodnotila v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických skúšaniach. Do skúšaní I - V boli zaradení pacienti vo veku ≥ 18 rokov s aktívnou RA diagnostikovanou podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR), ktorí mali pred začiatkom liečby minimálne osem bolestivých a šesť opuchnutých kĺbov.
V klinickom skúšaní I sa tocilizumab podával intravenózne raz za štyri týždne v monoterapii.
V skúšaniach II, III a V sa tocilizumab podával intravenózne raz za štyri týždne v kombinácii s MTX, kontrolnú skupinu tvorilo placebo v kombinácii s MTX. V klinickom skúšaní IV sa tocilizumab podával intravenózne raz za 4 týždne v kombinácii s inými DMARD, kontrolnú skupinu tvorilo placebo v kombinácii s inými DMARD. Primárny cieľový ukazovateľ pre každú z piatich skúšaní bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 24. týždni.
Klinické skúšanie I hodnotilo 673 pacientov, ktorí sa v priebehu šiestich mesiacov pred randomizáciou neliečili MTX a ktorí neprerušili predchádzajúcu liečbu MTX kvôli klinicky významným toxickým účinkom alebo nedostatočnej odpovedi na liečbu. Väčšina (67 %) pacientov sa MTX predtým neliečila. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu sa podávali raz za štyri týždne v monoterapii. Porovnávacia skupina dostávala MTX raz týždenne (dávka titrovaná od 7,5 mg na maximálne 20 mg týždenne počas osemtýždňového obdobia).
Klinické skúšanie II, dvojročné klinické skúšanie s plánovanou analýzou v týždni 24., 52. a
v týždni 104, hodnotilo 1 196 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na MTX. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v zaslepenej fáze liečby trvajúcej 52 týždňov v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne). Po týždni 52 mohli všetci pacienti pokračovať v otvorenej fáze liečby tocilizumabom v dávke 8 mg/kg.
Z pacientov, ktorí dokončili klinické skúšanie a ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny
s placebom + MTX, v 2. roku 86 % pacientov pokračovalo v otvorenej fáze liečby tocilizumabom v dávke 8 mg/kg. Primárny cieľový ukazovateľ v 24. týždni bol podiel pacientov, ktorí dosiahli
odpoveď ACR 20. V 52. a 104. týždni boli prevencia poškodenia kĺbu a zlepšenie fyzických funkcií
pridružené ako primárne cieľové ukazovatele.
Klinické skúšanie III hodnotilo 623 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na MTX.
Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne).
Klinické skúšanie IV hodnotilo 1 220 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viaceré DMARD. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou DMARD.
Klinické skúšanie V hodnotilo 499 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF, alebo ktorí takúto liečbu netolerovali. Liečba inhibítorom TNF sa pred randomizáciou ukončila. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne).
Klinická odpoveď
Vo všetkých skúšaniach mali pacienti liečení tocilizumabom 8 mg/kg štatisticky významne vyššiu mieru odpovede ACR 20, 50, 70 po šiestich mesiacoch oproti kontrolnej skupine (tabuľka 5).
V klinickom skúšaní I sa preukázala vyššia účinnosť tocilizumabu 8 mg/kg oproti aktívnej porovnávacej látke - MTX.Účinok liečby bol u pacientov podobný nezávisle od prítomnosti reumatoidného faktora, veku, pohlavia, rasy, počtu predchádzajúcich terapií a stavu ochorenia. Účinok nastúpil rýchlo (už v 2. týždni) a stupeň odpovede sa počas liečby neustále zlepšoval. V predĺžených otvorených klinických skúšaniach I - V sa počas viac ako 3 rokov pozorovali neustále pretrvávajúce odpovede.
Vo všetkých skúšaniach sa u pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg oproti pacientom s placebom a MTX alebo inými DMARD zaznamenalo významné zlepšenie vo všetkých jednotlivých zložkách odpovede ACR zahŕňajúcich: počet bolestivých a opuchnutých kĺbov; celkové hodnotenie pacientmi a lekárom; skóre indexu funkčnej neschopnosti; hodnotenie bolesti a CRP.
Pacienti v klinických skúšaniach I - V mali pred začiatkom liečby priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28) 6,5 - 6,8. U pacientov liečených tocilizumabom sa v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (1,3 - 2,1) pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote (priemerné zlepšenie) o 3,1 - 3,4. Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli klinickú remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6), bol významne vyšší u pacientov liečených tocilizumabom (28 - 34 %)
v porovnaní s 1 - 12 % pacientov v kontrolnej skupine. V klinickom skúšaní II dosiahlo 65 % pacientov DAS28 < 2,6 v 104. týždni, v porovnaní so 48 % pacientov v 52. týždni a s 33 % pacientov v 24. týždni.
