Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, iné betalaktámové antibiotiká, ATC kód: J01DF01

Mechanizmus účinku

Aztreonam vykazuje in vitro účinok proti gramnegatívnym aeróbnym patogénom vrátane

P. aeruginosa. Aztreonam sa viaže na penicilíny viažuce proteíny citlivých baktérií, čo vedie

k inhibícii syntézy bunkovej steny baktérií a následnému rozvlákneniu a rozpadu bunky. Mechanizmus rezistencie

Strata citlivosti na aztreonam u pacientov s CF infikovaných P. aeruginosa sa vyskytuje buď cez selekciu kmeňov s mutáciami lokalizovanými na chromozóme alebo zriedkavo cez nadobudnutie génov prostredníctvom plazmidu/integrónu.

Známe mechanizmy rezistencie na aztreonam spôsobené mutáciou chromozomálnych génov zahŕňajú: hyperexpresiu betalaktamázy AmpC triedy C a zvýšenú reguláciu efluxnej pumpy MexAB-OprM. Známy mechanizmus rezistencie na aztreonam spôsobený nadobudnutím génov zahŕňa nadobudnutie betalaktámových enzýmov s rozšíreným spektrom účinku (ESBL, extended spectrum beta- lactamases), ktoré hydrolyzujú štvorčlenný reťazec aztreonamu obsahujúci dusík.

Enzýmy ESBL betalaktamázových tried A, B a D môžu byť účinné proti aztreonamu. Betalaktamázy triedy A, pre ktoré bolo hlásené, že hydrolyzujú aztreonam, zahŕňajú typ VEB (najmä juhovýchodná Ázia), typ PER (Turecko) a typy GES a IBC (Francúzsko, Grécko a Južná Afrika). Zriedkavo boli hlásené organizmy s metalo-betalaktamázami (MBL) triedy B, ktoré sú rezistentné na aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae a P. aeruginosa – Turecko), VIM-6 (P. putida – Singapur)

a VIM-7 (P. aeruginosa – Spojené štáty americké), je však možné, že tieto organizmy vykazovali viaceré mechanizmy rezistencie, a preto MBL nebola zodpovedná za pozorovanú rezistenciu na aztreonam. Zriedkavo boli hlásené betalaktamázy triedy D z klinických izolátov P. aeruginosa, OXA-11 (Turecko) a OXA-45 (Spojené štáty americké), ktoré hydrolyzujú aztreonam.

Mikrobiológia

Jedna vzorka spúta od pacienta s CF môže obsahovať viacero izolátov P. aeruginosa a každý izolát môže mať rozlišnú in vitro citlivosť na aztreonam. Testovacie metódy in vitro antimikrobiálnej citlivosti používané pri parenterálnej liečbe aztreonamom sa môžu používať na sledovanie citlivosti

P. aeruginosa izolovaných od pacientov s CF.

V štúdiách Caystonu fázy 3 kontrolovaných placebom prekračovali lokálne koncentrácie aztreonamu

vo všeobecnosti hodnoty MIC aztreonamu pre P. aeruginosa, bez ohľadu na úroveň ich citlivosti.

Liečba spočívajúca v až deviatich 28-dňových liečebných cykloch s podávaním 75 mg Caystonu

3-krát denne mala za následok klinicky významné zlepšenia respiračných symptómov, funkcie pľúc

a CFU hustoty P. aeruginosa v spúte. Nepozorovali sa žiadne zvýšenia hodnôt MIC50 u P. aeruginosa

(zmena zriedenia o ± 2), zatiaľ čo hodnota MIC90 sa prerušovane zvyšovala až na 4-násobok

počiatočnej hodnoty MIC. V 24-týždňovej štúdii liečby Caystonom kontrolovanej účinnou látkou sa u P. aeruginosa nepozorovali žiadne zvýšenia hodnoty MIC50 (zmena zriedenia o ± 2), zatiaľ čo hodnota MIC90 sa zvyšovala až na 4-násobok počiatočnej hodnoty MIC. Na konci štúdie sa percentuálny podiel pacientov s hodnotou MIC aztreonamu pre P. aeruginosa nad parenterálnym bodom zlomu (> 8 µg/ml) zvýšil z 34 % na začiatku liečby na 49 %, percentuálny podiel pacientov s P. aeruginosa rezistentnými na aspoň 1 betalaktámové antibiotikum sa zvýšil z 56 % na začiatku liečby na 67 % a percentuálny podiel pacientov s P. aeruginosa rezistentnými na všetkých

