Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA26 Mechanizmus účinku

Belimumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1 špecificky namierená proti rozpustnému ľudskému proteínu, ktorý pôsobí ako stimulátor B-lymfocytov (BLyS, označovaný aj ako BAFF a TNFSF13B). Belimumab blokuje väzbu rozpustného BLyS, faktora prežitia B-buniek, na jeho receptory na B-bunkách. Belimumab sa na B-bunky neviaže priamo, ale naviazaním sa na BLyS belimumab inhibuje prežitie B-buniek, vrátane autoreaktívnych B-buniek, a znižuje diferenciáciu B-buniek na plazmatické bunky produkujúce imunoglobulín.

U pacientov so SLE a inými autoimunitnými ochoreniami sú hladiny BLyS zvýšené. Existuje súvislosť medzi plazmatickými hladinami BLyS a aktivitou SLE. Relatívne prispenie hladín BLyS k patofyziológii SLE nie je úplne pochopené.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách s Benlystou podávanou intravenózne boli pozorované zmeny biomarkerov.

U pacientov s hypergamaglobulinémiou nastala do 52. týždňa liečby normalizácia hladín IgG u 49 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 20 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

U pacientov s protilátkami proti dvojvláknovej DNA (anti-dsDNA) došlo do 52. týždňa liečby k negativite anti-dsDNA protilátok u 16 % pacientov liečených Benlystou v porovnaní so 7 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

U pacientov s nízkymi hladinami komplementu nastala do 52. týždňa liečby normalizácia C3 a C4 u 38 % a 44 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 17 % a 18 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

Z protilátok proti fosfolipidom boli merané iba protilátky proti kardiolipínu. V 52. týždni liečby sa pozorovalo 37 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgA (p=0,0003), 26 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgG (p=0,0324) a 25 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgM (p=NS, 0,46).

V dlhodobom nekontrolovanom predlžení štúdie boli sledované zmeny v B-bunkách (vrátane naivných, pamäťových a aktivovaných B-buniek a plazmatických buniek) a zmeny hladín IgG vyskytujúce sa u pacientov počas pokračujúcej liečby intravenóznym belimumabom. Po sedem a pol ročnej liečbe (vrátane 72-týždňovej hlavnej („parent“) štúdie) sa pozoroval značný a trvalý pokles rôznych podskupín B-buniek, ktorý viedol k 87 % mediánu poklesu počtu naivných B-buniek,

k 67 % mediánu poklesu pamäťových B-buniek, k 99 % mediánu poklesu aktivovaných B-buniek

a k 92 % mediánu poklesu plazmatických buniek po viac ako 7 rokoch liečby. Po približne 7 rokoch sa pozoroval 28 % medián poklesu hladín IgG, pričom u 1,6 % jedincov došlo k poklesu hladín IgG

na hodnotu pod 400 mg/dl. Výskyt nežiaducich udalostí hlásených v priebehu štúdie zvyčajne zostával

stabilný alebo klesal. Imunogenita

Analýza citlivosti zameraná na neutralizujúce protilátky a nešpecifické protilátky proti liečivu (anti-drug antibody - ADA) je obmedzená prítomnosťou liečiva v odobratých vzorkách. Skutočný výskyt neutralizujúcich protilátok a nešpecifických protilátok proti liečivu v sledovanej populácii pacientov preto nie je známy. V dvoch štúdiách fázy III mali 4 z 563 (0,7 %) pacientov v skupine

s dávkou 10 mg/kg a 27 z 559 (4,8 %) pacientov v skupine s dávkou 1 mg/kg pozitívny výsledok testu na pretrvávajúcu prítomnosť protilátok proti belimumabu. V štúdiách fázy IIII sa u jedincov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky proti belimumabu vyskytli reakcie na infúziu v deň podania dávky u 1/10 (10 %) jedincov v skupine s placebom, u 2/27 (7 %) jedincov v skupine s dávkou

1 mg/kg a u 1/4 (25 %) jedincov v skupine s dávkou 10 mg/kg; všetky tieto reakcie na infúziu boli nezávažné a mierne až stredne ťažké. U malého počtu pacientov s ADA boli hlásené závažné/ťažké nežiaduce udalosti. Výskyt reakcií na infúziu u jedincov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky proti belimumabu bol porovnateľný s výskytom reakcií na infúziu u pacientov negatívnych na ADA, u ktorých sa vyskytli u 75/552 (14 %) jedincov v skupine s placebom, u 78/523 (15 %) jedincov

v skupine s dávkou 1 mg/kg a u 83/559 (15 %) jedincov v skupine s dávkou 10 mg/kg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Intravenózna infúzia

Účinnosť Benlysty podávanej intravenózne sa hodnotila v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s 1 684 pacientmi s klinickou diagnózou SLE podľa klasifikačných kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology). Pacienti mali aktívny SLE, definovaný ako skóre SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment (Národné hodnotenie bezpečnosti estrogénov pri systémovom lupuse erythematosus); SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (Index aktivity systémového lupusu erythematosus)) ≥ 6 a pozitívne výsledky testu na antinukleárne protilátky (ANA) (titer ANA ≥ 1:80 a/alebo pozitívne anti-dsDNA protilátky [≥ 30 jednotiek/ml])

pri skríningu. Pacientom bol podávaný stabilný režim liečby SLE, ktorý obsahoval (v monoterapii alebo v kombinácii): kortikosteroidy, antimalariká, NSAID alebo iné imunosupresíva. Obe štúdie mali podobnú koncepciu, okrem toho, že štúdia BLISS-76 bola 76-týždňová štúdia a štúdia BLISS-52 bola 52-týždňová štúdia. V oboch štúdiách bol primárny cieľ účinnosti hodnotený po 52. týždňoch.

Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu a pacienti, ktorí mali závažný lupus s postihnutím centrálneho nervového systému (CNS).

Štúdia BLISS-76 bola vykonaná hlavne v Severnej Amerike a Západnej Európe. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (76 %; > 7,5 mg/deň 46 %), imunosupresíva (56 %) a antimalariká (63 %).

Štúdia BLISS-52 bola vykonaná v Južnej Amerike, Východnej Európe, Ázii a Austrálii. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (96 %; > 7,5 mg/deň 69 %), imunosupresíva (42 %) a antimalariká (67 %).

Pri zaradení do štúdie malo 52 % pacientov vysokú aktivitu ochorenia (skóre SELENA-SLEDAI

≥ 10), pričom z hľadiska orgánového postihnutia malo 59 % pacientov postihnutie kože a slizníc, 60 % malo postihnutie kostrového svalstva, 16 % malo postihnutie krvi, 11 % malo postihnutie obličiek

a 9 % malo postihnutie ciev (skóre A alebo skóre B podľa indexu BILAG pri zaradení do štúdie).

Primárny cieľ účinnosti bol zložený cieľ (Index SLE respondérov - t. j. pacientov so SLE, ktorí odpovedali na liečbu), ktorý definoval odpoveď na liečbu ako splnenie každého z nasledujúcich kritérií v 52. týždni v porovnaní so stavom pri zaradení do štúdie:

≥ 4-bodové zníženie skóre SELENA-SLEDAI a
bez nového skóre A pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Skupina z Britských ostrov hodnotiaca lupus) alebo 2 nové skóre B pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG a

bez zhoršenia (bodové zvýšenie o < 0,30) skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment - PGA)

Index SLE respondérov meria zlepšenie aktivity SLE bez toho, že by došlo k zhoršeniu akéhokoľvek

orgánového systému alebo celkového stavu pacienta.

Tabuľka 1: Výskyt odpovede na liečbu v 52. týždni

Odpoveď na liečbu	BLISS-76		BLISS-52		Súhrnné údaje z BLISS-76 a BLISS-52
	Placebo* (n=275)	Benlysta 10 mg/kg* (n=273)	Placebo* (n=287)	Benlysta 10 mg/kg* (n=290)	Placebo* (n=562)	Benlysta 10 mg/kg* (n=563)
Index SLE	33,8 %	43,2 %	43,6 %	57,6 %	38,8 %	50,6 %
respondérov		(p=0,021)		(p=0,0006)		(p<0,0001)
Pozorovaný		9,4 %		14,0 %		11,8 %
rozdiel oproti
placebu
Pomer šancí		1,52		1,83		1,68
(95 % IS)		(1,07; 2,15)		(1,30; 2,59)		(1,32; 2,15)
oproti placebu
Zložky Indexu SLE respondérov
Percento	35,6 %	46,9 %	46,0 %	58,3 %	40,9 %	52,8 %
pacientov so		(p=0,006)		(p=0,0024)		(p<0,0001)
znížením skóre
SELENA-
SLEDAI o ≥ 4
Percento	65,1 %	69,2 %	73,2 %	81,4 %	69,2 %	75,5 %
pacientov bez		(p=0,32)		(p=0,018)		(p=0,019)
zhoršenia
podľa indexu
BILAG
Percento	62,9 %	69,2 %	69,3 %	79,7 %	66,2 %	74,6 %
pacientov bez		(p=0,13)		(p=0,0048)		(p=0,0017)
zhoršenia
podľa PGA

* Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu

V súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií sa zistilo, že percentuálny podiel pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali > 7,5 mg/deň prednizónu (alebo ekvivalentu) a u ktorých sa priemerná dávka kortikosteroidov znížila minimálne o 25 % na dávku rovnajúcu sa prednizónu ≤ 7,5 mg/deň počas

40. až 52. týždňa, bol 17,9 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 12,3 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo (p=0,0451).

Vzplanutie SLE bolo definované podľa upraveného indexu vzplanutia SLE v rámci

SELENA-SLEDAI. Medián času do prvého vzplanutia ochorenia bol dlhší v kombinovanej skupine, ktorej bola podávaná Benlysta v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo (110 oproti 84 dňom, pomer rizík=0,84, p=0,012). Závažné vzplanutia ochorenia boli pozorované u 15,6 % pacientov v skupine s Benlystou oproti 23,7 % pacientov v skupine s placebom počas 52 týždňov pozorovania (pozorovaný rozdiel medzi liečbami = -8,1 %; pomer rizík=0,64, p=0,0011).

Pri podávaní Benlysty sa v porovnaní s placebom preukázalo zlepšenie únavy meranej pomocou škály FACIT-únava v súhrnnej analýze. Priemerná zmena skóre v 52. týždni oproti východiskovému skóre bola významne väčšia pri Benlyste v porovnaní s placebom (4,70 oproti 2,46, p=0,0006).

Univariantná a multivariantná analýza primárneho cieľa vykonaná vo vopred špecifikovaných podskupinách preukázala, že liečba mala najväčší prínos pre pacientov s vyššou aktivitou ochorenia vrátane pacientov so skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10 alebo pacientov vyžadujúcich steroidy na kontrolu ochorenia alebo pacientov s nízkymi hladinami komplementu.

Post-hoc analýza identifikovala podskupiny pacientov s vysokou odpoveďou na liečbu, medzi ktorých

patrili pacienti, ktorí mali pri zaradení do štúdie nízke hladiny komplementu a pozitívne

anti-dsDNA protilátky; výsledky týkajúce sa tejto konkrétnej skupiny pacientov s vyššou aktivitou ochorenia, pozri tabuľku 2. Pri zaradení do štúdie malo 64,5 % z týchto pacientov skóre

SELENA-SLEDAI ≥ 10.

Tabuľka 2: Pacienti s nízkymi hladinami komplementu a pozitívnymi anti-dsDNA protilátkami pri zaradení do štúdie

Podskupina	Pozitívne anti-dsDNA protilátky a nízke hladiny komplementu
Súhrnné údaje z BLISS-76 a BLISS-52	Placebo (n=287)	Benlysta 10 mg/kg (n=305)
Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI (Indexu SLE respondérov) v 52. týždni (%) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%)	31,7	51,5 (p<0,0001) 19,8
Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI (okrem zmien hladín komplementu a anti-dsDNA protilátok) v 52. týždni (%) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%)	28,9	46,2 (p<0,0001) 17,3
Závažné vzplanutia ochorenia počas 52 týždňov Pacienti, u ktorých došlo k závažnému vzplanutiu ochorenia (%) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) Čas do závažného vzplanutia ochorenia [Pomer rizík (95 % IS)]	29,6	19,0 10,6 0,61 (0,44; 0,85) (p=0,0038)
Zníženie dávky prednizónu o ≥ 25 % oproti dávke užívanej pri zaradení do štúdie, t. j. na ≤ 7,5 mg/deň počas 40. až 52. týždňa* (%) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%)	(n=173) 12,1	(n=195) 18,5 (p=0,0964) 6,3
Zlepšenie skóre FACIT-únava oproti východiskovému skóre v 52. týždni (priemer) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (priemerný rozdiel)	1,99	4,21 (p=0,0048) 2,21

Iba štúdia BLISS-76	Placebo (n=131)	Benlysta 10 mg/kg (n=134)
Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI v 76. týždni (%) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%)	27,5	39,6 (p=0,0160) 12,1

* U pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali dávku prednizónu > 7,5 mg/deň

Vek a rasa

Vek

Do kontrolovaných klinických štúdií bol zaradený príliš malý počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov, aby

bolo možné vyvodiť významné závery o vplyve veku na klinické výsledky.

Pacienti černošského pôvodu

Benlysta bola podávaná intravenózne pacientom černošského pôvodu v randomizovanej (2:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdii fázy III/IV (EMBRACE). Účinnosť sa hodnotila u 448 pacientov. Percentuálny podiel pacientov černošského pôvodu, ktorí dos7466iahli odpoveď na liečbu podľa SRI-S2K, bol vyšší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, ale rozdiel nebol štatisticky významný v porovnaní s placebom. Avšak v zhode s výsledkami iných štúdií sa

u pacientov černošského pôvodu s vysokou aktivitou ochorenia (nízke hladiny komplementu

a pozitivita anti-dsDNA protilátok pri zaradení do štúdie, n = 141) dosiahla odpoveď na liečbu podľa

SRI-S2K u 45,1 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg v porovnaní s 24,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo (pomer šancí 3,00; 95 % IS: 1,35; 6,68).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Benlystou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so SLE (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).