Ezetimibe Medreg 10 mg Tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Ezetimibe 10 mg
Primárna hypercholesterolémia
Ezetimibe Medreg podávaný súbežne s inhibítorom HMG-CoA reduktázy (statínom) je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a nefamiliárnou) hypercholesterolémiou, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom.
Ezetimibe Medreg v monoterapii je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou alebo nefamiliárnou) hypercholesterolémiou, u ktorých je statín považovaný za nevhodný alebo nie je tolerovaný.
Prevencia kardiovaskulárnych príhod
Ezetimibe Medreg je indikovaný na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1)
u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) a akútnym koronárnym syndrómom (AKS)
v anamnéze pri pridaní k už prebiehajúcej liečbe statínom alebo začatí súbežne s liečbou statínom.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)
Ezetimibe Medreg podávaný súbežne so statínom je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s HoFH. Pacienti môžu tiež dostávať doplnkovú liečbu (napr. LDL aferézu).
Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)
Ezetimibe Medreg je indikovaný ako prídavná liečba k diéte pacientom s homozygotnou familiárnou sitosterolémiou.
Dávkovanie
Pacient má dodržiavať primeranú diétu na zníženie lipidov a počas liečby liekom Ezetimibe Medreg má v tejto diéte pokračovať.
Liek sa podáva perorálne. Odporúčaná dávka je jedna 10 mg tableta jedenkrát denne. Ezetimibe Medreg sa môže podávať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.
Keď sa Ezetimibe Medreg pridá k statínu, má sa pokračovať buď v indikovanej zvyčajnej počiatočnej dávke príslušného statínu, alebo sa má pokračovať v už určenej vyššej dávke statínu. V tomto prípade je potrebné oboznámiť sa s pokynmi na dávkovanie príslušného statínu.
Použitie u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) a príhodou AKS v anamnéze
Na postupné zníženie kardiovaskulárnych príhod u pacientov s ischemickou chorobou srdca a AKS v anamnéze sa má Ezetimibe Medreg 10 mg podávať spolu so statínom, ktorý má potvrdený kardiovaskulárny prínos.
Súbežné podávanie s adsorbentmi žlčových kyselín
Ezetimibe Medreg sa má podať buď ≥ 2 hodiny pred podaním adsorbentu žlčovej kyseliny alebo
≥ 4 hodiny po jeho podaní.
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Liečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.
Deti a dospievajúci vo veku ≥ 6 rokov: Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu u detí vo veku 6 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Keď sa Ezetimibe Medreg podáva so statínom, je potrebné dodržiavať pokyny na dávkovanie statínu u detí.
Deti < 6 rokov: Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu u detí < 6 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie
sú žiadne údaje.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je potrebná úprava dávkovania. Liečba liekom Ezetimibe Medreg sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre > 9) poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Ak sa Ezetimibe Medreg podáva súbežne so statínom, oboznámte sa, prosím, so súhrnom charakteristických vlastností (SPC) príslušného lieku.
Súbežna liečba liekom Ezetimibe Medreg so statínom je počas gravidity a laktácie kontraindikovaná.
Ezetimibe Medreg podávaný súbežne so statínom je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym
ochorením pečene alebo s neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením hodnôt sérových transamináz.
Ak sa Ezetimibe Medreg podáva súbežne so statínom, oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného lieku. Pečeňové enzýmy
V kontrolovaných klinických štúdiách súbežného podávania sa u pacientov, ktorí užívali ezetimib so statínom, pozorovalo konsekutívne zvýšenie hodnôt transamináz (≥ 3-násobok hornej hranice normy [upper limit of normal, ULN]). Ak sa ezetimib podáva súbežne so statínom, majú sa na
začiatku liečby a ďalej podľa odporúčaní pre príslušný statín vykonať testy pečeňových funkcií (pozri
časť 4.8).
V štúdii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bolo 18 144 pacientov s ischemickou chorobou srdca a príhodou AKS v anamnéze randomizovaných na užívanie ezetimibu/simvastatínu v dávke 10 mg/40 mg denne (n = 9 067) alebo simvastatínu v dávke 40 mg denne (n = 9 077). Počas mediánu sledovaného obdobia 6,0 rokov bola incidencia konsekutívnych zvýšení transamináz (≥ 3-násobok ULN) pri ezetimibe/simvastatíne 2,5 % a pri simvastatíne 2,3 % (pozri časť 4.8).
V kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na podávanie buď ezetimibu 10 mg v kombinácii so simvastatínom 20 mg denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 roka), bola incidencia konsekutívnych zvýšení hodnôt transamináz (> 3-násobok ULN) 0,7 % pri ezetimibe v kombinácii so simvastatínom a 0,6 % pri placebe (pozri časť 4.8).
Kostrový sval
V období po uvedení ezetimibu na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo po pridaní ezetimibu k iným liekom, o ktorých je známe, že súvisia so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových symptómov alebo je potvrdená hladinou kreatínkinázy (CK) > 10-násobok ULN, podávanie ezetimibu, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných týchto liekov, ktoré pacient užíva súbežne, sa musí okamžite ukončiť. Všetci pacienti, u ktorých sa začína s liečbou ezetimibom, majú byť informovaní o riziku myopatie a poučení, aby bezodkladne hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).
