Cifoban sa používa počas regionálnej citrátovej antikoagulácie (RCA) pri kontinuálnej venóznej hemodialýze (CVVHD, continuous venovenous haemodialysis), kontinuálnej venóznej

hemodiafiltrácii (CVVHDF, continuous venovenous haemodiafiltration), predĺženej nízkoúčinnej (dennej) dialýze (SLEDD, sustained low efficiency (daily) dialysis) a terapeutickej výmene plazmy (TPE, therapeutic plasma exchange), prostredníctvom membránovej separácie plazmy.

Cifoban je indikovaný dospelým a deťom všetkých vekových kategórii (okrem predčasne narodených detí).

Cifoban musí predpisovať iba lekár kvalifikovaný pre aplikáciu RCA pri špecifických liečebných postupoch CVVHD, CVVHDF, SLEDD a/alebo TPE. Pre pediatrickú populáciu musí byť Cifoban predpisovaný a monitorovaný lekármi kvalifikovanými vo vyššie uvedených liečebných postupoch u detí.

Dávkovanie

Dospelí

Rýchlosť predfiltračnej infúzie Cifobanu musí byť titrovaná úmerne k prietoku krvi v mimotelovom krvnom obehu, aby sa dosiahlo dostatočné potlačenie ionizovaného vápnika v krvi počas filtrácie podľa použitého protokolu RCA. Spravidla sa má docieliť koncentrácia ionizovaného vápnika po filtrácii pod 0,3-0,35 mmol/l, čo sa zvyčajne dosiahne dávkovaním 4-5 mmol citrátu na liter ošetrenej krvi. Požadovaný prietok Cifobanu (v ml/min) možno vypočítať vynásobením určenej dávky citrátu prietokom krvi (v ml/min) a vydelením 136 mmol/l (t. j. koncentráciou citrátu v Cifobane). Systémová koncentrácia ionizovaného vápnika u pacienta má byť udržiavaná v normálnom fyziologickom rozsahu, čo obvykle vyžaduje doplnenie vápnika.

Použitý objem Cifobanu u dospelých pacientov nesmie prekročiť 10,4 litra/deň. Mimotelový prietok krvi musí byť dostatočný na dosiahnutie terapeutických cieľov, ale má byť dostatočne nízky, aby sa zabránilo zbytočnému podaniu citrátu a zvýšilo sa odstránenie citrátu vnútri použitého filtra. To

zmierňuje riziko preťaženia citrátom a akumulácie citrátu (pozri časť 4.4). Vyšší prietok krvi v

kombinácii s nižším dávkovaním Cifobanu môže zbytočne znižovať priechodnosť filtra. Pokiaľ ide o zloženie dialyzačných a substitučných tekutín v rámci indikovaného liečebného protokolu, majú sa pokiaľ možno zvážiť roztoky bez obsahu vápnika, s nízkym obsahom sodíka a s nízkym obsahom hydrogenuhličitanu. To sa odporúča s ohľadom na prísun sodíka a pufru spojenom s liekom Cifoban podľa použitého protokolu.

Hlavne pri kontinuálne podávaných terapiách sa má zvážiť dialyzačný roztok bez obsahu vápnika. V prípade, že nie je k dispozícii vhodný roztok bez obsahu vápnika, je možné pri SLEDD zvážiť použitie dialyzačného roztoku obsahujúceho vápnik. V tomto prípade môže byť akceptovaná vyššia

koncentrácia ionizovaného vápnika za filtrom vzhľadom na relatívne krátke trvanie liečby, alebo

alternatívne môže byť Cifoban podávaný vo vyššej koncentrácii na liter ošetrenej krvi. Akceptovanie vyšších koncentrácií ionizovaného vápnika po filtrácii môže byť tiež vhodné v TPE, najmä ak substitučná tekutina obsahuje citrát (pozri časť 4.4). Cifoban sa má potom podávať v nižšej

koncentrácii na liter ošetrenej krvi.

Pri použití v kombinácii s dialyzačným roztokom neobsahujúcim vápnik pri CVVHD alebo CVVHDF s obsahom sodíka 133 mmol/l a obsahom hydrogenuhličitanu 20 mmol/l má byť množstvo citrátu pridané do krvi pred vstupom do dialyzačného filtra zacielené na 3 až 5 mmol/l krvi počas CVVHD, respektíve na 3 až 5,5 mmol/l krvi počas CVVHDF. Podobné pokyny pre dávkovanie môžu byť

použiteľné aj pre iné liečebné protokoly.

