Cayston 75 mg Prášok a rozpúšťadlo na roztok pre rozprašovač
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Cayston 75 mg
Cayston je indikovaný na supresívnu liečbu chronických infekcií pľúc spôsobených Pseudomonas aeruginosa u pacientov s cystickou fibrózou (CF) vo veku 6 rokov a starších.
Je potrebné vziať do úvahy oficiálne nariadenia týkajúce sa vhodného použitia antibakteriálnych látok.
Dávkovanie
Pacienti majú užívať pred každou dávkou Caystonu bronchodilatátor. Krátkodobo účinkujúce bronchodilatátory sa môžu použiť 15 minút až 4 hodiny a dlhodobo účinkujúce bronchodilatátory sa môžu použiť 30 minút až 12 hodín pred každou dávkou Caystonu.
Pre pacientov podstupujúcich viacero inhalačných terapií sa odporúča nasledovné poradie podávania:
-
bronchodilatátor,
-
mukolytiká,
-
a nakoniec Cayston.
Dospelí a deti vo veku 6 rokov a staršie
Odporúčaná dávka pre dospelých je 75 mg trikrát za 24 hodín počas 28 dní. Dávky sa majú užívať s odstupom aspoň 4 hodín.
Cayston sa môže používať v opakovaných cykloch 28-dňovej liečby nasledovanej 28-dňovou prestávkou v liečbe Caystonom.
Dávkovanie u detí vo veku 6 rokov a starších je rovnaké ako u dospelých.
Starší
Klinické štúdie Caystonu nezahŕňali pacientov liečených Caystonom vo veku 65 rokov a starších, aby sa zistilo, či reagujú na liečbu odlišne od mladších pacientov. Ak sa Cayston predpisuje starším pacientom, dávkovanie je rovnaké ako u dospelých.
Porucha funkcie obličiek
Je známe, že aztreonam sa vylučuje renálne. Preto sa má Cayston podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek (hladina sérového kreatinínu > 2-násobok horného limitu normálnej hodnoty) opatrne. V prípade poškodenia obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky, keďže systémová koncentrácia aztreonamu po inhalačnom podaní Caystonu je veľmi nízka (približne 1 % koncentrácie po injekčnom podaní aztreonamu v dávke 500 mg).
Porucha funkcie pečene
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní Caystonu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hodnota ALT alebo AST vyššia než 5-násobok horného limitu normálnej hodnoty). V prípade poškodenia pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Caystonu u detí mladších ako 6 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Na inhalačné použitie.
Cayston sa má používať iba so súpravou rozprašovača Altera a vyvíjačom aerosólu Altera pripojeným
k ovládaču eBase alebo k ovládaču eTrack. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Alergické reakcie
Ak sa vyskytne alergická reakcia na aztreonam, ukončite podávanie lieku a začnite vhodnú liečbu. Výskyt vyrážok môže byť náznakom alergickej reakcie na aztreonam.
U pacientov s alergiou na betalaktámové antibiotiká v anamnéze, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny a/alebo karbapenémy sa môže vyskytnúť krížová reaktivita. Údaje získané u zvierat
a ľudí ukazujú nízke riziko krížovej reaktivity medzi aztreonamom a betalaktámovými antibiotikami. Aztreonam, ktorý je monobaktamom, je iba slabo imunogénny. Pri podávaní Caystonu pacientom sa odporúča opatrnosť, ak majú v anamnéze alergiu na betalaktámové antibiotiká.
Po parenterálnom použití iných liekov obsahujúcich aztreonam boli hlásené nasledujúce zriedkavé a závažné nežiaduce reakcie: toxická epidermálna nekrolýza, anafylaktická reakcia, purpura, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, žihľavka, petechia, pruritus, diaforéza.
Bronchospazmus
Bronchospazmus (akútne zníženie FEV1 o ≥ 15 %) je komplikácia súvisiaca s podávaním liekov cez rozprašovač. Bronchospazmus bol hlásený po podávaní Caystonu (pozri časť 4.8). Pacienti majú používať bronchodilatátor pred každou dávkou Caystonu. Ak existuje podozrenie na bronchospazmus ako súčasť alergickej reakcie, majú sa vykonať príslušné opatrenia (pozri odsek „alergické reakcie“ vyššie).
Hemoptýza
Inhalácia roztokov podávaných cez rozprašovač môže vyvolať reflex kašľa. Použitie Caystonu u pediatrických pacientov s CF bolo počas liečebných cyklov spojené s hemoptýzou a mohlo
zhoršovať základné ochorenia. Cayston sa má podávať pacientom s CF s aktívnou hemoptýzou iba v prípade, ak sa prínos liečby považuje za prevažujúci riziko vyvolania ďalšieho krvácania.
