Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, analógy glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ATC kód: A10BJ06

Mechanizmus účinku

Semaglutid je analóg GLP-1 s 94 % sekvenčnou homológiou s ľudským GLP-1. Semaglutid pôsobí ako agonista GLP-1 receptora, selektívne sa viaže na GLP-1 receptor a aktivuje ho, cieľ natívneho GLP-1.

GLP-1 je fyziologický regulátor chuti na jedlo a príjmu kalórií a receptor GLP-1 je prítomný vo viacerých oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na regulácii chuti na jedlo.

Klinické skúšania vykonané na zvieratách preukazujú, že semaglutid účinkuje v mozgu prostredníctvom receptora GLP-1. Semaglutid má priame účinky na oblasti mozgu podieľajúce sa na homeostatickej regulácii príjmu jedla v hypotalame a mozgovom kmeni. Semaglutid môže ovplyvniť hedonický systém odmeňovania prostredníctvom priamych a nepriamych účinkov v oblastiach mozgu vrátane septa, talamu a amygdaly.

Klinické skúšania preukazujú, že semaglutid znižuje príjem energie, zvyšuje pocity sýtosti, plnosti a regulovania konzumácie jedla, znižuje pocity hladu a frekvenciu a intenzitu chuti na jedlo.

Semaglutid navyše znižuje preferenciu jedla s vysokým obsahom tukov.

Semaglutid organizuje homeostatické a hedonické podiely s výkonnou funkciou regulujúcou príjem kalórii, chuť na jedlo, odmenu a výber jedla.

V klinických skúšaniach semaglutid navyše preukázal, že znižuje glykémiu spôsobom závislým od glukózy stimuláciou sekrécie inzulínu a znížením sekrécie glukagónu, keď je glykémia vysoká.

Mechanizmus znižovania glykémie takisto zahŕňa mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka v ranej postprandiálnej fáze. Počas hypoglykémie semaglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarúša sekréciu glukagónu.

Receptory GLP-1 sú tiež exprimované v srdci, vaskulatúre, imunitnom systéme a obličkách. V klinických štúdiách má semaglutid priaznivý účinok na plazmatické lipidy, znižuje systolický krvný tlak a znižuje zápal. Okrem toho štúdie vykonané na zvieratách preukázali, že semaglutid utlmil vznik aterosklerózy a mal protizápalový účinok v kardiovaskulárnom systéme.

Mechanizmus účinku semaglutidu na zníženie kardiovaskulárneho rizika je pravdepodobne multifaktoriálny, čiastočne spôsobený účinkami na zníženie hmotnosti a účinkami na známe kardiovaskulárne rizikové faktory (zníženie krvného tlaku, zlepšenie lipidového profilu a metabolizmu glukózy a protizápalové účinky, ako sa preukázalo znížením vysoko citlivého C-reaktívneho proteínu (hsCRP)). Presný mechanizmus znižovania kardiovaskulárneho rizika nebol stanovený.

Farmakodynamické účinky

Chuť na jedlo, energetický príjem a výber jedla

Semaglutid znižuje chuť na jedlo zvýšením pocitov plnosti a sýtosti, pričom znižuje hlad a potenciálnu konzumáciu jedla. V skúšaní fázy 1 bol po 20 týždňoch dávkovania príjem energie počas jedla ad libitum o 35 % nižší pri semaglutide v porovnaní s placebom. Potvrdilo sa to zlepšenou reguláciou konzumácie jedla, zníženou chuťou na jedlo a relatívne nižšou preferenciou jedla s vysokým obsahom tuku. Túžba po jedle bola ďalej hodnotená v skúšaní STEP 5 pomocou dotazníka o kontrole príjmu potravy (Control of Eating Questionnaire, CoEQ). V 104. týždni bol odhadovaný rozdiel v liečbe pre kontrolu túžby ako aj túžby po slanom jedle významne v prospech semaglutidu, zatiaľ čo pri túžbe po sladkom jedle nebol pozorovaný žiadny jasný účinok.

Lipidy nalačno a po jedle

Semaglutid 1 mg v porovnaní s placebom znížil koncentrácie triglyceridov nalačno o 12 % a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) o 21 %. Postprandiálna odpoveď triglyceridov a VLDL na jedlo s vysokým obsahom tuku sa znížila o > 40 %.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť semaglutidu pri regulácii telesnej hmotnosti v kombinácii so zníženým príjmom kalórií a zvýšenou telesnou aktivitou boli hodnotené v štyroch 68 týždňov trvajúcich dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaniach fázy 3a (STEP 1 – 4). Do týchto skúšaní bolo zaradených celkovo 4 684 dospelých pacientov (2 652 randomizovaných pre liečbu semaglutidom). Ďalej bola vyhodnotená dvojročná účinnosť a bezpečnosť semaglutidu v porovnaní s placebom v dvojito zaslepenom randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3b (STEP 5), do ktorej bolo zaradených 304 pacientov (152 na liečbe semaglutidom).

Účinnosť a bezpečnosť semaglutidu 7,2 mg sa hodnotila v dvoch 72-týždňových dvojito zaslepených randomizovaných, placebom kontrolovaných 3-ramenných skúšaniach fázy 3b (STEP UP a STEP UP T2D) zahŕňajúcich 1 919 pacientov (1 312 randomizovaných na liečbu semaglutidom 7,2 mg).

Liečba semaglutidom preukázala vyšší, klinicky významný a trvalý úbytok telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom u pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI

≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a s najmenej jednou komorbiditou súvisiacou s telesnou hmotnosťou. Okrem toho v rámci skúšaní vyšší podiel pacientov dosiahol ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % úbytok telesnej hmotnosti pri semaglutide v porovnaní s placebom. K zníženiu telesnej hmotnosti došlo bez ohľadu na prítomnosť gastrointestinálnych príznakov, ako je nevoľnosť, vracanie alebo hnačka.

Liečba semaglutidom takisto preukázala štatisticky významné zlepšenie obvodu pásu, systolického krvného tlaku a fyzického fungovania v porovnaní s placebom.

Účinnosť sa preukázala bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu, etnickú príslušnosť, východiskovú telesnú hmotnosť, BMI, prítomnosť diabetu 2. typu a mieru fungovania obličiek. Rozdiely v účinnosti existovali vo všetkých podskupinách. Relatívne väčší úbytok hmotnosti bol pozorovaný u žien a u pacientov bez diabetu 2. typu, ako aj u pacientov s nižšou základnou telesnou hmotnosťou v porovnaní s vyššou základnou telesnou hmotnosťou.

STEP 1: Regulácia telesnej hmotnosti

V 68-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo randomizovaných 1961 pacientov s obezitou (BMI

≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a najmenej s jednou komorbiditou súvisiacou s telesnou hmotnosťou pre užívanie semaglutidu alebo placeba. Všetci pacienti mali počas celého skúšania diétu so zníženým kalorickým obsahom a so zvýšenou telesnou aktivitou.