V štúdii IMPROVE-IT bolo 18 144 pacientov s ischemickou chorobou srdca a príhodou AKS v anamnéze randomizovaných na užívanie ezetimibu/simvastatínu v dávke 10 mg/40 mg denne
(n = 9 067) alebo simvastatínu v dávke 40 mg denne (n = 9 077). Počas mediánu sledovaného obdobia 6,0 rokov bola incidencia myopatie pri ezetimibe/simvastatíne 0,2 % a pri simvastatíne 0,1 %, pričom myopatia bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť so sérovou hladinou
CK ≥ 10-násobok ULN alebo hladiny CK ≥ 5 a < 10-násobok ULN pri dvoch konsekutívnych vyšetreniach. Incidencia rabdomyolýzy bola pri ezetimibe/simvastatíne 0,1 % a pri simvastatíne 0,2%, pričom rabdomyolýza bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť so sérovou hladinou CK ≥ 10-násobok ULN s dôkazom poškodenia obličiek, ≥ 5-násobok ULN a < 10-násobok ULN pri dvoch konsekutívnych vyšetreniach s dôkazom poškodenia obličiek alebo hladinou CK ≥
10 000 IU/l bez dôkazu poškodenia obličiek (pozri časť 4.8).
V klinickej štúdii, v ktorej bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie 10 mg ezetimibu v kombinácii s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 roka) bola incidencia myopatie/rabdomyolýzy 0,2 % pri ezetimibe v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % pri placebe (pozri časť 4.8).
Porucha funkcie pečene
Vzhľadom na to, že nie sú známe účinky zvýšenej expozície ezetimibu, sa u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene liečba liekom Ezetimibe Medreg neodporúča (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu u pacientov vo veku 6 až 10 rokov s heterozygotnou familiárnou alebo nefamiliárnou hypercholesterolémiou boli hodnotené v 12-týždňovej placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Účinky ezetimibu pri liečbe trvajúcej dlhšie ako 12 týždňov neboli v tejto vekovej skupine sledované (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Použitie ezetimibu sa nesledovalo u pacientov mladších ako 6 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8). Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až
17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou boli hodnotené v kontrolovanej klinickej štúdii u dospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) a u dievčat minimálne jeden rok po menarché.
V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat
vo všeobecnosti zaznamenaný žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo pohlavné dospievanie, ani žiadny vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu na rast a pohlavné dospievanie pri liečbe trvajúcej dlhšie ako 33 týždňov však neboli sledované (pozri časti 4.2 a 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom v dávkach vyšších ako
40 mg denne u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neboli sledované.
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom u pediatrických pacientov
mladších ako 10 rokov neboli sledované (pozri časti 4.2 a 4.8).
Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity
a mortality v dospelosti nebola sledovaná.
Fibráty
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené.
Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je nutné vykonať vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).
Cyklosporín
Ak sa ezetimib začína podávať počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ezetimib a cyklosporín sa má monitorovať koncentrácia cyklosporínu (pozri časť 4.5).
Antikoagulanciá
Ak sa ezetimib pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) (pozri časť 4.5).
Pomocné látky
Ezetimibe Medreg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.
V klinických štúdiách liekových interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súbežne podávaného dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín podávaný súbežne s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.
Antacidá
Súbežné podávanie antacíd znížilo rýchlosť absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie rýchlosti absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.
Kolestyramín
Súbežné podávanie kolestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu
(ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) v dôsledku pridania
ezetimibu ku kolestyramínu môže byť touto interakciou znížený (pozri časť 4.2).
Fibráty
U pacientov užívajúcich fenofibrát a ezetimib si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy a
ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).
Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je nutné vykonať vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.8).
Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu
(približne 1,5-násobne a 1,7-násobne v uvedenom poradí).
Súbežné podávanie ezetimibu s inými fibrátmi nebolo sledované.
Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče, čo môže viesť k cholelitiáze. V štúdiách
na zvieratách ezetimib v niektorých prípadoch zvýšil hladinu cholesterolu v žlči, nie však u všetkých druhov zvierat (pozri časť 5.3). Litogénne riziko súvisiace s terapeutickým použitím ezetimibu nie je možné vylúčiť.
Statíny
Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.
Cyklosporín
V štúdii s ôsmimi pacientmi po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min užívajúcimi stabilnú dávku cyklosporínu viedla jednorazová 10 mg dávka ezetimibu k 3,4-násobnému (rozsah 2,3 až 7,9-násobnému) zvýšeniu priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie (n = 17), ktorá dostávala ezetimib samotný. V inej štúdii pacient po transplantácii obličky s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorý dostával cyklosporín a viacero ďalších liekov, vykazoval 12-násobne vyššiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní
so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V skríženej štúdii s dvoma obdobiami s dvanástimi zdravými osobami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní
s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15
% (rozsah 10 % zníženie až 51 % zvýšenie) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky nebola vykonaná. Ak sa začína podávať ezetimib pri liečbe
cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ezetimib a cyklosporín sa majú
monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).
Antikoagulanciá
V štúdii s dvanástimi zdravými dospelými mužmi nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg raz denne) významný vplyv na biologickú dostupnosť warfarínu a na protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh však boli hlásené prípady zvýšenia medzinárodného normalizovaného pomeru (INR)
u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo fluindiónu. Ak je ezetimib pridaný
k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, má sa náležite sledovať INR
(pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ezetimibe Medreg podávaný súbežne so statínom je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri
časť 4.3), oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného statínu.