Osobitné populácie

Pacienti s poruchou metabolizmu citrátu

Cifoban možno použiť u pacientov s rizikom poruchy metabolizmu citrátu (napr. šok so závažnou laktátovou acidózou, závažné zlyhanie pečene).

Liečba sa má začať s dostatočne nízkou dávkou citrátu.

Pri liečbe CVVHD alebo CVVHDF s prietokom krvi nepresahujúcim 100-120 ml/min je citrátová

záťaž vo všeobecnosti dostatočne nízka. Dávkovanie citrátu je možné začať s dávkou 4-5 mmol/l krvi podľa protokolu a možno ju bude potrebné znížiť iba pri jasných prejavoch akumulácie citrátu (pozri časť 4.4).

Pri liečbe SLEDD s prietokom krvi nepresahujúcim približne 150-200 ml/min, s minimálne rovnakým prietokom dialyzátu a trvaniím liečby nepresahujúcim 12 hodín, je dávka citrátu u pacienta spravidla

dostatočne nízka. Pri podaní dialyzátu obsahujúceho vápnik, dávkovanie citrátu možno začať až na 6-7 mmol/l krvi, podľa protokolu, a môže byť potrebné ho znížiť iba pri jasných prejavoch akumulácie

citrátu (pozri časť 4.4).

Pri TPE je filtračný klírens citrátu spravidla obmedzený a porovnateľne nižší v dôsledku maximálne prijateľných filtračných frakcií. Expozícia citrátu sa môže ďalej zvýšiť pri výmene použitím zmrazenej čerstvej plazmy (FFP, fresh forzen plazma). Pri výmene s FFP sa odporúča prietok krvi nepresahujúci 100-120 ml/min. Dávkovanie citrátu sa môže začať s dávkou 3-4 mmol/l krvi podľa protokolu a je

potrebné ho znížiťť iba pri jasných prejavoch hromadenia citrátu (pozri časť 4.4).

Pri všetkých týchto liečbách sa odporúča zintenzívniť sledovanie, aby sa zabránilo vývinu akumulácie citrátu (pozri časť 4.4).

Geriatrická populácia

U starších pacientov môže hroziť riziko poruchy metabolizmu citrátu. Nie je potrebné zníženie dávky. Odporúča sa časté monitorovanie na odhalenie akumulácie citrátu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Cifobanu u predčasne narodených novorodencov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú dostatočné informácie (pozri časť 4.4).

Cifoban môže byť použitý u detí všetkých vekových skupín (od novorodencov až po dospievajúcich), pokiaľ zostane zaťaženie citrátom u pacienta dostatočne nízke. Je potrebné poznamenať, že pre

najmenších pacientov sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Použité zariadenie musí podporovať pediatrické použitie pre danú hmotnosť, vrátane požadovaných nízkych prietokov krvi.

Prietok krvi a dávka citrátu podľa vekovej kategórie

– Novorodenci až po batoľatá (0 až 23 mesiacov): ak je na použitom zariadení požadovaný prietok krvi 7-8 ml/kg/min (alebo vyšší), dávkovanie citrátu sa má začať s cca 3 mmol/l krvi.

• Deti (2 až 11 rokov): prietok krvi nesmie prekročiť 5-6 ml/kg/min; dávkovanie citrátu je možné začať s približne 4 mmol/l krvi v súlade s protokolom

• Dospievajúci (12 až 17 rokov): prietok krvi musí byť dostatočný na dosiahnutie terapeutických cieľov a spravidla nesmie prekročiť prietoky krvi u dospelých s podobnou hmotnosťou. Dávkovanie citrátu je možné začať s približne 4 mmol/l krvi v súlade s protokolom.

  Dávkovanie citrátu môže byť potrebné znížiť, ak sú jasné prejavy akumulácie citrátu (pozri časť 4.4). Pri liečbe CVVHD alebo CVVHDF je preferovaná cieľová koncentrácia ionizovaného vápnika za filtrom pod 0,3-0,35 mmol/l, ale tento cieľ závisí od prijateľnej dávky citrátu.

  U novorodencov až po batoľatá je potrebné zintenzívnené monitorovanie, aby sa zabránilo vzniku preťaženia citrátom a akumulácie citrátu (pozri časť 4.4), a odporúča sa u detí aj dospievajúcich. Okrem toho pozrite na dávkovanie, ako je uvedené vyššie, pre pacientov s poruchou metabolizmu citrátu. Na obmedzenie preťaženia pacienta citrátom je potrebná mierna rýchlosť výmeny, ak je indikovaná výmena s mrazenou čerstvou plazmou, zároveň so súbežnou substitúciou vápnika odporúčanou na udržanie normálnej systémovej koncentrácie ionizovaného vápnika.