Ďalšie opatrenia
Účinnosť nebola stanovená u pacientov s predpokladanou hodnotou FEV1 > 75 %. Pacienti infikovaní baktériami Burkholderia cepacia izolovanými zo spúta počas predchádzajúcich 2 rokov boli
z klinických štúdií vylúčení.
Aztreonam na injekčné podanie sa nesmie používať v rozprašovači Altera ani v iných rozprašovačoch. Aztreonam na injekčné podanie nebol vytvorený na inhaláciu a obsahuje arginín, látku, o ktorej je známe, že spôsobuje zápal pľúc.
Rezistencia na aztreonam, iné antibiotiká a mikroorganizmy ktoré sa objavia počas liečby
Rozvoj baktérií P. aeruginosa rezistentných na antibiotiká a superinfekcia inými patogénmi predstavujú potenciálne riziká súvisiace s liečbou antibiotikami. Rozvoj rezistencie počas inhalačnej liečby aztreonamom môže obmedziť liečebné možnosti počas akútnych exacerbácií. V klinických štúdiách Caystonu sa pozoroval pokles citlivosti P. aeruginosa na aztreonam a iné betalaktámové antibiotiká. V 24-týždňovej klinickej štúdii s Caystonom kontrolovanej účinnou látkou sa pozorovalo zvýšenie hodnôt MIC90 pre všetky izoláty P. aeruginosa, ako aj zvýšenie percentuálnych podielov pacientov s P. aeruginosa rezistentnými (hodnota MIC nad parenterálnym bodom zlomu) na aztreonam, na najmenej 1 betalaktámové antibiotikum a na všetkých 6 testovaných betalaktámových antibiotík (pozri časť 5.1). Znížená citlivosť P. aeruginosa však nebola predpokladom klinickej účinnosti Caystonu počas štúdie. U pacientov infikovaných multirezistentnou baktériou P. aeruginosa sa po liečbe Caystonom pozorovalo zlepšenie respiračných symptómov a funkcie pľúc. Vznik parenterálnej rezistencie P. aeruginosa na aztreonam alebo iné betalaktámové antibiotiká môže mať potenciálne dôsledky pre liečbu akútnych pľúcnych exacerbácií systémovými antibiotikami.
U pacientov liečených niekoľkými liečebnými cyklami s Caystonom bolo postupom času pozorované zvýšené rozšírenie Staphylococcus aureus rezistentných na meticilín (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus), S. aureus citlivých na meticilín (MSSA, methicillin-sensitive S. aureus),
Aspergillus a Candida. V literatúre sa uvádza súvislosť medzi pretrvávajúcou prítomnosťou MRSA a horším klinickým výsledkom. Počas klinických štúdií Caystonu nemala prítomnosť MRSA za následok zhoršenie funkcie pľúc.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. V klinických štúdiách, v ktorých sa aztreonam používal súbežne s bronchodilatátormi, dornázou alfa, pankreatickými enzýmami, azitromycínom, tobramycínom, perorálnymi steroidmi (menej ako 10 mg denne/20 mg každý druhý deň)
a inhalovanými steroidmi, sa však nezistili žiadne liekové interakcie s Caystonom.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití aztreonamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Systémová koncentrácia aztreonamu po inhalačnom podaní Caystonu je v porovnaní so štandardnou dávkou aztreonamu na injekčné podanie nízka (približne 1 % koncentrácie po injekčnom podaní aztreonam v dávke 500 mg).
Cayston sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu aztreonamom. Dojčenie
Po injekčnom podaní sa aztreonam vo veľmi nízkych koncentráciách vylučuje do ľudského mlieka. Systémová koncentrácia aztreonamu po inhalačnom podaní Caystonu je približne 1 % koncentrácie po injekčnom podaní štandardnej dávky aztreonamu. Z tohto dôvodu a z dôvodu nízkej perorálnej absorpcie bude expozícia aztreonamu u dojčiat matiek dostávajúcich Cayston pravdepodobne extrémne nízka.
Cayston sa môže používať počas dojčenia. Fertilita
Predklinické údaje o fertilite pre aztreonam po injekčnom podaní nenaznačujú výskyt žiadnych nežiaducich účinkov.
Cayston nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Vyhodnotenie nežiaducich reakcií je založené na skúsenostiach zo štyroch klinických štúdií fázy 3 zahŕňajúcich pacientov s CF s chronickou infekciou P. aeruginosa a spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh.
V dvoch klinických štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom, kde pacienti dostávali Cayston po dobu 28 dní, boli najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami Caystonu kašeľ (58 %), upchatý nos (18 %), sipot (15 %), faryngolaryngeálna bolesť (13,0 %), pyrexia (12 %) a dyspnoe (10 %).