V súhrnnej analýze klinických skúšaní II, III a IV bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď
ACR 20, 50 a 70 významne vyšší (59 % oproti 50 %, 37 % oproti 27 %, 18 % oproti 11 %
v uvedenom poradí) v skupine liečenej tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD oproti skupine liečenej tocilizumabom 4 mg/kg v kombinácii s DMARD (p < 0,03). Podobne bol aj podiel pacientov, ktorí dosiahli remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6), významne vyšší (31 % oproti 16 %) u pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD než u pacientov liečených tocilizumabom 4 mg/kg v kombinácii s DMARD (p < 0,0001).
Tabuľka 5.Odpovede ACR v placebom/MTX/DMARD kontrolovaných skúšaniach (% pacientov)
| Klinickéskúšanie I AMBITION | Klinické skúšanie IILITHE | Klinické skúšanie IIIOPTION | Klinické skúšanie IV TOWARD | Klinické skúšanie VRADIATE | ||||||
| týž-deň | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ DMARD | PBO + DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX |
| n = 286 | n = 284 | n = 398 | n = 393 | n = 205 | n = 204 | n = 803 | n = 413 | n = 170 | n = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56 %*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
TCZ - Tocilizumab
MTX - Metotrexát
PBO - Placebo
DMARD - Antireumatikum modifikujúce priebeh choroby
** - p < 0,01, TCZ oproti PBO + MTX/DMARD
*** - p < 0,0001, TCZ oproti PBO + MTX/DMARD
Významná klinická odpoveď
Po 2 rokoch liečby tocilizumabom s MTX dosiahlo 14 % pacientov významnú klinickú odpoveď
(udržanie ACR 70 odpovede počas 24 týždňov alebo dlhšie).
Rádiografická odpoveď
V klinickom skúšaní II sa u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na MTX hodnotila inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov rádiograficky a vyjadrila sa ako zmena v modifikovanom Sharpovom skóre a jeho zložkách - skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny. U pacientov liečených tocilizumabom sa oproti kontrolnej skupine preukázala inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov s významne nižšou rádiografickou progresiou ochorenia (tabuľka 6).
V otvorenej predĺženej fáze klinického skúšania II bola inhibícia progresie štrukturálneho poškodenie
kĺbu v skupine s tocilizumabom a MTX udržiavaná i v druhom roku liečby. Stredná zmena
od východiskových hodnôt bola v 104. týždni v celkovom Sharpovom-Genantovom skóre významne nižšia u pacientov randomizovaných do skupiny s tocilizumabom v dávke 8 mg/kg a MTX
(p < 0,0001) v porovnaní s pacientami, ktorí boli randomizovaní do skupiny s placebom a MTX.
Tabuľka 6. Rádiografické priemerné zmeny počas 52 týždňov v klinickom skúšaní II
| PBO + MTX(+TCZ od 24. týždňa)n = 393 | TCZ 8 mg/kg+ MTX n = 398 | |
| Celkové Sharpovo-Genantovo skóre | 1,13 | 0,29* |
| Skóre erózie | 0,71 | 0,17* |
| Skóre JSN | 0,42 | 0,12** |
PBO - Placebo
MTX - Metotrexát
TCZ - Tocilizumab
JSN - Zúženie kĺbovej štrbiny
* - p ≤ 0,0001, TCZ oproti PBO + MTX
** - p < 0,005, TCZ oproti PBO + MTX
Po 1 roku liečby tocilizumabom a MTX 85 % pacientov (n = 348) nevykazovalo žiadnu progresiu
štrukturálneho poškodenia kĺbov ako je definované v celkovom Sharpovom skóre 0 alebo menej,
v porovnaní so 67 % pacientov v skupine s placebom a MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Tieto výsledky pretrvávali i po 2 rokoch liečby (83 %, n = 353). Deväťdesiat tri percent (93 %; n = 271) pacientov nevykazovalo žiadnu progresiu medzi 52. a 104. týždňom.
Zdravotné výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života
Pacienti liečení tocilizumabom hlásili zlepšenie vo všetkých výsledkoch hlásených pacientmi
(dotazník hodnotiaci zdravie a index funkčnej neschopnosti, - HAQ-DI), skrátený formulár 36
a dotazník funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia. U pacientov liečených tocilizumabom sa oproti pacientom liečeným DMARD pozorovalo štatisticky významné zlepšenie skóre HAQ-DI.
