Breyanzi 4,6 ml Infúzna disperzia

Liek Breyanzi je indikovaný dospelým pacientom na liečbu difúzneho veľkobunkového lymfómu z B-buniek (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), lymfómu z B-buniek vysokého stupňa (high

grade B-cell lymphoma, HGBCL), primárneho mediastinálneho veľkobunkového lymfómu z B-buniek (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) a folikulového lymfómu stupňa 3B (follicular lymphoma grade 3B, FL3B), u ktorých došlo k recidíve v priebehu 12 mesiacov od dokončenia chemoimunoterapie prvej línie alebo sú na túto liečbu refraktérni.

Liek Breyanzi je indikovaný dospelým pacientom na liečbu recidivujúceho alebo refraktérneho DLBCL, PMBCL a FL3B po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.

Liek Breyanzi je indikovaný dospelým pacientom na liečbu recidivujúceho alebo refraktérneho folikulového lymfómu (FL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.

Liek Breyanzi je indikovaný dospelým pacientom na liečbu recidivujúceho alebo refraktérneho lymfómu z plášťových buniek (mantle cell lymphoma, MCL) po minimálne dvoch líniách systémovej liečby vrátane inhibítora Brutonovej tyrozínkinázy (Bruton’s tyrosine kinase, BTK).

Breyanzi sa musí podávať v kvalifikovanom liečebnom centre.

Liečba sa má začať pod vedením a dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických malignít a ktorý je vyškolený na podávanie a liečbu pacientov liečených Breyanzi.

Pred infúznym podaním Breyanzi musí byť k dispozícii minimálne 1 dávka tocilizumabu na pacienta na použitie pre prípad syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS)

a vybavenie pre núdzové situácie. Zdravotnícke zariadenie musí mať prístup k ďalšej dávke tocilizumabu v priebehu 8 hodín po podaní každej predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, kedy tocilizumab nie je k dispozícii z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred infúziou k dispozícii vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Dávkovanie

Breyanzi je určené na autológne použitie (pozri časť 4.4).

Liečba pozostáva z jednorazovej dávky na infúzne podanie obsahujúcej infúznu disperziu

CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek v jednej alebo vo viacerých injekčných liekovkách.

Cieľová dávka je 100 x 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek (pozostávajúcich z cieľového pomeru zložiek buniek CD4+ a CD8+ 1:1) v rozmedzí 44 – 120 × 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek. Ďalšie informácie týkajúce sa dávky, pozri priložený certifikát o uvoľnení na infúziu (RfIC).

Dostupnosť Breyanzi musí byť potvrdená pred začatím režimu lymfodeplečnej chemoterapie.

Pred podaním lymfodeplečnej chemoterapie a Breyanzi majú byť pacienti opäť klinicky vyšetrení, aby sa zabezpečilo, že neexistujú žiadne dôvody oneskorenia liečby (pozri časť 4.4).

Pred liečbou (lymfodeplečná chemoterapia)

Lymfodeplečná chemoterapia pozostávajúca z dávky cyklofosfamidu 300 mg/m²/deň a dávky fludarabínu 30 mg/m²/deň, sa podáva intravenózne počas 3 dní. Informácie o úprave dávky pri poruche funkcie obličiek si pozrite v informáciách o liekoch pre fludarabín a cyklofosfamid.

Breyanzi sa má podať 2 až 7 dní po ukončení lymfodeplečnej chemoterapie.

Ak medzi ukončením lymfodeplečnej chemoterapie a podaním infúzie Breyanzi dôjde k oneskoreniu dlhšiemu ako 2 týždne, pred podaním infúzie je potrebné pacienta opätovne preliečiť lymfodeplečnou chemoterapiou (pozri časť 4.4).

Premedikácia

Odporúča sa premedikácia paracetamolom a difenhydramínom (25-50 mg, intravenózne alebo perorálne) alebo iným H1-antihistaminikom podaná 30 až 60 minút pred infúznym podávaním Breyanzi na zníženie výskytu možnej reakcie na infúziu.

Je potrebné vyhnúť sa profylaktickému použitiu systémových kortikosteroidov, pretože ich použitie môže ovplyvniť aktivitu Breyanzi (pozri časť 4.4).

Monitorovanie po podaní infúzie

• Pacientov je potrebné skontrolovať 2 – 3-krát počas prvého týždňa po podaní infúzie, či sa

  u nich nevyskytli prejavy a príznaky možného CRS, neurologických udalostí a iných toxicít. Lekári majú zvážiť hospitalizáciu pri prvých prejavoch a príznakoch CRS a/alebo neurologických udalostí.

• Frekvencia sledovania po prvom týždni sa má určiť podľa uváženia lekára a kontroly majú pokračovať minimálne 2 týždne po podaní infúzie.

• Pacientov je potrebné poučiť, aby zostali v blízkosti kvalifikovaného liečebného centra minimálne 2 týždne po podaní infúzie.

  Osobitné populácie

  Pacienti s infekciou spôsobenou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírusom hepatitídy B (HBV)

  a vírusom hepatitídy C (HCV)

  Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti u pacientov s aktívnou infekciou HIV, HBV alebo HCV.

  Pred odberom buniek na výrobu sa musí vykonať skríning zameraný na HIV, aktívnu infekciu HBV a aktívnu infekciu HCV. Materiál pochádzajúci z leukaferézy od pacientov s aktívnou infekciou HIV alebo HCV nebude na výrobu akceptovaný (pozri časť 4.4).

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min) nie sú

  k dispozícii žiadne klinické skúsenosti.

  Starší ľudia

  U pacientov vo veku nad 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť Breyanzi u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.

  Spôsob podávania

  Breyanzi je iba na intravenózne použitie.

  Príprava Breyanzi

  Pred rozmrazením injekčných liekoviek sa musí potvrdiť, že sa totožnosť pacienta zhoduje

  s jedinečnými identifikačnými údajmi pacienta uvedenými na obale zásielky, na vonkajšej škatuli

  a v certifikáte o uvoľnení na infúziu (RfIC). Celkový počet injekčných liekoviek, ktoré sa majú podať, sa tiež musí potvrdiť s informáciami špecifickými pre pacienta uvedenými na štítku certifikátu

  o uvoľnení na infúziu (RfIC) (pozri časť 4.4). V prípade akýchkoľvek nezrovnalostí medzi štítkami a identifikačnými údajmi pacienta sa musí okamžite kontaktovať daná spoločnosť.

  Podávanie

• NEpoužívajte leukodeplečný filter.

• Zabezpečte, aby pred podaním infúzie a počas obdobia zotavovania sa boli k dispozícii tocilizumab alebo vhodné alternatívy pre výnimočné prípady, keď tocilizumab nie je

  k dispozícii z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky a vybavenie na naliehavé situácie.