Gravidita
Ezetimibe Medreg sa má podávať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití lieku Ezetimibe Medreg počas gravidity. Štúdie na zvieratách
s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu,
embryofetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Ezetimibe Medreg sa nemá užívať počas dojčenia. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií o účinkoch ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu u samcov ani samíc potkanov (pozri časť 5.3).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné zohľadniť, že bol hlásený výskyt závratov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (klinické štúdie a skúsenosti po uvedení lieku na trh)
V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bolo denne podávaných 10 mg ezetimibu samostatne 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Podobne bol výskyt predčasného ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov pri ezetimibe a placebe porovnateľný.
Ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so statínom:
U pacientov liečených ezetimibom (n = 2 396) a s vyššou incidenciou ako pri placebe (n = 1 159) alebo u pacientov liečených ezetimibom súbežne so statínom (n = 11 308) a s vyššou incidenciou ako pri podávaní samotného statínu (n = 9 361) sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie.
Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh boli odvodené z hlásení pri podávaní ezetimibu samostatne alebo so statínom. Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s ezetimibom (v monoterapii alebo podávaným súbežne so statínom) alebo s ezetimibom hlásené po uvedení lieku na trh,
podávaným samostatne alebo súbežne so statínom, sú uvedené v tabuľke 1. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémovFrekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Neznáme | trombocytopénia |
| Poruchy imunitného systému | |
| Neznáme | precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie,anafylaxie a angioedému |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Menej časté | znížená chuť do jedla |
| Psychiatrické poruchy | |
| Neznáme | depresia |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | bolesť hlavy |
| Menej časté | parestézia |
| Neznáme | závraty |
| Poruchy ciev | |
| Menej časté | nával tepla, hypertenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Menej časté | kašeľ |
| Neznáme | dyspnoe |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Časté | bolesť brucha, hnačka, flatulencia |
| Menej časté | dyspepsia, gastroezofágová refluxová choroba, nauzea, sucho v ústach, gastritída |
| Neznáme | pankreatitída, zápcha |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Neznáme | hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Menej časté | pruritus, vyrážka, urtikária |
| Neznáme | multiformný erytém |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Časté | myalgia |
| Menej časté | artralgia, svalové spazmy, bolesť šije, bolesť chrbta, svalová slabosť, bolesť v končatine |
| Neznáme | myopatia/rabdomyolýza (pozri časť 4.4) |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Časté | únava |
| Menej časté | bolesť na hrudi, bolesť, asténia, periférny edém |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Časté | zvýšená hladina ALT a/alebo AST |
| Menej časté | zvýšená CK v krvi, zvýšená gama-glutamyltransferáza, abnormálny výsledokfunkčných pečeňových testov |
Ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom:
Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha (časté).
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov
so zmiešanou hyperlipidémiou bolo 625 pacientov liečených počas obdobia do 12 týždňov
a 576 pacientov počas obdobia do 1 roka. V tejto štúdii 172 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom dokončilo 12 týždňov liečby a 230 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom (vrátane 109 pacientov, ktorí počas prvých 12 týždňov dostávali len ezetimib) dokončilo 1 rok liečby. Táto štúdia nebola navrhnutá na porovnanie liečebných skupín z hľadiska zriedkavých nežiaducich učinkov. Incidencia (95 % IS) klinicky významného zvýšenia (> 3-násobok ULN, po sebe) sérových transamináz upravená na expozíciu liečbe bola 4,5 % (1,9; 8,8) pre monoterapiu fenofibrátom a 2,7 % (1,2; 5,4) pre ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom. Zodpovedajúce hodnoty incidencie pre cholecystektómiu boli 0,6 % (0,0; 3,1) pre monoterapiu fenofibrátom a 1,7 % (0,6; 4,0) pre ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom (pozri časti 4.4 a 4.5).
Pediatrickí pacienti (vo veku 6 až 17 rokov)
V štúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo nefamiliárnou hypercholesterolémiou (n = 138) bolo zvýšenie hladiny ALT a/alebo AST (≥ 3-násobok ULN, po sebe) pozorované u 1,1 % pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom v porovnaní s 0 % v skupine s placebom. Nebolo zaznamenané žiadne zvýšenie CK (≥ 10-násobok ULN). Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.
V samostatnej štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) bolo zvýšenie hladiny ALT a/alebo AST (≥ 3-násobok ULN, po sebe) pozorované u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine so simvastatínom v monoterapii; zvýšenie CK (≥ 10-násobok ULN) bolo pozorované u 2 % pacientoch (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 %
v skupine so simvastatínom v monoterapii. Neboli hlásené žiadne prípady myopatie. Tieto štúdie neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.
Pacienti s ischemickou chorobou srdca a príhodou AKS v anamnéze
V štúdii IMPROVE-IT (pozri časť 5.1) zahŕňajúcej 18 144 pacientov liečených
ezetimibom/simvastatínom v dávke 10 mg/40 mg (n = 9 067; z ktorých 6 % bolo titrovaných
na ezetimib/simvastatín 10 mg/80 mg) alebo simvastatínom 40 mg (n = 9 077; z ktorých 27 % bolo titrovaných na simvastatín 80 mg), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia
6,0 rokov podobné. Výskyt predčasného ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bol 10,6 % u pacientov liečených ezetimibom/simvastatínom a 10,1 % u pacientov liečených simvastatínom.
Incidencia myopatie bola 0,2 % pri ezetimibe/simvastatíne a 0,1 % pri simvastatíne, pričom myopatia bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť so sérovou hladinou CK ≥ 10-násobok ULN alebo hladiny CK ≥ 5 a < 10-násobok ULN pri dvoch konsekutívnych vyšetreniach.