Akútne zníženie FEV1 o ≥ 15 % je komplikácia súvisiaca s podávaním liekov cez rozprašovač, vrátane Caystonu (pozri časť 4.4).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie zistené v klinickej štúdii a počas skúseností po uvedení lieku na trh, považované za aspoň možno súvisiace s liečbou, sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencií.
Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: | |
| Veľmi časté: | kašeľ, upchatý nos, sipot, faryngolaryngeálna bolesť, dyspnoe |
| Časté: | bronchospazmus1, nepríjemný pocit v hrudi, zvýšený výtok z nosa, hemoptýza1 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva: | |
| Časté: | vyrážky1 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: | |
| Časté: | artralgia |
| Menej časté: | opuch kĺbov |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: | |
| Veľmi časté: | pyrexia |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia: | |
| Časté: | zhoršený výsledok testu funkcie pľúc1 |
1 Pozri časť Popis vybraných nežiaducich reakcií Popis vybraných nežiaducich reakcií
Bronchospazmus
Podávanie liekov cez rozprašovač, vrátane Caystonu, môže byť spojené s bronchospazmom (akútne zníženie FEV1 o ≥ 15 %). Pozri časť 4.4.
Hemoptýza
Inhalácia roztokov podávaných cez rozprašovač môže vyvolať reflex kašľa, čo by mohlo zhoršovať základné ochorenia (pozri časť 4.4).
Alergické reakcie
Pri používaní Caystonu bol hlásený výskyt vyrážok, čo môže byť náznakom alergickej reakcie na aztreonam (pozri časť 4.4).
Zhoršený výsledok testu funkcie pľúc
Pri použití Caystonu bol hlásený zhoršený výsledok testu funkcie pľúc, ktorý však nebol spojený
s trvalým poklesom hodnoty FEV1 (pozri časť 5.1).
Po parenterálnom použití iných liekov obsahujúcich aztreonam boli hlásené nasledujúce zriedkavé a závažné nežiaduce reakcie: toxická epidermálna nekrolýza, anafylaktická reakcia, purpura, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, žihľavka, petechia, pruritus, diaforéza.
Pediatrická populácia
V klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 dostávalo Cayston spolu 137 pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov s chronickou infekciou P. aeruginosa a predpokladanou hodnotou FEV1 ≤ 75 % (6 –
12 rokov, n=35; 13 – 17 rokov, n=102).
Pyrexia sa pozorovala častejšie u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov v porovnaní
s dospelými.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nežiaduce reakcie špecificky súvisiace s predávkovaním Caystonom neboli identifikované. Keďže koncentrácia aztreonamu v plazme po podaní Caystonu (75 mg) je približne 0,6 µg/ml v porovnaní
s koncentráciami v sére na úrovni 54 µg/ml po injekčnom podaní aztreonamu (500 mg), neočakávajú sa žiadne bezpečnostné problémy súvisiace s predávkovaním aztreonamom.
Farmakologické vlastnosti - Cayston 75 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, iné betalaktámové antibiotiká, ATC kód: J01DF01
Mechanizmus účinku
Aztreonam vykazuje in vitro účinok proti gramnegatívnym aeróbnym patogénom vrátane
P. aeruginosa. Aztreonam sa viaže na penicilíny viažuce proteíny citlivých baktérií, čo vedie
k inhibícii syntézy bunkovej steny baktérií a následnému rozvlákneniu a rozpadu bunky. Mechanizmus rezistencie
Strata citlivosti na aztreonam u pacientov s CF infikovaných P. aeruginosa sa vyskytuje buď cez selekciu kmeňov s mutáciami lokalizovanými na chromozóme alebo zriedkavo cez nadobudnutie génov prostredníctvom plazmidu/integrónu.
Známe mechanizmy rezistencie na aztreonam spôsobené mutáciou chromozomálnych génov zahŕňajú: hyperexpresiu betalaktamázy AmpC triedy C a zvýšenú reguláciu efluxnej pumpy MexAB-OprM. Známy mechanizmus rezistencie na aztreonam spôsobený nadobudnutím génov zahŕňa nadobudnutie betalaktámových enzýmov s rozšíreným spektrom účinku (ESBL, extended spectrum beta-lactamases), ktoré hydrolyzujú štvorčlenný reťazec aztreonamu obsahujúci dusík.
Enzýmy ESBL betalaktamázových tried A, B a D môžu byť účinné proti aztreonamu. Betalaktamázy triedy A, pre ktoré bolo hlásené, že hydrolyzujú aztreonam, zahŕňajú typ VEB (najmä juhovýchodná Ázia), typ PER (Turecko) a typy GES a IBC (Francúzsko, Grécko a Južná Afrika). Zriedkavo boli hlásené organizmy s metalo-betalaktamázami (MBL) triedy B, ktoré sú rezistentné na aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae a P. aeruginosa – Turecko), VIM-6 (P. putida – Singapur)
a VIM-7 (P. aeruginosa – Spojené štáty americké), je však možné, že tieto organizmy vykazovali viaceré mechanizmy rezistencie, a preto MBL nebola zodpovedná za pozorovanú rezistenciu na aztreonam. Zriedkavo boli hlásené betalaktamázy triedy D z klinických izolátov P. aeruginosa, OXA-11 (Turecko) a OXA-45 (Spojené štáty americké), ktoré hydrolyzujú aztreonam.