• Potvrďte, že sa totožnosť pacienta zhoduje s identifikačnými údajmi pacienta na štítku injekčnej striekačky dodanom na príslušnom certifikáte o uvoľnení na infúziu (RfIC).

• Po natiahnutí zložiek Breyanzi do injekčných striekačiek vykonajte podanie najskôr ako je to možné. Celkový čas medzi vybratím z mraziacej skladovacej jednotky a podaním pacientovi nemá presiahnuť 2 hodiny.

Podrobné pokyny týkajúce sa prípravy, podania, opatrení v prípade náhodného vystavenia sa lieku a likvidácie Breyanzi, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Musia sa zohľadniť kontraindikácie lymfodeplečnej chemoterapie.

Sledovateľnosť

Musia sa uplatniť požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Na zaistenie (do)sledovateľnosti sa názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta musia uchovávať po dobu 30 rokov od dátumu exspirácie lieku.

Autológne použitie

Breyanzi je určený iba na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Breyanzi sa nesmie podať, ak informácie na obale lieku a v certifikáte o uvoľnení na infúziu (RfIC) nezodpovedajú totožnosti pacienta.

Dôvody na oddialenie liečby

Z dôvodu rizík súvisiacich s liečbou Breyanzi sa má podávanie infúzie oddialiť, ak sa u pacienta vyskytne niektorý z nasledovných stavov:

• Nevyriešené závažné nežiaduce udalosti (hlavne pľúcne udalosti, srdcové udalosti alebo hypotenzia) vrátane udalostí po predchádzajúcich chemoterapiách.

• Aktívne nekontrolované infekcie alebo zápalové ochorenia.

• Aktívna reakcia štepu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD).

  V prípade oddialenia podania infúzie Breyanzi, pozri časť 4.2. Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek

  Pacienti liečení Breyanzi nesmú darovať krv, orgány, tkanivá, a bunky na transplantáciu. Lymfóm centrálneho nervového systému (CNS)

  K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti s používaním Breyanzi u pacientov s primárnym lymfómom CNS. K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti s používaním Breyanzi pri sekundárnom lymfóme CNS (pozri časť 5.1).

  Predchádzajúca liečba liekmi zameranými proti CD19

  U pacientov s predchádzajúcou expozíciou terapii zameranej proti CD19 sú k dispozícii iba obmedzené klinické skúsenosti s Breyanzi (pozri časť 5.1). Klinické údaje o CD19-negatívnych pacientoch liečených Breyanzi sú obmedzené. Je možné, že u pacientov s imunohistochemicky stanovenou CD19-negativitou stále dochádza k expresii CD19. Je potrebné zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené s liečbou CD19-negatívnych pacientov liekom Breyanzi.

  Syndróm uvoľňovania cytokínov

  Po infúznom podaní Breyanzi sa môže vyskytnúť CRS vrátane fatálnych alebo život ohrozujúcich reakcií. U pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli veľkobunkovému lymfómu z B-buniek (LBCL), bol medián času do nástupu 4 dni (rozmedzie: 1 až 63 dní, s hornou hranicou z dôvodu nástupu CRS bez horúčky, hlásené u jedného pacienta). U pacientov, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL, bol medián času do nástupu 4 dni (rozmedzie: 1 až 14 dní). U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, bol medián času do nástupu 6 dní (rozmedzie: 1 až 17 dní). U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL, bol medián času do nástupu 4 dní (rozmedzie: 1 až 10 dní). U menej ako polovice zo všetkých pacientov liečených Breyanzi sa vyskytol určitý stupeň CRS (pozri časť 4.8).

  V klinických štúdiách sa vysoká nádorová záťaž pred infúziou Breyanzi spájala s vyšším výskytom CRS.

  Na liečbu CRS po podaní infúzie Breyanzi sa použil tocilizumab a/alebo kortikosteroidy (pozri časť 4.8).

  Monitorovanie a liečba CRS

  CRS je potrebné identifikovať na základe klinických prejavov. U pacientov sa majú vyšetriť a liečiť iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie.

  Pred infúznym podaním Breyanzi musí byť na pracovisku k dispozícii aspoň jedna dávka tocilizumabu na pacienta. Liečebné centrum má mať k dispozícii ďalšiu dávku tocilizumabu v priebehu 8 hodín po podaní každej predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, keď tocilizumab nie je k dispozícii

  z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred infúziou k dispozícii vhodné alternatívne prostriedky na liečbu CRS namiesto tocilizumabu. Pacienti majú byť v kvalifikovanom liečebnom centre sledovaní 2 až 3-krát počas prvého týždňa po infúznom podaní Breyanzi s ohľadom na prípadný výskyt prejavov a príznakov CRS. Frekvencia sledovania po prvom týždni sa má riadiť podľa uváženia lekára a kontroly majú pokračovať najmenej 2 týždne po podaní infúzie. Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní

  o možnom neskorom nástupe CRS a poučení, aby pacienti v prípade výskytu akýchkoľvek prejavov alebo príznakov CRS ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

  Pri prvom prejave CRS sa má začať liečba s podpornou starostlivosťou, tocilizumabom alebo tocilizumabom a kortikosteroidmi, ako je uvedené v tabuľke 1. Po podaní tocilizumabu

  a kortikosteroidov expanzia Breyanzi pokračuje (pozri časť 5.2).

  Pacienti, u ktorých sa vyskytne CRS, majú byť dôkladne monitorovaní s ohľadom na funkcie srdca a orgánov až do ústupu príznakov. V prípade závažného alebo život ohrozujúceho CRS sa má zvážiť monitorovanie na jednotke intenzívnej starostlivosti a podporná liečba.

  U pacientov so závažným alebo nereagujúcim CRS sa má zvážiť či nedošlo k hemofagocytovej lymfohistiocytóze/syndrómu aktivácie makrofágov (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Má sa podať liečba HLH/MAH v súlade so smernicami zdravotníckeho zariadenia.

  Ak existuje podozrenie na súbežnú neurologickú toxicitu počas CRS, podajte:

• Kortikosteroidy podľa agresívnejšej intervencie na základe stupňov CRS a neurologickej toxicity v tabuľke 1 a 2.

• Tocilizumab podľa stupňa CRS v tabuľke 1.

• Antikonvulzíva podľa stupňa neurologickej toxicity v tabuľke 2.

  Tabuľka 1: Pokyny na určenie stupňa CRS a jeho liečby

  Stupeň CRSa	Tocilizumab	Kortikosteroidyb
  1. stupeňHorúčka	Ak uplynulo 72 hodín alebo dlhší čas po podaní infúzie, podajte symptomatickú liečbu.Ak uplynulo menej ako 72 hodín po podaní infúzie, zvážte podanie tocilizumabu v dávke 8 mg/kgi.v. počas1 hodiny (neprekračujte dávku 800 mg).	Ak uplynulo 72 hodín alebo dlhší čas po podaní infúzie, podajte symptomatickú liečbu.Ak uplynulo menej ako72 hodín po podaní infúzie, zvážte podanie dexametazónu v dávke 10 mg i.v. každých 24 hodín.

