Zemcelpro 20 ml Infúzna disperzia

Liek Zemcelpro je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s hematologickými malignitami, ktorí potrebujú alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) po myeloablatívnom režime kondicionovania, pre ktorý nie je k dispozícii žiadny iný typ vhodných darcovských buniek.

Zemcelpro musí podávať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických malignít, a to v kvalifikovanom transplantačnom centre špecializujúcom sa na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.

Dávkovanie

Liečba pozostáva z jednorazovej dávky infúzie obsahujúcej infúznu disperziu expandovaných CD34+ buniek v 1 až 4 infúznych vakoch a neexpandovaných CD34- buniek v 4 infúznych vakoch.

Cieľová dávka je 0,4 až 7,5×10⁶ životaschopných CD34+ buniek/kg pre zložku s expandovanými CD34+ bunkami (dorokubicel) a ≥ 0,52×10⁶ životaschopných CD3+ buniek/kg pre zložku

s neexpandovanými CD34- bunkami.

Ďalšie informácie týkajúce sa dávky sa nachádzajú v sprievodnom certifikáte o uvoľnení infúzie (RfIC).

Výber jednotky pupočníkovej krvi

Predpisujúci lekár vyberie jednotku pupočníkovej krvi (CBU) zbavenú erytrocytov na expanziu a dodržiava pritom minimálnu požiadavku na zhodu ľudského leukocytového antigénu (human leukocyte antigen, HLA) a dávku buniek [t. j. počet CD34 buniek pred zmrazením ≥ 0,5×10⁵/kg a celkový počet buniek s jadrami (total nucleated cell, TNC) ≥ 1,5×10⁷/kg]. Odporúča sa zhoda minimálne u 4 zo 6 HLA (antigény HLA-A, antigény HLA-B a alely HLA-DRB1) s cieľom zhody 6 z 8 HLA (typizácia s vysokým rozlíšením). Typizácia HLA a obsah buniek s jadrami pre každú jednotlivú jednotku pupočníkovej krvi použitú ako východiskový materiál pri výrobe Zemcelpro sú uvedené v pripojenom certifikáte o uvoľnení infúzie.

Myeloablatívne kondicionovanie pred liečbou (lymfodeplečná chemoterapia)

Vhodný režim myeloablatívneho kondicionovania sa musí podávať v súlade s pokynmi

zdravotníckeho zariadenia. Vybraný režim má mať vysokú alebo strednú intenzitu, t. j. skóre intenzity kondicionovania transplantátu (transplant conditioning intensity, TCI) má byť 2,5 a vyššie. Režim kondicionovania sa nesmie začať skôr, ako sa v transplantačnom centre potvrdí dostupnosť lieku Zemcelpro špecifického pre pacienta.

Do režimu kondicionovania sa neodporúča zaradiť antitymocytový globulín (anti-thymocyte globulin, ATG) (pozri časť 4.5).

Profylaktická a podporná liečba na prevenciu komplikácií spojených s transplantáciou

Profylaktická a podporná liečba na prevenciu komplikácií spojených s transplantáciou [napr. reakcia štepu proti hostiteľov(graft-versus-host disease, GvHD), infekcia] sa musí podávať v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia. Uprednostňovanou profylaxiou GvHD je kombinácia takrolimu a mofetil-mykofenolátu.

V období bezprostredne po transplantácii sa odporúča podávať faktor stimulujúci kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), aby sa minimalizovalo riziko neutropénie a infekcie (pozri časť 4.4).

Premedikácia

V súlade s miestnymi pokynmi zdravotníckeho zariadenia sa na zníženie prípadnej reakcie na infúziu odporúča premedikácia antipyretikami, antagonistami histamínu a antiemetikami, a to 30 – 60 minút pred infúziou oboch frakcií lieku Zemcelpro. Pred podaním neexpandovanej zložky CD34- lieku Zemcelpro sa okrem toho odporúča premedikácia kortikosteroidmi, aby sa znížila možnosť reakcie na infúziu v prípade závažnej histokompatibility s HLA.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť lieku Zemcelpro u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov alebo starších) neboli stanovené.

Porucha funkcie obličiek

Zemcelpro sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neskúmal. Pacienti sa majú vyšetriť, či netrpia poruchou funkcie obličiek, aby sa stanovila spôsobilosť na transplantáciu.