Mikrobiológia
Jedna vzorka spúta od pacienta s CF môže obsahovať viacero izolátov P. aeruginosa a každý izolát môže mať rozlišnú in vitro citlivosť na aztreonam. Testovacie metódy in vitro antimikrobiálnej citlivosti používané pri parenterálnej liečbe aztreonamom sa môžu používať na sledovanie citlivosti
P. aeruginosa izolovaných od pacientov s CF.
V štúdiách Caystonu fázy 3 kontrolovaných placebom prekračovali lokálne koncentrácie aztreonamu vo všeobecnosti hodnoty MIC aztreonamu pre P. aeruginosa, bez ohľadu na úroveň ich citlivosti.
Liečba spočívajúca v až deviatich 28-dňových liečebných cykloch s podávaním 75 mg Caystonu
3-krát denne mala za následok klinicky významné zlepšenia respiračných symptómov, funkcie pľúc
a CFU hustoty P. aeruginosa v spúte. Nepozorovali sa žiadne zvýšenia hodnôt MIC50 u P. aeruginosa
(zmena zriedenia o ± 2), zatiaľ čo hodnota MIC90 sa prerušovane zvyšovala až na 4-násobok
počiatočnej hodnoty MIC. V 24-týždňovej štúdii liečby Caystonom kontrolovanej účinnou látkou sa u P. aeruginosa nepozorovali žiadne zvýšenia hodnoty MIC50 (zmena zriedenia o ± 2), zatiaľ čo hodnota MIC90 sa zvyšovala až na 4-násobok počiatočnej hodnoty MIC. Na konci štúdie sa percentuálny podiel pacientov s hodnotou MIC aztreonamu pre P. aeruginosa nad parenterálnym bodom zlomu (> 8 µg/ml) zvýšil z 34 % na začiatku liečby na 49 %, percentuálny podiel pacientov s P. aeruginosa rezistentnými na aspoň 1 betalaktámové antibiotikum sa zvýšil z 56 % na začiatku liečby na 67 % a percentuálny podiel pacientov s P. aeruginosa rezistentnými na všetkých
6 testovaných betalaktámových antibiotík sa zvýšil z 13 % na začiatku liečby na 18 %. Existuje riziko, že u izolátov P. aeruginosa sa môže rozvinúť rezistencia na aztreonam alebo iné betalaktámové antibiotiká u pacientov liečených Caystonom. Vznik parenterálnej rezistencie P. aeruginosa na aztreonam a iné betalaktámové antibiotiká môže mať potenciálne dôsledky pre liečbu akútnych pľúcnych exacerbácií systémovými antibiotikami. U pacientov s izolátmi P. aeruginosa citlivými alebo rezistentnými na aztreonam sa však po liečbe Caystonom pozorovali podobné zlepšenia funkcie pľúc.
V štúdiách trvajúcich až deväť 28-dňových liečebných cyklov s Caystonom sa nepozorovali žiadne klinický významné zvýšenia iných gramnegatívnych bakteriálnych patogénov dýchacích ciest izolovaných počas liečby (druhy Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia a druhy Alcaligenes). Počas 6-mesačnej randomizovanej fázy štúdie GS-US-205-0110 sa baktérie MSSA a MRSA izolované počas liečby pozorovali častejšie u pacientov liečených aztreonamom než u pacientov liečených tobramycínovým roztokom pre rozprašovač (TNS, Tobramycin Nebuliser Solution). Výskyt väčšiny izolátov bol počas liečby prerušovaný. Pretrvávajúca prítomnosť izolátov MSSA počas liečby (definovaná ako neprítomnosť izolátov pri skríningu alebo na začiatku liečby a následná prítomnosť pri 3 alebo viacerých po sebe idúcich kontrolách) sa vyskytla u 6 % pacientov liečených aztreonamom v porovnaní s 3 % pacientov liečených TNS. Prerušovaná prítomnosť izolátov MRSA počas liečby sa vyskytla u 7 % pacientov liečených aztreonamom v porovnaní s 1 % pacientov liečených TNS a pretrvávajúca prítomnosť izolátov MRSA počas liečby sa vyskytla u 3 % pacientov liečených aztreonamom a nevyskytla sa u žiadneho pacienta liečeného TNS. V literatúre sa uvádza súvislosť medzi pretrvávajúcim výskytom izolátov MRSA a závažnejším ochorením a zvýšenou úmrtnosťou.