  Stupeň CRSa	Tocilizumab	Kortikosteroidyb
  2. stupeňPríznaky si vyžadujú stredne závažný zásah a reagujú na tento zásah.Horúčka, potreba kyslíka nižšia ako 40 % podielu vdychovanéhokyslíka (fraction of inspired oxygen, FiO2) alebo hypotenzia reagujúca na tekutiny alebo nízku dávku jedného vazopresora alebo orgánovátoxicita 2. stupňa.	Podajte tocilizumab v dávke 8 mg/kg i.v.počas1 hodiny (neprekračujte dávku 800 mg).	Ak uplynulo 72 hodín alebo dlhší čas po podaní infúzie, zvážte podanie dexametazónu v dávke 10 mg i.v.každých 12-24 hodín.Ak uplynulo menejako 72 hodín po podaní infúzie, podajte dexametazón v dávke 10 mg i.v.každých 12-24 hodín.
  	Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo dôjde k rýchlej progresii, zopakujte podanie tocilizumabu a zvýšte dávku a frekvenciu podávania dexametazónu (10-20 mgi.v. každých 6 až 12 hodín).Ak nedôjde k zlepšeniu alebo pretrváva rýchla progresia, podajte najvyššiu dávku dexametazónu a v prípade potreby prejdite na vysokú dávku metylprednizolónu 2 mg/kg. Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte podanie alternatívnych imunosupresív.Neprekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodín alebo celkovo 4 dávky.
  3. stupeňPríznaky si vyžadujú agresívny zásah a reagujú na tento zásah.Horúčka, potreba kyslíka vyššia ako alebo zodpovedajúca 40 % FiO2 alebo hypotenzia vyžadujúca si vysokú dávku alebo opakované podávanie vazopresorov alebo orgánovátoxicita 3. stupňa alebo transaminitída 4. stupňa.	Ako pri 2. stupni	Podávajte dexametazónv dávke 10 mg i.v. každých 12 hodín.
  	Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo v prípade rýchlej progresie CRS, zvýšte dávku tocilizumabu a použite kortikosteroidy ako pri 2. stupni.
  4. stupeňŽivot ohrozujúce príznaky.Potreba podpornej ventilácie alebo kontinuálnej venovenóznej hemodialýzy (continuous veno-venous haemodialysis, CVVHD) alebo orgánová toxicita 4. stupňa (okrem transaminitídy).	Ako pri 2. stupni.	Podávajte dexametazón v dávke 20 mg i.v. každých 6 hodín.
  	Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo v prípade rýchlej progresie CRS, zvýšte dávku tocilizumabu a použite kortikosteroidy ako pri 2. stupni.

  a Lee a kol., 2014.

  b Ak sa začne liečba kortikosteroidmi, pokračujte s najmenej 3 dávkami až do úplného odznenia príznakov a zvážte postupné znižovanie dávok kortikosteroidov.

  Neurologické nežiaduce reakcie

  Po liečbe Breyanzi sa vyskytli neurologické toxicity vrátane syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,

  ICANS), ktoré môžu byť fatálne alebo život ohrozujúce vrátane výskytu súbežne s CRS, po ustúpení CRS alebo bez prítomnosti CRS. U pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli LBCL, bol medián času do nástupu prvej udalosti 8 dní (rozmedzie: 1 až 63 dní), u pacientov, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL, bol medián času do nástupu prvej udalosti 9 dní (rozmedzie: 1 až 66 dní), u pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, bol medián času do nástupu prvej udalosti 8 dní (rozmedzie: 4 až 16 dní) a u pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL, bol medián času do nástupu prvej udalosti 8 dní (rozmedzie: 1 až

  25 dní). Medzi najčastejšie neurologické príznaky patrila encefalopatia, tras, afázia, delírium, závrat a bolesť hlavy (pozri časť 4.8).

  Monitorovanie a liečba neurologických toxicít

  Pacienti majú byť v kvalifikovanom liečebnom centre sledovaní 2 až 3-krát počas prvého týždňa po podaní infúzie s ohľadom na výskyt prejavov a príznaky neurologických toxicít. Frekvencia sledovania po prvom týždni sa má riadiť podľa uváženia lekára a kontroly majú pokračovať najmenej 2 týždne po podaní infúzie. Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o možnom neskorom nástupe neurologických toxicít a poučení, aby pacienti v prípade výskytu akýchkoľvek prejavov alebo príznakov neurologických toxicít ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

  Ak je podozrenie na neurologickú toxicitu, má sa liečiť podľa odporúčaní v tabuľke 2. Je potrebné vylúčiť iné príčiny neurologických príznakov vrátane vaskulárnych príhod. V prípade závažných alebo život ohrozujúcich neurologických toxicít sa má poskytnúť podporná liečba na úrovni jednotky intenzívnej starostlivosti.

  Ak je počas neurologickej toxicity podozrenie na súbežný CRS, podajte:

• Kortikosteroidy podľa agresívnejšej intervencie na základe stupňov CRS a neurologickej toxicity v tabuľke 1 a 2.

• Tocilizumab podľa stupňa CRS v tabuľke 1.

• Antikonvulzíva podľa stupňa neurologickej toxicity v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Stupne neurologickej toxicity (NT) / vrátane ICANS a odporúčania liečby

1. stupeň*

   • akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo

   • nekonvulzívne záchvaty na EEG, ktoré ustúpia po zásahu,

1. stupeň*

   • pacienta nie je možné prebudiť alebo sú na prebudenie potrebné intenzívne alebo opakované hmatové podnety, alebo

   • stupor alebo kóma,

   • život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 min), alebo

   • opakované klinické alebo elektrické záchvaty bez toho, aby medzi záchvatmi došlo k návratu do východiskového stavu,

   • hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza,

   • difúzny edém mozgu na neurozobrazení, alebo

   • decerebrálna alebo dekortikálna poloha, alebo

   • paréza VI. kraniálneho nervu, alebo

   • papiloedém, alebo

   • Cushingova triáda.

EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatia spojená s imunitnými efektorovými bunkami; ICP = intrakraniálny tlak.

*Určenie stupňa podľa NCI CTCAE alebo ASTCT/ICANS

a Liečba sa určuje podľa najzávažnejšej udalosti, ktorú nemožno pripísať žiadnej inej príčine.

b Ak je pacient v bdelom stave a schopný vykonať hodnotenie ICE, posúďte: orientáciu (orientuje sa v tom, ktorý je rok, mesiac, v ktorom je meste, nemocnici = 4 body); pomenovanie (pomenuje 3 predmety, napr. ukáže na hodiny, pero, gombík = 3 body); plnenie príkazov (napr. „ukážte 2 prsty“ alebo „zatvorte oči a vyplazte jazyk“ = 1 bod); písanie

(schopnosť napísať štandardnú vetu = 1 bod) a pozornosť (odpočítavajte po desiatkach od sto = 1 bod). Ak pacient nereaguje a nie je schopný vykonať hodnotenie ICE (stupeň 4 ICANS) = 0 bodov.

c Nemožno pripísať žiadnej inej príčine.