Porucha funkcie pečene

Zemcelpro sa u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmal. Pacienti sa majú vyšetriť, či netrpia poruchou funkcie pečene, aby sa stanovila spôsobilosť na transplantáciu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Zemcelpro u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1.

Spôsob podávania

Na dokončenie jednorazovej dávky lieku Zemcelpro sa musí infúziou podať predpísaný počet vakov s dorokubicelom (1 až 4 vaky) a vakov s neexpandovanými CD34- bunkami (vždy 4 vaky). Celkový počet infúznych vakov určených na podanie musí byť potvrdený na základe údajov špecifických pre pacienta uvedených v certifikáte o uvoľnení infúzie.

Najskôr sa infúzne podá dorokubicel, a potom neexpandované CD34- bunky. Odporúča sa, aby sa neexpandované CD34- bunky infúzne podali v ten istý deň ako dorokubicel, najneskôr však v nasledujúci deň.

Ak sa dorokubicel nepodá, nesmú sa infúzne podať ani neexpandované CD34- bunky, aby sa zabránilo prípadnej nežiaducej imunitnej reakcii.

V prípade reakcie na infúziu sa v prípade potreby odporúča infúziu pozastaviť a začať podpornú liečbu (pozri časť 4.4).

Pred infúziou Zemcelpro nerieďte, nepremývajte ani z neho neodoberajte vzorky.

Len na intravenózne použitie. Na podanie infúzie Zemcelpro sa odporúča použiť centrálny venózny prístup.

• Pripravte si infúzny materiál. Musí sa použiť hadička bez latexu so štandardným infúznym filtrom (170 – 260 µm). NEPOUŽÍVAJTE filter, ktorý znižuje počet leukocytov.

• Potvrďte i) totožnosť pacienta podľa identifikačných údajov pacienta na vaku a ii) identitu bunkovej zložky (dorokubicel alebo neexpandované CD34- bunky).

• Odstráňte vonkajší obal a skontrolujte obsah rozmrazeného infúzneho vaku, či neobsahuje akékoľvek viditeľné zhluky buniek. Ak sú prítomné viditeľné zhluky buniek, jemne obsah vaku premiešajte. Malé zhluky bunkového materiálu sa majú rozptýliť jemným ručným miešaním. Zvyšné zhluky sa pred infúziou účinne odstránia filtráciou.

• Rozmrazený a skontrolovaný vak sa musí okamžite podať infúziou s gravitačným prietokom približne 10 až 20 ml za minútu. Zemcelpro je stabilný pri teplote 15 °C – 30 °C po dobu až 1 hodiny po rozmrazení.

  • Hadičku pred infúziou naplňte injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou

    9 mg/ml (0,9 %).

  • Infúzne podajte celý obsah infúzneho vaku (20 ml na vak).

  • Spätným naplnením dvakrát vypláchnite infúzny vak s 10 ml až 30 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), aby sa zabezpečilo, že sa pacientovi podajú všetky bunky.

• Rovnaký postup podania infúzie sa musí opakovať aj v prípade ostatných vakov.

  S rozmrazovaním a infúznym podaním ďalšieho vaku počkajte, kým sa neuistíte, že bol

  predchádzajúci vak bezpečne podaný.

  Zemcelpro infúzne nepodávajte, ak je infúzny vak poškodený alebo presakuje alebo sa zdá, že je inak porušený.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Je potrebné vziať do úvahy kontraindikácie myeloablatívnej chemoterapie.

Sledovateľnosť

Musia sa uplatniť požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Na zaistenie (do)sledovateľnosti sa názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta musia uchovávať po dobu 30 rokov od dátumu exspirácie lieku.

Prenos infekčného agensu

Existuje riziko prenosu infekčných agensov. Testovanie jednotiek pupočníkovej krvi na vírusy zahŕňajú vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (human immunodeficiency virus, HIV) 1 a HIV 2, hepatitídy B a hepatitídy C, ľudský lymfotropný vírus T-buniek (human T-cell lymphotropic virus, HTLV) I a HTLV II, syfilis a cytomegalovírus (cytomegalovirus, CMV). Konkrétne vírusy od matky môžu byť zdokumentované ako súčasť lekárskej anamnézy, ako je prenosná spongiformná encefalopatia (transmissible spongiform encephalopathy, TSE), Epsteinov-Barrovej vírus (Epstein-Barr virus, EBV), toxoplazmóza, hepatitída E (hepatitis E, HEV) a malária. Banky pupočníkovej krvi dokumentujú aj to, či je dieťa bez akéhokoľvek nálezu naznačujúceho ochorenie potenciálne prenosné podaním jednotky pupočníkovej krvi.

Výsledky testov možno nájsť v sprievodnej dokumentácii k lieku.

Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú Zemcelpro, musia preto po liečbe sledovať pacientov, či sa u nich neobjavia prejavy a príznaky infekcií, a v prípade potreby ich primerane liečiť.

Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení liekom Zemcelpro nesmú darovať krv, orgány, tkanivá ani bunky. Reakcie z precitlivenosti

Závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené zložkami obsiahnutými v lieku Zemcelpro, napr. DMSO. Reakcie majú byť primerane liečené v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Infekcie

Po infúzii lieku Zemcelpro sa u pacientov vyskytli závažné infekcie vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných infekcií (pozri časť 4.8). Medián nástupu bol 109 dní po transplantácii s niekoľkými neskorými udalosťami (v rozpätí 0 – 945). Pacienti majú byť informovaní o dôležitosti rýchleho oznámenia prejavov infekcie svojmu ošetrujúcemu lekárovi. Pacienti majú byť pomocou vhodných diagnostických testov sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov infekcie a majú byť primerane liečení v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia. V prípade potreby sa majú podávať profylaktické antibiotiká a pred liečbou a po liečbe liekom Zemcelpro sa má vykonať kontrolné testovanie (pozri časť 4.2).

Reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD)

Po liečbe liekom Zemcelpro sa vyskytli smrteľné a život ohrozujúce udalosti akútnej a chronickej reakcie štepu proti hostiteľovi (pozri časť 4.8). Reakcia štepu proti hostiteľovi po liečbe liekom Zemcelpro sa neodlišuje od štandardnej alogénnej transplantácie kmeňových buniek s mediánom času nástupu 40 dní po transplantácii, pričom 93 % z nich ustúpi s mediánom času odznenia do 18 dní.

Odporúča sa, aby boli pacienti sledovaní z hľadiska výskytu GvHD a primerane liečení v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia. Po liečbe liekom Zemcelpro sa má zvážiť profylaktická a

podporná liečba. Preferovanou profylaxiou GvHD je kombinácia takrolimu a mofetil-mykofenolátu (pozri časť 4.2).

Syndróm prihojenia štepu

Počas klinických skúšaní s liekom Zemcelpro boli hlásené život ohrozujúce prípady syndrómu prihojenia (pozri časť 4.8), ku ktorým došlo v mediáne času do nástupu 13 dní po transplantácii. Počas obdobia pred prihojením štepu sa má sledovať výskyt neobjasnenej horúčky, vyrážky, hypoxémie, zvýšenia telesnej hmotnosti a pľúcnych infiltrátov. Hneď po rozpoznaní syndrómu prihojenia štepu majú byť pacienti v záujme zmiernenia príznakov liečení kortikosteroidmi v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia. Ak sa syndróm prihojenia štepu nelieči, môže dôjsť k zlyhaniu viacerých orgánov a smrti.

Zlyhanie štepu

V klinických skúšaniach s liekom Zemcelpro boli hlásené život ohrozujúce prípady zlyhania štepu, ktoré sa definovali ako nedosiahnutie absolútneho počtu neutrofilov väčšieho ako 500 na mikroliter krvi do 42. dňa po transplantácii (pozri časť 4.8). Pacienti sa majú sledovať z hľadiska laboratórnych dôkazov o hematopoetickom zotavení.

V rámci režimu kondicionovania ani pred prihojením štepu sa použitie ATG neodporúča, keďže by mohlo interferovať s prihojením buniek pupočníkovej krvi. Na minimalizovanie rizika neutropénie a

infekcie sa má podať faktor stimulujúci kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), a to v dávke 5 µg/kg/deň, ktorá sa začne 1 – 3 dni po transplantácii, kým počet neutrofilov nedosiahne hodnotu 1 000 na mikroliter krvi (pozri časť 4.2).

Alveolárne krvácanie v pľúcach (PAH)

Alveolárne krvácanie v pľúcach (pulmonary alveolar haemorrhage, PAH) je dobre zdokumentovaná nežiaduca reakcia u pacientov podstupujúcich liečbu liekom Zemcelpro. Boli hlásené prípady PAH, ktoré sa vyskytovali v mediáne času nástupu do 22 dní po transplantácii vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). Alveolárne krvácanie v pľúcach sa vyznačuje vznikom dyspnoe, horúčkou, niekedy hemoptýzou, multifokálnymi infiltrátmi na röntgenovom snímku hrudníka a rýchlou progresiou

k respiračnému zlyhaniu. Odporúča sa, aby boli pacienti sledovaní z hľadiska výskytu PAH a primerane liečení v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Pneumonitída

Pneumonitída, ako je syndróm idiopatickej pneumónie (idiopathic pneumonia syndrome, IPS) alebo kryptogénna organizujúca pneumónia (cryptogenic organizing pneumonia, COP), je dobre zdokumentovaná udalosť po liečbe liekom Zemcelpro. V klinických skúšaniach lieku Zemcelpro boli hlásené prípady pneumonitídy vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). IPS aj COP sa zvyčajne prejavujú dýchavičnosťou, kašľom a niekedy horúčkou. Zatiaľ čo IPS sa zvyčajne objavuje v priemere

22. deň po transplantácii, čo čiastočne súvisí s režimom kondicionovania pred transplantáciou, COP sa zvyčajne vyskytuje 3 až 6 mesiacov po transplantácii. Odporúča sa, aby boli pacienti sledovaní z hľadiska výskytu pneumonitídy a primerane liečení v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha (PTLD)

Posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha (post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD) je nežiaduca reakcia, ktorá sa pozorovala u pacientov po liečbe liekom Zemcelpro. Prípady PTLD boli hlásené u pacientov, ktorí v klinických skúšaniach podstúpili transplantáciu liekom Zemcelpro (pozri časť 4.8). PTLD je jednou z najčastejších posttransplantačných malignít, vo väčšine prípadov spojených s infekciou B buniek vírusom Epsteina-Barrovej (EBV), a to buď v dôsledku reaktivácie vírusu po transplantácii, alebo primárnej infekcie EBV. U pacientov s pretrvávajúcimi cytopéniami možno bude potrebné sériové monitorovanie krvi z hľadiska prítomnosti DNA vírusu EBV. PTLD sa musí primerane liečiť v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Reakcie súvisiace s infúziou (IRR)

Po infúzii lieku Zemcelpro sa môžu vyskytnúť reakcie súvisiace s infúziou. Tieto reakcie sa objavujú prevažne počas úvodnej infúzie (infúzií) a možno ich charakterizovať ako návaly tepla, vyrážka, horúčka, triaška, zimnica, dyspnoe, mierna a/alebo závažná hypotenzia s bronchospazmami (alebo bez nich), srdcová dysfunkcia a/alebo anafylaxia.

Premedikácia antipyretikami, antagonistami histamínu, antiemetikami a kortikosteroidmi môže znížiť výskyt a intenzitu reakcií súvisiacich s infúziou. Počas podávania lieku Zemcelpro a po jeho podaní sledujte pacientov, či sa u nich nevyskytnú prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou. Ak dôjde k reakcii súvisiacej s infúziou, infúziu prerušte a podľa potreby nasaďte podpornú liečbu (pozri časť 4.2). Opätovné začatie infúzie musí byť v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Hypogamaglobulinémia

Hypogamaglobulinémia je dobre zdokumentovaná udalosť, ktorá bola hlásená po liečbe liekom Zemcelpro a môže byť spojená so zníženou mierou prežitia. Bola hlásená u 19 % pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu liekom Zemcelpro (pozri časť 4.8). Odporúča sa, aby boli pacienti sledovaní z hľadiska laboratórnych dôkazov o hypogamaglobulinémii a primerane liečení v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Veno-okluzívne ochorenie

Veno-okluzívne ochorenie (veno-occlusive disease, VOD) je dobre zdokumentovaná udalosť, ktorá je niekedy hlásená po HSCT. V klinických skúšaniach lieku Zemcelpro boli hlásené zriedkavé prípady VOD (pozri časť 4.8, tabuľka 1) vrátane jedného fatálneho prípadu. Aj keď sa táto transplantácia nelíši od bežnej HSCT, odporúča sa, aby boli pacienti sledovaní z hľadiska výskytu veno-okluzívneho ochorenia a aby boli primerane liečení v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Hemolyticko-uremický syndróm

Hemolyticko-uremický syndróm (haemolytic uremic syndrome, HUS) je dobre zdokumentovaná udalosť, ktorá bola niekedy hlásená po HSCT. V klinických skúšaniach lieku Zemcelpro boli hlásené zriedkavé prípady hemolyticko-uremického syndrómu (pozri časť 4.8, tabuľka 1). Hoci sa neodlišuje od zvyčajnej HSCT, odporúča sa, aby boli pacienti sledovaní z hľadiska výskytu HUS a primerane liečení v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Pomocné látky

Sodík

Tento liek obsahuje 477 mg sodíka v jednej dávke, čo zodpovedá 24 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka pre dospelú osobu.

Draslík

Tento liek obsahuje menej ako 1,3 mmol (50 mg) draslíka v jednej dávke.

Dimetylsulfoxid (DMSO)

Tento liek obsahuje 17,6 g DMSO v jednej dávke. Pre dospelú osobu s hmotnosťou 70 kg predstavuje dimetylsulfoxid podaný infúziou 25 % maximálnej odporúčanej dennej dávky 1 g DMSO/kg.

Je známe, že táto pomocná látka môže po parenterálnom podaní spôsobiť anafylaktickú reakciu. Počas podávania infúzie sa majú všetci pacienti pozorne sledovať.

Teoretické riziká súvisiace s darcom

Aj keď to klinické skúsenosti nepodporujú, po liečbe liekom Zemcelpro sa môže vyskytnúť klonálna hematopoéza a riziká súvisiace s darcom (napr. malignity alebo dedičné genetické poruchy). Pacienti majú byť primerane sledovaní v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Bezpečnosť imunizácie živými očkovacími látkami počas liečby liekom Zemcelpro alebo po nej sa neskúmala. Očkovanie živými očkovacími látkami sa neodporúča najmenej 6 týždňov pred začiatkom režimu kondicionovania a až do zotavenia imunitného systému po liečbe liekom Zemcelpro.

Antitymocytový globulín (ATG)

V rámci režimu kondicionovania ani pred prihojením štepu sa použitie ATG neodporúča.

Pokiaľ ide o riziká súvisiace s myeloablatívnym kondicionovaním potrebným pred použitím lieku Zemcelpro a súbežné poradenstvo, je potrebné sa oboznámiť s informáciami o lieku pre myeloablatívne kondicionovanie.

Ženy vo fertilnom veku

Pacientky vo fertilnom veku musia mať v priebehu 30 dní pred liečbou liekom Zemcelpro negatívny sérový tehotenský test a musia byť ochotné používať účinnú antikoncepčnú metódu.

Antikoncepcia u mužov a žien

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o expozícii, aby sa mohlo poskytnúť odporúčanie týkajúce sa dĺžky používania antikoncepcie po liečbe liekom Zemcelpro. Muži a ženy vo fertilnom veku, ktorým sa podával liek Zemcelpro, majú používať účinné antikoncepčné metódy.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití dorokubicelu u gravidných žien. Neuskutočnili sa žiadne štúdie s dorokubicelom na zvieratách, v ktorých by sa hodnotilo, či môže pri podávaní tehotnej žene spôsobiť poškodenie plodu (pozri časť 5.3). Liek Zemcelpro sa nemá podávať tehotným ženám ani ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa dorokubicel vylučuje do ľudského mlieka. Podávanie lieku Zemcelpro sa počas dojčenia neodporúča.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku dorokubicelu na fertilitu u ľudí alebo zvierat.

Nie je známe, či má liek Zemcelpro vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže kondicionovanie, profylaktická a podporná liečba podávaná spolu s liekom Zemcelpro môže viesť k únave a zmeniť duševné schopnosti, pacientom sa odporúča, aby sa počas tohto počiatočného obdobia vyhýbali vedeniu vozidiel a vykonávaniu nebezpečných povolaní alebo činností, ako je napríklad obsluhovanie ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie 3. stupňa alebo vyššie boli lymfopénia (46,6 %), infekcie (44,8 %), anémia (44,0 %), neutropénia (35,3 %), trombocytopénia (31,9 %), leukopénia

(29,3 %), hypogamaglobulinémia (18,1 %), febrilná neutropénia (15,5 %), hypertenzia (12,9 %), syndróm prihojenia štepu (11,2 %) a pneumónia (11,2 %). Podľa kritérií NIH bola akútna GvHD hlásená u 60,0 % pacientov a chronická GvHD bola hlásená u 16,0 % pacientov.

Fatálne nežiaduce reakcie sa vyskytli u 7,8 % pacientov liečených liekom Zemcelpro vrátane infekcií [2,6 % vrátane sepsy (0,9 %), enterokokovej infekcie (0,9 %), pneumónie (0,9 %)], akútnej GvHD (1,7 %), PAH (1,7 %), IPS (0,9 %), COP (0,9 %) a pľúcnej hypertenzie (0,9 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich reakcií pri použití lieku Zemcelpro zahrnuté v tabuľke 1 sú založené na súhrnných údajoch z 5 štúdií (001, 002, 003, 004 a 007) u 116 pacientov, ktorým sa podala dávka lieku Zemcelpro a u ktorých bol medián času sledovania 24 mesiacov. Frekvencie nežiaducich reakcií z klinických štúdií vychádzajú z frekvencií nežiaducich udalostí zo všetkých príčin, pri ktorých časť udalostí pre nežiaducu reakciu môže mať iné príčiny.

Ďalej sú uvedené spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti 3. stupňa alebo vyššie (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) a nezvyčajné nežiaduce reakcie 1. – 2. stupňa. Tieto nežiaduce reakcie sú uvedené na základe triedy orgánových systémov a frekvencie podľa databázy MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom ako prvé sú uvedené najčastejšie reakcie, a to podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie na liek uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

* Podľa kritérií NIH (akútna reakcia štepu proti hostiteľovi 100 dní po transplantácii – 45,7 % stupňa II, 10,3 %

stupňa III a 0,9 % stupňa IV).

** Podľa kritérií NIH (chronická reakcia štepu proti hostiteľovi 1 rok po transplantácii – 7,8 % stredne závažná a 5,2 % stredne závažná až závažná).

*** Uvádzané infekcie a nákazy predstavujú pojmy pre skupiny ochorení na vysokej úrovni.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

Po infúzii lieku Zemcelpro sa vyskytli závažné infekcie vrátane život ohrozujúcich a fatálnych infekcií. Celkový výskyt posttransplantačných infekcií stupňa ≥ 3 podľa CTCAE bol 75,0 % (62,1 % závažné, 6,0 % život ohrozujúce a 6,9 % fatálne). Pôvod infekcií bol bakteriálneho (52,6 %, pričom najčastejšie išlo o sepsu a pneumóniu), vírusového (45,7 %, pričom najčastejšie išlo o vírus Epsteina-Barrovej, cytomegalovírus, koronavírus a adenovírus), plesňového (9,5 %) alebo bližšie neurčeného (8,6 %) pôvodu. Ich nástup sa pohybuje v širokom rozsahu s mediánom 109 dní po transplantácii.

Väčšina z nich odznela s mediánom trvania 13 dní. Medzi fatálne infekcie patria sepsa, septický šok a pneumónia. Odporúčania týkajúce sa liečby sú uvedené v časti 4.4.

Syndróm prihojenia štepu

Syndróm prihojenia štepu bol hlásený u 11,2 % (13/116) pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu liekom Zemcelpro, s incidenciou 8,6 % bez závažných prípadov medzi pacientmi liečenými takrolimom/MMF ako profylaxia GvHD. Medián času do nástupu príznakov bol 13 dní

po transplantácii (rozpätie: 8 – 25). Pacienti sa vo všetkých prípadoch zotavili po liečbe kortikosteroidmi s mediánom času trvania 5 dní (rozpätie: 1 – 18). Odporúčania týkajúce sa liečby sú uvedené v časti 4.4.

Alveolárne krvácanie v pľúcach

Alveolárne krvácanie v pľúcach bolo hlásené u 3 (2,6 %) pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu liekom Zemcelpro, s mediánom času nástupu 22 dní po transplantácii (rozpätie: 20 – 355). Zatiaľ čo jeden pacient sa zotavil za 9 dní, dvaja pacienti napriek primeranej liečbe zomreli. Odporúčania týkajúce sa liečby sú uvedené v časti 4.4.

Pneumonitída

Pneumonitída bola hlásená u 8 (6,9 %) pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu liekom Zemcelpro, s mediánom času nástupu 157 dní po transplantácii (rozpätie: 7 – 283). Prípady zahŕňali 3 syndrómy idiopatickej pneumónie (IPS) (2,6 %), 4 kryptogénne organizujúce pneumónie (3,4 %) (COP) a 1 nešpecifikovanú pneumonitídu (0,9 %). Zotavenie sa dosiahlo v 66,7 % prípadov, pričom medián času trvania bol 29 dní (rozpätie: 9 – 201). Dvaja pacienti (1,7 %) tomuto stavu podľahli (jeden s IPS

a jeden s COP) . Odporúčania týkajúce sa liečby sú uvedené v časti 4.4.

Posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha

Posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha bola hlásená u 3 (2, 6 %) pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu liekom Zemcelpro, s mediánom času nástupu 90 dní po transplantácii (rozpätie: 70 – 112). Všetci pacienti sa zotavili po liečbe rituximabom s mediánom času trvania 39 dní (rozpätie: 33 – 157). Odporúčania týkajúce sa liečby sú uvedené v časti 4.4.

Reakcia štepu proti hostiteľovi

Celkovo bol výskyt akútnej a chronickej GvHD 66,4 %, resp. 14,7 %. Sto dní po transplantácii boli akútne prípady GvHD stupňa II hlásené u 52,0 %, stupňa III u 11,8 % a stupňa IV u 1,0 % pacientov. Podobne boli jeden rok po transplantácii hlásené mierne prípady chronickej GvHD u 12,9 % a stredne závažné až závažné prípady u 8,6 % pacientov. Väčšinu prípadov bolo možné zvládnuť liečbou na báze kortikosteroidov s mediánom času trvania 18 (0 – 321) dní, ale 2 (1,7 %) pacienti zomreli na infekcie spojené s GvHD. Liečba GvHD sa má riadiť pokynmi miestneho zdravotníckeho zariadenia (odporúčania pre liečbu sú uvedené v časti 4.4).

Zlyhanie štepu

Zlyhanie štepu bolo hlásené u 5,2 % pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu liekom Zemcelpro,

s mediánom času nástupu 26,5 dňa po transplantácii (rozpätie: 7 – 28). Záchrannú liečbu bolo možné nasadiť s mediánom času trvania 23 dní (rozpätie: 7 – 32) u všetkých pacientov okrem jedného, ktorý umrel z nesúvisiacej príčiny bez relapsu ešte pred plánovanou záchrannou liečbou.

Predĺžené cytopénie

Po režime myeloablatívneho kondicionovania sú veľmi časté predĺžené cytopénie vrátane neutropénie (64,7 %), trombocytopénie (63,8 %), leukopénie (62,9 %), lymfopénie (61,2 %) a anémie (56,9 %).

Odporúčania týkajúce sa liečby sú uvedené v časti 4.4.

Pediatrická populácia

Aj keď sú údaje obmedzené, bezpečnostný profil je podobný ako u dospelých (nežiaduce liekové reakcie s frekvenciou ≥ 20 %: anémia, znížená chuť do jedla, febrilná neutropénia, nauzea, stomatitída a epistaxa). Medián času sledovania 7 mesiacov neumožňuje ďalšiu interpretáciu klinických výsledkov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie na liek

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Riziko predávkovania je obmedzené. Počas klinických skúšaní sa nevyskytli žiadne prípady predávkovania.

Všetky 4 vaky so zložkou neexpandovaných CD34- buniek, ktoré sú výsledkom výroby lieku Zemcelpro, sa vždy podávajú formou infúzie. Len vo veľmi zriedkavých prípadoch sa bude na základe certifikátu o uvoľnení infúzie vyžadovať, aby sa nepodali všetky 4 vaky so zložkou expandovaných CD34+ buniek (dorokubicel), ktoré sú výsledkom výroby lieku Zemcelpro. Ak by sa tieto pokyny striktne nedodržali, výsledné predávkovanie dorokubicelom by sa mohlo spájať so zvýšeným rizikom reakcií na infúziu a syndrómu prihojenia štepu. Výskyt takýchto udalostí sa má u pacientov sledovať.