BESPONSA 1 mg Prášok na infúzny koncentrát

Inotuzumab-ozogamicín

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

44 - CYTOSTATICA

Spôsob úhrady

A - liek, ktorému je určený osobitný spôsob úhrady lieku; plne uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Špecializácia predpisujúceho lekára

Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hematológia a transfuziológia pediatrická hematológia a onkológia detská hematológia a transfuziológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia

Indikačné obmedzenie úhrady

Hradená liečba sa môže indikovať ako monoterapia u dospelých pacientov s relapsujúcou alebo refraktémou akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek. U dospelých pacientov s relapsujúcou alebo refraktémou ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek pozitívnou na Philadelphia chromozóm (Ph+) musela zlyhať liečba aspoň 1 inhibítorom tyrozínkinázy (TKI). Ak nedôjde k úplnej remisii po dvoch cykloch podania liečby, ďalšia liečba nie je hradená. Hradená liečba sa môže indikovať v Onkologickom ústave sv. Alžbety s. r. o., v Národnom onkologickom ústave, Bratislava, na hematologickej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava - nemocnica sv. Cyrila a Metoda, vo Východos…

Viacej…

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Interakcie s

Potraviny

Byliny

Doplnky

Návyky

Obmedzenia

Renálne

Hepatálne

Gravidita

Dojčenie

Ďalšie informácie

Meno LP

BESPONSA 1 mg Prášok na infúzny koncentrát

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Držiteľ registrácie

Pfizer Europe MA EEIG

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - BESPONSA 1 mg

Terapeutické indikácie

BESPONSA je indikovaná ako monoterapia dospelým s relapsujúcou alebo refraktérnou akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek. U pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek pozitívnou

na Philadelphia chromozóm (Ph⁺) musela zlyhať liečba aspoň 1 inhibítorom tyrozínkinázy (TKI).

BESPONSA je indikovaná ako monoterapia pediatrickým pacientom vo veku od 1 roka s ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek: pri prvom relapse po alogénnej transplantácii

hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplant, HSCT); po akomkoľvek prvom relapse u pacientov s ochorením s veľmi vysokým rizikom (very high risk, VHR) (pozri časť 5.1); po druhom alebo ďalšom relapse; a u pacientov s refraktérnym ochorením. Pacienti

s Philadelphia chromozóm pozitívnym (Ph+) ochorením by mali mať vyčerpané všetky relevantné možnosti liečby zamerané na BCR-ABL.

Dávkovanie a spôsob podávania

BESPONSA sa má podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby a v prostredí, kde je ihneď dostupné kompletné vybavenie na resuscitáciu.

Pri zvažovaní použitia BESPONSY na liečbu relapsujúcej alebo refraktérnej ALL z prekurzorov B-buniek je potrebné pred začiatkom liečby získať pomocou validovaného a citlivého testu pozitivitu CD22 > 0 % (pozri časť 5.1).

U pacientov s cirkulujúcimi lymfoblastami sa pred podaním prvej dávky odporúča cytoredukcia kombináciou hydroxymočoviny, steroidov a/alebo vinkristínu na počet periférnych

blastov ≤ 10 000/mm³.

Pred podaním dávky sa odporúča premedikácia kortikosteroidmi, antipyretikami a antihistaminikami (pozri časť 4.4).

U pacientov s veľkou nádorovou záťažou sa pred podaním dávky odporúča premedikácia na zníženie hladín kyseliny močovej a hydratácia (pozri časť 4.4).

Pacientov je potrebné sledovať počas infúzie a minimálne 1 hodinu potom ohľadom príznakov reakcií súvisiacich s infúziou (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

BESPONSA sa má podávať v 3 – 4-týždňových cykloch.

U pacientov pokračujúcich HSCT je odporúčané trvanie liečby 2 cykly. Tretí cyklus je možné zvážiť u tých pacientov, ktorí nedosiahnu úplnú remisiu (complete remission, CR) alebo úplnú remisiu

s neúplnou obnovou krvného obrazu (complete remission with incomplete haematological recovery, CRi) a negativitou minimálneho reziduálneho ochorenia (minimal residual disease, MRD)

po 2 cykloch (pozri časť 4.4). U pacientov, ktorí nepokračujú v HSCT, sa môže podať maximálne 6 cyklov. Všetci pacienti, ktorí nedosiahnu CR/CRi do 3 cyklov, musia ukončiť liečbu.

Tabuľka 1 uvádza odporúčané režimy dávkovania.

Pri prvom cykle je celková odporúčaná dávka BESPONSY u všetkých pacientov 1,8 mg/m² na cyklus, ktorá sa podáva ako 3 rozdelené dávky v 1. deň (0,8 mg/m²), 8. deň (0,5 mg/m²) a 15. deň

(0,5 mg/m²). Cyklus 1 trvá 3 týždne, ale môže sa predĺžiť na 4 týždne, ak pacient dosiahne CR alebo CRi a/alebo aby sa umožnilo zotavenie z toxicity.

U nasledujúcich cyklov je celková odporúčaná dávka BESPONSY 1,5 mg/m² na cyklus, ktorá sa podáva ako 3 rozdelené dávky v 1. deň (0,5 mg/m²), 8. deň (0,5 mg/m²) a 15. deň (0,5 mg/m²)

u pacientov, ktorí dosiahnu CR/CRi alebo 1,8 mg/m² na cyklus, ktorá sa podáva ako 3 rozdelené dávky v 1. deň (0,8 mg/m²), 8. deň (0,5 mg/m²) a 15. deň (0,5 mg/m²) u pacientov, ktorí nedosiahnu CR alebo CRi. Nasledujúce cykly trvajú 4 týždne.

Tabuľka 1. Režim dávkovania u dospelých a pediatrických pacientov pre 1. cyklus a nasledujúce cykly v závislosti od odpovede na liečbu

	1. deň	8. deňa	15. deňa
Režim dávkovania pre 1. cyklus
Všetci pacienti:
Dávka (mg/m²)	0,8	0,5	0,5
Trvanie cyklu	21 dní^b
Režim dávkovania pre nasledujúce cykly v závislosti od odpovede na liečbu
Pacienti, ktorí dosiahli CRc alebo CRid:
Dávka (mg/m²)	0,5	0,5	0,5
Trvanie cyklu	28 dní^e
Pacienti, ktorí nedosiahli CRc alebo CRid:
Dávka (mg/m²)	0,8	0,5	0,5
Trvanie cyklu	28 dní^e

Skratky: ANC = absolútny počet neutrofilov; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu.

a +/- 2 dni (zachovajte interval minimálne 6 dní medzi dávkami).

b Pre pacientov, ktorí dosiahnu CR/CRi a/alebo aby sa umožnilo zotavenie z toxicity možno predĺžiť trvanie cyklu až na 28 dní (t. j. 7-dňový interval bez liečby začínajúci v 21. deň).

c CR je definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosť leukemických blastov v periférnej krvi, úplné obnovenie počtov buniek v periférnej krvi (krvné doštičky ≥ 100 x 109/l a ANC ≥ 1 x 109/l)

a ustúpenie akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia.

d CRi je definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosť leukemických blastov v periférnej krvi, neúplné obnovenie počtov buniek v periférnej krvi (krvné doštičky < 100 x 109/l a/alebo ANC < 1 x 109/l) a ustúpenie akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia.

e 7-dňový interval bez liečby začínajúci v 21. deň

Úprava dávkovania

Úprava dávkovania BESPONSY sa môže vyžadovať na základe individuálnej bezpečnosti

a znášanlivosti (pozri časť 4.4). Manažment niektorých nežiaducich reakcií na liek môže vyžadovať prerušenie dávkovania a/alebo zníženie dávky či trvalé ukončenie podávania BESPONSY (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa dávka zníži kvôli toxicite súvisiacej s BESPONSOU, nemá sa znova zvýšiť.