K úbytku telesnej hmotnosti došlo skoro a pokračoval počas celého skúšania. Na konci liečby (68. týždeň) bol úbytok telesnej hmotnosti vyšší a klinicky významný v porovnaní s placebom (pozri tabuľku č. 4 a graf č. 1). Okrem toho vyšší podiel pacientov dosiahol ≥ 5 %, ≥ 10 %,

≥ 15 % a ≥ 20 % úbytok telesnej hmotnosti pri semaglutide v porovnaní s placebom (pozri tabuľku č. 4). U pacientov s prediabetom na začiatku liečby vyšší podiel pacientov mal na konci liečby normoglykemický stav pri semaglutide v porovnaní s placebom (84,1 % oproti 47,8 %).

* p < 0,0001 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti.

1 Odhad použitím modelu ANCOVA s použitím viacnásobného pripočítania na základe všetkých údajov bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie podávania iných liekov proti obezite alebo na bariatrické chirurgické zákroky.

2 Počas skúšania bola randomizovaná liečba natrvalo prerušená u 17,1 % a 22,4 % pacientov randomizovaných pre užívanie semaglutidu v dávke 2,4 mg a placeba v uvedenom poradí. Za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti neprestali užívať liečbu a neužívali dodatočné liečby proti obezite, odhadované zmeny v 68. týždni oproti randomizácii v telesnej hmotnosti na základe opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku vrátane všetkých pozorovaní až po prvé prerušenie liečby boli –16,9 % a –2,4 % pri semaglutide v dávke 2,4 mg a pri placebe v uvedenom poradí.

3 Odhad z modelu binárnej regresie na základe rovnakého postupu pripočítania ako pri primárnej analýze.

Weeks

Wegovy

Placebo

Multiple imputation (MI)

–2,4

–2,8

–14,9

–15,6

(MI)

Týždne

Pozorované hodnoty u pacientov, ktorí absolvovali každú plánovanú návštevu, a odhady s viacnásobnými pripočítaniami (multiple imputations, MI) z nadobudnutých vylúčení

Po 68-týždňovom škúšaní sa uskutočnilo 52-týždňové predĺžené obdobie mimo liečbu, do ktorého bolo zaradených 327 pacientov, ktorí ukončili hlavné skúšobné obdobie na udržiavacej dávke semaglutidu alebo placeba. V období mimo liečby od 68. týždňa do 120. týždňa sa priemerná telesná hmotnosť zvýšila v oboch liečebných skupinách. Avšak u pacientov, ktorí boli liečení semaglutidom počas hlavného skúšobného obdobia, zostala hmotnosť o 5,6 % pod východiskovou hodnotou v porovnaní s 0,1 % v skupine s placebom.

STEP 2: Regulácia telesnej hmotnosti u pacientov s diabetom 2. typu

V 68-týždňovom, dvojito zaslepenom skúšaní bolo randomizovaných 1 210 pacientov s nadváhou alebo s obezitou (BMI ≥ 27 kg/m²) ^a s diabetom 2. typu pre užívanie semaglutidu v dávke 2,4 mg, semaglutidu v dávke 1 mg jedenkrát týždenne alebo pre užívanie placeba. Pacienti zaradení do ^{skúšania mali nedostatočne regulovaný diabetes (HbA}1c ^{7–10 %) a boli liečení: buď iba diétou}

a cvičením alebo 1 – 3 perorálnymi antidiabetikami. Všetci pacienti mali počas celého skúšania diétu so zníženým kalorickým obsahom a so zvýšenou telesnou aktivitou.

Liečba semaglutidom po dobu 68 týždňov viedla k vyššiemu a klinicky významnému zníženiu telesnej hmotnosti a hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom (pozri tabuľku č. 5 a graf č. 2).

* p < 0,0001 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti; **p < 0,05 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti.

1 Odhad použitím modelu ANCOVA s použitím viacnásobného pripočítania na základe všetkých údajov bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie podávania iných liekov proti obezite alebo na bariatrické chirurgické zákroky.

2 Počas skúšania bola randomizovaná liečba natrvalo prerušená u 11,6 % a 13,9 % pacientov randomizovaných pre užívanie semaglutidu v dávke 2,4 mg a placeba v uvedenom poradí. Za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti neprestali užívať liečbu a neužívali dodatočné liečby proti obezite, odhadované zmeny v 68. týždni oproti randomizácii v telesnej hmotnosti na základe opakovaných meraní

modelu zmiešaného účinku vrátane všetkých pozorovaní až po prvé prerušenie liečby boli –10,6 % a –3,1 % pri semaglutide v dávke 2,4 mg

a pri placebe v uvedenom poradí.

–3,3

–3,4

-9,9

–9,6

(MI)

Viacnásobné pripočítanie (MI)

3 Odhad z modelu binárnej regresie na základe rovnakého postupu pripočítania ako pri primárnej analýze.

Multiple imputation (MI)

Placebo

Wegovy

Weeks

Pozorované hodnoty u pacientov, ktorí absolvovali každú plánovanú návštevu, a odhady s viacnásobnými pripočítaniami (multiple imputations, MI) z nadobudnutých vylúčení

STEP 3: Regulácia telesnej hmotnosti s intenzívnou behaviorálnou terapiou

V 68-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo randomizovaných 611 pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a najmenej s jednou komorbiditou súvisiacou s telesnou hmotnosťou pre užívanie semaglutidu alebo placeba. Počas

skúšania všetci pacienti absolvovali intenzívnu behaviorálnu terapiu (IBT), ktorá pozostávala z veľmi obmedzujúcej diéty, zvýšenej fyzickej aktivity a behaviorálneho poradenstva.

Liečba semaglutidom a IBT po dobu 68 týždňov viedla k vyššiemu a klinicky významnému zníženiu telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (pozri tabuľku č. 6).

* p < 0,005 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti.

1 Odhad použitím modelu ANCOVA s použitím viacnásobného pripočítania na základe všetkých údajov bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie podávania iných liekov proti obezite alebo na bariatrické chirurgické zákroky.

2 Počas skúšania bola randomizovaná liečba natrvalo prerušená u 16,7 % a 18,6 % pacientov randomizovaných pre užívanie semaglutidu v dávke 2,4 mg a placeba v uvedenom poradí. Za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti neprestali užívať liečbu a neužívali dodatočné liečby proti obezite, odhadované zmeny v 68. týždni oproti randomizácii v telesnej hmotnosti na základe opakovaných meraní

modelu zmiešaného účinku vrátane všetkých pozorovaní až po prvé prerušenie liečby boli –17,6 % a –5,0 % pri semaglutide v dávke 2,4 mg

a pri placebe v uvedenom poradí.