V priebehu otvorenej fázy klinického skúšania II bolo udržanie zlepšenia fyzických funkcií až počas
2 rokov. V 52. týždni bola stredná zmena v HAQ-DI -0,58 v skupine s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX v porovnaní s -0,39 v skupine s placebom a MTX. Stredná zmena HAQ-DI bola v skupine
s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX udržovaná aj v 104. týždni (-0,61).
Hladiny hemoglobínu
Pri liečbe tocilizumabom sa oproti liečbe DMARD v 24. týždni pozorovalo štatisticky významné zlepšenie hladín hemoglobínu (p < 0,0001). Priemerné hodnoty hladín hemoglobínu sa zvýšili do 2. týždňa a udržali sa v referenčnom rozpätí až do 24. týždňa.
Tocilizumab verzus adalimumab v monoterapii
Klinické skúšanie VI (WA19924), 24-týždňové dvojito zaslepené klinické skúšanie, ktoré porovnávalo monoterapiu tocilizumabom s monoterapiou adalimumabom, hodnotilo 326 pacientov s RA, ktorí netolerovali MTX alebo kde pokračovanie v liečbe MTX sa považovalo za nevhodné (vrátane nedostatočných respondérov na MTX). Pacienti v skupine s tocilizumabom dostávali intravenóznu infúziu tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týždne a subkutánne injekciu s placebom každé 2 týždne.
Pacienti v skupine s adalimumabom dostávali subkutánnu injekciu adalimumabu (40 mg) každé 2 týždne plus intravenóznu infúziu s placebom každé 4 týždne.
Pozoroval sa štatistický významný superiórny účinok liečby v prospech tocilizumabu v porovnaní s adalimumabom pri kontrole aktivity ochorenia od východiskovej hodnoty po 24. týždeň
pre primárny cieľový ukazovateľ zmenu DAS28 a pre všetky sekundárne cieľové ukazovatele (tabuľka 7).
Tabuľka 7. Výsledky účinnosti pre klinické skúšanie VI (WA19924)
| ADA + placebo (i.v.)n = 162 | Tocilizumab + placebo (s.c.)n = 163 | p-hodnota(a) | |
| Primárny cieľový ukazovateľ – Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v 24. týždni | |||
| DAS28 (upravený priemer) | -1,8 | -3,3 | |
| Rozdiel v upravenom priemere (95 % IS) | -1,5 (-1,8, -1,1) | < 0,0001 | |
| Sekundárne cieľové ukazovatele – Percento respondérov v 24. týždni(b) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | < 0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | < 0,0001 |
| ACR 20 odpoveď, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| ACR 50 odpoveď, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| ACR 70 odpoveď, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
ap hodnota je upravená vzhľadom na oblasť a trvanie RA pre všetky cieľové ukazovatele a tiež východisková hodnota pre všetky pokračujúce cieľové ukazovatele.
b Neodpovedajúci na liečbu použití pre chýbajúce údaje. Multidisciplinárna kontrola použitím Bonferroni-Holm procedúry
i.v. = intravenózne
s.c. = subkutánne ADA = adalimumab TCZ = tocilizumab
Celkový klinický profil nežiaducich udalostí bol podobný pri tocilizumabe a adalimumabe. Podiel pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami bol medzi liečebnými skupinami vyvážený (tocilizumab 11,7 % oproti adalimumabu 9,9 %). Nežiaduce reakcie v skupine s tocilizumabom odpovedali známemu bezpečnostnému profilu tocilizumabu a nežiaduce reakcie boli hlásené
s podobnou frekvenciou v porovnaní s tabuľkou 1. Vyššia incidencia infekcií a infestácií bola hlásená v skupine s tocilizumabom (48 % oproti 42 %), a to bez rozdielu v incidencii závažných infekcií
(3,1 %). Obidve skúšané liečby indukovali rovnaké zmeny v laboratórnych bezpečnostných parametroch (poklesy počtu neutrofilov a krvných doštičiek, zvýšenie ALT, AST a lipidov), veľkosť zmien a frekvencie výrazných abnormalít však bola vyššia pri tocilizumabe v porovnaní s adalimumabom. U štyroch (2,5 %) pacientov v skupine s tocilizumabom a dvoch (1,2 %) pacientov v skupine s adalimumabom sa vyskytli poklesy počtu neutrofilov 3. alebo 4. stupňa CTC. U jedenástich (6,8 %) pacientov v skupine s tocilizumabom a piatich (3,1 %) pacientov v skupine s
adalimumabom sa vyskytlo zvýšenie ALT 2. alebo vyššieho stupňa CTC. Priemerné zvýšenie LDL od východiskovej hodnoty bolo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientov v skupine s tocilizumabom
a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientov v skupine s adalimumabom. Bezpečnosť pozorovaná v skupine s tocilizumabom sa zhodovala so známym bezpečnostných profilom tocilizumabu a nepozorovali sa žiadne nové alebo neočakávané nežiaduce reakcie (pozri tabuľku 1).