Tabuľka 2 a tabuľka 3 uvádzajú pravidlá na úpravu dávkovania pri hematologických, resp. nehematologických toxicitách. Podávanie BESPONSY v rámci liečebného cyklu

(t. j. 8. deň a/alebo 15. deň) sa nemusí prerušiť kvôli neutropénii alebo trombocytopénii, ale odporúča sa prerušenia podávania v rámci cyklu pri nehematologických toxicitách.

Tabuľka 2. Úprava dávkovania pri hematologických toxicitách na začiatku liečebného cyklu (1. deň)

Hematologická toxicita	Toxicita a úprava dávkovania
Hladiny pred liečbou BESPONSOU:
ANC bol ≥ 1 × 10⁹/l	Ak sa ANC zníži, prerušte ďalší liečebný cyklus, kým sa ANCnevráti na ≥ 1 × 10⁹/l.
Počet krvných doštičiek bol ≥ 50 × 10⁹/l^a	Ak sa počet krvných doštičiek zníži, prerušte ďalší liečebný cyklus, kým sa počet krvných doštičiek nevrátina ≥ 50 × 10⁹/l^a.
ANC bol < 1 × 10⁹/l a/alebo počet krvných doštičiekbol < 50 × 10⁹/l^a	Ak sa ANC a/alebo počet krvných doštičiek zníži, prerušte ďalší liečebný cyklus, kým nedôjde aspoň k jednémuz nasledujúceho:na východiskové hladiny z predchádzajúceho cyklu, alebos BESPONSOU).

ANC a počet krvných doštičiek sa vrátia aspoň
ANC sa vráti na ≥ 1 × 10⁹/l a počet krvných doštičiek sa vráti na ≥ 50 × 10⁹/l^a, alebo
stabilné alebo zlepšené ochorenie (na základe najaktuálnejšieho hodnotenia kostnej drene) a hodnoty ANC a počtu krvných doštičiek sú považované za následok primárneho ochorenia (nepovažujú sa za toxicitu súvisiacu

Skratka: ANC = absolútny počet neutrofilov.

a Počet krvných doštičiek použitý pri dávkovaní musí byť nezávislý od transfúzie krvi.

Tabuľka 3. Úprava dávkovania pri nehematologických toxicitách kedykoľvek počas liečby

Nehematologická toxicita	Úprava dávkovania
VOD/SOS alebo iná závažná hepatálna toxicita	Natrvalo ukončite liečbu (pozri časť 4.4).
Hladina celkového bilirubínu > 1,5 × ULNa AST/ALT > 2,5 × ULN	Prerušte podávanie, kým sa hladina celkového bilirubínu nevráti na ≤ 1,5 × ULN a AST/ALT na ≤ 2,5 × ULN pred každou dávkou, pokiaľ zvýšená hladina nesúvisís Gilbertovým ochorením alebo hemolýzou. Ak sa hladina celkového bilirubínu nevráti na hodnotu ≤ 1,5 × ULN alebo saAST/ALT nevráti na hodnotu ≤ 2,5 × ULN, natrvalo ukončite liečbu (pozri časť 4.4).
Reakcia súvisiaca s infúziou	Prerušte infúziu a zahájte odpovedajúcu farmakologickú liečbu. V závislosti od závažnosti reakcie súvisiacej s infúziou zvážte ukončenie infúzie alebo podávanie steroidov a antihistaminík. Pri závažných alebo život ohrozujúcich reakciách na infúziunatrvalo ukončite liečbu (pozri časť 4.4).

Tabuľka 3. Úprava dávkovania pri nehematologických toxicitách kedykoľvek počas liečby

Nehematologická toxicita	Úprava dávkovania
Nehematologická toxicita ≥ 2. stupňa^a (súvisiacas BESPONSOU)	Prerušte liečbu, kým nedôjde k zlepšeniu na 1. stupeňalebo stupeň toxicity aký bol pred podaním liečby pred každou dávkou.

Skratky: ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horný limit normálu; VOD/SOS = venookluzívna choroba/sínusoidný obštrukčný syndróm.

a Stupeň závažnosti podľa Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich udalostí podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzia 3.0.

Tabuľka 4 zobrazuje návod na úpravu dávkovania v závislosti od trvania prerušení dávkovania kvôli toxicite.

Tabuľka 4. Úprava dávkovania v závislosti od trvania prerušenia podávania kvôli toxicite

Trvanie prerušenia podávania kvôli toxicite	Úprava dávkovania
< 7 dní (v rámci cyklu)	Nepodajte nasledujúcu dávku (zachovajte interval minimálne6 dní medzi dávkami).
≥ 7 dní	Vynechajte ďalšiu dávku v rámci cyklu.
≥ 14 dní	Keď sa dosiahne adekvátne zotavenie, znížte celkovú dávku pre nasledujúci cyklus o 25 %. Ak sa vyžaduje ďalšia úprava dávkovania, znížte počet dávok pre nasledujúce cyklyna 2 na cyklus. Ak nie je tolerované zníženie celkovej dávkyo 25 % a následné zníženie počtu dávok na 2 na cyklus, natrvalo ukončite liečbu.
> 28 dní	Zvážte trvalé ukončenie podávania BESPONSY.

Špeciálne populácie

Staršie osoby

Na základe veku nie je potrebná žiadna úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene definovanou hladinou celkového bilirubínu ≤ 1,5 × horný limit normálu (ULN) a hladinami aspartátaminotransferázy (AST)/alanínaminotransferázy

(ALT) ≤ 2,5 × ULN sa nevyžaduje žiadna úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2). O bezpečnosti u pacientov s hladinou celkového bilirubínu > 1,5 × ULN a AST/ALT > 2,5 × ULN pred podaním sú k dispozícii len obmedzené údaje. Prerušte podávanie, kým sa hladina celkového bilirubínu nevráti na ≤ 1,5 × ULN a AST/ALT na ≤ 2,5 × ULN pred každým podaním, pokiaľ hladina nesúvisí

s Gilbertovým syndrómom alebo hemolýzou. Ak sa hladina celkového bilirubínu nevráti

na hodnotu ≤ 1,5 × ULN alebo sa AST/ALT nevráti na hodnotu ≤ 2,5 × ULN, natrvalo ukončite liečbu (pozri tabuľku 3 a časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, strednou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLcr] 60 – 89 ml/min, 30 – 59 ml/min, resp. 15 – 29 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY sa neštudovali u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok neboli stanovené.

Spôsob podávania

BESPONSA je určená na intravenózne použitie. Infúzia sa musí podávať počas 1 hodiny.

Na zmiernenie rizika predĺženia QT intervalu sa má čas infúzie u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou < 35 kg predĺžiť na 1,5 hodiny.