3 Odhad z modelu binárnej regresie na základe rovnakého postupu pripočítania ako pri primárnej analýze.

STEP 4: Trvalá regulácia telesnej hmotnosti

V 68-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo do skúšania zaradených 902 pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a najmenej s jednou komorbiditou súvisiacou s telesnou hmotnosťou. Všetci pacienti mali počas celého skúšania diétu so zníženým kalorickým obsahom a so zvýšenou telesnou aktivitou. Od 0. po 20. týždeň (úvodné obdobie

„run-in“) všetci pacienti užívali semaglutid. V 20. týždni (východiskový stav) boli pacienti, ktorí dosiahli udržiavaciu dávku 2,4 mg, randomizovaní pre pokračovanie v liečbe alebo prechod na užívanie placeba. V 0. týždni (začiatok úvodného obdobia „run-in“) mali pacienti strednú hodnotu telesnej hmotnosti 107,2 kg a strednú hodnotu BMI 38,4 kg/m².

Pacienti, ktorí dosiahli udržiavaciu dávku 2,4 mg v 20. týždni (východiskový stav) a pokračovali

v liečbe semaglutidom po dobu 48 týždňov (20. – 68. týždeň), pokračovali v chudnutí a dosiahli vyššie a klinicky významné zníženie telesnej hmotnosti v porovnaní s pacientmi, ktorí prešli na užívanie placeba (pozri tabuľku č. 7 a graf č. 3). Telesná hmotnosť sa od 20. týždňa po 68. týždeň plynulo zvyšovala u pacientov, ktorí prešli na užívanie placeba v 20. týždni (východiskový stav). Avšak pozorovaná stredná hodnota telesnej hmotnosti bola nižšia v 68. týždni než na začiatku úvodného obdobia „run-in“ (0. týždeň) (pozri graf č. 3). Pacienti liečení semaglutidom od 0. týždňa (úvodné obdobie „run-in“) po 68. týždeň (koniec liečby) dosiahli strednú hodnotu zmeny v telesnej hmotnosti o 17,4 %, pričom úbytok telesnej hmotnosti o ≥ 5 % dosiahlo 87,8 % pacientov, úbytok telesnej hmotnosti o ≥ 10 % dosiahlo 78,0 % pacientov, úbytok telesnej hmotnosti

o ≥ 15 % dosiahlo 62,2 % pacientov a úbytok telesnej hmotnosti o ≥ 20 % dosiahlo 38,6 % pacientov.

* p < 0,0001 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti.

1 Východisková hodnota = 20. týždeň

2Odhad použitím modelu ANCOVA s použitím viacnásobného pripočítania na základe všetkých údajov bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie podávania iných liekov proti obezite alebo na bariatrické chirurgické zákroky.

3 Počas skúšania bola randomizovaná liečba natrvalo prerušená u 5,8 % a 11,6 % pacientov randomizovaných pre užívanie semaglutidu v dávke 2,4 mg a placeba v uvedenom poradí. Za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti neprestali užívať liečbu a neužívali dodatočné liečby proti obezite, odhadované zmeny v 68. týždni oproti randomizácii v telesnej hmotnosti na základe opakovaných meraní

modelu zmiešaného účinku vrátane všetkých pozorovaní až po prvé prerušenie liečby boli –8,8 % a –6,5 % pri semaglutide v dávke 2,4 mg

a pri placebe v uvedenom poradí.

Wegovy

Týždne

–5,4

–5,0

–17,7

–17,4

(MI)

Týždne

Placebo

Viacnásobné pripočítanie (MI)

Pozorované hodnoty u pacientov, ktorí absolvovali každú plánovanú návštevu, a odhady s viacnásobnými pripočítaniami (multiple imputations, MI) z nadobudnutých vylúčení

STEP 5: 2-ročné údaje

V 104-týždňovom dvojito zaslepenom škúšaní bolo 304 pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 až < 30 kg/m²) a aspoň jednou komorbiditou súvisiacou s hmotnosťou, randomizovaných na liečbu semaglutidom alebo placebom. Všetci pacienti mali počas škúšania nízkokalorickú diétu a zvýšenú fyzickú aktivitu. Na začiatku mali pacienti priemerný BMI 38,5 kg/m² a priemernú telesnú hmotnosť 106,0 kg.

Liečba semaglutidom počas 104 týždňov viedla k lepšiemu a klinicky významnému zníženiu telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom. Priemerná telesná hmotnosť klesla od východiskovej hodnoty do

68. týždňa so semaglutidom, po ktorej bola dosiahnutá fáza plateau. Pri placebe sa priemerná telesná hmotnosť znížila menej a fáza plateau bola dosiahnutá približne po 20 týždňoch liečby (pozri tabuľku 8 a obrázok 4). Pacienti liečení semaglutidom dosiahli priemernú zmenu telesnej hmotnosti -15,2 %, pričom úbytok hmotnosti ≥ 5 % dosiahlo 74,7 %, ≥ 10 % dosiahlo 59,2 % a ≥ 15 % dosiahlo 49,7 % týchto pacientov. Medzi pacientmi s prediabetom na začiatku liečby dosiahlo normoglykemický stav na konci liečby semaglutidom 80 % a 37 % placebom.

* p < 0,0001 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti.

1 Odhad použitím modelu ANCOVA s použitím viacnásobného pripočítania na základe všetkých údajov bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie podávania iných liekov proti obezite alebo na bariatrické chirurgické zákroky.

2 Počas skúšania bola randomizovaná liečba natrvalo prerušená u 13,2 % a 27 % pacientov randomizovaných pre užívanie semaglutidu 2,4 mg a placeba v uvedenom poradí. Za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti neprestali užívať liečbu a neužívali dodatočné liečby proti obezite, odhadované zmeny v 104. týždni oproti randomizácii v telesnej hmotnosti na základe opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku vrátane všetkých pozorovaní až po prvé prerušenie liečby boli –16,7 % a –0,6 % pri semaglutide a pri placebe v uvedenom poradí.

-1.9

-2.6

-15.2

-15.9

Wegovy

Týždne

Placebo

Viacnásobné pripočítanie (MI)

3 Odhad z modelu binárnej regresie na základe rovnakého postupu pripočítania ako pri primárnej analýze.

Pozorované hodnoty u pacientov, ktorí absolvovali každú plánovanú návštevu, a odhady s viacnásobnými pripočítaniami (multiple imputations, MI) z nadobudnutých vylúčení

STEP 8: semaglutide vs. liraglutide

V 68-týždňovom, randomizovanom, otvorenom, párovo kontrolovanom škúšaní bolo 338 pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 až < 30 kg/m²) a aspoň jednou komorbiditou súvisiacou s hmotnosťou randomizovaných na semaglutid raz týždenne, liraglutid 3 mg raz denne alebo placebo. Liečba semaglutidom raz týždenne a liraglutidom 3 mg boli otvorené, ale každá skupina s aktívnou liečbou bola dvojito zaslepená oproti placebu podávanému s rovnakou frekvenciou dávkovania. Všetci pacienti mali počas skúšania nízkokalorickú diétu a zvýšenú fyzickú aktivitu. Na začiatku skúšania mali pacienti priemerný BMI 37,5 kg/m² a priemernú telesnú hmotnosť 104,5 kg.