Infekcie a febrilná neutropénia

Breyanzi sa nemá podávať pacientom s klinicky významnou aktívnou infekciou alebo zápalovým ochorením. Po podaní tohto lieku sa u pacientov vyskytli závažné infekcie vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných infekcií (pozri časť 4.8). Pred podaním a po podaní majú byť pacienti monitorovaní s ohľadom na výskyt prejavov a príznakov infekcie a podľa toho ich treba liečiť. Profylaktické antibiotiká sa majú podávať v súlade so štandardnými smernicami zdravotníckeho zariadenia.

U pacientov sa po liečbe Breyanzi pozorovala febrilná neutropénia (pozri časť 4.8), ktorá sa môže vyskytnúť súbežne so CRS. V prípade výskytu febrilnej neutropénie sa má posúdiť infekcia a liečiť širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou liečbou podľa zdravotnej indikácie.

U pacientov liečených Breyanzi môže byť zvýšené riziko závažných/fatálnych infekcií COVID-19. Pacienti majú byť poučení o dôležitosti preventívnych opatrení.

Reaktivácia vírusov

U pacientov s oslabeným imunitným systémom sa môže objaviť reaktivácia vírusov (napr. HBV, ľudský herpesvírus 6 [HHV-6] a Johnov Cunninghamov [JC] vírus).

Prejavy reaktivácie vírusov môžu skomplikovať a oddialiť stanovenie diagnózy a vhodnú liečbu nežiaducich udalostí súvisiacich s CAR T-bunkami. Na odlíšenie týchto prejavov od nežiaducich udalostí súvisiacich s CAR T-bunkami sa majú vykonať vhodné diagnostické vyšetrenia.

Reaktivácia HBV, v niektorých prípadoch vedúca k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a úmrtiu, sa môže vyskytnúť u pacientov liečených liekmi zacielenými proti B-bunkám. U pacientov

s predchádzajúcou infekciou HBV v anamnéze sa počas a po liečbe Breyanzi odporúča profylaktická antivírusová supresívna liečba na prevenciu reaktivácie infekcie HBV (pozri časť 5.1).

U pacientov liečených Breyanzi, ktorí dostali aj predchádzajúcu liečbu inými imunosupresívami, bola hlásená reaktivácia JC vírusu vedúca k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). Boli hlásené prípady s fatálnym následkom.

Sérologické testovanie

Skríning na infekciu HBV, HCV a HIV sa má vykonať pred odberom buniek na výrobu (pozri časť 4.2).

Dlhotrvajúce cytopénie

Po lymfodeplečnej chemoterapii a po podaní Breyanzi sa u pacientov môžu objaviť cytopénie pretrvávajúce niekoľkých týždňov (pozri časť 4.8). Pred a po podaní Breyanzi sa má monitorovať krvný obraz. Dlhotrvajúce cytopénie sa majú liečiť v súlade s klinickými smernicami.

Hypogamaglobulinémia

U pacientov liečených Breyanzi sa môže vyskytnúť aplázia B buniek vedúca k hypogamaglobulinémii. Hypogamaglobulinémia sa u pacientov liečených Breyanzi pozorovala veľmi často (pozri časť 4.8). Po liečbe sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínu a majú sa liečiť v súlade s klinickými smernicami vrátane preventívnych opatrení proti infekciám, profylaxie antibiotikami a/alebo náhrady imunoglobulínu.

Sekundárne malignity vrátane malignít T-bunkového pôvodu

U pacientov liečených Breyanzi sa môžu vyvinúť sekundárne malignity. Po liečbe hematologických malignít CAR T-bunkovou liečbou zacielenou proti BCMA alebo CD19, vrátane Breyanzi, boli hlásené T-bunkové malignity. T-bunkové malignity, vrátane CAR-pozitívnych malignít boli hlásené v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých rokov po podaní priamej CAR T-bunkovej liečby zacielenej proti CD19 alebo BCMA. Vyskytli sa smrteľné prípady. Pacienti majú byť po celý život monitorovaní s ohľadom na výskyt sekundárnych malignít. V prípade výskytu sekundárnej malignity T buniek je potrebné kontaktovať spoločnosť na získanie pokynov týkajúcich sa odberu vzoriek nádoru na testovanie.

Syndróm rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

U pacientov liečených CAR T liečbami sa môže vyskytnúť TLS. Na minimalizáciu rizika TLS majú pacienti so zvýšenou hodnotou kyseliny močovej alebo vysokou nádorovou záťažou pred infúziou Breyanzi dostávať alopurinol alebo alternatívnu profylaxiu. Prejavy a príznaky TLS sa majú sledovať a liečiť v súlade s klinickými smernicami.

Reakcie z precitlivenosti

Pri infúznom podávaní Breyanzi sa môžu vyskytnúť alergické reakcie. Závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené dimetylsulfoxidom.

Prenos infekčného agensu

Hoci sa Breyanzi testuje na sterilitu a mykoplazmu, existuje riziko prenosu infekčných agensov. Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú Breyanzi, musia preto po liečbe sledovať, či sa u pacientov nevyskytnú prejavy a symptómy infekcií, a v prípade potreby začať vhodnú liečbu.

Interferencia s virologickým testovaním

Vzhľadom na obmedzené a krátke úseky rovnakých genetických informácií medzi lentivírusovým vektorom používaným na prípravu Breyanzi a HIV, môžu niektoré testy zamerané na nukleové kyseliny HIV (nucleic acid tests, NAT) poskytnúť falošne pozitívny výsledok.

Predchádzajúca transplantácia kmeňových buniek (GVHD)

U pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu kmeňových buniek a ktorí majú aktívnu akútnu alebo chronickú GVHD, sa neodporúča podávať liečbu z dôvodu možného rizika, že Breyanzi vyvolá zhoršenie GVHD.

Dlhodobé sledovanie

Očakáva sa, že pacienti budú zaradení do registra a budú v rámci neho sledovaní, na lepšie porozumenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti Breyanzi.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 12,5 mg sodíka v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,6 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Tento liek obsahuje 0,2 mmol (alebo 6,5 mg) draslíka v každej injekčnej liekovke. Musí sa vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie u ľudí.

Monoklonálne protilátky namierené proti receptoru epidermálneho rastového faktoru (anti-EGFR mabs)

Dlhodobé pretrvávanie CAR T-buniek môže byť ovplyvnené následným použitím liečiv zo skupiny anti-EGFR mabs, o klinickom použití anti-EGFR mabs u pacientov liečených Breyanzi je však

k dispozícii len málo informácií. Živé očkovacie látky

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby Breyanzi alebo po nej sa neskúmala. Ako preventívne opatrenie sa neodporúča očkovať živými očkovacími látkami minimálne 6 týždňov pred začatím lymfodeplečnej chemoterapie, počas liečby Breyanzi a do zotavenia imunity po liečbe.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Pred začatím liečby Breyanzi sa má u žien vo fertilnom veku preveriť prípadná gravidita pomocou tehotenského testu.