BESPONSA sa nemá podávať ako intravenózny bolus.

BESPONSA sa musí pred podaním rekonštituovať a nariediť. Pre pokyny na rekonštitúciu a riedenie BESPONSY pred podaním, pozri časť 6.6.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti, u ktorých sa v minulosti potvrdila závažná alebo pretrvávajúca venookluzívna choroba pečene/sínusoidný obštrukčný syndróm (VOD/SOS).
Pacienti so závažným pretrvávajúcim ochorením pečene (napríklad cirhóza, nodulárna regeneratívna hyperplázia, aktívna hepatitída).

Zvláštne upozornenie

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Hepatotoxicita vrátane VOD/SOS

U pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorým sa podávala BESPONSA bola hlásená hepatotoxicita vrátane závažnej, život ohrozujúcej a niekedy smrteľnej hepatálnej VOD/SOS (pozri časť 4.8). BESPONSA v tejto populácii pacientov významne zvýšila riziko VOD/SOS

oproti štandardným chemoterapeutickým režimom. Toto riziko bolo najvýraznejšie u pacientov, ktorí podstúpili následnú HSCT.

V nasledujúcich podskupinách bola hlásená frekvencia VOD/SOS po HSCT ≥ 50 %:

pacienti s prípravnými režimami HSCT s obsahom 2 alkylačných látok,
pacienti vo veku ≥ 65 rokov, a
pacienti s hladinou bilirubínu v sére ≥ ULN pred HSCT.

Používaniu prípravných režimov pred HSCT s obsahom 2 alkylačných látok sa má vyhnúť. Prínos/riziko sa má dôkladne zvážiť pred podaním BESPONSY pacientom, u ktorých sa veľmi pravdepodobne nebude dať vyhnúť budúcemu použitiu prípravných režimov HSCT s obsahom 2 alkylačných látok.

U pacientov, ktorí majú pred HSCT hladinu bilirubínu v sére ≥ ULN, HSCT po liečbe BESPONSOU má byť vykonaná len po dôkladnom zvážení prínosu/rizika. Ak budú títo pacienti pokračovať HSCT, prejavy a príznaky VOD/SOS majú byť pozorne sledované (pozri časť 4.2).

Ďalšie faktory na strane pacienta, ktoré sa zdajú byť spojené so zvýšeným rizikom VOD/SOS po HSCT, zahŕňajú predchádzajúcu HSCT, vek ≥ 55 rokov, anamnézu ochorenia pečene a/alebo hepatitídu pred liečbou, neskoršie záchranné línie a vyšší počet liečebných cyklov.

Pred podaním BESPONSY pacientom, ktorí podstúpili predchádzajúcu HSCT, sa vyžaduje dôkladné zváženie liečby. Ani jeden z pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí boli liečení BESPONSOU, v klinických skúšaniach nepodstúpil HSCT v predchádzajúcich 4 mesiacoch.

Pacientov s anamnézou ochorenia pečene je pred liečbou BESPONSOU potrebné dôkladne vyšetriť (napríklad ultrazvukové vyšetrenie, testovanie na prítomnosť vírusu hepatitídy), aby sa vylúčilo závažné prebiehajúce ochorenie pečene (pozri časť 4.3).

Kvôli riziku VOD/SOS je u pacientov pokračujúcich HSCT odporúčané trvanie liečby inotuzumab ozogamicínom 2 cykly; tretí cyklus je možné zvážiť u tých pacientov, ktorí nedosiahli CR alebo CRi a negativitu MRD po 2 cykloch (pozri časť 4.2).

U všetkých pacientov majú byť prejavy a príznaky VOD/SOS dôkladne sledované, hlavne u tých po HSCT. Prejavy môžu zahŕňať zvýšené hladiny celkového bilirubínu, hepatomegáliu (ktorá môže byť bolestivá), rýchly prírastok hmotnosti a ascites. Len sledovanie hladiny celkového bilirubínu nemusí identifikovať všetkých pacientov s rizikom VOD/SOS. U všetkých pacientov pred každou dávkou BESPONSY a po nej hodnoty pečeňových testov vrátane ALT, AST, celkového bilirubínu a alkalickej fosfatázy majú byť sledované. U pacientov, u ktorých boli zistené nezvyčajné hodnoty

pečeňových testov, sa tieto testy a klinické prejavy a príznaky hepatotoxicity majú sledovať častejšie.

U pacientov pokračujúcich HSCT majú byť hodnoty pečeňových testov dôkladne sledované

počas prvého mesiaca po HSCT a následne menej často podľa štandardnej klinickej praxe. Zvýšenie hodnôt pečeňových testov môže vyžadovať prerušenie podávania, zníženie dávky alebo trvalé ukončenie liečby BESPONSOU (pozri časť 4.2).

Ak dôjde k VOD/SOS, liečba by mala byť natrvalo ukončená (pozri časť 4.2). Ak dôjde k závažnej VOD/SOS, pacient by mal byť liečený podľa štandardnej klinickej praxe.

Myelosupresia/cytopénie

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín bola hlásená neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia, febrilná neutropénia, lymfopénia a pancytopénia, pričom niektoré stavy boli život ohrozujúce (pozri časť 4.8).

Spomedzi pacientov, ktorým sa podáva inotuzumab ozogamicín boli u niektorých hlásené komplikácie spojené s neutropéniou a trombocytopéniou (vrátane infekcií, resp. krvácavých/hemoragických epizód) (pozri časť 4.8).

Pred každou dávkou BESPONSY má byť úplný krvný obraz sledovaný, prejavy a príznaky infekcie majú byť sledované počas liečby a po HSCT (pozri časť 5.1), krvácania/hemorágie a iných následkov myelosupresie majú byť sledované počas liečby. Podľa potreby majú byť podané profylaktické antiinfektíva a počas liečby a po nej má byť zaradené dozorné testovanie.

Manažment závažnej infekcie, krvácania/hemorágie a iných následkov myelosupresie vrátane závažnej neutropénie alebo trombocytopénie môže vyžadovať prerušenie podávania, zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Reakcie súvisiace s infúziou

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8).

Pred podaním dávky sa odporúča premedikácia kortikosteroidmi, antipyretikami a antihistaminikami (pozri časť 4.2).

Počas infúzie a aspoň 1 hodinu po dokončení infúzie majú byť pacienti dôkladne sledovaní ohľadom možného nástupu reakcií súvisiacich s infúziou vrátane príznakov ako hypotenzia, návaly tepla

alebo problémy s dýchaním. Ak dôjde k reakcii súvisiacej s infúziou, infúzia sa má prerušiť a majú sa

vykonať príslušné klinické opatrenia. V závislosti od závažnosti reakcie súvisiacej s infúziou sa má zvážiť prerušenie infúzie alebo podávanie steroidov a antihistaminík (pozri časť 4.2).

Pri závažných alebo život ohrozujúcich reakciách na infúziu sa má liečba natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome, TLS)

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín bol hlásený TLS, ktorý môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný (pozri časť 4.8).

U pacientov s veľkou nádorovou záťažou sa pred podaním dávky odporúča premedikácia na zníženie hladín kyseliny močovej a hydratácia (pozri časť 4.2).

Pacienti majú byť ohľadom prejavov a príznakov TLS sledovaní a liečení podľa štandardnej klinickej praxe.