Incidencia rabdomyolýzy bola 0,1 % pri ezetimibe/simvastatíne a 0,2 % pri simvastatíne, pričom rabdomyolýza bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť so sérovou hladinou CK ≥ 10-násobok ULN s dôkazom poškodenia obličiek, ≥ 5-násobok ULN a < 10-násobok ULN pri dvoch konsekutívnych vyšetreniach s dôkazom poškodenia obličiek alebo hladinou CK ≥ 10 000 IU/l bez dôkazu poškodenia obličiek. Incidencia konsekutívnych zvýšení transamináz (≥ 3 ULN) bola 2,5
% pri ezetimibe/simvastatíne a 2,3 % pri simvastatíne (pozri časť 4.4). Nežiaduce účinky súvisiace so žlčníkom boli hlásené u 3,1 % pacientov s ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 3,5 % pacientov so simvastatínom. Incidencia hospitalizácií z dôvodu cholecystektómie bola 1,5 % v obidvoch liečebných skupinách. Rakovina (definovaná ako akákoľvek nová malignita) bola počas štúdie diagnostikovaná u 9,4 % pacientov s ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 9,5 % pacientov so simvastatínom.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
V štúdii SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (pozri časť 5.1), zahŕňajúcej viac ako 9 000
pacientov liečených kombináciou fixných dávok 10 mg ezetimibu a 20 mg simvastatínu denne
(n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 4,9 roka porovnateľné. V tejto štúdii sa zaznamenávali len závažné nežiaduce udalosti a prírpady predčasného ukončenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Výskyt predčasného ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí bol porovnateľný (10,4 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so simvastatínom, 9,8 % u pacientov, ktorí dostávali placebo). Incidencia myopatie/rabdomyolýzy bola 0,2 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. Konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3-násobok ULN) sa objavili u 0,7 % pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so simvastatínom
v porovnaní s 0,6 % pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.4). V tejto štúdii nedošlo k štatisticky významnému zvýšeniu výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich udalostí, vrátane rakoviny (9,4 % pri ezetimibe v kombinácii so simvastatínom, 9,5 % pri placebe), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.
Laboratórne hodnoty
V kontrolovaných klinických štúdiách s monoterapiou bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3-násobok ULN, po sebe) podobná pri ezetimibe (0,5 %) a placebe (0,3 %). V štúdiách súbežného podávania bola incidencia u pacientov liečených ezetimibom súbežne so statínom 1,3 % a u pacientov liečených samotným statínom 0,4 %. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní sa vrátili na východiskové hodnoty (pozri časť 4.4).
V klinických štúdiách bola hodnota CK > 10-násobok ULN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali samotný ezetimib, oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali ezetimib súbežne so statínom, v porovnaní so 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušnou kontrolnou skupinou (placebo alebo statín samotný) sa v súvislosti s ezetimibom nevyskytol nadmerný výskyt myopatie alebo rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým osobám až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší
a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.
Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom, väčšina z nich nebola spojená s nežiaducimi účinkami.
Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania sa majú prijať symptomatické a podporné opatrenia.
Farmakologické vlastnosti - Ezetimibe 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá znižujúce cholesterol a triacylglyceroly, samotné; iné látky upravujúce lipidy
ATC kód: C10AX09
Mechanizmus účinku
Ezetimib patrí do novej skupiny látok znižujúcich hladinu lipidov, ktoré selektívne inhibujú črevnú
absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimib je účinný po perorálnom podaní a
má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, adsorbentov žlčových kyselín [živíc], derivátov kyseliny fibrovej a rastlinných stanolov).
Molekulárnym cieľom ezetimibu je transportér sterolov Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za absorpciu cholesterolu a fytosterolov v čreve.
Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu prísunu črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a tieto odlišné mechanizmy spoločne zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu.
V dvojtýždňovej klinickej štúdii u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib v porovnaní s placebom inhiboval absorpciu cholesterolu v čreve o 54 %.
Farmakodynamické účinky
Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C]‑cholesterolu bez vplyvu na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo vitamínov rozpustných v tukoch A a D.
Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C.
Podávanie ezetimibu spolu so statínom účinne znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod u pacientov
s ischemickou chorobou srdca a príhodou AKS v anamnéze.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V kontrolovaných klinických štúdiách ezetimib podávaný buď v monoterapii, alebo podávaný súbežne so statínom významne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C), apolipoproteín B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvýšil hladiny cholesterolu lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.
Primárna hypercholesterolémia
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii bolo 769 pacientov
s hypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a podľa NCEP (National Cholesterol Education Program) nedosiahli cieľovú hladinu LDL-C (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až
160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) randomizovaných tak, aby k doterajšej liečbe statínom
dostávali buď 10 mg ezetimibu alebo placebo.
Medzi pacientmi liečenými statínom, ktorí na začiatku štúdie nedosahovali cieľovú hodnotu LDL-C (~82 %), signifikantne viac pacientov randomizovaných do skupiny s ezetimibom dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie v porovnaní s pacientmi randomizovanými do skupiny s placebom, 72 % v porovnaní s 19 %. Odpovedajúci pokles hladín LDL-C bol signifikantne rozdielny (25 % pri ezetimibe v porovnaní s 4 % pri placebe). Okrem toho, ezetimib pridaný k prebiehajúcej liečbe statínom významne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C v porovnaní s placebom. Ezetimib alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % a 0 %,
v uvedenom poradí, v porovnaní s východiskovými hodnotami.
V dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou ezetimib v dávke 10 mg významne znížil celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšil HDL-C (3 %) v porovnaní
s placebom. Okrem toho ezetimib nemal žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie vitamínov A, D a E rozpustných v tukoch, žiadny vplyv na protrombínový čas a podobne ako iné látky znižujúce hladinu lipidov neovplyvnil produkciu adrenokortikálneho steroidného hormónu.
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných tak, aby počas 2 rokov dostávali ezetimib v dávke 10 mg v kombinácii so simvastatínom v dávke 80 mg (n = 357) alebo simvastatín 80 mg (n = 363). Primárnym cieľom štúdie bolo skúmať účinok kombinovanej liečby ezetimibom/simvastatínom na hrúbku intima-média krčnej artérie (intima-media thickness, IMT)
v porovnaní so simvastatínom v monoterapii. Vplyv tohto náhradného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nie je preukázaný.
Primárny koncový ukazovateľ, zmena priemernej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B-móde, sa medzi oboma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Pri podávaní ezetimibu 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg alebo simvastatínu 80 mg samotného sa počas 2-ročného trvania štúdie hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková priemerná hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková priemerná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znižoval hladiny LDL-C, celkového-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálny nárast HDL-C bol podobný v oboch liečebných skupinách. Nežiaduce reakcie hlásené pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli v súlade s jeho známym bezpečnostným profilom.
Pediatrická populácia
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 138 pacientov (59 chlapcov
a 79 dievčat) vo veku 6 až 10 rokov (priemerný vek 8,3 roka) s heterozygotnou familiárnou alebo nefamiliárnou hypercholesterolémiou (HeFH) a s východiskovými hladinami LDL-C medzi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizovaných buď do skupiny s ezetimibom 10 mg, alebo do skupiny s placebom počas 12 týždňov.
V 12. týždni ezetimib v porovnaní s placebom významne znížil celkový-C (-21 % oproti 0 %), LDL-C (-28 % oproti -1 %), Apo B (-22 % oproti -1 %) a non-HDL-C (-26 % oproti 0 %). Výsledky pre obe liečebné skupiny boli podobné pre TG a HDL-C (-6 % oproti +8 % a +2 % oproti +1 %).
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tannerovo štádium II a vyššie) a 106 dievčat po menarché, vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 roka)
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) a s východiskovými hladinami LDL-C medzi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizovaných buď na užívanie ezetimibu 10 mg podávaného súbežne so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo na užívanie samotného simvastatínu (10, 20 alebo
40 mg) počas 6 týždňov, následne na užívanie ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom 40 mg alebo na užívanie samotného simvastatínu 40 mg počas ďalších 27 týždňov a potom na otvorenú (open-label) súbežnú liečbu ezetimibom a simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) počas ďalších 20 týždňov.
V 6. týždni ezetimib podávaný súbežne so simvastatínom (všetky dávky) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky) významne znížil celkový-C (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky oboch liečebných skupín boli podobné pre TG (‑17 % oproti ‑12 %) a HDL-C (+7 % oproti +6 %). V 33. týždni boli výsledky konzistentné s výsledkami zo 6. týždňa a signifikantne viac pacientov užívajúcich ezetimib a 40 mg simvastatínu (62 %) dosiahlo optimálny cieľ NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pre
LDL-C v porovnaní s pacientmi užívajúcimi simvastatín 40 mg samotný (25 %). V 53. týždni, na konci otvoreného predĺženia, boli účinky na lipidové parametre zachované.
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom v dávkach nad 40 mg denne u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neboli sledované. Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom u pediatrických pacientov vo veku < 10 rokov neboli sledované.
Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a
mortality v dospelosti nebola sledovaná.
Prevencia kardiovaskulárnych príhod
Štúdia IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 18 144 pacientmi zaradenými v priebehu 10 dní od hospitalizácie pre akútny koronárny syndróm (AKS; buď akútny
infarkt myokardu [IM] alebo nestabilná angína pektoris [NAP]). Pacienti mali v čase AKS hladinu LDL-C ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), ak neužívali liečbu na zníženie hladín lipidov, alebo ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l), ak užívali liečbu na zníženie hladín lipidov. Všetci pacienti boli randomizovaní
v pomere 1:1 na užívanie ezetimibu/simvastatínu 10 mg/40 mg (n = 9 067) alebo simvastatínu 40 mg (n = 9 077) a sledovaní počas mediánu sledovaného obdobia 6,0 rokov.
Priemerný vek pacientov bol 63,6 roka; 76 % bolo mužov, 84 % belochov a 27 % diabetikov. Priemerná hodnota LDL-C v čase príhody spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bola 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacientov užívajúcich liečbu na zníženie hladiny lipidov (n = 6 390) a 101 mg/dl
(2,6 mmol/l) u pacientov bez predchádzajúcej liečby na zníženie hladiny lipidov (n = 11 594). Pred hospitalizáciou z dôvodu príhody AKS spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bolo 34 % pacientov na liečbe statínom. U pacientov pokračujúcich v liečbe bola po jednom roku priemerná hodnota LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) v skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín a 69,9 mg/dl
(1,8 mmol/l) v skupine užívajúcej simvastatín v monoterapii. Hodnoty lipidov sa všeobecne určovali u pacientov, ktorí pokračovali v skúšanej liečbe.