  V tabuľke nižšie sú uvedené maximálne podané objemy pre vzorové hmotnosti od novorodencov až po dospievajúcich. Je potrebné poznamenať, že bežné denné podané objemy zostávajú jednoznačne pod týmito hodnotami v dôsledku použitia pomerne malých prietokov krvi, ako je popísané vyššie.

  Telesná hmotnosť (kg)	Maximálne použité objemy (liter/deň)
  2,5	1,6
  3	1,9
  5	2,2
  10	3,2
  20	4,9
  30	6,4
  40	8,5
  50 a viac	10,4

  Spôsob podávania

  Mimotelové použitie. Len na infúziu do mimotelového krvného obehu.

  Len na infúziu prostredníctvom integrovanej pumpy zariadenia na mimotelové čistenie krvi určenej výrobcom na podanie infúzie koncentrovaného citrátového roztoku v úseku vstupu hadicového

  systému pred pumpou (“krvný prístup”), aby sa znížilo riziko akéhokoľvek neúmyselného

  predávkovania (pozri časť 4.9). Zariadenie musí tiež odstrániť objem podaného Cifobanu do dialyzátu, aby sa predišlo preťaženiu tekutinami (pozri časť 4.8).

  Je potrebné vziať do úvahy osobitné upozornenia a opatrenia v časti 4.4., najmä tie, ktoré sa týkajú monitorovania a potreby ďalšej substitúcie.

  Ďalej:

• Cifoban sa musí používať iba v súlade s príslušným protokolom regionálnej citrátovej

  antikoagulácie (RCA). Smie byť podaný iba lekárom, alebo pod vedením lekára kvalifikovaného pre aplikáciu RCA a zdravotníckymi pracovníkmi, dostatočne vyškolenými v indikovaných

  liečbach a v aplikácii príslušných produktov.

• Musia byť dodržiavané aj návody na obsluhu použitého zariadenia na mimotelové čistenie krvi a systému hadičiek dodaných výrobcom.

• Cifoban môže byť používaný na RCA v zariadeniach intenzívnej starostlivosti alebo pri podobných podmienkach, kde musí byť používaný pod prísnym lekárskym dohľadom a nepretržitým

monitorovaním.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo

• Známa závažná porucha metabolizmu citrátu (pozri časť 4.4 Akumulácia citrátu v dôsledku poruchy metabolizmu)

Upozornenia

Frekvencie monitorovania výsledných hodnôt v sére pacienta

Predpísané terapie vyžadujú starostlivé monitorovanie hemodynamického stavu pacienta, rovnováhy tekutín, hladiny glukózy, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy pred a počas liečby.

Presná frekvencia závisí od stavu pacienta a od toho, ako rýchlo môže liečba vyvolať zmeny objemu a zloženia krvi pacienta: napr. TPE môže tieto zmeny vyvolať rýchlejšie ako CVVHD. To sa musí

odraziť v liečbe a protokole RCA.

Použite Cifobanu môže zahŕňať nasledujúce frekvencie a detaily monitorovania:

• Podľa klinickej potreby pacienta musia byť merané hladiny ionizovaného vápnika, pH a hydrogenuhličitanu, sodíku a laktátu na začiatku alebo najmenej 1 hodinu po začiatku terapie.

  Ďalšie príklady pre frekvencie merania sú 1 hodina pre TPE, 3 až 4 hodiny pre SLEDD, až po 6 až 8 hodín pre CVVHD a CVVHDF.

• Pri používaní vyvážených roztokov, sú postačujúce merania horčíka a celkového vápnika pred a po liečbe (TPE, SLEDD) alebo denné merania (CVVHD, CVVHDF).

• Intenzívnejšie monitorovanie si spravidla vyžaduje frekvenciu, ktorá je 2-4 krát vyššia.

• Analyzátor krvných plynov musí byť okamžite prístupný.

• Preferovaným miestom na odber vzorky je samotný arteriálny prístup. Často je k dispozícii port na odber vzorky v prístupovej linke, jeho použitie však môže viesť k falošným výsledkom merania v prípade recirkulácie na hrote katétra.

Ak je súčasťou použitého protokolu RCA monitorovanie ionizovaného vápnika v okruhu, je potrebný vlastný port na odber vzorky. Protokol RCA môže vyžadovať prvé meranie do 20-30 minút od

začiatku liečby, aby sa potvrdilo správne nastavenie okruhu a následné merania po každej úprave dávky Cifobanu (pred odobratím vzorky počkajte> 5 minút, aby ste stanovili novú koncentráciu ionizovaného vápnika).