Predĺženie QT intervalu

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín bolo pozorované predĺženie QT intervalu (pozri časti 4.8 a 5.2).

BESPONSA sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou alebo predispozíciou ku predĺženiu QT intervalu, u pacientov ktorí užívajú lieky predlžujúce QT interval (pozri časť 4.5), a u pacientov s nerovnováhou elektrolytov. Pred začiatkom liečby sa musí urobiť EKG a stanoviť hladina elektrolytov a musia sa pravidelne sledovať počas liečby (pozri časti 4.8 a 5.2).

Zvýšené hladiny amylázy a lipázy

U dospelých a pediatrických pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín boli hlásené zvýšené hladiny amylázy a lipázy (pozri časť 4.8).

U pacientov sa má sledovať zvýšenie hladín amylázy a lipázy. Možné hepatobiliárne ochorenie má vyhodnotiť a liečiť podľa bežnej klinickej praxe.

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas alebo následne po liečbe BESPONSOU nebola študovaná. Očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami sa neodporúča aspoň 2 týždne pred začiatkom liečby BESPONSOU, počas liečby a kým nepríde k zotaveniu B lymfocytov po poslednom liečebnom cykle.

Pomocné látky

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 mg inotuzumab ozogamicínu, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek možno ďalej pripraviť na podávanie pomocou roztokov s obsahom sodíka (pozri časti 4.2 a 6.6) a je potrebné to vziať do úvahy vzhľadom k celkovému množstvu sodíka zo všetkých zdrojov, ktoré sa budú pacientovi podávať.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Na základe in vitro údajov nie je pravdepodobné, že by súbežné podávanie inotuzumab ozogamicínu s inhibítormi alebo induktormi cytochrómu P450 (CYP) alebo uridíndifosfátglukuronozyltransferázových (UGT) liek metabolizujúcich enzýmov menilo expozíciu N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu. Okrem toho nie je pravdepodobné, že by inotuzumab ozogamicín a N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid menili expozíciu substrátov CYP enzýmov, a že by N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid menil expozíciu substrátov enzýmov UGT alebo hlavných transportérov lieku.

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín bolo pozorované predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.4). Preto je potrebné dôkladne zvážiť súbežné používanie inotuzumab ozogamicínu s liekmi, ktoré predlžujú QT interval alebo indukujú torsades de pointes. V prípade kombinácií týchto liekov sa má QT interval sledovať (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku sa počas používania BESPONSY majú vyhnúť otehotneniu.

Ženy majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby BESPONSOU a aspoň 8 mesiacov

po poslednej dávke. Muži s partnerkami vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby BESPONSOU a aspoň 5 mesiacov po poslednej dávke.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní inotuzumab ozogamicínu u gravidných žien. Na základe predklinických bezpečnostných nálezov môže inotuzumab ozogamicín pri podávaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie embrya a plodu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

BESPONSA sa nesmie používať počas gravidity pokiaľ možný prínos pre matku neprevyšuje možné riziká pre plod. Gravidné ženy alebo pacientky, ktoré otehotneli počas liečby inotuzumab ozogamicínom, či liečení mužskí pacienti, ktorí sú partnermi gravidných žien, musia byť oboznámení s možnými rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prítomnosti inotuzumab ozogamicínu alebo jeho metabolitov v ľudskom mlieku, účinkoch na dojčené dieťa ani účinkoch na tvorbu mlieka. Kvôli možným

nežiaducim reakciám u dojčených detí nesmú ženy počas liečby BESPONSOU a aspoň 2 mesiace po poslednej dávke dojčiť (pozri časť 5.3).

Fertilita

Na základe predklinických nálezov môže byť liečbou inotuzumab ozogamicínom narušená plodnosť

u mužov a žien (pozri časť 5.3). O plodnosti u pacientov nie sú žiadne informácie. Muži aj ženy musia pred liečbou vyhľadať poradenstvo ohľadom zachovania plodnosti.

Schopnosť

BESPONSA môže mať stredne závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti môžu počas liečby BESPONSOU pociťovať únavu (pozri časť 4.8). Preto sa pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu u dospelých pacientov

Najčastejšie (≥ 20 %) nežiaduce reakcie u dospelých pacientov boli trombocytopénia (51 %), neutropénia (49 %), infekcia (48 %), anémia (36 %), leukopénia (35 %), únava (35 %), krvácanie

(33 %), pyrexia (32 %), nevoľnosť (31 %), bolesť hlavy (28 %), febrilná neutropénia (26 %), zvýšená hladina transamináz (26 %), bolesť brucha (23 %), zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy (21 %) a hyperbilirubinémia (21 %).

U dospelých pacientov, ktorí dostali BESPONSU boli najčastejšie (≥ 2 %) závažné nežiaduce reakcie infekcia (23 %), febrilná neutropénia (11 %), krvácanie (5 %), bolesť brucha (3 %), pyrexia (3 %), VOD/SOS (2 %) a únava (2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 5 zobrazuje nežiaduce reakcie hlásené u dospelých pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí dostávali BESPONSU.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (SOC) a kategórií frekvencie definovaných pomocou nasledujúceho dohovoru: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé

(< 1/10 000), neznáme (nemôžu byť určené z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie hlásené u dospelých pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí dostávali BESPONSU

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté	Časté
Infekcie a nákazy	Infekcia^a (48 %) (vrátane sepsy a bakteriémie) [17 %],hubovej infekcie [9 %],infekcie dolných dýchacích ciest [12 %], infekcie horných dýchacích ciest [12 %], bakteriálnej infekcie [1 %], vírusovej infekcie [7 %], infekcie gastrointestinálneho traktu [4 %], kožnej infekcie[4 %]
Poruchy krvi a lymfatického systému	Febrilná neutropénia (26 %) Neutropénia (49 %)Trombocytopénia (51 %)Leukopénia (35 %)Lymfopénia (18 %)Anémia (36 %)	Pancytopénia^b (2 %)
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť (1 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla (12 %)	Syndróm z rozpadu nádoru (2 %)Hyperurikémia (4 %)

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté	Časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy (28 %)
Poruchy ciev	Krvácanie ^c (33 %) (vrátane krvácania v centrálnom nervovom systéme [1 %], krvácania v hornej časti gastrointestinálneho traktu [6 %], krvácania v dolnej častigastrointestinálneho traktu [4 %], epistaxy [15 %])
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť brucha (23 %) Vracanie (15 %)Hnačka (17 %)Nevoľnosť (31 %)Stomatitída (13 %)Zápcha (17 %)	Ascites (4 %)Abdominálna distenzia (6 %)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hyperbilirubinémia (21 %) Zvýšené hladiny transamináz (26 %)Zvýšená hladina GMT (21 %)	VOD/SOS (3 %[pred HSCT]^d)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia (32 %)Únava (35 %)Zimnica (11 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy (13 %)	Predĺženie QT intervalu na EKG (1 %)Zvýšená hladina amylázy (5 %)Zvýšená hladina lipázy (9 %)
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Reakcia súvisiaca s infúziou (10 %)

Nežiaduce reakcie zahŕňali udalosti z akejkoľvej príčiny, ktoré vznikli počas liečby, počnúc 1. dňom 1. cyklu alebo po ňom, končiac 42 dní od poslednej dávky BESPONSY, avšak pred začiatkom novej protinádorovej liečby (vrátane HSCT).