Informácie o potrebe účinnej antikoncepcie u pacientov, ktorí dostávajú lymfodeplečnú chemoterapiu si pozrite v informáciách o lieku s obsahom fludarabínu a cyklofosfamidu.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o expozícii, ktoré by poskytli odporúčanie týkajúce sa dĺžky používania antikoncepcie po liečbe Breyanzi.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití lizokabtagén-maraleucelu u gravidných žien. Na zvieratách sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie a štúdie vývinovej toxicity, ktoré by zhodnotili, či môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní gravidným ženám (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či lizokabtagén-maraleucel môže prechádzať do plodu. Na základe mechanizmu účinku, ak transdukované bunky prejdú placentou, môžu spôsobiť toxicitu plodu vrátane B bunkovej lymfocytopénie. Preto sa Breyanzi neodporúča používať u žien, ktoré sú tehotné alebo u žien

vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Gravidné ženy majú byť poučené o možných rizikách pre plod. Gravidita po liečbe Breyanzi sa má prekonzultovať s ošetrujúcim lekárom.

U novorodencov liečených matiek sa má zvážiť zhodnotenie hladín imunoglobulínu a B buniek. Dojčenie

Nie je známe, či sa lizokabtagén-maraleucel vylučuje do ľudského mlieka alebo či prechádza do dojčeného dieťaťa. Ženy, ktoré dojčia, majú byť poučené o možnom riziku pre dojčené dieťa.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku lizokabtagén-maraleucelu na fertilitu.

Breyanzi môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možný výskyt neurologických udalostí vrátane zmeneného duševného stavu alebo záchvatov pri podávaní Breyanzi sa pacienti, ktorí dostávajú Breyanzi, majú vyhýbať vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov počas minimálne 4 týždňov po podaní infúzie Breyanzi alebo dlhšie podľa uváženia lekára.

Súhrn profilu bezpečnosti

LBCL

Pacienti, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli LBCL

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti sa zistili u 177 pacientov, ktorí dostali infúziu Breyanzi v 3 súhrnných štúdiách TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] a TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 2].

Najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa boli neutropénia (71 %), anémia (45 %), CRS (45 %) a trombocytopénia (43 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli CRS (12 %), neutropénia (3 %), bakteriálne infekčné ochorenia (3 %), infekcia nešpecifikovaným patogénom (3 %), trombocytopénia (2 %), febrilná neutropénia (2 %), pyrexia (2 %), afázia (2 %), bolesť hlavy (2 %), stav zmätenosti (2 %), pľúcna embólia (2 %), anémia (1 %), krvácanie do hornej časti gastrointestinálneho traktu (1 %), a tras (1 %).

K najčastejším nežiaducim reakciám 3. alebo vyššieho stupňa patrili neutropénia (68 %), trombocytopénia (33 %), anémia (31 %), lymfopénia (17 %), leukopénia (17 %), febrilná neutropénia (5 %) a bakteriálne infekcie (5 %).

Pacienti, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti sa zistili u 384 pacientov, ktorí dostali infúziu Breyanzi

v 4 súhrnných štúdiách (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorty 1, 3 a 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] a OUTREACH [017007].

Najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa boli neutropénia (68 %), anémia (45 %), CRS (38 %), únava (37 %) a trombocytopénia (36 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli CRS (18 %), infekcia nešpecifikovaným patogénom (6 %), pyrexia (4 %), encefalopatia (4 %), febrilná neutropénia (4 %), neutropénia (3 %), trombocytopénia (3 %), afázia (3 %), bakteriálne infekcie (3 %), tras (3 %), stav zmätenosti (3 %), anémia (2 %) a hypotenzia (2 %).

K najčastejším nežiaducim reakciám 3. alebo vyššieho stupňa patrili neutropénia (64 %), anémia (34 %), trombocytopénia (29 %), leukopénia (25 %), lymfopénia (9 %), infekcia nešpecifikovaným patogénom (8 %) a febrilná neutropénia (8 %).

FL

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti sa zistili u 130 pacientov, ktorí dostali infúziu Breyanzi v štúdii TRANSCEND-FL (FOL-001).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa boli neutropénia (68 %), CRS (58 %), anémia (40 %), bolesť hlavy (29 %), trombocytopénia (29 %) a zápcha (21 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli CRS (9 %), afázia (4 %), febrilná neutropénia (3 %), pyrexia (2 %) a tras (2 %).

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali neutropéniu (61 %), leukopéniu (12 %), lymfopéniu (12 %), trombocytopéniu (12 %) a anémiu (10 %).

MCL

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti sa zistili u 88 pacientov, ktorí dostali infúziu Breyanzi v štúdii TRANSCEND, kohorta MCL [017001].

Najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa boli CRS (61 %), neutropénia (59 %), anémia (44 %), únava (35 %), trombocytopénia (30 %) a bolesť hlavy (23 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli CRS (24 %), stav zmätenosti (6 %), pyrexia (3 %), zmeny duševného stavu (2 %), encefalopatia (2 %), infekcia horných dýchacích ciest (2 %) a pleurálny výpotok (2 %).

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali neutropéniu (56 %), anémiu (38 %), trombocytopéniu (25 %), hypofosfatémiu (9 %) a leukopéniu (7 %).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na súhrnných údajoch zo 7 štúdií (TRANSCEND [017001], vrátane kohort LBCL a MCL, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorty 1, 2, 3 a 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM

[BCM-003], PILOT [017006] a TRANSCEND-FL (JCAR017-FOL-001) so 779 dospelými pacientmi

a z hlásení po uvedení lieku na trh, ktorí dostali dávku lizokabtagén-maraleucelu. Frekvencie nežiaducich reakcií z klinických štúdií sú založené na frekvencii udalostí zo všetkých príčin, kde časť udalostí súvisiacich s nežiaducou reakciou môže mať inú príčinu.

