Symptomatická liečba pokročilého (neresekovateľného, metastázujúceho alebo recidivujúceho) karcinómu kôry nadobličiek (ACC).

Vplyv Lysodrenu na nefunkčný karcinóm kôry nadobličiek nebol preukázaný.

Liečbu má začať a primerane sledovať skúsený špecialista. Dávkovanie

Liečba má začať u dospelých dávkou 2 – 3 g mitotánu denne a ďalej má progresívne zvyšovať (napr. v dvojtýždenných intervaloch), až plazmatická hladina mitotánu dosiahne terapeutické okno 14 –

20 mg/l.

Ak je úprava symptómov Cushingovo syndrómu u vysoko symptomatických pacientov urgentná, môžu byť potrebné vyššie počiatočné dávky medzi 4 – 6 g za deň a rýchlejšie zvyšovanie denných dávok (napr. každý týždeň). Počiatočná dávka vyššia než 6 g/deň sa všeobecne neodporúča.

Úpravy dávky, monitorovanie a vysadenie

Nastavenie dávky je určené na dosiahnutie terapeutického okna (plazmatickej hladiny mitotánu 14 – 20 mg/l), ktoré zabezpečuje optimálne použitie Lysodrenu s prijateľnou bezpečnosťou. Niektoré údaje poukazujú na to, že plazmatické hladiny mitotánu nad 14 mg/l môžu vykazovať vyššiu účinnosť (pozri časť 5.1). Hladiny mitotánu v plazme vyššie ako 20 mg/l môžu spôsobiť závažné nepriaznivé účinky, vrátane neurologickej toxicity, a z hľadiska účinnosti sa už nedosahuje žiadny ďalší prínos, preto sa tento prah nesmie prekračovať. Preto sa majú plazmatické hladiny mitotánu monitorovať, aby sa dávka lieku Lysodren upravila a predišlo sa dosiahnutiu toxických hladín. Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky, obráťte sa na držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri časť 7).

Dávkovanie sa má upraviť individuálne na základe monitorovania plazmatických hladín mitotánu a klinickej znášanlivosti, až plazmatické hladiny mitotánu dosiahnu terapeutické okno 14 – 20 mg/l. Cieľová plazmatická koncentrácia sa obvykle dosiahne počas 3 až 5 mesiacov.

Plazmatické hladiny mitotánu sa majú kontrolovať po každej úprave dávky a v častých intervaloch (napr. každé dva týždne), až sa dosiahne optimálna udržiavacia dávka. Monitorovanie má byť častejšie (napr. každý týždeň), ak sa použije vyššia počiatočná dávka. Je treba zobrať do úvahy, že úpravy dávky nevedú k okamžitým zmenám plazmatických hladín mitotánu (pozri časť 4.4). Ďalej, vzhľadom k tkanivovej akumulácii, je treba pravidelne monitorovať plazmatické hladiny mitotánu (napr. každý mesiac) po dosiahnutí udržiavacej dávky.

Pravidelné monitorovanie (napr. každé dva mesiace) plazmatických hladín mitotánu je taktiež nutné po prerušení podávania. Liečba môže pokračovať, keď sa plazmatické hladiny mitotánu dostanú na úroveň 14 – 20 mg/l. Kvôli predĺženému polčasu môžu aj niekoľko týždňov po ukončení liečby pretrvávať významné koncentrácie v sére.

V prípade výskytu závažných nežiaducich reakcií, napr. neurotoxicity, liečba mitotánom sa môže dočasne prerušiť. V prípade miernej toxicity sa dávka má znížiť, dokiaľ sa nedosiahne maximálna tolerovaná dávka.

Liečba Lysodrenom má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos. V prípade nedosiahnutia klinického prínosu po 3 mesiacoch s optimálnymi dávkami sa má liečba ukončiť.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené.

Pediatrické dávkovanie mitotánu nie je dostatočne stanovené, ale zdá sa, že je podobné ako u dospelých po korekcii dávky na plochu povrchu tela.

Liečba detí a dospievajúcich má začať dávkou 1,5 až 3,5 g/m²/deň s cieľom dosiahnuť dávku 4 g/m²/deň. Plazmatické hladiny mitotánu sa majú monitorovať ako u dospelých, so zvláštnou

pozornosťou, len čo plazmatické hladiny dosiahnu 10 mg/l, pretože môže dôjsť k rýchlemu vzostupu plazmatických hladín. Po 2 až 3 mesiacoch sa môže dávka znížiť podľa plazmatických hladín mitotánu alebo v prípade závažnej toxicity.