Preferované termíny sa získali použitím slovníka medicínskej terminológie pre regulačné činnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) verzie 19.1.

Skratky: ALL = akútna lymfoblastová leukémia; VOD/SOS = venookluzívna choroba pečene/sínusoidný obštrukčný syndróm; EKG = elektrokardiogram; GMT = gamaglutamyltransferáza; HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek.

a Infekcia tiež zahŕňa iné typy infekcie (11 %). Poznámka: pacienti mohli mať > 1 typ infekcie.

b Pancytopénia zahŕňa nasledujúce hlásené preferované termíny: zlyhanie kostnej drene, febrilná aplázia kostnej drene a pancytopénia.

c Krvácanie tiež zahŕňa iné typy krvácania (17 %). Poznámka: pacienti mohli mať > 1 typ krvácania.

d VOD/SOS zahŕňa 1 ďalšieho pacienta s VOD, ktorá sa objavila 56. deň bez zásahu HSCT. VOD/SOS boli hlásené aj u 18 pacientov po nasledujúcej HSCT.

Zhrnutie bezpečnostného profilu u pediatrických pacientov

BESPONSA sa hodnotila u 53 pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 a < 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek v kohortách klinického skúšania ITCC-059 fázy 1 a fázy 2 (pozri časť 5.1).

Najčastejšími (> 30 %) nežiaducimi reakciami v pediatrickom skúšaní (N = 53) boli trombocytopénia (51 %), pyrexia (49 %), anémia (45 %), zvracanie (45 %), neutropénia (40 %),

infekcia (38 %), krvácanie (36 %), leukopénia (32 %) a nevoľnosť (32 %).

Najčastejšími (≥ 2 %) závažnými nežiaducimi reakciami v pediatrickom skúšaní boli febrilná neutropénia (15 %), VOD (15 %) a infekcia (13 %).

V kohorte 3 klinického skúšania ITCC-059 fázy 2 malo tridsaťpäť pacientov s prvým relapsom ALL z prekurzorov B-buniek s VHR najmenej 1 nežiaduci účinok stupňa ≥ 3. Najčastejším nehematologickým nežiaducim účinkom bola horúčka (57 %). U 23 transplantovaných pacientov boli hlásené 4 prípady SOS (17,4 %) (pozri časť 5.1).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 6 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u pediatrických pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí dostávali BESPONSU.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa SOC a kategórií frekvencie definovaných pomocou nasledujúceho dohovoru: (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6. Nežiaduce reakcie hlásené u pediatrických pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí dostávali BESPONSU^*

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté	Časté
Infekcie a nákazy	Infekcia^a** (38 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Trombocytopénia (51 %)Anémia (45 %)Neutropénia^b (40 %)Leukopénia^c (32 %) Febrilná neutropénia (28 %) Lymfopénia^d (13 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla (11 %) Syndróm z rozpadu nádoru(11 %)
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy^e (21 %)
Poruchy ciev	Krvácanie^f** (36 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Vracanie (45 %)Nevoľnosť (32 %) Bolesť brucha (25 %) Zápcha (19 %)Stomatitída^** (17 %)Hnačka (11 %)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Venookluzívna choroba^g (15 %)	Hyperbilirubinémia^h (9 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia (49 %)Únava^i** (17 %)	Zimnica (7,5 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšená hladina transamináz^j (25 %)Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy (17 %)	Predĺženie QT intervalu na EKG^k (1,9 %)
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Reakcia súvisiaca s infúziou^l (8 %)

Nežiaduce reakcie zahŕňali udalosti z akejkoľvek príčiny, ktoré vznikli počas liečby, počnúc 1. dňom 1. cyklu alebo po ňom, ale do 10 týždňov od poslednej dávky BESPONSY alebo 1 deň pred začiatkom novej protinádorovej liečby, v každom prípade do 1 roka po prvej dávke bez ohľadu na príčinu.

Preferované termíny sa získali použitím slovníka medicínskej terminológie pre regulačné činnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) verzie 25.1.

* Nežiaduce reakcie pri monoterapii vo fáze 1 a 2 uvedené v tabuľke

** Len jeden prípad

^a Infekcia zahŕňa akékoľvek hlásené preferované termíny pre triedu orgánových systémov Infekcie a nákazy. Tieto zahŕňali rôzne bakteriálne, vírusové a hubové infekcie postihujúce viaceré orgány a systémy, vrátane závažných prípadov, ktoré prešli do sepsy.

b Neutropénia zahŕňa nasledujúce preferované termíny: neutropénia a znížený počet neutrofilov.

c Leukopénia zahŕňa nasledujúce preferované termíny: leukopénia, monocytopénia a znížený počet bielych krviniek.

d Lymfopénia zahŕňa nasledujúce preferované termíny: lymfopénia a znížený počet lymfocytov.

e Bolesť hlavy zahŕňa nasledujúce preferované termíny: bolesť hlavy, migréna a bolesť hlavy v oblasti nosových dutín.

^f Krvácanie zahŕňa akékoľvek hlásené PT termíny v rámci užšieho rozsahu SMQ termínov pre krvácanie (okrem laboratórnych termínov), zahŕňajúce celý rad krvácaní postihujúcich viaceré orgány a systémy.

g Venookluzívna choroba zahŕňa nasledujúce preferované termíny: venookluzívna choroba a venookluzívna choroba pečene.

h Hyperbilirubinémia zahŕňa nasledujúce preferované termíny: zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi a hyperbilirubinémia.

i Únava zahŕňa nasledujúce preferované termíny: asténia a únava.

j Zvýšená hladina transamináz zahŕňa nasledujúce preferované termíny: zvýšená hladina aspartátaminotransferázy a zvýšená hladina alanínaminotransferázy, hepatocelulárne poškodenie a hypertransaminazémia.

^k Pozorovania týkajúce sa QT intervalu upraveného podľa frekvencie srdca pomocou Fridericiovho vzorca (QTcF) o ≥ 60 ms oproti východiskovej hodnote a maximálnej absolútnej hodnote pri liečbe > 500 ms bez relevantných kardiologických nežiaducich reakcií, boli zahrnuté v rámci predĺženia QT intervalu.

l Reakcia súvisiaca s infúziou zahŕňa nasledujúce preferované termíny: reakcia súvisiaca s infúziou a precitlivenosť.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hepatotoxicita vrátane VOD/SOS

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) boli VOD/SOS hlásené u 23 (14 %) pacientov vrátane 5 (3 %) pacientov počas podávania skúšanej liečby alebo počas ďalšieho sledovania bez intervencie v zmysle HSCT. Zo 79 pacientov, ktorí pokračovali následnou HSCT (z ktorých 8 dostalo ďalšiu záchrannú liečbu po liečbe BESPONSOU pred pokračovaním HSCT), boli VOD/SOS hlásené u 18 (23 %) pacientov. Päť z 18 prípadov VOD/SOS, ktoré nastali po HSCT, bolo smrteľných (pozri časť 5.1).

VOD/SOS boli hlásené až do 56 dní po poslednej dávke inotuzumab ozogamicínu bez intervencie v zmysle HSCT. Medián času od HSCT do nástupu VOD/SOS bol 15 dní (rozsah: 3 – 57 dní).