Počas klinických štúdií Caystonu nemal výskyt izolátov MRSA za následok zhoršenie funkcie pľúc. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Cayston sa porovnával s TNS počas troch 28-dňových liečebných cyklov v randomizovanej, multicentrickej štúdii kontrolovanej účinnou látkou (GS-US-205-0110). Pacienti zúčastňujúci sa tejto štúdie v Európe, ktorí dokončili najmenej 1 liečebný cyklus s Caystonom alebo TNS počas randomizovanej fázy, mohli následne absolvovať až tri 28-dňové liečebné cykly s Caystonom
v otvorenej predĺženej fáze. Kritériá pre zaradenie do štúdie zahŕňali CF, predpokladanú hodnotu FEV1 ≤ 75 %, stabilné pľúcne ochorenie, nedávny pozitívny kultivačný test na P. aeruginosa zo spúta a predchádzajúcu liečbu antibiotikami podávaným cez rozprašovač bez príznakov na neznášanlivosť voči lieku.
Cayston sa vyhodnocoval počas 28 dní liečby (jeden liečebný cyklus) v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách (CP-AI-005 a CP-AI-007). Pacienti, ktorí sa zúčastnili na týchto štúdiách, mali možnosť následne podstúpiť viacero liečebných cyklov s Caystonom v otvorenej sledovacej štúdii (CP-AI-006). Kritériá pre zaradenie zahŕňali CF, počiatočnú predpokladanú hodnotou FEV1 medzi 25 % a 75 % a chronickú infekciu pľúc
P. aeruginosa.
Celkovo bolo v týchto štúdiách liečených 539 pacientov (78 % dospelých). Štúdie sa vykonávali použitím systému rozprašovača Altera na podávanie Caystonu.
GS-US-205-0110
V štúdii GS-US-205-0110 bolo randomizovaných 268 pacientov s CF a chronickou infekciou pľúc
P. aeruginosa, ktorí dostávali Cayston (n=136) alebo TNS (n=132). Táto štúdia zahŕňala
59 pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu
buď aztreonamom (75 mg) podávaným inhalačne 3-krát denne, alebo TNS (300 mg) podávaným 2-krát denne. Liek sa podával počas troch cyklov 28-dňovej liečby nasledovanej 28-dňovou
prestávkou v užívaní lieku. Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli porovnateľnosť Caystonu s TNS ohľadne relatívnej zmeny predpokladanej hodnoty FEV1 % od začiatku liečby po
28. deň a lepšie výsledky Caystonu v porovnaní s TNS ohľadne skutočnej zmeny predpokladanej percentuálnej hodnoty FEV1 % od začiatku liečby v rámci týchto 3 liečebných cyklov (priemerná hodnota skutočných zmien predpokladaných hodnôt FEV1 % pozorovaných na konci každého liečebného cyklu).
Upravená priemerná percentuálna zmena predpokladanej hodnoty FEV1 % od začiatku liečby po
28. deň bola 8,35 a 0,55 v skupinách s Caystonom a TNS, v uvedenom poradí (rozdiel medzi liečbami: 7,80; p=0,0001; 95 % IS: 3,86; 11,73). Upravená priemerná skutočná zmena predpokladanej hodnoty FEV1 % od začiatku štúdie v rámci týchto 3 liečebných cyklov bola 2,05 a –0,66 v skupinách
s Caystonom a TNS, v uvedenom poradí (rozdiel medzi liečbami: 2,70; p=0,0023; 95 % IS: 0,98; 4,43). U pacientov liečených aztreonamom sa pozoroval dlhší čas do potreby podania i.v. antipseudomonádových antibiotík spojenej s respiračnými udalosťami v porovnaní s pacientmi liečenými TNS (p=0,0025). Kaplanove-Meierove odhady pre túto mieru výskytu udalostí v 24. týždni boli 36 % u pacientov liečených aztreonamom a 54 % u pacientov liečených TNS. Okrem toho došlo u pacientov liečených aztreonamom k menšej miere hospitalizácií z dôvodu respiračných udalostí (40 v porovnaní s 58, p=0,044) a menej respiračných udalostí vyžadujúcich použitie i.v. alebo inhalovaných antipseudomonádových antibiotík (84 v porovnaní s 121, p=0,004) než u pacientov liečených TNS. Pacienti liečení aztreonamom tiež vykazovali väčšie priemerné zlepšenia skóre respiračných symptómov CFQ–R v porovnaní s pacientmi liečenými TNS v rámci týchto 3 liečebných cyklov (6,30 v porovnaní s 2,17; p=0,019).
