Astexana je indikovaná na adjuvantnú liečbu včasného invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien v postmenopauzálnom stave ako pokračovanie po 2 – 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Astexana je indikovaná na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba pokračuje napriek antiestrogénovej terapii. U pacientok s karcinómom prsníka s negatívnymi estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby nedokázala.

Dospelé a staršie pacientky:

Odporúčaná dávka Astexany je jedna filmom obalená tableta (25 mg) perorálne 1-krát denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba Astexanou pokračovať až do zavŕšenia 5-ročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén a po ňom Astexana) alebo sa ukončí skôr, ak nastane recidíva nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba Astexanou pokračovať až do evidentnej

progresie nádoru.

U pacientok s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie u detí a dospievajúcich sa neodporúča.

Astexana tablety sú kontraindikované u pacientok so známou precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, u premenopauzálnych žien a u gravidných alebo dojčiacich žien.

Astexana sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Ak je to z klinického

hľadiska opodstatnené, postmenopauzálny stav sa má potvrdiť vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu. Astexana sa má používať obozretne u pacientok s poruchou pečene alebo obličiek.

Astexana je liek, ktorý značne znižuje hladinu estrogénu a po jej podaní sa pozoroval úbytok kostnej denzity a zvýšený výskyt fraktúr (pozri časť 5.1).

Na začiatku adjuvantnej liečby Astexanou si ženy s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať vyšetriť východiskovú kostnú denzitu podľa v súčasnosti platných klinických pokynov a praxe. U pacientok s pokročilým ochorením sa má ich kostná denzita (bone mineral density, BMD) vyhodnotiť individuálne v každom jednotlivom prípade.

Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu poklesu kostnej denzity spôsobeného Astexanou, pacientky liečené Astexanou je potrebné pozorne sledovať a u rizikových pacientok treba začať liečbu alebo profylaxiu osteoporózy.

Pred začiatkom liečby inhibítorom aromatázy je potrebné zvážiť pravidelné stanovenie hladín 25-hydroxy-vitamínu D z dôvodu vysokej prevalencie jeho závažného deficitu u žien s včasným karcinómom prsníka (early breast cancer – EBC). Ženy s deficitom vitamínu D majú dostávať suplementárnu liečbu vitamínom D.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t. j. v podstate

zenedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek obsahuje manitol. Môže mať mierny laxatívny účinok.

In vitro sa dokázalo, že sa liečivo metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP)3A4

a aldoketoreduktáz (pozri časť 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, sa pri dávke exemestánu 600 mg denne ^{a jednorazovej dávke exemestánu 25 mg AUC exemestánu znížila o 54 % a C}max ^{o 41 %. Aj keď sa} klinický význam tejto interakcie nehodnotil, súbežné podávanie liečiv, ktoré indukujú CYP3A4, ako rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), môže znížiť účinnosť Astexany.

Opatrnosť je potrebná, ak sa Astexana podáva zároveň s liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežným použitím Astexany s inými liekmi proti rakovine.

Astexana sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jej

farmakologický účinok.

Gravidita

Klinické údaje o expozícii gravidných žien exemestánu nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Preto je Astexana u gravidných žien kontraindikovaná.

Laktácia

Nie je známe, či sa exemestán vylučuje do ľudského mlieka. Astexana sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku

Je potrebné, aby lekár vysvetlil potrebu vhodnej antikoncepcie ženám,ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien v perimenopauze alebo žien, ktoré sa nedávno dostali do postmenopauzy, pokiaľ sa u nich postmenopauza jednoznačne nepotvrdí (pozri časť 4.3 Kontraindikácie a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

V súvislosti s použitím lieku sa zaznamenala ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky treba poučiť, že ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné na obsluhu strojov alebo vedenie vozidla môžu byť znížené.

Vo všetkých klinických štúdiách sa exemestán v štandardnej dávke 25 mg/deň vo všeobecnosti dobre znášala a nežiaduce účinky boli zväčša mierne až stredne závažné.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 7,4 % pacientok so včasným karcinómom prsníka, ktorým sa exemestán podával v rámci adjuvantnej liečby po iniciálnej liečbe tamoxifénom. Medzi najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie patrili návaly horúčavy (22 %), bolesť kĺbov (18 %) a únava (16 %).

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 2,8 % pacientok s pokročilým karcinómom prsníka. Medzi

najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie patrili návaly horúčavy (14 %) a nevoľnosť (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh, zoradené podľa tried

orgánových systémov a frekvencie výskytu.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Menej časté Leukopénia^(**)

Zriedkavé Trombocytopénia^(**)

Neznáme Znížený počet lymfocytov^(**)

Poruchy imunitného systému:

Menej časté Hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté Anorexia

Psychické poruchy:

Veľmi časté Nespavosť

Časté Depresia

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté Bolesť hlavy

Časté Závraty, syndróm karpálneho tunela, parestézia

Menej časté Somnolencia

Poruchy ciev:

Veľmi časté Návaly horúčavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi časté Nauzea

Časté Bolesti brucha, vracanie, zápcha, dyspepsia, hnačka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté Hepatitída^(†), cholestatická hepatitída^(†), zvýšenie pečeňových enzýmov^(†), zvýšenie bilirubínu v krvi^(†), zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi^(†)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi časté Zvýšené potenie

Časté Vyrážky, vypadávanie vlasov, žihľavka, svrbenie

Menej časté Akútna generalizovaná exantematózna pustulóza^(†)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Veľmi časté Bolesti kĺbov a bolesti svalov a kostry^(*) Časté Osteoporóza, fraktúra

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté Únava

Časté Bolesť, periférny edém

Menej časté Asténia

(*) Zahŕňa: artralgiu a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, myalgiu

a stuhnutosť kĺbov.

(^**)U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka sa trombocytopénia a leukopénia zaznamenali zriedkavo. Občasný úbytok lymfocytov sa pozoroval približne u 20 % pacientok, ktoré užívali exemastán, predovšetkým u pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov sa však u týchto pacientok časom signifikantne nemenili, ani sa v tejto súvislosti nepozoroval zvýšený výskyt vírusových infekcií. Tieto účinky sa nepozorovali u pacientok liečených v štúdiách so včasným karcinóm prsníka.

(†) Frekvencia vypočítaná podľa vzorca 3/X

Tabuľka uvedená nižšie ukazuje frekvenciu vopred stanovených nežiaducich udalostí a ochorení v štúdii so včasným karcinómom prsníka (IES, Ingergroup Exemestáne Study) bez ohľadu na kauzalitu, ktoré pacientky zaznameali počas liečby v rámci klinického skúšania a 30 dní po nej.

Frekvencia srdcových ischemických príhod v IES štúdii bola 4,5 % pre exemestán a 4,2 % pre tamoxifén. Signifikantné rozdiely sa nezaznamenali ani pre akúkoľvek individuálnu kardiovaskulárnu príhodu vrátane hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %) a zlyhania srdca (1,1 % oproti 0,7 %).

V IES štúdii sa bol výskyt hypercholesterolémie vyšší u exemstanu v porovnaní s tamoxifénom (3,7 % oproti 2,1 %).

V samostatnej dvojito zaslepej randomizovanej štúdii u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom, ktorým sa podával exemstan (n = 73) alebo placebo (n = 73) počas 24 mesiacov; HDL-cholesterol v plazme sa v prípade exemestánu znížil v priemere o 7 – 9 %, v prípade placeba sa zvýšil o 1 %. Rovnako sa v skupine s exemstanom znížil alipoproteín-A1 o 5 – 6 % oproti 0 – 2 % pre placebo. Vplyv na ostatné analyzované parametre lipidov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín-B a lipoproteín-a) bol v oboch liečených skupinách veľmi podobný. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

V IES štúdii sa pozorovala sa v skupine s exemestánom pozorovala vyššia frekvencia žalúdočného vredu oproti skupine s tamoxifénom (0,7 % oproti < 0,1 %). Väčšina pacientok v skupine s exemestánom sa súbežne liečila nesteroidnými protizápalovými liekmi a/alebo už mala žalúdočný vred v anamnéze.

Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída.

Nežiaduce reakcie sa hlásia dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, preto nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť ich frekvenciu alebo určiť kauzálnu súvislosť s expozíciou lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Klinické štúdie s exemestánom sa vyykonali pre dávky: jednotlivá dávka do 800 mg podaná zdravým zdravým dobrovoľníčkam a dávka do 600 mg/deň podávaná postmenopauzálnym ženám s pokročilým karcinómom prsníka tieto dávky boli dobre tolerované. Jednotlivá dávka exemestánu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov sa letalita zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000-násobku odporúčanej dávky pre ľudí na základe výpočtu mg/m²; u psov psov po 4 000-násobku. Na predávkovanie neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.