Liečba semaglutidom raz týždenne počas 68 týždňov viedla k lepšiemu a klinicky významnému zníženiu telesnej hmotnosti v porovnaní s liraglutidom. Priemerná telesná hmotnosť sa znížila oproti východiskovej hodnote do 68. týždňa so semaglutidom. Pri liraglutide sa priemerná telesná hmotnosť znížila menej (pozri tabuľku 9). U 37,4 % pacientov liečených semaglutidom došlo k zníženiu telesnej hmotnosti o ≥ 20 % v porovnaní so 7,0 % pacientov liečených liraglutidom. Tabuľka 9 ukazuje výsledky potvrdzujúcich koncových ukazovateľov ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % úbytok hmotnosti.

* p < 0,005 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti.

1. Odhad použitím modelu ANCOVA s použitím viacnásobného pripočítania na základe všetkých údajov bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie podávania iných liekov proti obezite alebo na bariatrické chirurgické zákroky.

2. Počas skúšania bola randomizovaná liečba natrvalo prerušená u 13,5 % a 27,6 % pacientov randomizovaných pre užívanie semaglutidu 2,4 mg a liraglutidu 3 mg v uvedenom poradí. Za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti neprestali užívať liečbu a neužívali dodatočné liečby proti obezite, odhadované zmeny v 68. týždni oproti randomizácii v telesnej hmotnosti na základe opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku vrátane všetkých pozorovaní až po prvé prerušenie liečby boli –16,7 % a –6,7 % pri semaglutide 2,4 mg a pri liraglutide 3mg v uvedenom poradí.

3. Odhad z modelu binárnej regresie na základe rovnakého postupu pripočítania ako pri primárnej analýze.

STEP 9: Regulácia hmotnosti u pacientov s osteoartrózou kolena

V 68-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo 407 pacientov s obezitou a stredne závažnou osteoartrózou (OA) jedného alebo oboch kolien randomizovaných buď na semaglutid alebo placebo, ako doplnok k poradenstvu o nízkokalorickej diéte a zvýšenej fyzickej aktivite. Účinok liečby na bolesť súvisiacu s OA kolena sa hodnotil podľa indexu osteoartritídy 3.1 univerzít Western Ontario a McMaster (WOMAC). Tento index je určený na vyhodnotenie zmien symptómov a fungovania dolných končatín spojených s liečbou u pacientov trpiacich OA bedra a/alebo kolena. Ako východiskovú hodnotu mali pacienti priemerný BMI 40,3 kg/m2 a priemernú telesnú hmotnosť 108,6 kg. Všetci pacienti mali klinickú diagnózu OA kolena s priemerným východiskovým skóre bolesti WOMAC 70,9 (na stupnici 0-100).

Liečba semaglutidom počas 68 týždňov viedla k lepšiemu a klinicky významnému zníženiu telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 10).

Liečba semaglutidom preukázala klinicky významné zlepšenie bolesti súvisiacej s OA kolena v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 10). Zlepšenie bolesti súvisiacej s OA kolena pomocou semaglutidu sa dosiahlo bez zvýšenia používania liekov proti bolesti.

* p< 0.0001 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti.

1 Odhad pomocou modelu ANCOVA s použitím viacnásobneho pripočítania na základe všetkých údajov bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie iných terapií proti obezite alebo iných intervencií OA kolena a bez ohľadu na dodržanie vymývacieho obdobia pre lieky proti bolesti (posledné uvedené je relevantné len pre WOMAC súvisiaci koncový bod). Počas skúšania bola randomizovaná liečba natrvalo prerušená u 12,5 % a 21,3 % pacientov randomizovaných na semaglutid 2,4 mg a placebo v uvedenom poradí.

2 Na základe opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti zostali na liečbe a nedostávali ďalšie terapie proti obezite alebo ďalšie intervencie na OA kolena a dodržali vymývacie obdobie pre lieky proti bolesti (posledné sa týkalo iba bolesti súvisiacej s OA kolena) vrátane všetkých pozorovaní až do prvého prerušenia boli odhadované zmeny telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty do 68. týždňa -14,5 % a -2,3 % (semaglutid 2,4 mg a placebo v uvedenom poradí) a skóre bolesti WOMAC: -43,0 a -28,3 (semaglutid 2,4 mg a placebo v uvedenom poradí).

3 Odhad z logistického regresného modelu na základe rovnakého postupu pripočítania ako pri primárnej analýze.

4 Skóre WOMAC sú prezentované na stupnici od 0 do 100, pričom nižšie skóre predstavuje menšie postihnutie.

5 Zmena skóre bolesti WOMAC ≤ -37,3 sa použila ako prah pre významné zlepšenie. Prahová hodnota bola odvodená z údajov skúšania s použitím metód založených na kotve (anchor-based).

Účinok na kompozíciu tela

Vo vedľajšom klinickom skúšaní v rámci STEP 1 (N = 140) bola kompozícia tela meraná dvojlúčovou röntgenovou absorpciometriou (dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Výsledky hodnotenia DEXA preukázali, že pri liečbe semaglutidom dochádzalo k vyššej redukcii tukovej hmoty než

v prípade netukovej hmoty, čo viedlo k zlepšeniu telesnej kompozície v porovnaní s placebom

po 68 týždňoch. Okrem toho popri tejto redukcii celkovej tukovej hmoty dochádzalo k redukcii viscerálneho tuku. Podľa týchto výsledkov väčšina celkového úbytku hmotnosti bola pripísateľná redukcii tukového tkaniva vrátane viscerálneho tuku.

V podskúšaní STEP UP (N=55) sa kompozícia tela merala pomocou magnetickej rezonancie (magnetic resonance imaging, MRI). Výsledky vyšetrenia MRI ukázali, že liečba injekciou semaglutidu v dávkach 2,4 mg a 7,2 mg bola sprevádzaná väčším znížením hmotnosti/objemu tuku ako hmotnosti/objemu čistej telesnej hmotnosti, čo viedlo k zlepšeniu kompozície tela v porovnaní s placebom po 72 týždňoch.

Zlepšenie fyzického fungovania

Semaglutid preukázal malé zlepšenie v skóre fyzického fungovania. Fyzické fungovanie sa hodnotilo verziou všeobecného dotazníka na hodnotenie kvality života vzhľadom na zdravotný stav Short Form-36v2 Health Survey, zameranou na akútny stav (SF-36) a verziou dotazníka zameraného na obezitu hodnotiaceho vplyv telesnej hmotnosti na kvalitu života (IWQOL-Lite -CT).