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie. Tieto reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie identifikované pri lieku Breyanzi

* Udalosť nebola systematicky zozbieraná v klinických skúšaniach.

a Infekcie a nákazy sú zoskupené podľa MedDRA názvu skupiny najvyššej úrovne

b Delírium zahŕňa agitáciu, delírium, preludy, dezorientáciu, halucináciu, vizuálne halucinácie, podráždenosť, nepokoj

c Bolesť hlavy zahŕňa bolesť hlavy, migrénu, oftalmickú migrénu, bolesť hlavy spojenú s prinosovými dutinami

d Encefalopatia zahŕňa amnéziu, poruchu kognitívnej funkcie, stav zmätenosti, depersonalizáciu/poruchu odcudzenia, zníženú úroveň vedomia, poruchu pozornosti, encefalopatiu, plochú afektivitu, letargiu, leukoencefalopatiu, stratu vedomia, poruchu pamäti, poruchu duševného stavu, zmeny duševného stavu, paranoju, somnolenciu, stupor

e K závratom patria závrat, posturálny závrat, presynkopa, synkopa

f Tras zahŕňa esenciálny tras, intenčný tras, pokojový tras, tras

g Afázia zahŕňa afáziu, zmätenú reč, dysartriu, dysfóniu, pomalú reč, poruchu reči

h Periférna neuropatia zahŕňa demyelinizačnú polyneuropatiu, hyperestéziu, hypoestéziu, hyporeflexiu, stratu propriocepcie, periférnu neuropatiu, parestéziu, periférnu motorickú neuropatiu, periférnu senzorickú neuropatiu, stratu citlivosti, syndróm karpálneho tunela

i Poruchy zraku zahŕňajú slepotu, jednostrannú slepotu, zraková obrna, mydriázu, nystagmus, rozmazané videnie, výpadok zrakového poľa, zhoršenie videnia

j Ataxia zahŕňa ataxiu, poruchu chôdze

k Porucha chuti zahŕňa dysgeúziu, poruchu chuti

l Mozočkový syndróm zahŕňa poruchu rovnováhy, mozočkovú dysdiadochokinézu, dyskinéziu, dysmetriu, poruchu koordinácie ruka-oko

m Cerebrovaskulárna porucha zahŕňa mozgový infarkt, mozgovú žilovú sínusovú trombózu, embolický mozgový infarkt, intrakraniálne krvácanie, tranzientnú ischemickú príhodu

n Záchvat zahŕňa záchvat, epileptický stav

o Paréza zahŕňa paralýzu tváre, parézu tváre, paralýzu hlasiviek

pArytmia zahŕňa arytmiu, atriálnu fibriláciu, kompletný atrioventrikulárny blok, atrioventrikulárny blok druhého stupňa, , supraventrikulárnu tachykardiu, extrasystoly, ventrikulárne extrasystoly, ventrikulárnu tachykardiu

q Trombóza zahŕňa hlbokú žilovú trombózu, embóliu, pľúcnu embóliu, trombózu, trombózu dutej žily, žilovú trombózu, trombózu končatinových žíl

r Dyspnoe zahŕňa akútne respiračné zlyhanie, dyspnoe, namáhavé dyspnoe, respiračné zlyhanie

s Gastrointestinálna hemorágia zahŕňa krvácanie do žalúdka, krvácanie z gastrického vredu, gastrointestinálnu hemorágiu, hematochéziu, krvácanie do dolnej časti gastrointestinálneho traktu, melénu, rektálne krvácanie, krvácanie z horného gastrointestinálneho traktu

t Akútne zlyhanie obličiek zahŕňa akútne poškodenie obličiek, zvýšenú hladinu kreatinínu v krvi, zníženú mieru glomerulárnej filtrácie, obličkové zlyhanie, poruchu funkcie obličiek, poškodenie obličiek

u Edém zahŕňa edém tváre, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, edém, genitálny edém, periférny edém, periférny opuch, skrotálny edém, opuch, opuch tváre.

v Hypogamaglobulinémia zahŕňa zníženú hladinu imunoglobulínu A v krvi, zníženú hladinu imunoglobulínu G v krvi, zníženú hladinu imunoglobulínu M v krvi, hypogammaglobulinémiu, zníženú hladinu imunoglobulínov.

w Hypofibrinogenémia zahŕňa zníženú hladinu fibrinogénu v krvi, hypofibrinogenémiu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľňovania cytokínov

U pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby LBCL, sa CRS vyskytlo u 45 %

pacientov, u 1 % z nich išlo o 3. stupeň CRS. Medián času do nástupu bol 4 dni

(rozmedzie: 1 až 63 dní, s hornou hranicou z dôvodu nástupu CRS, bez horúčky, hlásený u jedného pacienta) a medián trvania CRS bol 4 dni (rozmedzie: 1 až 16 dní).

Medzi najčastejšie prejavy CRS patrili pyrexia (44 %), hypotenzia (12 %), zimnica (5 %), hypoxia (5 %), tachykardia (4 %), bolesť hlavy (3 %) a únava (2 %).

V klinických štúdiách LBCL 42 zo 177 pacientov (24 %) dostalo tocilizumab a/alebo kortikosteroidy z dôvodu CRS po podaní infúzie Breyanzi. Osemnásť (10 %) pacientov dostalo iba tocilizumab,

24 (14 %) dostalo tocilizumab a kortikosteroidy a žiadny pacient nedostával iba kortikosteroidy.

U pacientov, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL, sa CRS vyskytol u 38 % pacientov, u 2 % išlo o CRS 3. alebo 4. stupňa (závažný alebo život ohrozujúci). Medzi pacientmi, ktorí zomreli po liečbe Breyanzi, mali 4 z nich v čase úmrtia prebiehajúci CRS. Medián času do nástupu bol 4 dni (rozmedzie: 1 až 14 dní) a medián trvania bol 5 dní (rozmedzie: 1 až 17 dní).

K najčastejším prejavom CRS patrili pyrexia (38 %), hypotenzia (18 %), tachykardia (13 %), zimnica (9 %) a hypoxia (8 %).

V klinických štúdiách LBCL sa 74 z 384 pacientov (19 %) liečilo tocilizumabom a/alebo kortikosteroidmi z dôvodu CRS po infúznom podaní Breyanzi. Tridsaťsedem (10 %) pacientov sa

liečilo len tocilizumabom, 29 (8 %) sa liečilo tocilizumabom a kortikosteroidmi a 8 (2 %) sa liečili len kortikosteroidmi.

U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, sa vyskytol CRS u 58 % pacientov, u 0,8 % z nich išlo o 3. stupeň CRS. Medián času do nástupu bol 6 dní (rozmedzie: 1 až 17 dní) a medián trvania CRS bol 3 dni (rozmedzie: 1 až 10 dní).

Najčastejšie prejavy CRS zahŕňali pyrexiu (57 %), hypotenziu (14 %), zimnicu (4 %), hypoxiu (2 %) a tachykardiu (0,8 %).

V klinickej štúdii s FL dostalo 33 zo 130 pacientov (25 %) tocilizumab a/alebo kortikosteroid

z dôvodu CRS po podaní infúzie Breyanzi. Osemnásť (14 %) pacientov dostalo iba tocilizumab, 15 (12 %) dostalo tocilizumab a kortikosteroid a žiadny pacient nedostával iba kortikosteroidy. Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL, sa vyskytol CRS u 61 % pacientov, u 1 % z nich išlo o 3. alebo 4. stupeň CRS. Medián času do nástupu bol 4 dni (rozmedzie: 1 až 10 dní) a medián trvania CRS bol 4 dni (rozmedzie: 1 až 14 dní).