Z 5 pacientov, u ktorých došlo k VOD/SOS počas liečby inotuzumab ozogamicínom, ale bez intervencie v zmysle HSCT, 2 pacienti podstúpili HSCT aj pred liečbou BESPONSOU.

U pacientov, ktorí po liečbe BESPONSOU pokračovali s HSCT, boli VOD/SOS hlásené u 5/11 (46 %) pacientov, ktorí podstúpili HSCT pred liečbou BESPONSOU aj po nej,

a u 13/68 (19 %) pacientov, ktorí podstúpili HSCT len po liečbe BESPONSOU.

Pokiaľ ide o iné rizikové faktory, boli VOD/SOS hlásené u 6/11 (55 %) pacientov, ktorí dostali prípravný režim pred HSCT obsahujúci 2 alkylačné látky, a u 9/53 (17 %) pacientov, ktorí dostali prípravný režim pred HSCT obsahujúci 1 alkylačnú látku, u 7/17 (41 %) pacientov vo veku ≥ 55 rokov a u 11/62 (18 %) pacientov vo veku < 55 rokov, u 7/12 (58 %) pacientov s hladinou bilirubínu v sére

≥ ULN pred HSCT a u 11/67 (16 %) pacientov s hladinou bilirubínu v sére < ULN pred HSCT.

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) bola hlásená hyperbilirubinémia

u 35 (21 %) pacientov a zvýšená hladina transamináz u 43 (26 %) pacientov. Hyperbilirubinémia

a zvýšené hladiny transamináz stupňa ≥ 3 boli hlásené u 9 (6 %), resp. 11 (7 %) pacientov. Medián času do nástupu hyperbilirubinémie a zvýšenej hladiny transamináz bol 73 dní, resp. 29 dní.

V pediatrickom skúšaní (N = 53) sa VOD vyskytla u 8 (15 %) pacientov liečených jednou látkou,

BESPONSOU. Z 26 pediatrických pacientov, ktorí podstúpili HSCT, sa VOD vyskytla u 5 (19 %) pacientov.

U pediatrických pacientov sa abnormality v pečeňových testoch stupňa 3 alebo 4 vyskytli ako zvýšené hladiny AST u 11/53 (21 %) pacientov, ako zvýšené hladiny ALT u 11/53 (21 %) pacientov a ako zvýšená hladina bilirubínu v krvi u 5/53 (9 %) pacientov.

Pre klinické opatrenia v prípade hepatotoxicity vrátane VOD/SOS, pozri časť 4.4.

Myelosupresia/cytopénie

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) boli hlásené trombocytopénia a neutropénia u 83 (51 %), resp. 81 (49 %) pacientov. Trombocytopénia a neutropénia stupňa 3 boli hlásené

u 23 (14 %), resp. 33 (20 %) pacientov. Trombocytopénia a neutropénia stupňa 4 boli hlásené

u 46 (28 %), resp. 45 (27 %) pacientov. Febrilná neutropénia, ktorá môže byť život ohrozujúca, bola hlásená u 43 (26 %) pacientov.

V pediatrickom skúšaní (N = 53) boli hlásené anémia stupňa 3 a febrilná neutropénia stupňa 3

u 20 (38 %), resp. 15 (28 %) pacientov. Znížený počet krvných doštičiek (n = 27 [51 %]) stupňa 4 sa vyskytol u 22 (42 %) pacientov. Znížený počet neutrofilov (n = 21 [40 %]) stupňa 4 sa vyskytol

u 17 (32 %) pacientov.

Pre klinické opatrenia v prípade meylosupresie/cytopénií, pozri časť 4.4.

Infekcie

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) boli infekcie vrátane závažných infekcií,

z ktorých niektoré boli život ohrozujúce alebo smrteľné, hlásené u 79 (48 %) pacientov. Frekvencie konkrétnych infekcií boli: sepsa a bakteriémia (17 %), infekcia dolných dýchacích ciest (12 %), infekcia horných dýchacích ciest (12 %), hubová infekcia (9 %), vírusová infekcia (7 %), infekcia gastrointestinálneho traktu (4 %), kožná infekcia (4 %) a bakteriálna infekcia (1 %). Smrteľné infekcie vrátane pneumónie, neutropenickej sepsy, sepsy, septického šoku a pseudomonádovej sepsy boli hlásené u 8 (5 %) pacientov.

V pediatrickom skúšaní (N = 53) sa infekcie vyskytli u 23 (43 %) pacientov. Frekvencie špecifických infekcií boli takéto: rinitída stupňa 1/2, sepsa stupňa 3 a vyššieho stupňa (každá n = 4 [8 %]), infekcia súvisiaca s pomôckou stupňa 3/4 a kožná infekcia stupňa 1/3 (každá n = 3 [6 %]).

Pre klinické opatrenia v prípade infekcií, pozri časť 4.4.

Krvácanie/hemorágia

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) boli krvácavé/hemoragické príhody, väčšinou miernej závažnosti, hlásené u 54 (33 %) pacientov. Frekvencie konkrétnych krvácavých/hemoragických príhod boli takéto: epistaxa (15 %), krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu (6 %), krvácanie v dolnej časti gastrointestinálneho traktu (4 %) a krvácanie v centrálnej nervovej sústave (central nervous system, CNS) (1 %). Krvácavé/hemoragické príhody stupňa 3/4 boli hlásené u 8/164 (5 %) pacientov. Bola hlásená jedna krvácavá/hemoragická príhoda stupňa 5 (vnútrobrušná hemorágia).

V pediatrickom skúšaní (N = 53) došlo ku krvácaniu u 22 (42 %) pacientov. Frekvencie konkrétnych krvácavých/hemoragických príhod boli takéto: hematóm u 8 (15 %) pacientov, krvácanie v ústach

u 6 (11 %) pacientov, epistaxa u 6 (11 %) pacientov.

Pre klinické opatrenia v prípade krvácavých/hemoragických príhod, pozri časť 4.4.

Reakcie súvisiace s infúziou

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) boli reakcie súvisiace s infúziou hlásené u 17 (10 %) pacientov. Všetky udalosti mali závažnosť stupňa ≤ 2. Reakcie súvisiace s infúziou všeobecne vznikli počas 1. cyklu a krátko po konci infúzie inotuzumab ozogamicínu a odzneli spontánne alebo pomocou klinických opatrení.

V pediatrickom skúšaní (N = 53) boli reakcie súvisiace s infúziou hlásené u 23 (43 %) pacientov. Najčastejšie hlásenou reakciou bola pyrexia (n = 17 [32 %]). Všetky boli stupňa 1 alebo 2.

Pre klinické opatrenia v prípade reakcií súvisiacich s infúziou, pozri časť 4.4.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) bol TLS, ktorý môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný, hlásený u 4/164 (2 %) pacientov. TLS stupňa 3/4 bol hlásený u 3 (2 %) pacientov. TLS vznikol krátko po skončení infúzie inotuzumab ozogamicínu a odznel po klinických opatreniach.

V pediatrickom skúšaní (N = 53) došlo k TLS stupňa 3 u 6 (11 %) pacientov. Pre klinické opatrenia v prípade TLS, pozri časť 4.4.