6 testovaných betalaktámových antibiotík sa zvýšil z 13 % na začiatku liečby na 18 %. Existuje riziko, že u izolátov P. aeruginosa sa môže rozvinúť rezistencia na aztreonam alebo iné betalaktámové antibiotiká u pacientov liečených Caystonom. Vznik parenterálnej rezistencie P. aeruginosa na aztreonam a iné betalaktámové antibiotiká môže mať potenciálne dôsledky pre liečbu akútnych pľúcnych exacerbácií systémovými antibiotikami. U pacientov s izolátmi P. aeruginosa citlivými alebo rezistentnými na aztreonam sa však po liečbe Caystonom pozorovali podobné zlepšenia funkcie pľúc.

V štúdiách trvajúcich až deväť 28-dňových liečebných cyklov s Caystonom sa nepozorovali žiadne klinický významné zvýšenia iných gramnegatívnych bakteriálnych patogénov dýchacích ciest izolovaných počas liečby (druhy Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia a druhy Alcaligenes). Počas 6-mesačnej randomizovanej fázy štúdie GS-US-205-0110 sa baktérie MSSA a MRSA izolované počas liečby pozorovali častejšie u pacientov liečených aztreonamom než u pacientov liečených tobramycínovým roztokom pre rozprašovač (TNS, Tobramycin Nebuliser Solution). Výskyt väčšiny izolátov bol počas liečby prerušovaný. Pretrvávajúca prítomnosť izolátov MSSA počas liečby (definovaná ako neprítomnosť izolátov pri skríningu alebo na začiatku liečby a následná prítomnosť

pri 3 alebo viacerých po sebe idúcich kontrolách) sa vyskytla u 6 % pacientov liečených aztreonamom v porovnaní s 3 % pacientov liečených TNS. Prerušovaná prítomnosť izolátov MRSA počas liečby sa vyskytla u 7 % pacientov liečených aztreonamom v porovnaní s 1 % pacientov liečených TNS a pretrvávajúca prítomnosť izolátov MRSA počas liečby sa vyskytla u 3 % pacientov liečených aztreonamom a nevyskytla sa u žiadneho pacienta liečeného TNS. V literatúre sa uvádza súvislosť medzi pretrvávajúcim výskytom izolátov MRSA a závažnejším ochorením a zvýšenou úmrtnosťou.

Počas klinických štúdií Caystonu nemal výskyt izolátov MRSA za následok zhoršenie funkcie pľúc. Klinická účinnosť a bezpečnosť

Cayston sa porovnával s TNS počas troch 28-dňových liečebných cyklov v randomizovanej, multicentrickej štúdii kontrolovanej účinnou látkou (GS-US-205-0110). Pacienti zúčastňujúci sa tejto štúdie v Európe, ktorí dokončili najmenej 1 liečebný cyklus s Caystonom alebo TNS počas randomizovanej fázy, mohli následne absolvovať až tri 28-dňové liečebné cykly s Caystonom

v otvorenej predĺženej fáze. Kritériá pre zaradenie do štúdie zahŕňali CF, predpokladanú hodnotu FEV1 ≤ 75 %, stabilné pľúcne ochorenie, nedávny pozitívny kultivačný test na P. aeruginosa zo spúta a predchádzajúcu liečbu antibiotikami podávaným cez rozprašovač bez príznakov na neznášanlivosť voči lieku.

Cayston sa vyhodnocoval počas 28 dní liečby (jeden liečebný cyklus) v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách (CP-AI-005 a CP-AI-007). Pacienti, ktorí sa zúčastnili na týchto štúdiách, mali možnosť následne podstúpiť viacero liečebných cyklov s Caystonom v otvorenej sledovacej štúdii (CP-AI-006). Kritériá pre zaradenie zahŕňali CF, počiatočnú predpokladanú hodnotou FEV1 medzi 25 % a 75 % a chronickú infekciu pľúc

P. aeruginosa.

Celkovo bolo v týchto štúdiách liečených 539 pacientov (78 % dospelých). Štúdie sa vykonávali

použitím systému rozprašovača Altera na podávanie Caystonu. GS-US-205-0110

V štúdii GS-US-205-0110 bolo randomizovaných 268 pacientov s CF a chronickou infekciou pľúc

P. aeruginosa, ktorí dostávali Cayston (n=136) alebo TNS (n=132). Táto štúdia zahŕňala

59 pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu

buď aztreonamom (75 mg) podávaným inhalačne 3-krát denne, alebo TNS (300 mg) podávaným 2-krát denne. Liek sa podával počas troch cyklov 28-dňovej liečby nasledovanej 28-dňovou

prestávkou v užívaní lieku. Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli porovnateľnosť

Caystonu s TNS ohľadne relatívnej zmeny predpokladanej hodnoty FEV1 % od začiatku liečby po

28. deň a lepšie výsledky Caystonu v porovnaní s TNS ohľadne skutočnej zmeny predpokladanej percentuálnej hodnoty FEV1 % od začiatku liečby v rámci týchto 3 liečebných cyklov (priemerná hodnota skutočných zmien predpokladaných hodnôt FEV1 % pozorovaných na konci každého liečebného cyklu).

Upravená priemerná percentuálna zmena predpokladanej hodnoty FEV1 % od začiatku liečby po

28. deň bola 8,35 a 0,55 v skupinách s Caystonom a TNS, v uvedenom poradí (rozdiel medzi liečbami: 7,80; p=0,0001; 95 % IS: 3,86; 11,73). Upravená priemerná skutočná zmena predpokladanej hodnoty FEV1 % od začiatku štúdie v rámci týchto 3 liečebných cyklov bola 2,05 a –0,66 v skupinách

s Caystonom a TNS, v uvedenom poradí (rozdiel medzi liečbami: 2,70; p=0,0023; 95 % IS: 0,98; 4,43). U pacientov liečených aztreonamom sa pozoroval dlhší čas do potreby podania i.v. antipseudomonádových antibiotík spojenej s respiračnými udalosťami v porovnaní s pacientmi liečenými TNS (p=0,0025). Kaplanove-Meierove odhady pre túto mieru výskytu udalostí v 24. týždni boli 36 % u pacientov liečených aztreonamom a 54 % u pacientov liečených TNS. Okrem toho došlo u pacientov liečených aztreonamom k menšej miere hospitalizácií z dôvodu respiračných udalostí (40 v porovnaní s 58, p=0,044) a menej respiračných udalostí vyžadujúcich použitie i.v. alebo inhalovaných antipseudomonádových antibiotík (84 v porovnaní s 121, p=0,004) než u pacientov liečených TNS. Pacienti liečení aztreonamom tiež vykazovali väčšie priemerné zlepšenia skóre

respiračných symptómov CFQ–R v porovnaní s pacientmi liečenými TNS v rámci týchto 3 liečebných

cyklov (6,30 v porovnaní s 2,17; p=0,019).

V limitovanej podskupine pacientov, ktorí dostávali inhalovaný tobramycín po dobu menej než 84 dní

počas predchádzajúcich 12 mesiacov (n=40), boli zlepšenia funkcie pľúc v 28. dni a v rámci troch 28-dňových liečebných cyklov v počte menšie u pacientov liečených aztreonamom než u pacientov liečených TNS.

CP-AI-007

Do štúdie CP-AI-007 bolo zaradených 164 dospelých (prevažne) a pediatrických pacientov randomizovaných v pomere 1:1, pričom sa porovnávalo 75 mg Caystonu (80 pacientov) s placebom (84 pacientov) podávaných 3-krát denne počas 28 dní (jeden liečebný cyklus). Od pacientov sa vyžadovalo, aby neužívali antipseudomonádové antibiotiká aspoň 28 dní pred liečbou skúmaným liekom.

Funkcia pľúc a respiračné symptómy sa výrazne zlepšili od začiatku liečby do 28. dňa u pacientov

liečených jedným liečebným cyklom Caystonu.

CP-AI-005

Do štúdie CP-AI-005 bolo zaradených 246 dospelých (prevažne) a pediatrických pacientov. Všetci pacienti boli liečení 300 mg tobramycínovým roztokom pre rozprašovač (TNS) podávaným 2-krát denne počas štyroch týždňov, tesne pred podávaním Caystonu alebo placeba 2-krát alebo 3-krát denne počas 28 dní. Pacienti pokračovali v užívaní doterajších liekov vrátane makrolidových antibiotík.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:2:1:1 pre liečbu 75 mg aztreonamu podávaného 2- alebo

3-krát denne alebo objemovo zhodným placebom podávaným 2- alebo 3-krát denne počas 28 dní hneď

po 28-dňovom úvodnom otvorenom liečebnom cykle s TNS.

Liečba aztreonamom mala za následok významné zlepšenia funkcie pľúc a respiračných symptómov v 28. deň u 66 pacientov liečených jedným liečebným cyklom so 75 mg Caystonu podávanými 3-krát denne.

CP-AI-006

Štúdia CP-AI-006 bola otvorená sledovacia štúdia k štúdiám CP-AI-005 a CP-AI-007 vyhodnocujúca

bezpečnosť opakovanej expozície na aztreonam a vplyv na koncové ukazovatele súvisiace

s ochorením počas viacerých 28-dňových liečebných cyklov. Pacienti dostávali Cayston s rovnakou frekvenciou (2- alebo 3-krát denne), s akou dostávali Cayston alebo placebo v randomizovaných štúdiách. Pacienti pokračovali v užívaní doterajších liekov a vždy, keď to bolo indikované, dostávala väčšina pacientov ďalšie antibiotiká na liečbu exacerbácií ochorenia. Po každom 28-dňovom liečebnom cykle s Caystonom nasledovala 28-dňová prestávka v užívaní lieku. Počas deviatich

28-dňových liečebných cyklov vykazovali hodnoty funkcie pľúc (FEV1), skóre respiračných symptómov CFQ-R a hustota P. aeruginosa v spúte trend zlepšovania sa počas liečby pacientov v porovnaní s prestávkou v liečbe. Avšak kvôli nekontrolovateľnej povahe štúdie a súbežne podávaným liekom sa nedajú vyvodiť žiadne závery ohľadne pretrvávavnia pozorovaného krátkodobého prínosu počas následných liečebných cyklov.

Pediatrická populácia

V klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 dostávalo Cayston spolu 137 pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov s chronickou infekciou P. aeruginosa a predpokladanou hodnotou FEV1 ≤ 75 %.

Pediatrickí pacienti dosahovali klinické zlepšenia pri liečbe aztreonamom definované zvýšením hodnoty FEV1, zlepšením skóre respiračných symptómov CFQ-R a poklesom hustoty P. aeruginosa v spúte. Cayston je na základe vyššie uvedených klinických skúseností indikovaný na použitie

u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších v opakovaných cykloch 28-dňovej liečby

Caystonom nasledovanej 28-dňovou prestávkou.

V otvorenej štúdii fázy 2 (GS-US-205-0162) dostávalo liečbu Caystonom 3-krát denne počas jediného cyklu trvajúceho 28 dní 105 pediatrických pacientov vo veku 3 mesiace až < 18 rokov (24 pacientov vo veku 3 mesiace až < 2 roky; 25 pacientov vo veku 2 až < 6 rokov; 56 pacientov vo veku 6 až

< 18 rokov) s CF a zdokumentovaným počiatočným/novým nástupom infekcie/kolonizácie

P. aeruginosa.

Zo 101 pacientov (všetci s pozitívnymi výsledkami kultivačných testov na P. aeruginosa do 30 dní od zaradenia do štúdie), z ktorých 56 (55,4 %) bolo bez infekcie P. aeruginosa na začiatku liečby, a ktorí dokončili 28-dňový liečebný cyklus, bolo 89,1 % (n=90) bez infekcie P. aeruginosa na konci liečby (28. deň) a 75,2 % (n=76) bolo bez infekcie P. aeruginosa 1 mesiac po ukončení liečby (56. deň).

Spolu 79 pacientov, ktorí dokončili 28-dňový liečebný cyklus, a ktorí počas liečebného obdobia nedostávali žiadne doplnkové antipseudomonádové antibiotikum, bolo vyhodnotiteľných 6 mesiacov po ukončení liečby. Z týchto pacientov zostalo 58,2 % (n=46) bez P. aeruginosa počas celého tohto časového obdobia.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Caystonom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou s infekciou pľúc

spôsobenou Pseudomonas aeruginosa/kolonizáciou pľúc Pseudomonas aeruginosa (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).