V limitovanej podskupine pacientov, ktorí dostávali inhalovaný tobramycín po dobu menej než 84 dní počas predchádzajúcich 12 mesiacov (n=40), boli zlepšenia funkcie pľúc v 28. dni a v rámci troch
28-dňových liečebných cyklov v počte menšie u pacientov liečených aztreonamom než u pacientov liečených TNS.
CP-AI-007
Do štúdie CP-AI-007 bolo zaradených 164 dospelých (prevažne) a pediatrických pacientov randomizovaných v pomere 1:1, pričom sa porovnávalo 75 mg Caystonu (80 pacientov) s placebom (84 pacientov) podávaných 3-krát denne počas 28 dní (jeden liečebný cyklus). Od pacientov sa vyžadovalo, aby neužívali antipseudomonádové antibiotiká aspoň 28 dní pred liečbou skúmaným liekom.
Funkcia pľúc a respiračné symptómy sa výrazne zlepšili od začiatku liečby do 28. dňa u pacientov liečených jedným liečebným cyklom Caystonu.
CP-AI-005
Do štúdie CP-AI-005 bolo zaradených 246 dospelých (prevažne) a pediatrických pacientov. Všetci pacienti boli liečení 300 mg tobramycínovým roztokom pre rozprašovač (TNS) podávaným 2-krát denne počas štyroch týždňov, tesne pred podávaním Caystonu alebo placeba 2-krát alebo 3-krát denne počas 28 dní. Pacienti pokračovali v užívaní doterajších liekov vrátane makrolidových antibiotík.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:2:1:1 pre liečbu 75 mg aztreonamu podávaného 2- alebo
3-krát denne alebo objemovo zhodným placebom podávaným 2- alebo 3-krát denne počas 28 dní hneď po 28-dňovom úvodnom otvorenom liečebnom cykle s TNS.
Liečba aztreonamom mala za následok významné zlepšenia funkcie pľúc a respiračných symptómov v 28. deň u 66 pacientov liečených jedným liečebným cyklom so 75 mg Caystonu podávanými 3-krát denne.
CP-AI-006
Štúdia CP-AI-006 bola otvorená sledovacia štúdia k štúdiám CP-AI-005 a CP-AI-007 vyhodnocujúca bezpečnosť opakovanej expozície na aztreonam a vplyv na koncové ukazovatele súvisiace
s ochorením počas viacerých 28-dňových liečebných cyklov. Pacienti dostávali Cayston s rovnakou frekvenciou (2- alebo 3-krát denne), s akou dostávali Cayston alebo placebo v randomizovaných štúdiách. Pacienti pokračovali v užívaní doterajších liekov a vždy, keď to bolo indikované, dostávala väčšina pacientov ďalšie antibiotiká na liečbu exacerbácií ochorenia. Po každom 28-dňovom liečebnom cykle s Caystonom nasledovala 28-dňová prestávka v užívaní lieku. Počas deviatich
28-dňových liečebných cyklov vykazovali hodnoty funkcie pľúc (FEV1), skóre respiračných symptómov CFQ-R a hustota P. aeruginosa v spúte trend zlepšovania sa počas liečby pacientov v porovnaní s prestávkou v liečbe. Avšak kvôli nekontrolovateľnej povahe štúdie a súbežne podávaným liekom sa nedajú vyvodiť žiadne závery ohľadne pretrvávavnia pozorovaného krátkodobého prínosu počas následných liečebných cyklov.
Pediatrická populácia
V klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 dostávalo Cayston spolu 137 pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov s chronickou infekciou P. aeruginosa a predpokladanou hodnotou FEV1 ≤ 75 %.
Pediatrickí pacienti dosahovali klinické zlepšenia pri liečbe aztreonamom definované zvýšením hodnoty FEV1, zlepšením skóre respiračných symptómov CFQ-R a poklesom hustoty P. aeruginosa v spúte. Cayston je na základe vyššie uvedených klinických skúseností indikovaný na použitie
u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších v opakovaných cykloch 28-dňovej liečby Caystonom nasledovanej 28-dňovou prestávkou.
Okrem týchto 137 pediatrických pacientov s chronickou infekciou P. aeruginosa sa Cayston skúmal v dvoch klinických štúdiách u pediatrických pacientov s novým nástupom infekcie/kolonizácie
P. aeruginosa: GS-US-205-0162
V otvorenej štúdii fázy 2 (GS-US-205-0162) dostávalo liečbu Caystonom 3-krát denne počas jediného cyklu trvajúceho 28 dní 105 pediatrických pacientov vo veku 3 mesiace až < 18 rokov (24 pacientov vo veku 3 mesiace až < 2 roky; 25 pacientov vo veku 2 až < 6 rokov; 56 pacientov vo veku 6 až
< 18 rokov) s CF a zdokumentovaným počiatočným/novým nástupom infekcie/kolonizácie
P. aeruginosa.
Zo 101 pacientov (všetci s pozitívnymi výsledkami kultivačných testov na P. aeruginosa do 30 dní od zaradenia do štúdie), z ktorých 56 (55,4 %) bolo bez infekcie P. aeruginosa na začiatku liečby, a ktorí dokončili 28-dňový liečebný cyklus, bolo 89,1 % (n=90) bez infekcie P. aeruginosa na konci liečby (28. deň) a 75,2 % (n=76) bolo bez infekcie P. aeruginosa 1 mesiac po ukončení liečby (56. deň).