Predĺženie QT intervalu

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) boli maximálne predĺženia QTcF ≥ 30 ms

a ≥ 60 ms od počiatočnej hodnoty namerané u 30/162 (19 %), resp. 4/162 (3 %) pacientov. Predĺženie QTcF intervalu o > 450 ms bolo pozorované u 26/162 (16 %) pacientov. Žiadni pacienti nemali predĺženie QTcF intervalu o > 500 ms. Predĺženie QT intervalu stupňa 2 bolo hlásené

u 2/164 (1 %) pacientov. Neboli hlásené žiadne predĺženia intervalu QT stupňa ≥ 3 ani príhody

torsades de pointes.

V pediatrickom skúšaní (N = 53) bolo hlásené predĺženie QTcF o > 60 ms od počiatočnej hodnoty

u 7/49 (14 %) pacientov bez relevantných srdcových nežiaducich reakcií. 3/52 (6 %) pacientov malo hodnoty QTcF > 500 ms bez toho, aby boli hlásené súvisiace nežiaduce reakcie. V kohortách

s monoterapiou mal 1 (1,9 %) účastník predĺženie QT závažnosti stupňa 1, ktoré sa upravilo v ten istý deň.

Pre pravidelné sledovanie EKG a hladiny elektrolytov, pozri časť 4.4.

Zvýšené hladiny amylázy a lipázy

V pivotnom klinickom skúšaní u dospelých (N = 164) boli zvýšenia hladín amylázy a lipázy hlásené u 8 (5 %), resp. 15 (9 %) pacientov. Zvýšenia hladín amylázy a lipázy stupňa ≥ 3 boli hlásené

u 3 (2 %), resp. 7 (4 %) pacientov.

V pediatrickom skúšaní (N = 53) boli zvýšené amylázy hlásené u 1 (2 %) pacienta ako stupeň 1. Pre pravidelné sledovanie zvýšených hladín amylázy a lipázy, pozri časť 4.4.

Imunogenita

V klinických skúšaniach inotuzumab ozogamicínu u dospelých pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL malo 7/236 (3 %) pacientov pozitívny test na protilátky proti inotuzumab ozogamicínu (antidrug antibodies, ADA). Žiadni pacienti nemali pozitívny test na neutralizačné ADA. U pacientov s pozitívnym testom na ADA nebol na základe populačnej farmakokinetickej analýzy

pozorovaný žiadny účinok na klírens BESPONSY. Počet pacientov pozitívnych na ADA bol príliš nízky, aby bolo možné hodnotiť vplyv ADA na účinnosť a bezpečnosť.

V klinickom skúšaní ITCC-059 inotuzumab ozogamicínu u pediatrických pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL (N = 51) bola incidencia ADA proti inotuzumab ozogamicínu 0 %.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

V klinických skúšaniach u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL boli maximálne jednorazové a viacnásobné dávky inotuzumab ozogamicínu 0,8 mg/m², resp. 1,8 mg/m² na cyklus, podané ako 3 rozdelené dávky v 1. deň (0,8 mg/m²), 8. deň (0,5 mg/m²) a 15. deň (0,5 mg/m²) (pozri časť 4.2). Predávkovania môžu viesť k nežiaducim reakciám, ktoré sú rovnaké ako reakcie pozorované pri odporúčanej liečebnej dávke (pozri časť 4.8).

V prípade predávkovania sa musí infúzia dočasne prerušiť a pacientov je potrebné sledovať ohľadom pečeňovej a hematologickej toxicity (pozri časť 4.2). Keď všetky toxicity odznejú, je potrebné zvážiť opätovné začatie podávania BESPONSY v správnej liečebnej dávke.

Farmakologické vlastnosti - BESPONSA 1 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory CD22 (diferenciačný antigén 22), ATC kód: L01FB01.

Mechanizmus účinku

Inotuzumab ozogamicín je ADC zložený z monoklonálnej protilátky cielenej proti CD22, ktorá je kovalentne viazaná na N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid. Inotuzumab je humanizovaná protilátka imunoglobulínu triedy G podtypu 4 (IgG4), ktorá špecificky rozpoznáva ľudský antigén CD22. Malá molekula, N-acetyl-gama-kalicheamicín, je cytotoxický produkt.

N-acetyl-gama-kalicheamicín je kovalentne viazaný na protilátku pomocou linkera štiepiteľného kyselinou. Predklinické údaje ukazujú, že protinádorová aktivita BESPONSY je spôsobená väzbou ADC na nádorové bunky exprimujúce CD22 s následnou internalizáciou komplexu ADC-CD22

a uvoľnením N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu vo vnútri bunky hydrolytickým štiepením linkera. Aktivácia N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu indukuje zlomy v dvojvláknovej DNA a následne indukciu zastavenia bunkového cyklu a apoptotickú bunkovú smrť.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pacienti s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí predtým mali podané 1 alebo 2 liečebné režimy na liečbu ALL – Klinické skúšanie 1

Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou CD22-pozitívnou ALL sa hodnotili v otvorenom medzinárodnom multicentrickom klinickom skúšaní fázy 3 (Klinické skúšanie 1), v ktorom boli pacienti randomizovaní tak, že dostávali BESPONSU (N = 164 [164 bolo liečených]) alebo chemoterapiu podľa voľby skúšajúceho lekára (N=162 [143 bolo liečených]), konkrétne fludarabín plus cytarabín plus faktor stimulujúci kolónie granulocytov (FLAG) (N = 102

[93 bolo liečených]), mitoxantrón/cytarabín (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 bolo liečených]) alebo vysokú dávku cytarabínu (HIDAC) (N = 22 [17 bolo liečených]).

Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s Philadelphia chromozómom negatívnym (Ph-) alebo pozitívnym (Ph+) relapsujúcou alebo refraktérnou CD22-pozitívnou ALL z prekurzorov B-buniek.

Expresia CD22 bola hodnotená prietokovou cytometriou z aspirátov kostnej drene. U pacientov

s nedostatočnou vzorkou z aspirátu kostnej drene sa hodnotila vzorka periférnej krvi. Alternatívne sa u pacientov s nevhodným aspirátom kostnej drene a nedostatkom cirkulujúcich blastov expresia CD22 hodnotila imunohistochemickými metódami.

V klinickom skúšaní bola citlivosť niektorých lokálne použitých testov nižšia ako citlivosť testu použitého v centrálnom laboratóriu. Preto sa majú používať iba validované testy s preukázanou vysokou citlivosťou.

Všetci pacienti museli mať ≥ 5 % blastov v kostnej dreni a predtým podstúpiť 1 alebo 2 indukčné chemoterapeutické režimy na liečbu ALL. Pacienti s Ph+ ALL z prekurzorov B-buniek museli predtým zlyhať na liečbe aspoň jedným druho- alebo treťogeneračným TKI a štandardnou chemoterapiou. Tabuľka 1 (pozri časť 4.2) zobrazuje režimy dávkovania použité na liečbu pacientov.

Primárne ukazovatele boli CR/CRi, hodnotené zaslepeným spôsobom nezávislou posudkovou komisiou (EAC), a celkové prežívanie (OS). Sekundárne ukazovatele zahŕňali negativitu MRD, trvanie remisie (DoR), frekvenciu HSCT a prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Primárna analýza CR/CRi a negativity MRD sa vykonala u počiatočných 218 randomizovaných pacientov

a analýza OS, PFS, DoR a frekvencie HSCT sa vykonala u všetkých 326 randomizovaných pacientov.