Porucha funkcie pečene

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním mitotánu u pacientov s poruchou funkcie pečene, takže pre nedostatok údajov nie je možné odporučiť dávkovanie pre túto skupinu. Pretože mitotán sa metabolizuje hlavne v pečeni, jeho hodnoty v plazme sa môžu zvýšiť pri poruche funkcie pečene. Podávanie mitotánu pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene je nutná zvýšená opatrnosť a je potrebné vykonávať testy funkcie pečene. Monitorovanie hladiny mitotánu v plazme sa u týchto pacientov špeciálne odporúča (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek:

Nie sú skúsenosti s používaním mitotánu u pacientov s poruchou funkcie obličiek, takže pre nedostatok údajov nie je možné odporučiť dávkovanie pre túto skupinu. Podávanie mitotánu pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča; u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek je treba postupovať opatrne. Monitorovanie hladiny mitotánu v plazme sa u týchto pacientov špeciálne odporúča (pozri časť 4.4).

Starší pacienti (vo veku ≥65 rokov)

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním mitotánu u starších pacientov, takže pre nedostatok údajov nie je možné odporučiť dávkovanie pre túto skupinu. U týchto pacientov je nutné postupovať opatrne a obzvlášť sa odporúča časté monitorovanie plazmatických hladín mitotánu.

Spôsob podávania

Celková denná dávka sa môže rozdeliť do dvoch alebo troch dávok, podľa vhodnosti pre pacienta.

Tablety je nutné užívať s potravou obsahujúcou veľa tuku a zapíjať ich pohárom vody (pozri časť 4.5). Pacienti musia byť poučení, aby neužívali tablety so známkami poškodenia, a ošetrujúci personál má pri manipulácii s tabletami používať rukavice na jednorazové použitie.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6)

Súbežné podávanie spironolaktónu (pozri časť 4.5).

Pred začatím liečby: Metastázy s veľkým rozmerom sa majú pred začatím liečby mitotánom chirurgicky odstrániť v čo najväčšom rozsahu, aby sa minimalizovalo nebezpečenstvo infarktu a krvácania v tumore následkom rýchleho cytotoxického účinku mitotánu.

Riziko adrenálnej insuficiencie: Všetci pacienti s nefunkčným tumorom a 75 % pacientov s funkčným tumorom vykazujú známky nedostatočnosti nadobličiek. Preto u týchto pacientov môže byť nutná náhrada steroidov. Keďže mitotán zvyšuje hladinu proteínov viažucich steroidy v plazme, stanovenie voľného kortizolu a kortikotropínu (ACTH) je nutné pre optimálne dávkovanie náhrady steroidov (pozri časť 4.8). Častejšia je glukokortikoidná insuficiencia, ale môže sa vyskytnúť aj mineralokortikoidná insuficiencia a podľa toho môže byť potrebné upraviť substitúciu steroidov.

Šok, ťažká trauma alebo infekcia: Mitotán sa má dočasne vysadiť okamžite v prípade šoku, ťažkej traumy alebo infekcie, pretože potláčanie funkcie nadobličiek je jeho primárnym pôsobením.

Exogénne steroidy sa majú podávať v prípade, ak oslabené žľazy nadobličiek nezačnú okamžite vylučovať steroidy. Vzhľadom k zvýšenému nebezpečenstvu akútnej adrenokortikálnej nedostatočnosti je treba pacienta poučiť, aby v prípade poranenia, infekcie alebo inej choroby okamžite kontaktoval lekára.

Monitorovanie hladiny liečiva v plazme: Plazmatické hladiny mitotánu sa majú monitorovať, aby bola správne nastavená dávka mitotánu, obzvlášť ak sa pokladajú za nevyhnutné vysoké počiatočné dávky. Na dosiahnutie žiadaných terapeutických hladín v rozmedzí 14 – 20 mg/l a pre zabránenie špecifickým nežiaducim účinkom môžu byť nutné úpravy dávky (pozri časť 4.2). Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky, obráťte sa na držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri časť 7).