Farmakokinetiku tocilizumabu charakterizuje nelineárna eliminácia, ktorá je kombináciou lineárneho klírensu a Michaelisa-Mentenovej eliminácie. Nelineárna časť eliminácie vedie k zvýšenej expozícii, ktorá je vyššia ako dávke úmerná. Farmakokinetické parametre tocilizumabu sa postupom času nemenia. Nakoľko je celkový klírens závislý od koncentrácií tocilizumabu v sére, aj polčas eliminácie tocilizumabu je závislý od koncentrácií a jeho dĺžka je rôzna v závislosti od hladiny koncentrácie
v sére. Populačná farmakokinetická analýza u všetkých skúmaných populácií pacientov zatiaľ nepreukázala žiaden vzťah medzi zdanlivým klírensom a prítomnosťou protilátok proti lieku.
Intravenózne použitie
Pacienti s RA
Farmakokinetika tocilizumabu sa stanovila za použitia populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z databázy zloženej z 3 552 pacientov s RA liečených dávkou 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu podávanou raz za 4 týždne formou jednu hodinu trvajúcej infúzie alebo so 162 mg tocilizumabu podávaného subkutánne buď raz týždenne, alebo každý druhý týždeň počas 24 týždňov.
Nasledujúce parametre (predpokladaný priemer ± SD, štandardná odchýlka) sa odhadli pre dávku 8 mg/kg tocilizumabu podávanú raz za 4 týždne: plocha pod krivkou pre plazmatickú koncentráciu (AUC) v rovnovážnom stave = 38 000 ± 13 000 h × µg/ml, minimálna koncentrácia
(Cmin) =15,9 ± 13,1 µg/ml a maximálna koncentrácia (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml a pomer kumulácie v hodnote 1,32 pri AUC a 1,09 pri Cmax bol nízky. Pomer kumulácie bol vyšší pri Cmin (2,49), čo sa
očakávalo na základe prispenia nelineárneho klírensu pri nižších koncentráciách. Rovnovážny stav sa dosiahol po podaní prvej dávky pri hodnote Cmax, po 8 týždňoch pri hodnote AUC a po 20 týždňoch pri hodnote Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu vzrástlo so stúpajúcou telesnou hmotnosťou. Pri telesnej hmotnosti ≥ 100 kg bol predpovedaný priemer (± SD) AUC tocilizumabu v rovnovážnom stave 50 000 ± 16 800 μg × h/ml, Cmin tocilizumabu 24,4 ± 17,5 μg/ml a Cmax tocilizumabu
226 ± 50,3 μg/ml, čo sú vyššie hodnoty, než hodnoty pri priemernej expozícii v súbore pacientov (t.j. celková hmotnosť všetkých pacientov) ako je uvedené vyššie. Krivka odpovede na dávku sa pri tocilizumabe pri vyšších expozíciách splošťuje, čo vedie k nižšiemu nárastu účinnosti pre každé ďalšie zvýšenie koncentrácie, takže u pacientov liečených tocilizumabom dávkou > 800 mg nedochádza už k žiadnemu zmysluplnému zvýšeniu účinnosti. Preto sa neodporúčajú dávky, ktoré presahujú 800 mg na infúziu (pozri časť 4.2).
Distribúcia
U pacientov s RA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 3,72 l, distribučný objem periférneho kompartmentu bol 3,35 l, čo malo za následok distribučný objem 7,07 l v rovnovážnom stave.
Eliminácia
Po intravenóznom podaní dávky podlieha tocilizumab dvojfázovému vylučovaniu z cirkulácie. Celkový klírens tocilizumabu bol závislý od koncentrácie a je súčtom lineárneho a nelineárneho klírensu. Lineárny klírens bol odhadnutý ako parameter v populačnej farmakokinetickej analýze na 9,5 ml/h. Od koncentrácie závislý nelineárny klírens zohráva hlavnú úlohu pri nízkych
koncentráciách tocilizumabu. Keď je cesta nelineárneho klírensu nasýtená, pri vyšších koncentráciách
tocilizumabu je klírens určovaný hlavne lineárnym klírensom.
t1/2 tocilizumabu bol závislý od koncentrácie. V rovnovážnom stave sa po dávke 8 mg/kg podávanej raz za 4 týždne efektívny t1/2 znižoval so znižujúcimi sa koncentráciami v rámci dávkovacieho intervalu od 18 dní do 6 dní.