STEP UP a STEP UP T2D: Regulácia hmotnosti s vyššou dávkou semaglutidu

V dvoch 72-týždňových dvojito zaslepených klinických skúšaniach bolo 1 407 pacientov s obezitou (STEP UP) a 514 pacientov s obezitou a diabetom 2. typu (STEP UP T2D) randomizovaných v pomere 5:1:1 (STEP UP) alebo 3:1:1 (STEP UP T2D) na semaglutid 7,2 mg, semaglutid 2,4 mg alebo placebo raz týždenne. Všetci pacienti počas skúšaní dodržiavali nízkokalorickú diétu a zvýšili fyzickú aktivitu.

Na začiatku skúšania STEP UP mali pacienti priemerný vek 47 rokov, priemerný BMI 39,9 kg/m² a priemernú telesnú hmotnosť 113 kg. Z nich bolo 26,3 % mužov, 73,7 % žien, 85,5 % Kaukazov/belochov, 8,6 % černochov/Afroameričanov, 4,5 % Aziatov a 1,2 % ostatných. Celkovo 4,5 % tvorili Hispánci alebo Latinoameričania.

Na začiatku skúšania STEP UP T2D mali pacienti priemerný vek 56 rokov, priemerný BMI

38,6 kg/m² a priemernú telesnú hmotnosť 110,1 kg. Z nich bolo 48,2 % mužov, 51,8 % žien, 83,6 % Kaukazov/belochov, 8,6 % černochov/Afroameričanov, 6,3 % Aziatov a 1,6 % ostatných. Celkovo 5,7 % tvorili Hispánci alebo Latinoameričania.

V dvoch skúšaniach STEP UP a STEP UP T2D bol na konci liečby (72. týždeň) úbytok hmotnosti pri injekcii semaglutidu 7,2 mg lepší a klinicky významný v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 11 a obrázky 5 a 6). Okrem toho vyšší podiel dosiahol úbytok hmotnosti ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % a ≥20 % pri semaglutide 7,2 mg v porovnaní s placebom.

V skúšaní STEP UP bol úbytok hmotnosti pri injekcii semaglutidu 7,2 mg lepší v porovnaní s injekciou semaglutidu 2,4 mg a vyšší podiel dosiahol úbytok hmotnosti ≥20 % a ≥25 % v porovnaní s injekciou semaglutidu 2,4 mg (pozri tabuľku 11).

* p < 0,0001 (neupravené obojstranne) pre superioritu.

1 Odhadované pomocou ANCOVA s viacnásobným pripočítaním na základe všetkých údajov bez ohľadu na ukončenie liečby alebo začatie inej liečby proti obezite alebo bariatrickej chirurgie.

2 Odhadované zmeny sú od randomizácie do 72. týždňa s použitím zmiešaného modelu pre opakované merania, ktorý zahŕňa všetky pozorovania až do prvého ukončenia liečby, za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti zostali v liečbe a nezačali s inými liekmi proti obezite ani s bariatrickou chirurgiou.

3 Pozorované podiely na základe obdobia počas skúšania (neprerušené obdobie od randomizácie do poslednej návštevy v rámci skúšania), bez ohľadu na ukončenie liečby, zníženie dávky alebo začatie inej liečby proti obezite alebo bariatrickej chirurgie.

⁴ Pozorované podiely počas liečby (okrem údajov o ukončení liečby vyvolaných najmenej dvoma po sebe idúcimi vynechanými dávkami) dosiahli ≥20 % zníženie telesnej hmotnosti u 50,9 %, 35,1 % a 2,9 % pacientov randomizovaných na semaglutid 7,2 mg, 2,4 mg a placebo v skúšaní STEP UP.

⁵ Pozorované podiely počas liečby dosiahli ≥25 % zníženie telesnej hmotnosti u 33,2 %, 16,7 % a 0 % pacientov randomizovaných na semaglutid 7,2 mg, 2,4 mg a placebo v skúšaní STEP UP.

Zmena v telesnej hmotnosti (%)

-3,8 -3,9

-16,4

-19,5

-18,7

Wegovy 7,2 mg

Týždne

Wegovy 2,4 mg ^Placebo Viacnásobné pripočítanie

Pozorované hodnoty pre pacientov, ktorí absolvovali každú plánovanú návštevu, a odhady s viacnásobnými pripočítaniami (MI) z vyhľadaných pacientov, ktorí ukončili účasť

-4,0 -3,9

-10,4

-10.7

-13,2

-13,5

Týždne

Wegovy 7,2 mg

Wegovy 2,4 mg

Placebo Viacnásobné propočítanie

Zmena v telesnej hmotnosti (%)

Obrázok 5 STEP UP: Priemerná zmena telesnej hmotnosti (%) od 0. týždňa do 72. týždňa

Pozorované hodnoty pre pacientov, ktorí absolvovali každú plánovanú návštevu, a odhady s viacnásobnými pripočítaniami (MI) z vyhľadaných pacientov, ktorí ukončili účasť

Hodnotenie kardiovaskulárneho stavu

SELECT: Skúšanie kardiovaskulárnych výsledkov u pacientov s nadváhou alebo obezitou

SELECT bolo randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, udalosťou riadené skúšanie, ktoré zahŕňalo 17 604 pacientov s preukázaným kardiovaskulárnym ochorením a BMI ≥ 27 kg/m². Pacienti boli randomizovaní buď na semaglutid 2,4 mg (n=8 803) alebo placebo (n=8 801) ako doplnok k štandardnej starostlivosti. Medián zotrvania v skúšaní bol 41,8 mesiaca. Vitálny stav bol k dispozícii u 99,4 % subjektov v skúšaní.

Populácia v skúšaní pozostávala z 27,7 % žien a 72,3 % mužov s priemerným vekom 61,6 rokov, vrátane 38,2 % pacientov ≥ 65 rokov (n=6 728) a 7,8 % pacientov ≥ 75 rokov (n=1 366). Priemerný BMI bol 33,3 kg/m² a priemerná telesná hmotnosť bola 96,7 kg. Pacienti s diabetom 1. a 2. typu v anamnéze boli vylúčení.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas od randomizácie po prvý výskyt závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE), definovaný ako zložený cieľový ukazovateľ pozostávajúci z kardiovaskulárnej smrti (vrátane neurčenej príčiny smrti), nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Primárny koncový ukazovateľ, čas do prvého MACE, sa vyskytol u 1 270 zo 17 604 pacientov zahrnutých do skúšania SELECT. Konkrétne, 569 prvých MACE (6,5 %) bolo zaznamenaných medzi 8 803 pacientmi liečenými semaglutidom v porovnaní so 701 prvými MACE (8,0 %) medzi 8 801 pacientmi liečenými placebom. Celkovo 63 (11,1 %) prvých MACE so semaglutidom a 80 (11,4 %) s placebom malo neurčenú príčinu smrti.