Hromadenie citrátu v dôsledku poruchy metabolizmu

U detí a dospelých pacientov so zníženým metabolizmom citrátu, ako napríklad u pacientov so

zníženou funkciou pečene, hypoxiou (hypoxémiou) alebo narušeným metabolizmom kyslíka, môže RCA viesť k hromadeniu citrátu. Prejavy sú ionizovaná hypokalcémia, zvýšená potreba substitúcie vápnika, pomer celkového a ionizovaného vápnika nad 2,25 a/alebo metabolická acidóza. Počiatočné prejavy môžu zahŕňať znížený klírens laktátu počas terapie. Vtedy môže byť potrebné zvýšiť prietok dialyzátu, znížiť prietok krvi, znížiť dávkovanie citrátu alebo prestať s použitím Cifobanu na

antikoaguláciu Odporúča sa intenzívnejšie monitorovanie.

Preťaženie citrátom

Cifoban zvyšuje hladinu sodíka v krvi a po metabolizácii je zdrojom hydrogenuhličitanu. Pri rozhodovaní o zložení ďalších tekutín v rámci protokolu RCA sú vhodnejšie tie s nízkou

koncentráciou sodíka a hydrogenuhličitanu (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Napriek tomu sa môže vyvinúť iatrogénna metabolická alkalóza a hypernatriémia a dá sa zvládnuť znížením prietoku krvi alebo, keď to zahŕňa protokol RCA, zvýšením prietoku dialyzátu. Tieto zásahy znižujú preťaženie pacienta citrátom. Okrem toho, pri metabolickej alkalóze je možné zvážiť napr. kontrolovanú infúziu 0,9% chloridu sodného. Podobne, pri hypernatrémii je možné zvážiť napr. kontrolovanú infúziu 5% roztoku glukózy. V oboch prípadoch musí ošetrujúci lekár vziať do úvahy ďalšiu objemovú záťaž.

Eventuálne môže upchatie filtra (t.j. znížená priepustnosť filtra) viesť k nahromadeniu citrátu. Upchávanie filtra môže obmedziť odstraňovanie vápnika, citrátu, sodíka a ďalších látok a viesť k hyperkalcémii, metabolickej alkalóze, hypernatriémii a ďalším odchýlkam od predpokladaného terapeutického účinku. V takejto situácii už pravdepodobne nie je možné korigovať odchýlky prostredníctvom vyššie uvedených zásahov. Vtedy je potrebné vymeniť filter.

O neúmyselnom predávkovaní liekom, pozri časť 4.9.

Nedostatočná citrátová záťaž

Pokiaľ iné roztoky použité podľa protokolu RCA nadmerne kompenzujú sodík a hydrogenuhličitan upravovaný podaním Cifobanu, môže dôjsť k iatrogénnej metabolickej acidóze a hyponatrémii.

Túto nerovnováhu v sére je možné zvládnuť zvýšením prietoku krvi alebo, ak to je zahrnuté v protokole RCA, znížením prietoku dialyzátu. Tieto zákroky zvyšujú citrátovú záťaž pacienta. Okrem toho sa pretrvávajúca metabolická acidóza a hyponatrémia dá zvládnuť kontrolovanou infúziou

roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Dlhodobá imobilizácia pacienta

Pri RCA môže byť počiatočný prejav ionizovanej hyperkalcémie maskovaný znížením rýchlosti infúzie vápnika. Zvlášť pacienti, ktorí sú dlhšie imobilizovaní môžu trpieť

prestavbou/demineralizáciou kostí, čo má za následok uvoľnenie vápnika z kostí. To môže v

konečnom dôsledku viesť k zlomeninám kostí. U pacientov s RCA dlhšou ako 2 týždne nepretržite, alebo u ktorých sa rýchlosť infúzie vápnika postupne znižuje, sa musia starostlivo sledovať zmeny kostných ukazovateľov.

Zvýšená zrážanlivosť napriek RCA

Zvýšená zrážanlivosť sa môže vyskytnúť aj napriek adekvátnej RCA u pacientov, u ktorých je (podozrenie na) hyperkoagulačný stav (napr. trombocytopénia typu II vyvolaná heparínom). Vtedy môže byť potrebný vhodne zvolený systémový antikoagulant. Na ďalšie zlepšenie priechodnosti filtra je možné použiť RCA.

Opatrenia

Intoxikácie, s následkom mitochondriálnej dysfunkcie

Pacienti so známou závažnou mitochondriálnou dysfunkciou (napr. intoxikácia paracetamolom a

metformínom) môžu byť liečení pokiaľ je to možné alternatívnym antikoagulačným protokolom, aby sa znížilo riziko hromadenia citrátu (pozri v tejto časti 4.4 vyššie). Ak sa začne liečba Cifobanom, musí sa dodržať dávkovanie pre osobitné populácie v časti 4.2.

Existujúca hypokalcémia

Kriticky chorí pacienti môžu mať hypokalcémiu. Pri RCA môže dôjsť k poklesu systémovej

koncentrácie ionizovaného vápnika počas prvých hodín liečby, ktorá sa následne vráti do pôvodného stavu. Preto sa už existujúca hypokalcémia pokiaľ možno lieči pred začiatkom procedúry, aby sa

znížilo riziko vzniku akejkoľvek klinicky relevantnej hypokalcémie po zahájení liečby.

Vytváranie komplexov a odstránenie vápnika a horčíka

Citrát vytvára cheláty s iónmi vápnika a horčíka, čo môže následným odstránením prostredníctvom filtra spôsobiť hypokalcémiu (pozri časti 4.8 a 4.9) a/alebo hypomagnezémiu (pozri časť 4.8). Podanie vápnika na kompenzáciu strát je často štandardnou praxou a môže byť potrebné aj doplnenie horčíka. Potreba kompenzácie musí byť súčasťou protokolu RCA.

Substitúcia krvným prípravkom (TPE)

Produkty krvnej plazmy obsahujúce citrát, napr. čerstvá zmrazená plazma, sú obvykle súčasťou

výmenného protokolu pre TPE u kriticky chorých pacientov. Okrem toho, že predstavujú citrátovú záťaž, môžu byť aj hypernatremické. Z toho dôvodu je zvýšené riziko nahromadenia citrátu a

preťaženia citrátom (pozri vyššie). Liečba musí byť súčasťou protokolu RCA.

Interakcie špecifické pre produkt

Žiadne farmakodynamické liekové interakcie medzi zložkami Cifobanu sa nepredpokladajú. Dali by sa predpokladať iba interakcie v dôsledku neadekvátneho alebo nesprávneho terapeutického použitia roztoku (pozri časti 4.4 a 4.9).

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie alebo štúdie kompatibility s inými liekmi. Preto nesmie byť do Cifobanu pridaná žiadna iná látka alebo roztok (pozri tiež časť 6.2).

Roztoky obsahujúce vápnik aplikované počas filtrácie (t.j. dialyzačné tekutiny) alebo pred filtráciou mmôžu znížiť účinok Cifobanu.

Je možné predpokladať interakcie s prípravkami obohatenými o sodík, ktoré môžu zvýšiť riziko hypernatrémie (pozri časť 4.8). Obdobne, prípravky obsahujúce hydrogénuhličitan (alebo prekurzory metabolizované za vzniku hydrogénuhličitanu, napr. acetát) môžu zvýšiť riziko vysokej koncentrácie hydrogénuhličitanu v krvi (metabolická alkalóza, pozri časť 4.8). Obdobne, môžu krvné prípravky

obsahujúce citrát zvýšiť riziko vyššej koncentrácie citrátu v krvi (hypokalcémia, metabolická acidóza, pozri časť 4.8) a zvýšiť riziko vysokej koncentrácie hydrogénuhličitanu v krvi (metabolická alkalóza, pozri časť 4.8).

Gravidita a dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Cifobanu u gravidných alebo dojčiacich žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity.

Cifoban sa nemá používaťpočas gravidity a dojčenia pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu RCA.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí o účinku sodíka a citrátu na fertilitu.

Netýka sa.

Nežiaduce účinky môžu byť dôsledkom podania roztoku Cifoban alebo dialyzačnou liečbou.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu hlásenia, pomocou nasledujúcej konvencie:

* V dôsledku (závažnej) nerovnováhy elektrolytov (napr. hypokalcémie, hypernatrémie, hypomagnezémie) alebo metabolickej alkalózy

# Potenciálne život ohrozujúce

Nežiaduce účinky môžu byť tiež dôsledkom zariadenia a iných roztokov používaných pri liečbe. Prečítajte si príslušnú písomnú informáciu pre používateľa / návod na použitie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.*

Neúmyselné podanie príliš vysokého objemu Cifobanu môže viesť k predávkovaniu, čo môže spôsobiť život ohrozujúcu situáciu pre pacienta.

Nevhodná infúzia príliš veľkého množstva citrátu spôsobuje akútnu hypokalcémiu (a metabolickú alkalózu, hypernatrémiu) a môže pacienta vystaviť neurologickým a srdcovým komplikáciám.

Túto poruchu je potrebné napraviť okamžitým zastavením/znížením množstva roztoku Cifobanu a intravenóznym podaním vápnika.