Linearita
Farmakokinetické parametre tocilizumabu sa postupom času nezmenili. Pri dávkach 4 a 8 mg/kg podávaných raz za 4 týždne sa pozorovalo vyššie ako dávke úmerné zvýšenie hodnoty AUC a Cmin. Hodnota Cmax sa zvyšovala úmerne dávke. V rovnovážnom stave bola pri dávke 8 mg/kg predpokladaná hodnota AUC 3,2-násobne a hodnota Cmin 30-násobne vyššia než pri dávke 4 mg/kg.
Subkutánne použitie
Pacienti s RA
Farmakokinetika tocilizumabu sa stanovila za použitia populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z databázy zloženej z 3 552 pacientov s RA liečených dávkou 162 mg podávanou subkutánne každý týždeň, dávkou 162 mg podávanou subkutánne každý druhý týždeň a dávkou 4 alebo 8 mg/kg podávanou intravenózne raz za 4 týždne počas 24 týždňov.
Farmakokinetické parametre tocilizumabu sa postupom času nezmenili. Pri dávke 162 mg podávanej
každý týždeň bol predpokladaný priemer (± SD) AUC1. týždeň tocilizumabu v rovnovážnom stave
7 970 ± 3 432 µg × h/ml, Cmin tocilizumabu 43,0 ± 19,8 µg/ml a Cmax tocilizumabu 49,8 ± 21,0 µg/ml. Pomer kumulácie bol pri AUC 6,32, pri Cmin 6,30 a pri Cmax 5,27. Rovnovážny stav sa pri AUC, Cmin a Cmax dosiahol po 12 týždňoch.
Pri dávke 162 mg podávanej každý druhý týždeň bol predpokladaný priemer (± SD) AUC2. týždeň tocilizumabu v rovnovážnom stave 3 430 ± 2 660 µg × h/ml, Cmin tocilizumabu 5,7 ± 6,8 µg/ml a Cmax tocilizumabu 13,2 ± 8,8 µg/ml. Pomer kumulácie bol pri AUC 2,67, pri Cmin 6,02 a pri Cmax 2,12. Rovnovážny stav sa pri AUC a Cmin dosiahol po 12 týždňoch a pri Cmax po 10 týždňoch.
Absorpcia
Po subkutánnom podávaní pacientom s RA bol čas do dosiahnutia maximálnej sérovej koncentrácie
tocilizumabu (tmax) 2,8 dňa. Biologická dostupnosť subkutánnej formy bola 79 %.
Eliminácia
Pri subkutánnom podávaní u pacientov s RA je zdanlivý, od koncentrácie závislý t1/2 po dosiahnutí rovnovážneho stavu až 13 dní pri dávke 162 mg podávanej každý týždeň a 5 dní pri dávke 162 mg podávanej každý druhý týždeň.
Subkutánne použitie
Pacienti so sJIA
Farmakokinetika tocilizumabu u pacientov so sJIA bola charakterizovaná pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 140 pacientov, ktorí boli liečení dávkou 8 mg/kg intravenózne raz za 2 týždne (Q2W) (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenózne
raz za 2 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg), 162 mg subkutánne raz za týždeň (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 162 mg subkutánne každých 10 dní alebo raz za 2 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg).
K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa expozícií po subkutánnom podávaní tocilizumabu u pacientov so sJIA mladších ako 2 roky, ktorí mali telesnú hmotnosť nižšiu ako 10 kg.
Pri podávaní tocilizumabu subkutánne musia mať pacienti so sJIA minimálnu telesnú hmotnosť 10 kg
(pozri časť 4.2).