Superiorita semaglutidu 2,4 mg oproti placebu pre MACE bola potvrdená s pomerom rizika 0,80 [0,72; 0,90]][95 %S], čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika pri MACE o 20 % (pozri obrázok 7). Účinok každej zložky na zníženie MACE je znázornený na obrázku 8. Zníženie MACE so

semaglutidom 2,4 mg nebolo ovplyvnené vekom, pohlavím, rasou, etnickým pôvodom, východiskovou hodnotou BMI alebo úrovňou poškodenia funkcie obličiek.

Analýza kardiovaskulárnej smrti (prvý potvrdzujúci sekundárny cieľový ukazovateľ) viedla k pomeru rizika 0,85 [0,71; 1,01][95 % IS].

Placebo

Sema 2,4 mg

HR: 0,80

95% CI[0,72 – 0,90]

10

Pacienti s Udalosťou (%)

8

6

4

2

0

Ohrození

pacienti

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Čas od randomizácie (mesiace)

Údaje z obdobia v skúšaní. Kumulatívne odhady incidencie sú založené na čase od randomizácie po prvý MACE potvrdený EAC s neKV úmrtím modelovaným ako konkurenčné riziko pomocou Aalen-Johansenovho odhadu. Subjekty bez relevantných udalostí boli cenzurované na konci obdobia ich pozorovania počas skúšania. Čas od randomizácie po prvý MACE bol analyzovaný pomocou Coxovho modelu proporcionálnych rizík s liečbou ako kategorickým fixným faktorom. Pomer rizík a interval spoľahlivosti sú upravené pre sekvenčný návrh skupiny pomocou zoradenia podľa pomeru pravdepodobnosti. Os x je skrátená po 50 mesiacoch, keď približne 10 % populácie bolo stále v skúšaní.

HR: pomer rizika IS: Interval spoľahlivosti, Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.

KV: kardiovaskulárny, EAC: komisia pre rozhodovanie o udalosti, MACE: závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť.

Primárne cieľové parametre a komponenty

Sekundárne cieľové parametre

Kompozitné srdcové zlyhávanie Smrť zo všetkých príčin

Favorizuje Sema 2.4 mg

Favorizuje Placebo

0,82 [0,71; 0,96]

0,81 [0,71; 0,93]

300/8 803; 361/8 801

375/8 803; 458/8 801

HR [95% IS]

Počet udalostí/ analyzovaných subjektov (Sema 2,4 mg;

Placebo)

0.4 0.6 1 1.4 2

Údaje z obdobia v skúšaní. Čas od randomizácie po každý cieľový bod sa analyzoval pomocou Coxovho modelu proporcionálnych rizík s liečbou ako kategorickým fixným faktorom. Subjekty bez relevantných udalostí boli cenzurované na konci ich obdobia skúšania. Pre

primárny koncový ukazovateľ boli HR a IS upravené pre sekvenčný návrh skupiny pomocou zoradenia podľa pomeru pravdepodobnosti. Sekundárne cieľové body nie sú pod kontrolou multiplicity. KV smrť zahŕňa kardiovaskulárnu smrť aj neurčenú príčinu smrti.

HR: pomer rizika IS: Interval spoľahlivosti, Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.

KV: kardiovaskulárny, IM: infarkt myokardu, Kompozit srdcového zlyhávania (SZ) pozostávajúci z hospitalizácie pri SZ, urgentnej návštevy kvôli SZ alebo KV smrti.

SUSTAIN 6: Štúdia kardiovaskulárnych výsledkov u pacientov s diabetom 2. typu

V skúšaní SUSTAIN 6 bolo randomizovaných 3 297 pacientov s nedostatočne regulovaným diabetom 2. typu a s vysokým rizikom kardiovaskulárnych udalostí pre subkutánne podávanie semaglutidu v dávke 0,5 mg alebo 1 mg jedenkrát týždenne alebo placeba popri štandardnej starostlivosti. Liečba trvala 104 týždňov. Priemerný vek bol 65 rokov a priemerný BMI bol 33 kg/m².

Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas, ktorý uplynul od randomizácie po prvý výskyt závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (major adverse cardiovascular event, MACE): úmrtie pre kardiovaskulárnu príčinu, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda.

Celkový počet MACE bol 254 vrátane 108 (6,6 %) pri semaglutide a 146 (8,9 %) pri placebe.

Kardiovaskulárna bezpečnosť liečby semaglutidom v dávke 0,5 alebo 1 mg bola potvrdená, pretože pomer rizika (hazard ratio, HR) pri semaglutide v porovnaní s placebom bol 0,74; [0,58; 0,95]

Paci enti s ud alos ťou (%)

Počet rizikových účastníkov

Semaglutid Placebo

Semaglutid

Placebo

Patients with event (%)

[95 % IS] v dôsledku zníženia miery výskytu nefatálnej cievnej mozgovej príhody a nefatálneho infarktu myokardu bez rozdielu v úmrtnosti pre kardiovaskulárnu príčinu (pozri graf č. 9).

Semaglutide

Placebo

Number of subjects at risk

HR: 0.74

95% CI 0.58: 0.95

Time from randomization (week)

Semaglutide

Placebo

STEP-HFpEF a STEP-HFpEF-DM: Skúšania funkčných výsledkov u pacientov so srdcovým zlyhávaním so zachovanou ejekčnou frakciou bez a s diabetom 2. typu

V dvoch 52-týždňových dvojito zaslepených klinických skúšaniach bolo randomizovaných 529 pacientov so srdcovým zlyhávaním súvisiacim s obezitou so zachovanou ejekčnou frakciou (STEP-HFpEF) a 616 pacientov s HFpEF súvisiacim s obezitou a diabetom 2. typu (STEP-HFpEF-DM) na liečbu buď semaglutidom 2,4 mg alebo placebom raz týždenne navyše k štandardnej liečbe.

Na začiatku bolo 66,2 % a 70,6 % pacientov klasifikovaných ako New York Heart Association (NYHA) triedy II, 33,6 % a 29,2 % bolo NYHA triedy III a 0,2 % a 0,2 % bolo NYHA triedy IV, v STEP-HFpEF a STEP HFpEF-DM v uvedenom poradí. Priemerný vek v oboch skúšaniach bol 68 rokov, medián ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) bol 57,0 % a 56,0 % a priemerné BMI bolo 38,5

kg/m² a 37,9 kg/m². Štúdia STEP-HFpEF zahŕňala 56,1 % žien, zatiaľ čo 44,3 % boli ženy v STEP-HFpEF-DM. Vysoký podiel pacientov užíval kardiovaskulárne lieky vrátane ~ 81 % na diuretikách, ~ 81 % na betablokátoroch, ~ 34 % na inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a ~ 45 % na blokátoroch receptorov angiotenzínu (ARB).

V STEP-HFpEF-DM pacienti tiež dostávali štandardné lieky na zníženie hladiny glukózy, z ktorých 32,8 % bolo liečených inhibítorom sodíkovo-glukózového kotransportéra-2 (SGLT-2i) a 20,8 % bolo liečených inzulínom.