Spolu 79 pacientov, ktorí dokončili 28-dňový liečebný cyklus, a ktorí počas liečebného obdobia nedostávali žiadne doplnkové antipseudomonádové antibiotikum, bolo vyhodnotiteľných 6 mesiacov po ukončení liečby. Z týchto pacientov zostalo 58,2 % (n=46) bez P. aeruginosa počas celého tohto časového obdobia.
GS-US-205-1850
V štúdii fázy 3b (GS-US-205-1850) dostávalo 149 pediatrických pacientov vo veku 3 mesiace až
< 18 rokov (30 pacientov vo veku 3 mesiace až < 2 roky; 42 pacientov vo veku 2 až < 6 rokov;
77 pacientov vo veku 6 až < 18 rokov) s CF a novým nástupom infekcie/kolonizácie P. aeruginosa Cayston podávaný 3-krát denne, pričom boli randomizovaní na liečbu v trvaní 14 dní (74 pacientov) a v trvaní 28 dní (75 pacientov) v pomere 1:1.
Liečba v trvaní 14 dní nepreukázala neinferioritu v porovnaní s liečbou v trvaní 28 dní; preto sa naďalej odporúča liečba v trvaní 28 dní.
Absorpcia
Koncentrácie v spúte
Koncentrácie aztreonamu v spúte jednotlivých pacientov vykazovali značnú variabilitu.
V kombinovaných štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom dosiahli priemerné koncentrácie v spúte desať minút po jednej 75 mg dávke inhalovaného aztreonamu v dňoch 0, 14 a 28 u 195 pacientov s CF hodnotu 726 µg/g, 711 µg/g a 715 µg/g, čo naznačuje, že nedochádza k žiadnej zvýšenej akumulácii aztreonamu po opakovanej dávke.
Koncentrácie v plazme
Koncentrácie aztreonamu v plazme jednotlivých pacientov vykazovali značnú variabilitu.
Hodinu po jednej 75 mg dávke inhalovaného aztreonamu (pri približne maximálnej koncentrácii
v plazme) bola priemerná hladina v plazme u pacientov s CF na úrovni 0,59 µg/ml. Priemerné hodnoty maximálnych koncentrácií v plazme v dňoch 0, 14 a 28 liečebného cyklu s podávaním 75 mg inhalovaného aztreonamu 3-krát denne boli 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml a 0,65 µg/ml, čo naznačuje, že nedochádza k žiadnej systémovej akumulácii aztreonamu pri podávaní 3-krát denne. V kontraste
k tomu je koncentrácia aztreonamu v sére po injekčnom podaní aztreonamu (500 mg) približne
54 µg/ml.
Koncentrácie aztreonamu v plazme u pediatrických pacientov vo veku 3 mesiace až < 6 rokov sú porovnateľné s koncentráciami pozorovanými u detí vo veku > 6 rokov, dospievajúcich a dospelých.
Distribúcia
Pri klinicky relevantných koncentráciách v plazme sa približne 77 % aztreonamu viaže na proteíny v plazme.
Metabolizmus
Aztreonam sa rozsiahlo nemetabolizuje. Hlavný metabolit (SQ26,992) je inaktívny a vytvára sa otvorením betalaktámového kruhu v dôsledku hydrolýzy. Údaje o eliminácii naznačujú, že približne 10 % z dávky sa vylučuje vo forme tohto metabolitu.
Eliminácia
Polčas eliminácie aztreonamu zo séra je približne 2,1 hodiny pre inhalačné podanie, podobne ako bolo pozorované pre aztreonam na injekčné podanie. Približne 10 % z celkovej dávky inhalovaného aztreonamu sa vylučuje v moči ako nezmenený liek, v porovnaní so 60-65 % po intravenóznom podaní aztreonamu na injekciu. Systémovo absorbovaný aztreonam sa vylučuje približne rovnakým podielom aktívnou tubulárnou sekréciou a glomerulárnym filtrovaním.
Farmakokinetické vlastnosti u špeciálnych populácií
Vek a pohlavie
Nepozoroval sa žiadny klinicky významný vplyv veku alebo pohlavia na farmakokinetické vlastnosti aztreonamu.
Porucha funkcie obličiek a pečene
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli vykonané žiadne farmakokinetické štúdie.