Tabuľka 8. Predpokladaný priemer ± SD FK parametrov v rovnovážnom stave po subkutánnom podávaní u pacientov so sJIA
| FK parameter tocilizumabu | 162 mg QW≥ 30 kg | 162 mg Q2Wmenej ako 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 99,8 ± 46,2 | 134 ± 58,6 |
| Cmin (µg/ml) | 79,2 ± 35,6 | 65,9 ± 31,3 |
| Cmean (µg/ml) | 91,3 ± 40,4 | 101 ± 43,2 |
| Kumulácia z hľadiska Cmax | 3,66 | 1,88 |
| Kumulácia z hľadiska Cmin | 4,39 | 3,21 |
| Kumulácia z hľadiska Cmeanalebo AUCτ* | 4,28 | 2,27 |
*τ = 1 týždeň alebo 2 týždne pri dvoch režimoch so subkutánnou dávkou
Po subkutánnom podávaní sa približne 90 % rovnovážneho stavu dosiahlo do 12. týždňa pri režime
s dávkou 162 mg QW aj pri režime s dávkou 162 mg Q2W.
Absorpcia
Po subkutánnom podávaní pacientom so sJIA bol polčas absorpcie približne 2 dni a biologická
dostupnosť subkutánnej formy u pacientov so sJIA bola 95 %.
Distribúcia
U pediatrických pacientov so sJIA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 1,87 l; distribučný objem periférneho kompartmentu 2,14 l; čo malo za následok distribučný objem 4,01 l v rovnovážnom stave.
Eliminácia
Celkový klírens tocilizumabu bol závislý od koncentrácie a predstavoval súčet lineárneho
a nelineráneho klírensu. Lineárny klírens bol odhadnutý ako parameter v populačnej farmakokinetickej analýze na 5,7 ml/h u pediatrických pacientov so systémovou juvenilnou idiopatickou artritídou. Po subkutánnom podávaní je efektívny t1/2 tocilizumabu u pacientov so sJIA až 14 dní pri režime s dávkou 162 mg QW aj pri režime s dávkou 162 mg Q2W počas dávkovacieho intervalu po dosiahnutí rovnovážneho stavu.
Subkutánne použitie
Pacienti s pJIA
Farmakokinetika tocilizumabu u pacientov s pJIA bola charakterizovaná pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 237 pacientov, ktorí boli liečení dávkou 8 mg/kg intravenózne raz za 4 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenózne raz za 4 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg), 162 mg subkutánne raz za 2 týždne (pacienti
s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg) alebo 162 mg subkutánne raz za 3 týždne (pacienti s telesnou
hmotnosťou nižšou ako 30 kg).
Tabuľka 9. Predpokladaný priemer ± SD FK parametrov v rovnovážnom stave po subkutánnom podávaní u pacientov s pJIA
| FK parameter tocilizumabu | 162 mg Q2W≥ 30 kg | 162 mg Q3Wmenej ako 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 29,4 ± 13,5 | 75,5 ± 24,1 |
| Cmin (µg/ml) | 11,8 ± 7,08 | 18,4 ± 12,9 |
| Cmean (µg/ml) | 21,7 ± 10,4 | 45,5 ± 19,8 |
| Kumulácia z hľadiska Cmax | 1,72 | 1,32 |
| Kumulácia z hľadiska Cmin | 3,58 | 2,08 |
| Kumulácia z hľadiska Cmeanalebo AUCτ * | 2,04 | 1,46 |
*τ = 2 týždne alebo 3 týždne pri dvoch režimoch so subkutánnou dávkou
Po intravenóznom podávaní sa približne 90 % rovnovážneho stavu dosiahlo do 12. týždňa pri dávke 10 mg/kg (telesná hmotnosť < 30 kg) a do 16. týždňa pri dávke 8 mg/kg (telesná hmotnosť ≥ 30 kg). Po subkutánnom podávaní sa približne 90 % rovnovážneho stavu dosiahlo do 12. týždňa pri režime so subkutánnou dávkou 162 mg Q2W aj pri režime so subkutánnou dávkou 162 mg Q3W.
Absorpcia
Po subkutánnom podávaní pacientom s pJIA bol polčas absorpcie približne 2 dni a biologická
dostupnosť subkutánnej formy u pacientov s pJIA bola 96 %.
Distribúcia
U pediatrických pacientov s pJIA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 1,97 l; distribučný objem periférneho kompartmentu 2,03 l; čo malo za následok distribučný objem 4,0 l v rovnovážnom stave.
Eliminácia
Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s pJIA preukázali vplyv veľkosti tela na lineárny klírens, z čoho vyplýva, že sa má vziať do úvahy dávkovanie odvodené od telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 9).