Porucha funkcie pečene a obličiek: Pre odporúčanie k podávaniu mitotánu pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene alebo obličiek nie sú k dispozícii dostatočné údaje. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene alebo obličiek je nutné postupovať opatrne a dôrazne sa odporúča monitorovanie plazmatických hladín mitotánu (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených mitotánom sa pozorovala hepatotoxicita. Pozorovali sa prípady poškodenia pečene (hepatocelulárne, cholestatické a zmiešané) a autoimúnnej hepatitídy. Pravidelne sa majú sledovať funkcie pečene na základe testov (hladiny alaníntransaminázy [ALT], aspartáttransaminázy [AST], bilirubínu a alkalickej fosfatázy [ALP],) predovšetkým počas prvých mesiacov liečby alebo vtedy, keď je potrebné zvýšiť dávku. Ak sú AST a/alebo ALT zvýšené > 5 horného limitu normálu (ULN) alebo ALP alebo bilirubín > 2 ULN, existuje riziko poškodenia/zlyhania pečene. V takom prípade sa má liečba Lysodrenom prerušiť. Liečba sa môže obnoviť podľa uváženia lekára v závislosti od závažnosti udalosti, ako aj od klinického stavu pacienta.

Poruchy metabolizmu a výživy: U pacientov s dyslipidémiou alebo s rizikom dyslipidémie (napr. metabolický syndróm, nadmerné požívanie alkoholu, strava s vysokým obsahom tuku...) je potrebné pravidelne sledovať triglyceridy bez ohľadu na dávkovanie lieku Lysodren. V prípade závažnej hypertriglyceridémie sa môže zvážiť liečba na zníženie hladiny triglyceridov a prerušenie podávania

Lysodrenu, pretože je potenciálnou príčinou akútnej pankreatitídy.

Akumulácia mitotánu v tkanivách: Mitotán sa môže hromadiť v tukovom tkanive, čo má za následok predĺžený polčas a potenciálnu akumuláciu mitotánu. Následkom toho sa môžu hladiny mitotánu napriek konštantnej dávke zvyšovať. Preto je taktiež nutné monitorovanie plazmatických hladín mitotánu (napr. každé dva mesiace) po prerušení liečby, pretože môže dôjsť k predĺženému uvoľňovaniu mitotánu. Pri liečbe pacientov s nadváhou a pacientov s nedávnym úbytkom hmotnosti sa dôrazne odporúča opatrnosť a starostlivé monitorovanie plazmatických hladín mitotánu.

Poruchy centrálneho nervového systému: Dlhodobé kontinuálne podávanie vysokých dávok mitotánu môže viesť k reverzibilnému poškodeniu mozgu a jeho funkcie. Hodnotenie správania a neurologické vyšetrenie sa má vykonávať v pravidelných intervaloch, hlavne ak hladiny mitotánu v plazme presiahnu 20 mg/l (pozri časť 4.8).

Poruchy krvi a lymfatického systému: Liečba mitotánom môže mať vplyv na všetky krvné bunky. Počas liečby mitotánom sa často hlásila leukopénia (vrátane neutropénie), anémia a trombocytopénia (pozri časť 4.8). Počas liečby mitotánom sa majú monitorovať počty červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek.

Čas krvácania: Predĺžený čas krvácania sa zaznamenal u pacientov liečených mitotánom.

U niektorých pacientov môže byť in vitro čas krvácania normálny, ale s patologickou agregáciou trombocytov vyvolanou adenozíndifosfátom (ADP). S týmto faktom sa má počítať pri zvažovaní chirurgického zákroku (pozri časť 4.8).

Antikoagulanciá warfarínového a kumarínového typu: Počas podávania mitotánu pacientom užívajúcich antikoagulanciá kumarínového typu je potrebné dôkladne monitorovať pacientov ohľadne potreby zmeny dávky antikoagulancií (pozri časť 4.5).

Látky metabolizované cez cytochróm P450 a obzvlášť cytochróm 3A4: Mitotán je induktor hepatálnych enzýmov a má sa použiť s opatrnosťou v prípade súbežného užívania liekov ovplyvnených hepatálnym metabolizmom (pozri časť 4.5).

Ženy pred menopauzou: V tejto populácii sa pozoroval vyšší výskyt nemalígnych ovariálnych makrocýst, často bilaterálne a mnohopočetné. Ovariálne makrocysty môžu byť symptomatické (napr. panvové bolesti alebo nepríjemné pocity, vaginálne krvácanie alebo poruchy menštruácie) alebo asymptomatické. Boli hlásené ojedinelé prípady komplikovaných cýst (adnexálna torzia a ruptúra krvácajúcej cysty). Po vysadení mitotánu sa pozorovalo zlepšenie. Ak sa u žien vyskytnú gynekologické príznaky, ako je krvácanie a/alebo bolesť v panve, ihneď musia vyhľadať lekársku pomoc. U žien pred menopauzou liečených mitotánom sa odporúča pravidelné ultrazvukové monitorovanie vaječníkov.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich sa môže pozorovať neuro-psychologická retardácia počas liečby mitotánom. V týchto prípadoch sa musí vyšetriť tyroidná funkcia pre prípad jej možného poškodenia vzhľadom na liečbu mitotánom.