K najčastejším prejavom CRS patrili pyrexia (60 %), hypotenzia (22 %), hypoxia (11 %), tachykardia (10 %), zimnica (8 %), bolesť hlavy (8 %), nevoľnosť (3 %) a dyspnoe (2 %).

V kohorte TRANSCEND-MCL dostalo 24 z 88 pacientov (27 %) tocilizumab a/alebo kortikosteroid z dôvodu CRS po podaní infúzie Breyanzi. 15 (17 %) pacientov dostalo iba tocilizumab, 8 (9 %) dostalo tocilizumab a kortikosteroid a 1 (1 %) pacient dostával iba kortikosteroidy.

Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

Neurologické nežiaduce reakcie

U pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli LBCL sa neurologické toxicity spojené s CAR T-bunkami vyhodnotené skúšajúcim vyskytli u 18 % pacientov liečených Breyanzi vrátane 3. stupňa u 5 % pacientov. Medián času do nástupu bol 8 dní (rozmedzie: 1 až 63 dní); 84 % neurologických toxicít sa vyskytlo v priebehu 2 týždňov po podaní infúzie Breyanzi. Medián trvania neurologických toxicít bol 6 dní (rozmedzie: 1 až 89 dní).

Medzi najčastejšie prejavy neurologickej toxicity patrili encefalopatia (10 %), tras (8 %), afázia (5 %), závrat (2 %) a bolesť hlavy (1 %).

U pacientov, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL, sa neurologické toxicity súvisiace s CAR T-bunkami vyhodnotené skúšajúcim vyskytli u 26 % pacientov liečených Breyanzi vrátane 3. a 4. stupňa u 10 % pacientov. Medián času do nástupu prvej udalosti bol 9 dní (rozmedzie: 1 až 66 dní); 83 % všetkých neurologických toxicít sa vyskytlo počas 2 týždňov po infúznom podaní Breyanzi. Medián trvania neurologických toxicít bol 10 dní

(rozmedzie: 1 až 84 dní).

K najčastejším neurologickým toxicitám patrili encefalopatia (18 %), tras (9 %), afázia (8 %), delírium (7 %), bolesť hlavy (4 %), ataxia (3 %) a závrat (3 %). U pacientov liečených Breyanzi sa vyskytli aj záchvaty (2 %) a mozgový edém (0,3 %).

U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, sa neurologické toxicity spojené

s CAR T-bunkami vyhodnotené skúšajúcim vyskytli u 16 % pacientov liečených Breyanzi vrátane

3. stupňa u 3 % pacientov. Medián času do nástupu prvej udalosti bol 8 dní (rozmedzie: 4 až 16 dní); 95 % neurologických toxicít sa vyskytlo v priebehu 2 týždňov po podaní infúzie Breyanzi. Medián trvania neurologických toxicít bol 3 dni (rozmedzie: 1 až 17 dní).

Najčastejšie neurologické toxicity zahŕňali tras (8 %), afáziu (8 %), encefalopatiu (5 %), delírium

(4 %) a bolesť hlavy (2 %). Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby neurologických toxicít, pozri časť 4.4.

U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL, sa neurologické toxicity spojené

s CAR T bunkami vyhodnotené skúšajúcim vyskytli u 31 % pacientov liečených Breyanzi vrátane

3. alebo 4. stupňa u 9 % pacientov. Medián času do nástupu prvej udalosti bol 8 dní

(rozmedzie: 1 až 25 dní); 100 % neurologických toxicít sa vyskytlo v priebehu prvých 8 týždňov po podaní infúzie Breyanzi. Medián trvania neurologických toxicít bol 5 dní (rozmedzie: 1 až 45 dní).

K najčastejším neurologickým toxicitám patrili encefalopatia (26 %), tras (7 %), delírium (6 %), afázia (6 %), bolesť hlavy (5 %) a závraty (3 %). U pacientov liečených Breyanzi sa vyskytli záchvaty (1 %).

Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby neurologických toxicít, pozri časť 4.4. V období po uvedení lieku na trh sa hlásili fatálne udalosti ICANS.

Febrilná neutropénia a infekcie

Febrilná neutropénia sa pozorovala u 7 % pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli LBCL po jednej predchádzajúcej línii liečby a u 9 % pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli LBCL po dvoch alebo viacerých predchádzajúcich líniách liečby, u 5 % pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, a u 6 % pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL.

U pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli LBCL sa vyskytli infekcie (všetky stupne) u 25 % pacientov. Infekcie 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 10 % pacientov. Infekcie nešpecifikovaným patogénom 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 3 % pacientov, bakteriálne infekcie sa vyskytli u 5 %, vírusové infekcie u 2 % a mykotické infekcie sa nevyskytli u žiadneho pacienta.

U pacientov, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL, sa infekcie (všetky stupne) vyskytli u 38 % pacientov. Infekcie 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 12 % pacientov. Infekcie 3. alebo vyššieho stupňa s nešpecifikovaným patogénom sa vyskytli u 8 % pacientov, bakteriálne infekcie sa vyskytli u 4 % pacientov, vírusové a mykotické infekcie sa vyskytli u 1 % pacientov.

U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, sa vyskytli infekcie (všetky stupne) u 20 % pacientov. Infekcie 3. stupňa sa vyskytli u 5 % pacientov. Infekcie nešpecifikovaným patogénom 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 4 % pacientov, bakteriálne infekcie sa vyskytli u 2 % pacientov, vírusové infekcie u 1 % a mykotické infekcie sa nevyskytli u žiadneho pacienta.

U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL, sa vyskytli infekcie (všetky stupne) u 35 % pacientov. Infekcie 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 15 % pacientov. Infekcie nešpecifikovaným patogénom 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 6 % pacientov, bakteriálne infekcie sa vyskytli

u 5 % pacientov, vírusové infekcie u 5 % a mykotické infekcie u 1 % pacientov.

Oportúnne infekcie (všetky stupne) sa pozorovali u 2 % zo 177 pacientov liečených Breyanzi, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli LBCL, s výskytom oportúnnych infekcií 3. stupňa alebo vyššieho stupňa u 0,6 % pacientov. Oportúnne infekcie (všetky stupne) sa pozorovali u 3 %

z 384 pacientov liečených Breyanzi, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL, s výskytom oportúnnych infekcií 3. alebo vyššieho stupňa u 1 % pacientov. Oportúnne infekcie (všetky stupne) sa pozorovali u 0,8 % zo 130 pacientov liečených Breyanzi, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, nepozorovali sa žiadne oportúnne infekcie 3. alebo vyššieho stupňa.

Oportúnne infekcie (všetky stupne) sa pozorovali u 1 % z 88 pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL, pričom všetky boli 3. alebo vyššieho stupňa.