Po subkutánnom podávaní je efektívny t1/2 tocilizumabu u pacientov s pJIA až 10 dní u pacientov s telesnou hmotnosťou < 30 kg (pri režime so subkutánnou dávkou 162 mg Q3W) a až 7 dní
u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg (pri režime so subkutánnou dávkou 162 mg Q2W) počas dávkovacieho intervalu po dosiahnutí rovnovážneho stavu. Po intravenóznom podaní podlieha tocilizumab dvojfázovému vylučovaniu z cirkulácie. Celkový klírens tocilizumabu bol závislý
od koncentrácie a predstavoval súčet lineárneho a nelineráneho klírensu. Lineárny klírens bol odhadnutý ako parameter v populačnej farmakokinetickej analýze na 6,25 ml/hod. Nelineárny klírens závislý od koncentrácie zohrával významnú úlohu pri nízkych koncentráciách tocilizumabu.
Po dosiahnutí saturácie nelineárneho klírensu pri vyšších koncentráciách tocilizumabu je klírens
určovaný predovšetkým lineárnym klírensom.
Subkutánne použitie
Pacienti s OBA
Farmakokinetika tocilizumabu u pacientov s OBA sa stanovila za použitia populačného farmakokinetického modelu analýzy údajov z databázy zloženej zo 149 pacientov s OBA liečených dávkou 162 mg podávanou subkutánne každý týždeň alebo dávkou 162 mg podávanou subkutánne každý druhý týždeň. Tento vyvinutý model mal zhodnú štruktúru so štruktúrou populačného FK modelu, ktorý bol vyvinutý skoršie na základe údajov z klinického skúšania pacientov s RA (pozri tabuľku 10).
Tabuľka 10. Predpokladaný priemer ± SD FK paramentrov v rovnovážnom stave po subkutánnom podávaní u pacientov s OBA
| Subkutánne podávanie | ||
| FK parametre tocilizumabu | 162 mg každýdruhý týždeň | 162 mg každý týždeň |
| Cmax (µg/ml) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 |
| Ctrough (µg/ml) | 11,1 ± 10,3 | 68,1± 29,5 |
| Cmean (µg/ml) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 |
| Kumulácia Cmax | 2,18 | 8,88 |
| Kumulácia Ctrough | 5,61 | 9,59 |
| Kumulácia Cmean alebo AUCτ * | 2,81 | 10,91 |
*τ = 2 týždne alebo 1 týždeň pri dvoch režimoch so subkutánnou dávkou
Profil rovnovážneho stavu po podávaní tocilizumabu každý týždeň bol takmer plochý, s veľmi malými rozdielmi medzi minimálnymi a maximálnymi hodnotami, zatiaľ čo pri dávke tocilizumabu podávanej každý druhý týždeň sa pozorovali významné rozdiely. Približne 90 % rovnovážneho stavu (AUCτ) sa dosiahlo do 14. týždňa v skupine s tocilizumabom podávaným každý druhý týždeň a do 17. týždňa
v skupine s tocilizumabom podávaným každý týždeň.
Na základe súčasnej FK charakteristiky minimálne koncentrácie tocilizumabu v rovnovážnom stave sú o 50 % vyššie v tejto populácii, v porovnamí s priemernými koncentráciami uvedenými vo veľkom súbore údajov získaných od populácie s RA. Tieto rozdiely sa objavujú z neznámych dôvodov.
Rozdiely vo FK nesprevádzajú významné rozdiely vo FD parametroch, a preto klinický význam týchto údajov nie je známy.
U pacientov s OBA bola pozorovaná vyššia expozícia u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou. V režime s dávkou 162 mg podávanou každý týždeň bol rovnovážny stav Cavg o 51 % vyšší u pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg, oproti pacientom s telesnou hmotnosťou od 60 do 100 kg. V režime s dávkou 162 mg podávanou každý druhý týždeň bol rovnovážny stav Cavg o 129 % vyšší u pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg, oproti pacientom s telesnou hmotnosťou od 60 do 100 kg. Údaje o pacientoch s telesnou hmotnosťou > 100 kg sú obmedzené (n = 7).
Absorpcia
Po subkutánnom podávaní u pacientov s OBA bol absorpčný t½ približne 4 dni. Biologická dostupnosť v prípade subkutánnej formy bola 0,8. Medián hodnôt Tmax bol 3 dni po podávaní tocilizumabu každý týždeň a 4,5 dňa po podávaní tocilizumabu každý druhý týždeň.
Distribúcia
U pacientov s OBA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 4,09 l, distribučný objem periférneho kompartmentu bol 3,37 l, čo malo za následok distribučný objem 7,46 l v rovnovážnom stave.
Eliminácia
Celkový klírens tocilizumabu bol závislý od koncentrácie a je súčtom lineárneho a nelineárneho klírensu. Lineárny klírens bol odhadnutý ako parameter v populačnej farmakokinetickej analýze a u pacientov s OBA bol 6,7 ml/h.
U pacientov s OBA, v rovnovážnom stave, sa t½ účinnosti tocilizumabu pohyboval v rozpätí
od 18,3 do 18,9 dňa pri režime 162 mg podávaných každý týždeň, a v rozpätí od 4,2 do 7,9 dňa pri režime 162 mg podávaných každý druhý týždeň. Pri vysokých koncentráciách v sére, v ktorých je celkový klírens tocilizumabu určovaný najmä lineárnym klírensom, bol t½ účinnosti približne 32 dní odvodený z odhadov populačných parametrov.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Klinické skúšanie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku tocilizumabu sa neuskutočnilo. Väčšina pacientov zaradených v analýzach farmakokinetiky v populáciách s RA a OBA mala normálnu funkciu obličiek alebo miernu poruchu funkcie obličiek. Mierna porucha funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu podľa Cockroftovho a Gaultovho vzorca) nemala vplyv
na farmakokinetiku tocilizumabu.
Približne jedna tretina pacientov v klinickom skúšaní OBA mala stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek na začiatku liečby (odhadovaný klírens kreatínu 30 - 59 ml/min). U týchto pacientov nebol pozorovaný žiaden vplyv na expozíciu tocilizumabu.
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
Klinické skúšanie vplyvu poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku tocilizumabu sa neuskutočnila.
Vek, pohlavie a etnická príslušnosť
Populačné farmakokinetické analýzy u dospelých pacientov s RA a OBA preukázali, že vek, pohlavie a etnická príslušnosť nemajú vplyv na farmakokinetiku tocilizumabu.
Výsledky populačnej FK analýzy u pacientov so sJIA a pJIA potvrdili, že veľkosť tela je jediný kovariát, ktorý má zreteľný účinok na farmakokinetiku tocilizumabu vrátane eliminácie a absorpcie, z čoho vyplýva, že sa má vziať do úvahy dávkovanie odvodené od telesnej hmotnosti (pozri tabuľky 8 a 9).
Farmaceutické informácie - RoActemra 0,9 ml/162 mg
histidín (na úpravu pH)
monohydrát histidíniumchloridu (na úpravu pH) arginín/arginíniumchlorid
metionín
polysorbát 80 (E 433) voda na injekciu
Nevykonali sa klinické skúšania kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Po vybratí z chladničky možno naplnenú injekčnú striekačku uchovávať až 2 týždne pri teplote do 30 °C.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Dátum a čas vybratia balenia z chladničky musia byť zaznamenané na vonkajšom obale. Ak injekčná striekačka zostane mimo chladničky viac ako 2 týždne, zlikvidujte ju. Na zohriatie naplnených injekčných striekačiek nepoužívajte externé zdroje tepla, ako napr. horúcu vodu.
0,9 ml roztok v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) so vsadenou ihlou. Injekčná striekačka je uzatvorená pevným krytom ihly (elastomérové tesnenie s polypropylénovým plášťom) a gumovou zátkou (butylkaučuk s povlakom z fluorovanej živice).
Balenie po 4 naplnených injekčných striekačkách a spoločné balenie s obsahom 12 (3 balenia po 4 ks) naplnených injekčných striekačiek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
RoActemra sa dodáva v naplnenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie vybavenej bezpečnostným krytom ihly. Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky z chladničky sa má nechať naplnená injekčná striekačka dosiahnuť izbovú teplotu (18 °C až 28 °C) tak, že sa počká
25 až 30 minút pred injekčným podaním. Naplnenou injekčnou striekačkou sa nemá triasť. Po odstránení krytu ihly sa musí injekcia začať podávať do 5 minút, aby sa zabránilo vysušeniu lieku a zablokovaniu ihly. Ak sa naplnená injekčná striekačka nepoužije do 5 minút, musí sa vyhodiť do nádoby odolnej proti prepichnutiu a použiť nová naplnená injekčná striekačka.
Ak sa nedá po vpichnutí ihly stlačiť piest, naplnenú injekčnúj striekačku musíte vyhodiť do nádoby
odolnej proti prepichnutiu a použiť novú naplnenú injekčnú striekačku.
Nepoužívajte, ak je liek zakalený alebo obsahuje čiastočky, ak má inú farbu než bezfarebnú až svetložltkastú, alebo ak ktorákoľvek časť naplnenej injekčnej striekačky javí známky poškodenia.
Úplné pokyny na podanie RoActemry v naplnenej injekčnej striekačke sú poskytnuté v písomnej informácii pre používateľa.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.