Primárny koncový ukazovateľ bol zložený ukazovateľ pozostávajúci z kardiovaskulárnej smrti, veľkých koronárnych príhod [MCE (major coronary events), definovaných ako nefatálny infarkt myokardu, dokumentovaná nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu alebo akýkoľvek koronárny revaskularizačný výkon uskutočnený aspoň 30 dní po randomizovanom priradení liečby] a nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Štúdia preukázala, že liečba ezetimibom súbežne
so simvastatínom poskytovala dodatočný prínos pri znižovaní primárneho koncového ukazovateľa zloženého z kardiovaskulárnej smrti, MCE a nefatálnej cievnej mozgovej príhody v porovnaní
so samotným simvastatínom (zníženie relatívneho rizika o 6,4 %, p = 0,016). Primárny koncový ukazovateľ sa vyskytol u 2 572 z 9 067 pacientov (pravdepodobnosť výskytu po 7 rokov podľa Kaplanovej-Meierovej [KM] metódy 32,72 %) v skupine s ezetimibom/simvastatínom a u 2 742 z 9 077 pacientov (pravdepodobnosť výskytu po 7 rokov podľa Kaplanovej-Meierovej [KM] metódy
34,67 %) v skupine so simvastatínom samotným. (Pozri obrázok 1 a tabuľku 2.) Očakáva sa, že tento dodatočný prínos je podobný pri súbežnom podávaní s inými statínmi, u ktorých sa preukázalo, že sú účinné pri znižovaní rizika kardiovaskulárnych príhod. Celková mortalita sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (pozri tabuľku 2).
Celkový prínos bol pozorovaný pre všetky typy cievnych mozgových príhod, ale v skupine užívajúcej ezetimib so simvastatínom sa pozoroval nesignifikantný nárast výskytu hemoragickej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so skupinou užívajúcou simvastatín samotný (pozri tabuľku 2). Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody pri súbežnom podávaní ezetimibu a statínov s vyššou účinnosťou sa v dlhodobých štúdiách nehodnotilo.
Účinok liečby ezetimibom/simvastatínom bol vo všeobecnosti konzistentný s celkovými výsledkami v mnohých podskupinách zahŕňajúcimi pohlavie, vek, rasu, diabetes mellitus v anamnéze, východiskové hladiny lipidov, predchádzajúcu liečbu statínmi, predchádzajúcu cievnu mozgovú príhodu a hypertenziu.
Obrázok 1: Účinok ezetimibu/simvastatínu na primárny zložený koncový ukazovateľ
kardiovaskulárnej smrti, veľkej koronárnej príhody alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody
Tabuľka 2: Veľké kardiovaskulárne príhody podľa terapeutickej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii IMPROVE-IT
| Koncový ukazovateľ | ezetimib/simvastatín 10/40 mga(n = 9 067) | simvastatín 40 mgb(n = 9 077) | pomer rizika (95% IS) | p-hodnota | ||
| n | K-M%c | n | K-M%c | |||
| Primárny zložený koncový ukazovateľ účinnosti | ||||||
| (KV smrť, veľké koronárne príhody a nefatálna cievna mozgová príhoda) | 2 572 | 32,72 % | 2 742 | 34,67 % | 0,936(0,887 –0,988) | 0,016 |
| Sekundárny zložený koncový ukazovateľ účinnosti | ||||||
| smrť z dôvodu ICHS, nefatálny IM, naliehavá koronárnarevaskularizácia po 30 dňoch | 1 322 | 17,52 % | 1 448 | 18,88 % | 0,912(0,847 –0,983) | 0,016 |
| MCE, nefatálna cievna mozgová príhoda, smrť (zakýchkoľvek príčin) | 3 089 | 38,65 % | 3 246 | 40,25 % | 0,948(0,903 –0,996) | 0,035 |
| KV smrť, nefatálny IM, nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu, akákoľvek revaskularizácia,nefatálna cievna mozgová príhoda | 2 716 | 34,49 % | 2 869 | 36,20 % | 0,945(0,897 –0,996) | 0,035 |
| Zložky primárneho zloženého koncového ukazovateľa a vybrané koncové ukazovatele účinnosti (prvývýskyt špecifikovanej príhody v akomkoľvek čase) | ||||||
| Kardiovaskulárna smrť | 537 | 6,89 % | 538 | 6,84 % | 1,000(0,887 –1,127) | 0,997 |
| Veľká koronárna príhoda | ||||||
| Nefatálny IM | 945 | 12,77 % | 1 083 | 14,41 % | 0,871(0,798 –0,950) | 0,002 |
| Nestabilná angína pektorisvyžadujúca hospitalizáciu | 156 | 2,06 % | 148 | 1,92 % | 1,059(0,846 –1,326) | 0,618 |
| Koronárna revaskularizácia po 30 dňoch | 1 690 | 21,84 % | 1 793 | 23,36 % | 0,947(0,886 –1,012) | 0,107 |
| Nefatálna cievna mozgová príhoda | 245 | 3,49 % | 305 | 4,24 % | 0,802(0,678 –0,949) | 0,010 |
| IM (fatálny a nefatálny) | 977 | 13,13 % | 1 118 | 14,82 % | 0,872(0,800 –0,950) | 0,002 |
| Cievna mozgová príhoda (fatálna a nefatálna) | 296 | 4,16 % | 345 | 4,77 % | 0,857(0,734 –1,001) | 0,052 |
| Nehemoragická cievna mozgová príhodad | 242 | 3,48 % | 305 | 4,23 % | 0,793(0,670 –0,939) | 0,007 |
| Hemoragická cievna mozgová príhoda | 59 | 0,77 % | 43 | 0,59 % | 1,377(0,930 –2,040) | 0,110 |
| Smrť z akejkoľvek príčiny | 1 215 | 15,36 % | 1 231 | 15,28 % | 0,989(0,914 –1,070) | 0,782 |
a 6 % bolo titrovaných na ezetimib/simvastatín 10 mg/80 mg.