Liečebný účinok semaglutidu 2,4 mg na symptómy srdcového zlyhávania sa hodnotil pomocou klinického súhrnného skóre dotazníka Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), ktorý zahŕňa domény symptómov (frekvencia a záťaž) a fyzické obmedzenie. Skóre sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre predstavuje lepší zdravotný stav. Liečebný účinok semaglutidu 2,4 mg na 6-minútovú vzdialenosť chôdze (6MWD) bol hodnotený testom 6-minútovej chôdze (6MWT).

Východiskové hodnoty KCCQ-CSS a 6MWD odrážajú vysoko symptomatickú populáciu.

V oboch skúšaniach liečba semaglutidom 2,4 mg viedla k lepšiemu účinku na KCCQ-CSS aj 6MWD (tabuľka 12). Prínosy sa pozorovali pri príznakoch srdcového zlyhania a fyzických funkciách.

1 Pozorovaný priemer.

2 Odhad pomocou modelu ANCOVA s použitím viacnásobneho pripočítania a pre KCCQ a 6MWD, tiež zloženej imputácie založenej na všetkých údajoch bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie inej liečby obezity alebo bariatrickej chirurgie.

3 Význam v rámci prahu zmeny pacienta 17,2 bodu pre skúšku STEP-HFpEF a 16,3 bodu pre skúšku STEP-HFpEF-DM (odvodené pomocou metódy založenej na kotve založenej na zlepšení 1-kategórie v celkovom dojme stavu pacienta (PGI-S)) ). Percentá sú založené na subjektoch s pozorovaním pri návšteve.

4 Významné v rámci prahu zmeny pacienta 22,1 metra pre skúšku STEP-HFpEF a 25,6 metra pre skúšku STEP-HFpEF-DM (odvodené pomocou metódy založenej na kotve (anchor-based) s použitím „mierne lepšie“ v celkovom dojme zmeny pacienta (PGI-C)). Percentá sú založené na subjektoch s pozorovaním pri návšteve.

Prínos semaglutidu v porovnaní s placebom bol konzistentný vo všetkých subpopuláciách definovaných vekom, pohlavím, BMI, rasou, etnickým pôvodom, regiónom, systolickým tlakom krvi (SBP), LVEF a súbežnou liečbou srdcového zlyhania.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Wegovy v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu regulácie telesnej hmotnosti (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

STEP TEENS: Manažment hmotnosti u dospievajúcich pacientov

V 68-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo 201 dospievajúcich v puberte vo veku 12 až <18 rokov s obezitou alebo nadváhou a aspoň jednou komorbiditou súvisiacou s hmotnosťou randomizovaných v pomere 2:1 na semaglutid alebo placebo. Všetci pacienti mali počas štúdie nízkokalorickú diétu a zvýšenú fyzickú aktivitu.

Na konci liečby (68. týždeň) bolo zlepšenie BMI so semaglutidom lepšie a klinicky významné v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 13 a Obrázok 10). Okrem toho, vyšší podiel pacientov dosiahol úbytok hmotnosti ≥5 %, 10 % a ≥ 15 % so semaglutidom v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 13).

* p < 0,0001 (neupravená 2-stranná) pri nadradenosti.

1 Odhad použitím modelu ANCOVA s použitím viacnásobného pripočítania na základe všetkých údajov bez ohľadu na prerušenie randomizovanej liečby alebo začatie podávania iných liekov proti obezite alebo na bariatrické chirurgické zákroky.

2 Počas skúšania bola randomizovaná liečba natrvalo prerušená u 10,4 % a 10,4 % pacientov randomizovaných pre užívanie semaglutidu 2,4

mg a placeba v uvedenom poradí. Za predpokladu, že všetci randomizovaní pacienti zostali na liečbe a nedostávali ďalšie terapie proti obezite, odhadované zmeny BMI od randomizácie do 68. týždňa na základe opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku vrátane všetkých pozorovaní až po prvé prerušenie liečby boli –17,9 % a 0,6 % pri semaglutide 2,4 mg a pri placebe v uvedenom poradí.

Zmena BMI (%)

3 Odhad z modelu binárnej regresie na základe rovnakého postupu pripočítania ako pri primárnej analýze.

0.6

-0.1

-16.2 -16.1

(MI)

Wegovy

Týždne

Placebo

Viacnásobné pripočítanie (MI)

Pozorované hodnoty u pacientov, ktorí absolvovali každú plánovanú návštevu, a odhady s viacnásobnými pripočítaniami (multiple imputations, MI) z nadobudnutých vylúčení

V porovnaní s natívnym GLP-1 má semaglutid približne 1-týždňový predĺžený polčas, pre ktorý je vhodný na subkutánne podávanie jedenkrát týždenne. Hlavným mechanizmom predlžovania je väzba na albumín, čo vedie k zníženiu renálneho klírensu a ochrane pred metabolickou degradáciou. Okrem toho je semaglutid stabilizovaný proti degradácii enzýmom DPP-4.

Absorpcia

Priemerná koncentrácia semaglutidu v ustálenom stave po s. c. podaní 2,4 mg a 7,2 mg udržiavacích dávok semaglutidu bola približne 75 nmol/l a 236 nmol/l v uvedenom poradí u pacientov s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) alebo s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) na základe údajov zo skúšaní vo fáze 3, pričom 90 % pacientov malo priemerné koncentrácie v rozmedzí od 51 nmol/l do 110 nmol/l a od 164 nmol/l do 332 nmol/l v uvedenom poradí. Expozícia semaglutidu v ustálenom stave sa zvyšovala úmerne s dávkami v rozmedzí od 0,25 mg do 7,2 mg jedenkrát týždenne. Expozícia

v ustálenom stave bola stabilná vzhľadom na čas na základe hodnotenia po 72. týždeň. Podobná expozícia sa dosiahla pri s. c. podaní semaglutidu do brucha, stehna alebo nadlaktia. Absolútna biologická dostupnosť semaglutidu bola 89 %.

Distribúcia

Pacienti s nadváhou alebo obezitou mali strednú hodnotu objemu distribúcie semaglutidu po s. c. podaní približne 12,4 l. Semaglutid sa vo veľkej miere viaže na albumín v plazme (> 99 %).

Metabolizmus/biotransformácia

Pred vylúčením sa semaglutid vo veľkej miere metabolizuje proteolytickým štiepením hlavného reťazca peptidu a sekvenčnou beta-oxidáciou vedľajšieho reťazca mastnej kyseliny. Neutrálna endopeptidáza (NEP) bola zistená ako jeden z aktívnych metabolických enzýmov.

Eliminácia

Primárnymi cestami vylučovania látok súvisiacich so semaglutidom sú moč a stolica. Približne 3 % absorbovanej dávky sa vylúčilo močom vo forme neporušeného semaglutidu.

Klírens semaglutidu u pacientov s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) alebo s obezitou (BMI

≥ 30 kg/m²) bol približne 0,05 l/h. Pri polčase eliminácie približne 1 týždeň bude semaglutid prítomný v krvnom obehu približne 7 týždňov od podania poslednej dávky 2,4 mg.