Farmakokinetické vlastnosti aztreonamu na injekčné podanie
Maximálne koncentrácie aztreonamu sa dosahujú približne jednu hodinu po i.m. podaní. Po rovnakých jednorazových i.m. alebo i.v. dávkach sú koncentrácie v sére po 1 hodine porovnateľné (1,5 hodiny od začatia i.v. infúzie), s podobnými následnými priebehmi znižovania koncentrácie v sére. Sérový polčas aztreonamu dosahoval priemerne 1,7 hodiny u pacientov s normálnou činnosťou obličiek, nezávisle od dávky a cesty podania. U zdravých pacientov sa 60 – 70 % z jednorazovej i.m. alebo i.v. dávky vylúčilo v moči do 8 hodín a vylučovanie močom bolo v zásade kompletné do 12 hodín.
Pediatrická populácia
Registračné štúdie fázy 2 a 3 kontrolované placebom umožnili porovnanie plazmatických koncentrácií 1 hodinu po dávke Caystonu podľa veku (6 až 12 rokov, 13 až 17 rokov a ≥ 18 rokov). Údaje z týchto štúdií odhalili len minimálne rozdiely v priemerných plazmatických koncentráciách aztreonamu medzi vekovými skupinami u pacientov dostávajúcich Caystonu 3-krát denne.
Združené údaje o koncentráciách v spúte z registračných štúdií fázy 2 a 3 odhalili určité nižšie priemerné koncentrácie v spúte u pacientov vo veku 13 až 17 rokov po jednej dávke Caystonu podávanej 3-krát denne. Avšak všetky priemerné hodnoty koncentrácií v spúte boli spojené s relatívne veľkými smerodajnými odchýlkami.
Farmaceutické informácie - Cayston 75 mg
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Injekčná liekovka s práškom: 4 roky.
Rozpúšťadlo: 3 roky.
Po rekonštitúcii sa odporúča Cayston okamžite použiť. Ak sa nepoužije okamžite, rekonštituovaný roztok sa musí uchovávať pri teplote 2°C – 8°C a použiť do 8 hodín. Za dobu uchovávania rekonštituovaného roztoku a za podmienky pred použitím zodpovedá používateľ.
Injekčná liekovka s práškom a ampulka s rozpúšťadlom: Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Môže sa uchovávať mimo chladničky, ale pri teplote do 25°C po dobu maximálne 28 dní.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Injekčná liekovka s práškom: Jantárová sklenená injekčná liekovka typu I so silikonizovanou sivou gumenou zátkou a hliníkovým odtŕhacím uzáverom s modrým viečkom.
Rozpúšťadlo: 1 ml ampulka z polyetylénu s nízkou hustotou.
Každé 28-dňové balenie Caystonu obsahuje 84 injekčných liekoviek s lyofilizovaným aztreonamom a 88 ampuliek s rozpúšťadlom. Štyri ďalšie ampulky s rozpúšťadlom sa dodávajú pre prípad, že sa rozpúšťadlo rozleje.
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia:
-
28-dňové balenie Caystonu
-
Balenie obsahujúce jedno 28-dňové balenie Caystonu a jednu súpravu rozprašovača Altera Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Rekonštitúcia
Cayston sa má rekonštituovať iba s dodaným rozpúšťadlom. Cayston je po rekonštitúcii číry, bezfarebný až mierne sfarbený roztok.
Odporúča sa podať Cayston okamžite po rekonštitúcii s rozpúšťadlom. Cayston sa nemá rekonštituovať, kým nebude pripravená dávka na podanie. Jedna sklenená injekčná liekovka obsahujúca Cayston sa má otvoriť opatrným odstránením modrého viečka a kovového krúžku,
a následne sivej gumenej zátky. Kvapalina sa vytlačí z jednej ampulky s rozpúšťadlom do sklenenej injekčnej liekovky. Potom sa jemným krúživým pohybom premieša obsah injekčnej liekovky až do úplného rozpustenia. Rekonštituovaný Cayston sa potom naleje do súpravy rozprašovača Altera
a podá sa dávka.
Cayston sa podáva inhaláciou počas intervalu 2 až 3 minút použitím špeciálnej súpravy rozprašovača Altera pre Cayston a vyvíjača aerosólu Altera pripojeným k ovládaču eBase alebo k ovládaču eTrack. Cayston sa nemá používať so žiadnym iným typom súpravy alebo vyvíjača aerosólu. Cayston sa nemá miešať v súprave rozprašovača Altera so žiadnymi inými liekmi. Do súpravy rozprašovača Altera nedávajte žiadne iné lieky.
Cayston nerekonštituujte a nemiešajte so žiadnym iným rozpúšťadlom ani liekom. Nerekonštituujte viac než jednu dávku naraz. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