b 27 % bolo titrovaných na simvastatín 80 mg.
c Odhad v 7. roku podľa Kaplana-Meiera.
d Zahŕňa ischemickú cievnu mozgovú príhodu alebo cievnu mozgovú príhodu neurčeného typu
Prevencia veľkých vaskulárnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (Chronic Kidney Disease,
CKD)
Štúdia SHARP (Study of Heart and Renal Protection) bola multinárodná, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia vykonaná u 9 438 pacientov s chronickým ochorením obličiek, z ktorých tretina pri zaradení do štúdie podstupovala dialýzu. Celkovo bolo 4 650 pacientov zaradených do skupiny s kombináciou fixných dávok 10 mg ezetimibu a 20 mg simvastatínu a 4 620 pacientov do skupiny s placebom a pacienti boli sledovaní počas mediánu 4,9 roka. Priemerný vek pacientov bol 62 rokov, 63 % z nich boli muži, 72 % belosi, 23 % diabetici a u pacientov, ktorí nepodstupovali dialýzu, bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR)
26,5 ml/min/1,73 m2. Neboli udané žiadne vstupné kritériá týkajúce sa hladín lipidov. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 108 mg/dl. Vrátane pacientov, ktorí už viac neužívali skúšaný liek, došlo po jednom roku k zníženiu hladiny LDL-C samotným simvastatínom 20 mg o 26 % a 10 mg ezetimibu v kombinácii s 20 mg simvastatínu o 38 % v porovnaní s placebom.
Primárnym porovnaním špecifikovaným protokolom štúdie SHARP bola analýza podľa liečebného zámeru (intention to treat analysis) „veľkých vaskulárnych príhod“ (major vascular events, MVE; definovaných ako nefatálny infarkt myokardu alebo kardiálna smrť, cievna mozgová príhoda alebo akýkoľvek revaskularizačný výkon) len u tých pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní do skupiny s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom (n = 4 193) alebo do skupiny s placebom
(n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký kompozitný parameter analyzovaný v celej kohorte randomizovanej (na začiatku štúdie alebo po 1 roku) do skupiny s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom (n = 4 650) alebo do skupiny s placebom (n = 4 620), ako aj zložky tohto kompozitného parametra.
Analýza primárneho koncového ukazovateľa preukázala, že ezetimib v kombinácii so simvastatínom významne znížil riziko veľkých vaskulárnych príhod (749 pacientov s príhodami v skupine s placebom oproti 639 v skupine s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom) s relatívnym znížením rizika o 16 % (p = 0,001).
Tento dizajn štúdie však neumožnil sledovať samostatný prínos samotného ezetimibu k účinnosti signifikantne znížiť riziko veľkých vaskulárnych príhod u pacientov s CKD.
Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 3. Ezetimib v kombinácii so simvastatínom významne znížil riziko cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, pričom neboli zaznamenané významné číselné rozdiely v prospech ezetimibu
v kombinácii so simvastatínom v prípade nefatálneho IM a kardiálnej smrti.
Tabuľka 3: Veľké vaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii SHARPa
| Koncový ukazovateľ | 10 mg ezetimibu v kombináciis 20 mg simvastatínu (n = 4 650) | placebo(n = 4 620) | pomer rizika (95% IS) | p- hodnota |
| Veľké vaskulárne príhody | 701 (15,1 %) | 814 (17,6 %) | 0,85(0,77 – 0,94) | 0,001 |
| Nefatálny IM | 134 (2,9 %) | 159 (3,4 %) | 0,84(0,66 – 1,05) | 0,12 |
| Kardiálna smrť | 253 (5,4 %) | 272 (5,9 %) | 0,93(0,78 – 1,10) | 0,38 |
| Akákoľvek cievna mozgovápríhoda | 171 (3,7 %) | 210 (4,5 %) | 0,81(0,66 – 0,99) | 0,038 |
| Nehemoragická cievna mozgová príhoda | 131 (2,8 %) | 174 (3,8 %) | 0,75(0,60 – 0,94) | 0,011 |
| Hemoragická cievna mozgová príhoda | 45 (1,0 %) | 37 (0,8 %) | 1,21(0,78 – 1,86) | 0,40 |
| Akákoľvek revaskularizácia | 284 (6,1 %) | 352 (7,6 %) | 0,79(0,68 – 0,93) | 0,004 |
| Veľké aterosklerotické príhody (MAE)b | 526 (11,3 %) | 619 (13,4 %) | 0,83(0,74 – 0,94) | 0,002 |
a Analýza podľa liečebného zámeru u všetkých pacientov v štúdii SHARP randomizovaných na podávanie ezetimibu v kombinácii so simvastatínom alebo podávanie placeba buď na začiatku štúdie alebo po 1. roku
b MAE; definované ako kombinácia nefatálneho infarktu myokardu, koronárnej smrti, nehemoragickej cievnej
mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie
Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté ezetimibom v kombinácii so simvastatínom
u pacientov s nižšou východiskovou hodnotou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a u pacientov podstupujúcich dialýzu pri zaradení do štúdie bolo nižšie ako u ostatných pacientov a zodpovedajúce zníženia rizika v týchto dvoch skupinách boli zoslabené.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)
Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40 mg) so súbežnou LDL aferézou alebo bez nej. Ezetimib podávaný súbežne s atorvastatínom (40 mg alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 mg alebo 80 mg) významne znížil hladinu LDL-C o 15 % v porovnaní so zvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu z 40 mg na 80 mg pri monoterapii.
Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii bolo randomizovaných 37 pacientov s homozygotnou sitosterolémiou tak, že dostávali 10 mg ezetimibu (n = 30) alebo placebo (n = 7).
Niektorí pacienti dostávali inú liečbu (napr. statíny, živice). Ezetimib významne znížil hladiny dvoch
hlavných rastlinných sterolov, sitosterolu o 21 % a kampesterolu o 24 % v porovnaní
s východiskovými hodnotami. Účinky poklesu hladiny sitosterolu na morbiditu a mortalitu v tejto
populácii nie sú známe.
Aortálna stenóza
Štúdia Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) bola multicentrická,
dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s mediánom trvania 4,4 roka, zahŕňajúca 1 873
pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s.
Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne podávaný ezetimib 10 mg súbežne so simvastatínom 40 mg.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol zložený ukazovateľ veľkých kardiovaskulárnych príhod (major cardiovascular events, MCE), pozostávajúci z kardiovaskulárnej smrti, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris a nehemoragickej cievnej mozgovej príhody. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli zložené ukazovatele pozostávajúce z podskupín kategórií príhod primárneho koncového ukazovateľa.
Ezetimib/simvastatín 10 mg/40 mg signifikantne neznížil riziko MCE v porovnaní s placebom.
Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine s ezetimibom/simvastatínom a
u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine s ezetimibom/simvastatínom
0,96; 95 % interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila
u 267 pacientov (28,3 %) v skupine s ezetimibom/simvastatínom a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine
s placebom (pomer rizika 1,00; 95 % IS, 0,84 až 1,18; p = 0,97). V skupine
s ezetimibom/simvastatínom malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody (n = 148) ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95 % IS 0,63 až 0,97; p = 0,02), predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.
V skupine s ezetimibom/simvastatínom sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto pozorovania nie je jasný, pretože vo väčšej štúdii SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek výskytom rakoviny (438 v skupine s ezetimibom/simvastatínom oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil. Okrem toho, v štúdii IMPROVE-IT sa celkový počet pacientov
s akoukoľvek novou malignitou (853 v skupine s ezetimibom/simvastatínom oproti 863 v skupine so simvastatínom) významne nelíšil, a preto zistenie zo štúdie SEAS nie je možné potvrdiť štúdiami SHARP alebo IMPROVE-IT.
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa ezetimib rýchlo absorbuje a vo veľkej miere konjuguje na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa v prípade ezetimib-glukuronidu dosiahnu v priebehu 1 až 2 hodín a v prípade ezetimibu
v priebehu 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nie je možné určiť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.
Súbežné podanie jedla (jedlo s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako 10 mg tablety ezetimibu. Ezetimib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.
Biotransformácia
Ezetimib sa metabolizuje primárne v tenkom čreve a pečeni prostredníctvom konjugácie na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny, ktoré boli detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril približne 10 až
20 % a ezetimib-glukuronid 80 až 90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid
sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Biologický polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.
Eliminácia
Po perorálnom podaní 14C-ezetimibu (20 mg) ľuďom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa zistilo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny rádioaktivity.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Farmakokinetika ezetimibu je podobná medzi deťmi vo veku ≥ 6 rokov a dospelými. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 6 rokov nie sú k dispozícii. Klinická skúsenosť u pediatrických a adolescentných pacientov zahŕňa pacientov s HoFH, HeFH alebo sitosterolémiou.
Starší pacienti
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov (≥ 65 rokov) približne 2-násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov).
Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladých pacientov liečených ezetimibom
porovnateľné. Preto nie je u starších pacientov potrebné upravovať dávkovanie.
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej 10 mg dávky ezetimibu sa u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7-násobne v porovnaní so zdravými osobami. V 14-dňovej štúdii s opakovanými dávkami (10 mg denne) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) sa priemerná AUC pre celkový ezetimib zvýšila približne 4-násobne v 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými osobami. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9) sa u týchto pacientov ezetimib neodporúča (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej 10 mg dávky ezetimibu sa priemerná hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 8; priemerný klírens kreatinínu
≤ 30 ml/min/1,73 m2) zvýšila približne 1,5-násobne v porovnaní so zdravými osobami (n = 9). Tento výsledok sa nepovažuje za klinicky významný. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky užívajúci mnohopočetnú liečbu, vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu celkovému ezetimibu.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov.
Pokles LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom. Vzhľadom na pohlavie preto nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Farmaceutické informácie - Ezetimibe 10 mg
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E 460) sodná soľ kroskarmelózy (E 468) povidón K-30 (E 1201) laurylsíran sodný
stearát horečnatý (E 470b)
Al-OPA/Al/PVC blister, papierová škatuľka.
Veľkosti balenia: 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 alebo 100 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.