Špecifické populácie

Starší pacienti

Podľa údajov zo skúšaní vo fáze 3 zahŕňajúcich pacientov vo veku 18 – 86 rokov vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Pohlavie, rasa a etnická príslušnosť

Podľa údajov zo skúšaní vo fáze 3a pohlavie, rasa (biela, čierna alebo africká, americká, azijská) a etnická príslušnosť (hispánska alebo latinsko-americká, nehispánska alebo nelatinsko-americká) nemali žiadny vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Telesná hmotnosť

Telesná hmotnosť mala vplyv na expozíciu semaglutidu. Vyššia telesná hmotnosť súvisela s nižšou expozíciou; 20 % rozdiel v telesnej hmotnosti u jednotlivcov spôsobí približne 18 % rozdiel

v expozícii. Dávka 2,4 mg a 7,2 mg semaglutidu podávaná týždenne poskytovala adekvátne systémové expozície v rozmedzí telesnej hmotnosti 54,4 – 251,2 kg pri hodnotení odpovede na expozíciu

v klinických skúšaniach.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek neovplyvnila farmakokinetiku semaglutidu klinicky významným spôsobom. To sa preukázalo pri jednorazovej dávke 0,5 mg semaglutidu u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (mierna, stredne závažná, závažná alebo pacienti na dialýze) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Takisto sa to preukázalo u pacientov s nadváhou (BMI

≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) alebo s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) a s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na základe údajov zo skúšaní vo fáze 3a.

Porucha funkcie pečene

Porucha funkcie pečene nemala žiadny vplyv na expozíciu semaglutidu. Farmakokinetika semaglutidu sa hodnotila u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene (mierna, stredne závažná, závažná) a v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene v klinickej štúdii s jednorazovou dávkou 0,5 mg semaglutidu.

Prediabetes a diabetes

Prediabetes a diabetes nemali žiadny klinicky relevantný vplyv na expozíciu semaglutidu na základe údajov zo skúšaní vo fáze 3.

Imunogenicita

K tvorbe protilátok proti semaglutidu pri liečbe semaglutidom nedochádzalo často (pozri časť 4.8) a odpoveď pravdepodobne nemala vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Pediatrickí pacienti

Farmakokinetické vlastnosti semaglutidu sa hodnotili v klinickom skúšaní u dospievajúcich pacientov s obezitou alebo nadváhou a aspoň jednou komorbiditou súvisiacou s telesnou hmotnosťou vo veku 12 až <18 rokov (124 pacientov, telesná hmotnosť 61,6-211,9 kg). Expozícia semaglutidu u dospievajúcich bola podobná ako u dospelých s obezitou alebo nadváhou.

Bezpečnosť a účinnosť semaglutidu u detí mladších ako 12 rokov neboli skúmané.

Naplnené pero, jednodávkové

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekcie

Naplnené pero, FlexTouch

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Propylénglykol

Fenol

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekciu

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Naplnené pero, jednodávkové

2 roky

Wegovy možno uchovávať bez chladenia pri teplote nepresahujúcej 30 °C po dobu najviac 28 dní. Zlikvidujte pero, ak bolo mimo chladničky dlhšie ako 28 dní.

Naplnené pero, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch injekčný roztok v naplnenom pere Wegovy 0,5 mg FlexTouch injekčný roztok v naplnenom pere Wegovy 1 mg FlexTouch injekčný roztok v naplnenom pere Wegovy 1,7 mg FlexTouch injekčný roztok v naplnenom pere Wegovy 2,4 mg FlexTouch injekčný roztok v naplnenom pere

Wegovy možno distribuovať pacientovi pri teplote nižšej ako 30 °C počas maximálne 48 hodín.

Pred prvým použitím: 3 roky.

Po prvom použití: 6 týždňov. Uchovávajte pri teplote do 30 °C alebo v chladničke (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v blízkosti chladiacej jednotky.

Neuchovávajte v mrazničke.

Naplnené pero, jednodávkové

Pero uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Naplnené pero, FlexTouch

Ak sa pero nepoužíva, na pere ponechajte kryt na ochranu pred svetlom.

Naplnené pero, jednodávkové

1 ml sklenená striekačka (sklo typu I) s nasadenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele, s pevným krytom ihly (typ II/polyizoprén) a s gumovým piestom (typ I/chlórbutyl).

Naplnené pero, FlexTouch (0,25; 0,5mg) 1,5 ml naplnené pero

1,5 ml sklenená náplň (sklo typu I) zavretá na jednom konci gumovým piestom (chlórbutyl) a na druhom konci hliníkovým krytom so vsadeným laminátovým gumovým uzáverom (brómbutyl/polyizoprén). Náplň je v jednorazovom naplnenom pere, ktoré je vyrobené

z polypropylénu, polyoxymetylénu, polykarbonátu a akrylonitrilbutadiénstyrénu.

Naplnené pero, FlexTouch (0,5; 1; 1,7 a 2,4mg) 3ml naplnené pero

3 ml sklenená náplň (sklo typu I) zavretá na jednom konci gumovým piestom (chlórbutyl) a na druhom konci hliníkovým krytom so vsadeným laminátovým gumovým uzáverom (brómbutyl/polyizoprén). Náplň je v jednorazovom naplnenom pere, ktoré je vyrobené

z polypropylénu, polyoxymetylénu, polykarbonátu a akrylonitrilbutadiénstyrénu. Veľkosti balenia

Naplnené pero, jednodávkové (0,25; 0,5; 1; 1,7 a 2,4mg)

Veľkosť balenia 4 naplnené perá

Naplnené pero, FlexTouch (0,25; 0,5; 1 a 1,7mg)

Veľkosť balenia 1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus

Naplnené pero, FlexTouch (2,4mg)

Veľkosť balení:

1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus

3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Wegovy sa nemá používať, ak nie je číry a bezfarebný. Pero sa nemá používať, ak bolo zmrazené.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Naplnené pero, jednodávkové

Pero je určené len na jednu dávku. Naplnené pero, FlexTouch

Pero je určené na viacnásobné použitie. Obsahuje 4 dávky. Po podaní 4 dávok môže v pere zostať roztok, aj keď boli dávky podané správne. Akýkoľvek zostávajúci roztok nie je dostačujúci na podanie dávky a pero sa má zlikvidovať.

Pacient má byť upozornený, aby ihlu po každom podaní injekcie zlikvidoval v súlade s národnými požiadavkami a aby pero Wegovy uchovával bez nasadenej ihly. To môže zabrániť upchatiu ihiel, kontaminácii, infekcii, vytekaniu roztoku a nepresnému dávkovaniu.

Pero je určené na použitie len pre jednu osobu.

Wegovy je možné podať pomocou jednorazových ihiel s hrúbkou 30G, 31G a 32G s maximálnou dĺžkou 8 mm.