U 177 pacientov liečených Breyanzi, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli LBCL sa hlásili dve fatálne infekcie. Zo súhrnných štúdií s LBCL sa u 384 pacientov liečených Breyanzi, ktorí

podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL, hlásili štyri prípady infekcie

s úmrtím. Z nich 1 bol hlásený ako fatálna oportúnna infekcia. U 130 pacientov liečených Breyanzi kvôli FL sa nehlásili žiadne fatálne infekcie. U 88 pacientov liečených Breyanzi kvôli MCL boli hlásené dva smrteľné prípady infekcie.

Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

Dlhotrvajúce cytopénie

U pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli LBCL, boli cytopénie 3. alebo vyššieho stupňa prítomné na 35. deň po podaní Breyanzi, vyskytli sa u 35 % pacientov a zahŕňali trombocytopéniu (28 %), neutropéniu (26 %) a anémiu (9 %).

Z celkového počtu 177 pacientov liečených v štúdiách TRANSFORM, PILOT a TRANSCEND WORLD (kohorta 2), u ktorých boli na 35. deň a na 29. deň, v uvedenom poradí, prítomné laboratórne nálezy trombocytopénie 3. – 4. stupňa (n = 50) alebo neutropénie 3. – 4. stupňa (n = 46) alebo anémie

1. – 4. stupňa (n = 15), u ktorých boli k dispozícii následné laboratórne výsledky týkajúce sa cytopénie, bol medián času (min, max) do ústupu (ústup cytopénie na 2. stupeň alebo menší) v počte dní nasledovný: trombocytopénia 32 dní (4; 309); neutropénia 32 dní (8; 339) a anémia 22 dní (4; 64).

   U pacientov, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL sa cytopénie 3. alebo vyššieho stupňa prítomné na 29. deň po podaní Breyanzi vyskytli u 38 % pacientov a zahŕňali trombocytopéniu (31 %), neutropéniu (21 %) a anémiu (7 %).

   Z celkovo 384 pacientov liečených v štúdiách TRANSCEND, TRANSCEND WORLD (kohorta 1, 3 a 7), PLATFORM, a OUTREACH, u ktorých bol na 29. deň laboratórny nález trombocytopénie

   3.-4. stupňa (n = 117) alebo neutropénie 3.-4. stupňa (n = 80) alebo anémie 3.-4. stupňa (n = 27)

   a u ktorých bol dostupný následný laboratórny výsledok cytopénie, bol medián času (min, max) ústupu (ústup cytopénie na 2. stupeň alebo nižší) v dňoch nasledovný: trombocytopénia 30 dní (2; 329); neutropénia 29 dní (3; 337); a anémia 15 dní (3; 78).

   U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, sa cytopénie 3. alebo vyššieho stupňa prítomné na 29. deň po podaní Breyanzi vyskytli u 22 % pacientov a zahŕňali trombocytopéniu (15 %), neutropéniu (15 %) a anémiu (5 %). Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

   Z celkového počtu 130 pacientov liečených v štúdii TRANSCEND-FL, u ktorých boli na 29. deň prítomné laboratórne nálezy trombocytopénie 3. – 4. stupňa (n = 19) alebo neutropénie 3. – 4. stupňa (n = 20) alebo anémie 3. – 4. stupňa (n = 6), u ktorých boli k dispozícii laboratórne výsledky následného vyšetrenia cytopénie, bol medián času (min, max) do ústupu (ústup cytopénie na 2. stupeň alebo nižší) v počte dní nasledovný: trombocytopénia 36 dní (16; 694); neutropénia 30 dní (5; 110)

   a anémia 36 dní (8; 64).

   U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL, sa cytopénie 3. alebo vyššieho stupňa prítomné na 29. deň po podaní Breyanzi vyskytli u 40 % pacientov a zahŕňali trombocytopéniu (32 %), neutropéniu (24 %) a anémiu (5 %).

   Z celkového počtu 88 pacientov liečených v kohorte TRANSCEND-MCL, u ktorých boli na 29. deň prítomné laboratórne nálezy trombocytopénie 3. – 4. stupňa (n = 28) alebo neutropénie 3. – 4. stupňa (n = 21) alebo anémie 3. – 4. stupňa (n = 4), u ktorých boli k dispozícii následné laboratórne výsledky týkajúce sa cytopénie, bol medián času (min, max) do ústupu (ústup cytopénie na 2. stupeň alebo menší) v počte dní nasledovný: trombocytopénia 30 dní (5; 302); neutropénia 30 dní (8; 275)

   a anémia 18 dní (9; 32).

   Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

   Hypogamaglobulinémia

   U pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby kvôli LBCL, sa nežiaduce udalosti hypogamaglobulinémie vyskytli u 7 % pacientov. U pacientov, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL, sa nežiaduce udalosti hypogamaglobulinémie vyskytli

   u 11 % pacientov. U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL, sa nežiaduce udalosti hypogamaglobulinémie vyskytli u 2 % pacientov. U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL, sa nežiaduce udalosti hypogamaglobulinémie vyskytli u 7 % pacientov. Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

   Imunogenita

   Breyanzi má potenciál vyvolať tvorbu protilátok proti tomuto lieku. Humorálna imunogenita sa

   pre Breyanzi hodnotila stanovením protilátok anti-CAR pred podaním a po ňom. U pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu líniu liečby (TRANSFORM, PILOT a TRANSCEND WORLD, kohorta 2), sa protilátky proti liečbe (anti-therapeutic antibodies, ATAs) prítomné pred liečbou zistili u 0,6 % (1/172) pacientov a ATA indukované liečbou sa zistili u 19 % (32/172) pacientov.

   V súhrnných štúdiách s pacientmi, ktorí podstúpili dve alebo viac predchádzajúcich línií liečby kvôli LBCL (TRANSCEND a TRANSCEND WORLD, kohorta 1 a 3), sa ATA prítomné pred liečbou zistili u 9 % (29/309) pacientov a liečbou indukované alebo liečbou posilnené ATA sa zistili

   u 16 % (48/304) pacientov. U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli FL (štúdia TRANSCEND-FL), sa protilátky proti liečbe (anti-therapeutic antibodies, ATA) prítomné pred liečbou zistili u 1,6 % (2/124) pacientov a ATA indukované liečbou alebo posilnené liečbou sa zistili u 26,8 % (33/123) pacientov. U pacientov, ktorým bol podaný Breyanzi kvôli MCL (kohorta TRANSCEND-MCL), sa ATA prítomné pred liečbou zistili u 13 % (11/88) pacientov a ATA indukované liečbou alebo posilnené liečbou sa zistili u 20 % (17/86) pacientov. Súvislosť medzi stavom ATA a účinnosťou, bezpečnosťou alebo farmakokinetikou neumožňuje na úrovni štúdie vykonať žiadne závery v dôsledku obmedzeného počtu pacientov s ATA.

   Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

   Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

O predávkovaní Breyanzi nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií.