Giapreza 2,5 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Giapreza 1 ml/2,5 mg
Liek Giapreza je indikovaný na liečbu refraktérnej hypotenzie u dospelých so septickým alebo iným distribučným šokom, ktorí ostávajú hypotenzívni napriek primeranej náhrade objemu a použitiu katecholamínov a iných dostupných terapií vazopresormi (pozri časť 5.1).
Liek Giapreza má predpisovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou šoku a liek je určený na použitie v akútnych podmienkach a v nemocnici.
Dávkovanie
Odporúčaná začiatočná dávka lieku Giapreza je 20 nanogramov (ng)/kg za minútu podávaná formou kontinuálnej intravenóznej infúzie.
Na začiatku liečby je dôležité pozorne sledovať reakciu krvného tlaku a podľa toho upraviť dávku. Počas liečby liekom Giapreza sa má použiť súbežná profylaxia venóznej tromboembólie (VTE), pokiaľ nie je kontraindikovaná (pozri časť 4.4).
Po zavedení infúzie sa dávka môže vždy po 5 minútach podľa potreby postupne titrovať až na
15 ng/kg za minútu, a to v závislosti od stavu pacienta a cieľového priemerného arteriálneho tlaku. V klinických skúšaniach sa pri liečbe angiotenzínom II so začiatočnou dávkou 20 ng/kg za minútu približne u jedného pacienta zo štyroch vyskytla prechodná hypertenzia (pozri časť 4.8) vyžadujúca titrovanie dávky smerom nadol. V prípade kriticky chorých pacientov je zvyčajný cieľový priemerný arteriálny tlak 65 - 75 mmHg. Počas prvých 3 hodín liečby neprekračujte dávku 80 ng/kg za minútu.
Udržiavacie dávky nemajú prekročiť 40 ng/kg za minútu. Môžu sa použiť aj nízke dávky, a to 1,25 ng/kg za minútu.
Na dosiahnutie alebo udržanie primeraného arteriálneho krvného tlaku a perfúzie tkanív (pozri časť 4.4) je dôležité, aby sa liek Giapreza podával v najnižšej kompatibilnej dávke. Medián dĺžky trvania liečby v klinických skúšaniach bol 48 hodín (rozsah: 3,5 až 168 hodín).
Na minimalizovanie rizika nežiaducich príhod, ktoré vyplývajú z predĺženej vazokonstrikcie, sa má liečba liekom Giapreza vysadiť, len čo sa základný šokový stav dostatočne zlepší. Dávku podľa potreby postupne titrujte smerom nadol, a to maximálne na 15 ng/kg za minútu, podľa krvného tlaku, aby ste zabránili hypotenzii v dôsledku náhleho vysadenia lieku (pozri časť 4.4).
Osobitné populácie
Starší pacienti
U pacientov starších ako 75 rokov sú údaje o účinnosti a bezpečnosti lieku Giapreza obmedzené.
U pacientov starších ako 75 rokov nie je potrebná žiadna špeciálna úprava dávky. Tak ako v prípade iných vekových skupín, je dôležité pozorne sledovať reakciu krvného tlaku a podľa toho dávku upraviť.
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
U pacientov s renálnou nedostatočnosťou alebo u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna špeciálna úprava dávky (pozri časť 5.2). Tak ako v prípade iných populácií pacientov, je dôležité pozorne sledovať reakciu krvného tlaku a podľa toho dávku upraviť.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Giapreza u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Liek Giapreza sa má podávať len formou kontinuálnej intravenóznej infúzie, pričom je potrebné pozorne sledovať hemodynamiku a perfúziu koncového orgánu.
Len na intravenózne použitie po nariedení. Liek Giapreza sa odporúča podávať cez centrálny venózny katéter.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Klinické skúsenosti s liekom Giapreza sú obmedzené na septický alebo iný distribučný šok. Pri iných typoch šoku (ako je napr. kardiogénny šok atď.) sa použitie lieku Giapreza neodporúča, pretože pacienti s nedistribučnými šokmi boli z klinických skúšaní vylúčení (pozri časť 5.1).
Tromboembolické príhody
V klinických skúšaniach boli pri použití angiotenzínu II hlásené tromboembolické príhody. Najväčšia nerovnováha v porovnaní s placebom sa pozorovala pri venóznej tromboembólii (6,1 % vs. 0 %) (pozri časť 4.8). Počas liečby liekom Giapreza sa má použiť súbežná profylaxia venóznej tromboembólie (VTE), pokiaľ nie je kontraindikovaná. Ak je farmakologická profylaxia kontraindikovaná, možno zvážiť nefarmakologickú profylaxiu VTE.
Periférna ischémia
Pri použití angiotenzínu II bola hlásená periférna ischémia (pozri časť 4.8). Na dosiahnutie alebo udržanie primeraného priemerného arteriálneho tlaku a perfúzie tkanív je dôležité, aby sa liek Giapreza podával v najnižšej kompatibilnej dávke.
Vysadenie liečby
Dávky lieku Giapreza sa majú znižovať postupne, pretože u pacientov sa pri náhlom vysadení alebo predčasnom ukončení liečby môže vyskytnúť hypotenzia alebo zhoršenie základnej diagnózy šoku (pozri časť 4.2).
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 2,5 mg/ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. S liekom Giapreza sa neuskutočnili žiadne štúdie metabolizmu in vitro.
Pacienti, ktorí nedávno dostávali inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), môžu byť citlivejší na účinok lieku Giapreza a môže sa u nich vyskytnúť silnejšia odpoveď. Pacienti, ktorí nedávno dostávali blokátory receptora angiotenzínu II (ARB), môžu byť menej citliví na účinok lieku Giapreza a môže sa u nich vyskytnúť slabšia odpoveď.
Súbežné podávanie lieku Giapreza a ďalších vazopresorov môže mať aditívny účinok na priemerný arteriálny tlak (MAP). Pridanie lieku Giapreza si môže vyžadovať zníženie dávok iných vazopresorov (napr. adrenergných alebo dopaminergných látok).
Gravidita
Je iba obmedzené množstvo údajov o použití angiotenzínu II u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity. Ak je to možné, má sa predchádzať použitiu počas gravidity, pričom je potrebné zvážiť potenciálny prínos pre pacientku v porovnaní s akýmkoľvek možným rizikom pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa angiotenzín II alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemožno vylúčiť. Dojčenie sa má preto počas liečby liekom Giapreza prerušiť.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych účinkoch na fertilitu u ľudí.
Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti boli identifikované v pivotnom klinickom skúšaní (N = 163
liečených liekom Giapreza). Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené v skupine liečenej liekom Giapreza oproti skupine s placebom sú tromboembolické príhody (12,9 % vs. 5,1 %) a prechodná hypertenzia (22,7 % vs. 1,9 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických skúšaniach celkovej bezpečnosti u populácie liečenej liekom Giapreza podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
Tabuľka 1: Frekvencia nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov podľa MedDRA | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | Tachykardia | |
| Poruchy ciev | Tromboembolické príhodya Prechodná hypertenziab | Periférna ischémia |
a Skupinový výraz, ktorý zahŕňa arteriálne a venózne trombotické príhody.
b Definovaná ako zvýšenie priemerného arteriálneho tlaku > 100 mmHg. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Prechodná hypertenzia
Pri použití angiotenzínu II v začiatočnej dávke 20 ng/kg/min sa celkovo u 37 pacientov (23 %) vyskytla prechodná hypertenzia. Prechodnú hypertenziu možno okamžite zmierniť titráciou dávky smerom nadol (pozri časť 4.2).
Tromboembolické príhody
V štúdii (ATHOS-3) vo fáze 3 sa u pacientov v skupine používajúcej liek Giapreza vyskytlo viac venóznych a arteriálnych tromboembolických príhod ako v skupine dostávajúcej placebo (21 [12,9 %] vs. 8 [5,1 %]). Najväčšia nerovnováha pripadala na venóznu tromboembóliu (10 [6,1 %] vs. 0 [0 %]). Z toho 7 prípadov pripadalo na hlbokú žilovú trombózu. U dvoch (1,2 %) pacientov v skupine používajúcej liek Giapreza sa vyskytla smrteľná tromboembolická príhoda a v skupine používajúcej placebo sa nevyskytla u žiadneho pacienta. Počas liečby liekom Giapreza sa má použiť súbežná profylaxia venóznej tromboembólie, pokiaľ nie je kontraindikovaná (pozri časť 4.4).
Periférna ischémia
V skupine používajúcej liek Giapreza sa periférna ischémia vyskytla u viac pacientov ako v skupine dostávajúcej placebo (7 [4,3 %] vs. 4 [2,5 %]). Z toho 5 prípadov (3,1 %) v skupine používajúcej liek Giapreza a 3 prípady (1,9 %) v skupine dostávajúcej placebo sa považovali za závažné. Z tohto dôvodu jeden pacient v každej skupine prerušil liečbu. Periférna ischémia môže byť spôsobená mechanizmom účinku lieku Giapreza. Na dosiahnutie alebo udržanie primeraného priemerného arteriálneho tlaku a perfúzie tkanív je dôležité, aby sa liek Giapreza podával v najnižšej kompatibilnej dávke. Na minimalizovanie rizika nežiaducich príhod, ktoré pramenia z predĺženej vazokonstrikcie, sa má liečba liekom Giapreza vysadiť, len čo sa základný šokový stav dostatočne zlepší (pozri časti 4.2
a 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie môže viesť k závažnej hypertenzii. Indikovaná liečba pri predávkovaní angiotenzínom II zahŕňa titráciu liečby smerom nadol, pozorné sledovanie a zavedenie príslušných podporných opatrení.
Predpokladá sa, že hypertenzívne účinky budú krátkodobé, pretože polčas angiotenzínu II je kratší ako jedna minúta.
Farmakologické vlastnosti - Giapreza 1 ml/2,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Kardioterapia, iné srdcové stimulanciá, ATC kód: C01CX09 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Angiotenzín II zvyšuje krvný tlak vazokonstrikciou; zvýšené uvoľňovanie aldosterónu prostredníctvom priameho účinku angiotenzínu II na cievnu stenu je sprostredkované väzbou na receptor angiotenzínu II typu 1 spojený s G-proteínom na bunkách hladkého svalstva ciev, čo stimuluje fosforyláciu myozínu závislú od Ca2+/kalmodulínu a spôsobuje kontrakciu hladkého svalstva.
Liek Giapreza sa titruje podľa účinku na každého jednotlivého pacienta. V skúšaní ATHOS-3 bol medián času do zvýšenia krvného tlaku približne 5 minút. Účinok na krvný tlak sa udržiava počas minimálne prvých troch hodín kontinuálnej intravenóznej infúzie. Vzhľadom na krátky polčas angiotenzínu II (menej ako jedna minúta) môže náhle vysadenie angiotenzínu II viesť k rebound hypotenzii (pozri časť 4.4). Preto, len čo sa základný šokový stav dostatočne zlepší, odporúča sa pomalá postupná titrácia smerom nadol podľa potreby až na 15 ng/kg za minútu, a to podľa krvného tlaku pacienta (pozri časti 4.2 a 4.4).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Skúšanie ATHOS-3 (The Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock) bolo randomizované, placebom kontrolované, dvojito zaslepené, medzinárodné, multicentrické skúšanie bezpečnosti a účinnosti vo fáze 3, v ktorom bolo 321 dospelých so septickým alebo iným distribučným šokom, ktorí ostali hypotenzívni napriek liečbe tekutinami a vazopresormi a boli randomizovaní
v pomere 1:1 na používanie lieku Giapreza alebo placeba. Dávky lieku Giapreza alebo placeba sa titrovali na cieľový priemerný arteriálny tlak (MAP) ≥ 75 mmHg počas prvých 3 hodín liečby, zatiaľ čo dávky iných vazopresorov sa nezmenili. Od 3. do 48. hodiny sa liek Giapreza alebo placebo titrovali na udržanie MAP v rozsahu medzi 65 do 70 mmHg, pri súčasnom znížení dávok iných vazopresorov.
Aby mohli byť pacienti zaradení do skúšania, museli mať klinické prejavy šoku s vysokým výstupom definovaným ako srdcový index > 2,3 l/min/m2 alebo súhrnnú centrálnu venóznu saturáciu kyslíkom 70 % s centrálnym venóznym tlakom (CVP) > 8 mmHg. Pacienti museli mať tiež katecholamínovú refraktérnu hypotenziu (CRH) definovanú ako vyžadujúcu celkovú súhrnnú dávku vazopresora
0,2 µg/kg/min počas 6 až 48 hodín, aby sa zachoval priemerný arteriálny tlak (MAP) v rozsahu od 55 do 70 mmHg, museli počas predchádzajúcich 24 hodín dostať aspoň 25 ml/kg kryštaloidu alebo ekvivalentu koloidu a podľa názoru výskumného pracovníka museli byť zodpovedajúcim spôsobom objemovo resuscitovaní.
Z 321 pacientov liečených v skúšaní vo fáze 3 bolo 195 mužov (60,7 %), 257 belochov (80 %), 33 černochov (10 %) a 31 pacientov (10 %) patrilo k inej rase. Medián veku bol 64 rokov (rozsah: 22 - 89 rokov). Vylúčení boli pacienti vyžadujúci vysoké dávky steroidov, pacienti s astmou alebo bronchospazmom v anamnéze, ktorí neboli mechanicky ventilovaní, a pacienti s Raynaudovým
syndrómom. Pacienti s aktívnym krvácaním, s mezenterickou ischémiou, so zlyhávaním pečene a so skóre MELD ≥ 30, so skóre CV SOFA ≤ 3 a pacienti s rozsiahlymi popáleninami boli takisto vylúčení. 91 % pacientov malo septický šok; ostatní pacienti mali inú formu distribučného šoku, napríklad
neurogénny šok. Pacienti s kardiogénnym šokom boli vylúčení (pozri časť 4.4).
V čase podávania skúmaného lieku 97 % pacientov dostávalo norepinefrín, 67 % vazopresín, 15 % fenylefrín, 13 % epinefrín a 2 % dopamín. Pred podaním skúmaného lieku 83 % pacientov dostalo dva alebo viacero vazopresorov a 47 % pacientov dostalo tri alebo viacero vazopresorov. V čase randomizácie pacienti nedostávali nevyhnutne maximálne dávky iných vazopresorov.
Z 321 pacientov dostávalo 227 pacientov (71 %) východiskovú dávku ekvivalentnú norepinefrínu (NED) < 0,5 µg/kg/min, 73 pacientov (23 %) dostávalo východiskovú NED ≥ 0,5 až < 1 µg/kg/min a 21 pacientov (6 %) dostávalo vysoké dávky vazopresorov (NED ≥ 1,0 µg/kg/min). Účinok lieku Giapreza po pridaní k maximálnym dávkam iných vazopresorov nie je známy.
Primárnym parametrom bol percentuálny podiel pacientov, ktorí po 3 hodinách dosiahli buď MAP
≥ 75 mmHg alebo zvýšenie MAP o ≥ 10 mmHg bez zvýšenia dávky pri východiskovej liečbe vazopresorom.
Primárny parameter dosiahlo 70 % pacientov randomizovaných do skupiny s liekom Giapreza
v porovnaní s 23 % pacientov, ktorí boli v skupine dostávajúcej placebo; p < 0,0001 (účinok liečby 47 %). Účinok liečby bol konzistentný vo vysokorizikových podskupinách pacientov s nízkym východiskovým MAP alebo s vysokým skóre APACHE II, čo boli premenné stratifikácie (tabuľka 2).
Tabuľka 2: Primárne parametre účinnosti: Odpoveď MAP v 3. hodine (populácia mITT a podskupiny)
| Podskupina | Miera odpovede v skupines placebom | Miera odpovede v skupines liekom Giapreza |
| Všetci pacienti | 37/158 pacientov 23 % | 114/163 pacientov 70 % |
| Východisková hodnota MAP < 65 mmHg | 10/50 pacientov 20 % | 28/52 pacientov 54 % |
| Východisková hodnota APACHE II > 30 | 17/65 pacientov 26 % | 38/58 pacientov 66 % |
mITT = modifikovaná populácia so zámerom liečby
V skupine liečenej liekom Giapreza bol medián času do dosiahnutia parametra cieľového MAP
5 minút. Účinok na MAP sa udržal minimálne počas prvých troch hodín liečby. Stredná dávka lieku Giapreza bola 10 ng/kg/min po 30 minútach. Zo 114 pacientov, ktorí odpovedali na liečbu v 3. hodine, len 2 pacienti (1,8 %) dostali viac ako 80 ng/kg/min.
Mortalita do 28. dňa bola v skupine s liekom Giapreza 46 % a v skupine s placebom bola 54 % (pomer rizika 0,78; 95 % interval spoľahlivosti 0,57 - 1,07).
Účinok lieku Giapreza na morbiditu a mortalitu nebol v príslušných štúdiách stanovený. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Giapreza v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hypotenzie u detí, ktoré ostali hypotenzívne, aj napriek liečbe tekutinami a vazopresormi.
Liek Giapreza sa titruje podľa účinku u každého jednotlivého pacienta. Plazmatické hladiny angiotenzínu II sa hodnotili v pivotnom skúšaní vo fáze 3 vo východiskovom bode a v 3. hodine infúzie.
Distribúcia
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na preskúmanie distribúcie lieku Giapreza. Biotransformácia a eliminácia
Neuskutočnili žiadne špecifické štúdie na preskúmanie metabolizmu a exkrécie lieku Giapreza. Plazmatický polčas angiotenzínu II podávaného intravenózne je kratší ako jedna minúta. Liek sa metabolizuje koncovým štiepením (na aminoskupine a aj na karboxylovom konci) v rôznych tkanivách vrátane erytrocytov, plazmy a mnohých hlavných orgánov (t.j. v čreve, obličke, pečeni a pľúcach).
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne skúšania na preskúmanie farmakokinetiky angiotenzínu II u pacientov
s poruchou funkcie obličiek, pretože obličky nie sú hlavným orgánom metabolizmu alebo exkrécie angiotenzínu II.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne skúšania na preskúmanie farmakokinetiky angiotenzínu II u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože pečeň nie je hlavným orgánom metabolizmu alebo exkrécie angiotenzínu II.
Farmaceutické informácie - Giapreza 1 ml/2,5 mg
manitol
voda na injekcie
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky Zriedený roztok
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 24 hodín pri izbovej teplote
a pri teplote 2 °C – 8 °C pri zriedení v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne nemá byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C alebo 25 °C.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Podmienky na uchovávanie lieku po jeho nariedení, pozri časť 6.3.
1 ml injekčná liekovka
1 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu I s hliníkovým uzáverom, zátkou (z elastoméru) a plastovým viečkom. Veľkosť balenia: 1 alebo 10 injekčných liekoviek v škatuľke.
2 ml injekčná liekovka
2 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu I s hliníkovým uzáverom, zátkou (z elastoméru) a plastovým viečkom. Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Len na jednu dávku.
Pokyny na prípravu lieku pred podaním
-
Pred zriedením skontrolujte každú injekčnú liekovku, či neobsahuje častice.
-
Zrieďte 1 alebo 2 ml lieku Giapreza v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa dosiahla finálna koncentrácia 5 000 ng/ml alebo 10 000 ng/ml.
-
Zriedený roztok má byť číry a bezfarebný.
-
Injekčnú liekovku a nepoužitú časť lieku po použití zlikvidujte.
Tabuľka 3: Príprava zriedeného roztoku
| Obmedzenie tekutín? | Sila lieku v injekčnej liekovke | Odobrať množstvo (ml) | Veľkosť infúzneho vaku (ml) | Finálna koncentrácia (ng/ml) |
| Nie | 2,5 mg/ml | 1 | 500 | 5 000 |
| Áno | 2,5 mg/ml | 1 | 250 | 10 000 |
| 5 mg/2 ml | 2 | 500 | 10 000 |
Zriedený roztok sa môže uchovávať pri izbovej teplote alebo v chladničke. Pripravený roztok skladovaný pri izbovej teplote alebo v chladničke po 24 hodinách zlikvidujte.
Liek Giapreza sa môže podávať súbežne s norepinefrínom, epinefrínom, vazopresínom, terlipresínom, dopamínom a/alebo fenylefrínom.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.