Spironolaktón: Mitotán sa nesmie podávať v kombinácii so spironolaktónom, pretože toto liečivo môže pôsobenie mitotánu blokovať (pozri časť 4.3).

Antikoagulanciá warfarínového a kumarínového typu: Sú hlásené prípady, kedy mitotán akceleroval metabolizmus warfarínu indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, čo viedlo k nutnosti zvýšenia dávky warfarínu. Preto je potrebné dôsledne monitorovať pacientov užívajúcich antikoagulanciá kumarínového typu pre prípadné zmeny dávok antikoagulancií pri podaní mitotánu.

Látky metabolizované cez cytochróm P450: Mitotán vykazuje indukčný efekt na enzýmy cytochrómu

P450. Preto sa pri látkach metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu P450 môžu zmeniť ich plazmatické koncentrácie. V prípade absencie informácií o zúčastnených špecifických P450 izoenzýmoch, má byť venovaná zvýšená pozornosť pri súčasnom predpisovaní aktívnych látok metabolizovaných touto cestou ako napr.: antikonvulzíva, rifabutín, rifampicín, griseofulvín a extrakt z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Obzvlášť mitotán vykazuje indukčný efekt na cytochróm 3A4. Preto sa pri látkach metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu 3A4 môžu zmeniť ich plazmatické koncentrácie. Zvýšenú pozornosť je potrebné venovať pri súbežnom predpisovaní liečiv metabolizovaných touto cestou, ako napr. sunitinib, etopozid a midazolam a dávka sa má pri súbežnom podávaní s mitotánom primerane upraviť.

Indukcia enzýmov bude pravdepodobne pretrvávať aj po ukončení liečby mitotánom.

Lieky pôsobiace na CNS: Mitotán vo vyšších koncentráciách môže vyvolať nežiaduce účinky v centrálnej nervovej sústave (pozri časť 4.8). Hoci nie sú špecifické informácie o

farmakodynamických interakciách s centrálnym nervovým systémom, tento fakt treba zobrať do

úvahy pri súbežnom predpisovaní liekov potlačujúcich činnosť centrálneho nervového systému.

Potrava bohatá na tuk: Dáta získané z rôznych prípravkov mitotánu svedčia o tom, že spoločné podávanie s potravou bohatou na tuky zvyšuje vstrebávanie mitotánu.

Hormóny viažuci proteín: Bolo preukázané, že mitotán zvyšuje plazmatickú hladinu proteínov viažucich hormóny (napr. globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SBGH) a globulínu viažuceho kortikosteroidy (CBG)). To sa má zobrať do úvahy pri interpretácii výsledkov hormonálnych testov; môže to mať za následok gynekomastiu.

Gravidita

Údaje založené na obmedzenom počte prípadov, kedy sa mitotán podával tehotným ženám, ukazujú, že po expozícii mitotánu prišlo k abnormalitám na nadobličkách plodu. Mitotán bol zistený vo fetálnej pupočníkovej krvi. Tehotné ženy majú byť upozornené na možné riziko pre plod. Reprodukčné štúdie na zvieratách neboli s mitotánom vykonané. Štúdie na zvieratách s podobnými látkami preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Lysodren sa neodporúča podávať počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a po ukončení liečby, ak sú zistiteľné plazmatické hladiny mitotánu, čo môže trvať niekoľko mesiacov. Treba zvážiť aj predĺžený čas eliminácie mitotánu z organizmu po vysadení Lysodrenu (pozri časť 5.2).

Dojčenie

Vzhľadom na lipofilnú povahu mitotánu je pravdepodobné, že sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na možnosť vzniku závažných nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa, dojčenie je kontraindikované počas užívania mitotánu (pozri časť 4.3) a po ukončení liečby, ak je zistiteľná plazmatická hladina mitotánu.

Lysodren má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ambulantní pacienti musia byť upozornení, že nesmú viesť ani obsluhovať stroje.

Dáta týkajúce sa bezpečnosti sú založené na literárnych údajoch (hlavne na retrospektívnych štúdiách). U viac ako 80 % pacientov liečených mitotánom sa prejavil aspoň jeden typ nežiaduceho účinku. Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sa klasifikujú podľa početnosti výskytu a triedy orgánových systémov. Skupiny podľa početnosti výskytu sú definované podľa nasledujúceho pravidla: Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1,000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10,000 až

<1/1,000), veľmi zriedkavé (<1/10,000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine vytvorenej podľa početnosti výskytu sú nežiaduce účinky uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 1: Početnosť nežiaducich reakcií

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy gastrointestinálneho traktu sú najčastejšie hlásené (10 do 100 % pacientov) a sú reverzibilné po znížení dávky. Niektoré z týchto porúch (anorexia) môžu byť príznakom začínajúceho poškodenia centrálneho nervového systému.

Nežiaduce účinky na nervovú sústavu sa vyskytujú približne u 40 % pacientov. Ďalšie nežiaduce účinky na centrálnu nervovú sústavu boli popísané v literatúre ako poruchy pamäte, agresivita, centrálny vestibulárny syndróm, dyzartria alebo Parkinsonov syndróm. Závažné nežiaduce účinky sa zdajú byť spojené s kumulatívnou expozíciou mitotánu a najviac sa objavujú, ak jeho hladina v plazme je 20 mg/l alebo vyššia. Pri vysokých dávkach a po dlhodobom podávaní sa môžu objaviť poškodenia funkcie mozgu. Nežiaduce účinky na nervový systém sa ukazujú ako reverzibilné po prerušení liečby mitotánom a poklese jeho hladiny v plazme (pozri časť 4.4).

Kožné exantémy, ktoré sú hlásené u 5 až 25 % pacientov zrejme nevykazujú závislosť na dávke.

Leukopénia bola hlásená u 8 až 12 % pacientov. Predĺžená doba krvácania sa zdá byť častým nálezom (90 %): hoci presný mechanizmus tohto javu nie je známy a jeho vzťah k mitotánu alebo

k základnému ochoreniu nie je istý, treba s tým počítať v prípade uvažovania o chirurgickom zákroku.

Aktivita pečeňových enzýmov (gamma-GT, aminotransferáza, alkalická fosfatáza) je bežne zvýšená. Hladiny pečeňových enzýmov sa zvyčajne normalizujú, keď sa dávka mitotánu zníži alebo sa liečba dočasne preruší či ukončí. Avšak autoimúnna hepatitída bola hlásená u 7 % pacientov bez ďalších informácií o mechanizme. Boli pozorované veľmi zriedkavé závažné prípady poškodenia pečene (akútne zlyhanie pečene a hepatálna encefalopatia).

Hypogonadizmus: popísaný bol hypogonadizmus u mužov (s príznakmi ako gynekomastia, zníženie libida, erektilná dysfunkcia, poruchy plodnosti).

Ženy pred menopauzou

Boli popísané nemalígne ovariálne makrocysty (s príznakmi ako je bolesť v panve, krvácanie z pošvy, poruchy menštruácie alebo bez príznakov).

Pediatrická populácia

Neuro-psychologická retardácia sa môže objaviť počas liečby mitotánom. V týchto prípadoch musí

byť vyšetrená tyroidná funkcia pre prípad jej možného poškodenia vzhľadom na liečbu mitotánom.

Môže byť taktiež spozorovaný hypotyreoidizmus a spomalenie rastu. V jednom prípade bola

u pediatrického pacienta pozorovaná encefalopatia päť mesiacov po začatí liečby. V tomto prípade sa predpokladala súvislosť so zvýšenou plazmatickou hladinou mitotánu na úrovni 34,5 mg/l. Po šiestich mesiacoch boli plazmatické hladiny mitotánu nezistiteľné a pacient sa klinicky zotavil.

Boli pozorované účinky podobné estrogénom (napríklad gynekomastia u pacientov mužského pohlavia a vývoj prsníkov a/alebo vaginálne krvácanie u pacientok).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

PríloheV.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené

Predávkovanie mitotánom môže viesť k poškodeniu centrálneho nervového systému, hlavne ak hladina mitotánu v plazme je vyššia ako 20 mg/l. Neboli dokázané žiadne protilátky na predávkovanie mitotánom. Má sa zvážiť dočasné prerušenie podávania Lysodrenu. Pacient musí byť pozorne sledovaný, treba brať do úvahy, že poškodenia sú reverzibilné ale pre dlhý polčas a lipofilný charakter mitotánu, môže trvať týždne, kým sa pacient vráti do normálu. Ďalšie účinky majú byť liečené symptomaticky. Pre lipofilný charakter mitotánu je tento zrejme veľmi ťažko dialyzovateľný.

Odporúča sa zvýšiť frekvenciu monitorovania plazmatických hladín mitotánu (napr. dvakrát mesačne) u pacientov, u ktorých existuje riziko predávkovania (napr. v prípade renálneho alebo hepatálneho poškodenia, u obéznych pacientov alebo u pacientov s nedávnym úbytkom hmotnosti).