Spomedzi všetkých 326 randomizovaných pacientov (ITT populácia) absolvovalo 215 (66 %) pacientov 1 predchádzajúci liečebný režim a 108 (33 %) pacientov 2 predchádzajúce liečebné režimy v liečbe ALL. Medián veku bol 47 rokov (rozsah: 18 – 79 rokov), u 206 (63 %) pacientov trvala prvá remisia < 12 mesiacov a 55 (17 %) pacientov podstúpilo HSCT predtým, ako dostali BESPONSU alebo chemoterapiu podľa výberu skúšajúceho lekára. Vstupné demografické parametre

a charakteristiky ochorenia boli v 2 liečebných skupinách približne vyvážené. Celkovo malo 276 (85 %) pacientov Ph- ALL. Zo 49 (15 %) pacientov s Ph+ ALL nedostali 4 pacienti predchádzajúci TKI, 28 pacientov dostalo 1 predchádzajúci TKI a 17 pacientov dostalo 2 predchádzajúce TKI.

Dasatinib bol najčastejšie podávaným TKI (42 pacientov), po ňom nasledoval imatinib (24 pacientov). Východiskové charakteristiky u 218 iniciálne randomizovaných pacientov boli podobné.

Z 326 pacientov (ITT populácia) boli u 253 pacientov vzorky hodnotiteľné na CD22 lokálnym aj centrálnym laboratórnym testovaním. Na začiatku liečby malo 231/253 (91,3%) pacientov na základe centrálneho testovania a 130/253 (51,4 %) pacientov na základe lokálneho testovania ≥ 70 % CD22-pozitívnych leukemických blastov.

Tabuľka 7 zobrazuje výsledky účinnosti z tohto klinického skúšania.

Tabuľka 7. Klinické skúšanie 1: Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov

s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí podstúpili 1 alebo 2 liečebné režimy v liečbe ALL

	BESPONSA (N = 109)	HIDAC, FLAG alebo MXN/Ara-C (N = 109)
CR^a/ CRi^b; n (%) [95 % CI]	88 (80,7 %)[72,1 % – 87,7 %]	32 (29,4 %)[21,0 % – 38,8 %]
	2-stranná p-hodnota < 0,0001
CR^a; n (%) [95 % CI]	39 (35,8 %)[26,8 % – 45,5 %]	19 (17,4 %)[10,8 % – 25,9 %]
	2-stranná p-hodnota = 0,0022

CRi^b; n (%) [95 % CI]	49 (45,0 %)[35,4 % – 54,8 %]	13 (11,9 %)[6,5 % – 19,5 %]
	2-stranná p-hodnota < 0,0001
Negativita MRD^c u pacientov, ktorí dosiahli CR/CRi; frekvencia^d (%)[95 % CI]	69/88 (78,4 %)[68,4 % – 86,5 %]	9/32 (28,1 %)[13,7 % – 46,7 %]
	2-stranná p-hodnota < 0,0001
	BESPONSA (N = 164)	HIDAC, FLAG alebo MXN/Ara-C (N = 162)
Medián OS; mesiace [95 % CI]	7,7[6,0 až 9,2]	6,2[4,7 až 8,3]
	Miera rizika [95 % CI] = 0,751 [0,588 – 0,959]2-stranná p-hodnota = 0,0210
Medián PFS^e,f; mesiace [95 % CI]	5,0[3,9 – 5,8]	1,7[1,4 – 2,1]
	Miera rizika [95 % CI] = 0,450 [0,348 – 0,581]2-stranná p-hodnota < 0,0001
Medián DoR^g; mesiace [95 % CI]	3,7[2,8 až 4,6]	0,0 [–,–]
	Miera rizika [95 % CI] = 0,471 [0,366 – 0,606]2-stranná p-hodnota < 0,0001

Skratky: ALL = akútna lymfoblastová leukémia; ANC = absolútny počet neutrofilov; Ara-C = cytarabín; CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu;

DoR = trvanie remisie; EAC = komisia pre posúdenie ukazovateľov; FLAG = fludarabín + cytarabín + faktor stimulujúci kolónie granulocytov; HIDAC = vysoká dávka cytarabínu; HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek; ITT = snaha liečiť; MRD = minimálne reziduálne ochorenie;

MXN = mitoxantrón; N/n = počet pacientov; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie.

a CR, podľa EAC, bola definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosťou leukemických blastov v periférnej krvi, s úplným obnovením periférneho krvného obrazu (krvné doštičky ≥ 100 × 109/l

a ANC ≥ 1 × 10⁹/l) a vyliečením akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia.

b CRi, podľa EAC, bola definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosťou leukemických blastov v periférnej krvi, s čiastočným obnovením krvného obrazu (krvné doštičky < 100 × 109/l a/alebo ANC < 1 × 109/l) a vyliečením akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia.

c Negativita MRD bola definovaná prietokovou cytometriou ako leukemické bunky pozostávajúce z < 1 × 10-4 (< 0,01 %) jadrových buniek kostnej drene.

d Frekvencia bola definovaná ako počet pacientov, ktorí dosiahli negativitu MRD vydelenú celkovým počtom pacientov, ktorí dosiahli CR/CRi podľa EAC.

e PFS bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do najskoršieho dátumu nasledujúcich udalostí: úmrtie, progresia ochorenia (vrátanie objektívnej progresie, relapsu z CR/CRi, ukončenia liečby kvôli celkovému zhoršeniu zdravotného stavu) a začiatok novej indukčnej liečby alebo poliečebnej HSCT bez dosiahnutia CR/CRi.

f V štandardnej definícii PFS, definovanej ako čas od dátumu randomizácie do najskoršieho dátumu nasledujúcich udalostí: úmrtie, progresia ochorenia (vrátane objektívnej progresie a relapsu z CR/CRi), bolo HR 0,568 (2-stranná p-hodnota = 0,0002) a medián PFS bol 5,6 mesiacov pri BESPONSE a 3,7 mesiacov pri chemoterapií podľa výberu skúšajúceho lekára.

g Trvanie remisie bolo definované ako čas od prvej odpovede CRa alebo CRib podľa hodnotenia skúšajúceho lekára do dátumu udalosti PFS alebo dátumu cenzúry, ak nebola zdokumentovaná žiadna udalosť PFS. Analýza bola založená na populácii ITT, pričom bolo pacientom bez remisie pripísané trvanie nula a bolo považované za udalosť.

Z 218 počiatočne randomizovaných pacientov 64/88 (73 %) a 21/88 (24 %) odpovedajúcich pacientov podľa EAC dosiahlo CR/CRi v 1., resp. 2. cykle v ramene s BESPONSOU. Žiadni ďalší pacienti nedosiahli CR/CRi po 3. cykle v ramene BESPONSY.

Výsledky CR/CRi a negativity MRD u 218 počiatočne randomizovaných pacientov boli v súlade s výsledkami pozorovanými u všetkých 326 randomizovaných pacientov.

U všetkých 326 randomizovaných pacientov bola pravdepodobnosť prežívania po 24 mesiacoch 22,8 % v ramene BESPONSY a 10 % v ramene chemoterapie podľa výberu skúšajúceho lekára.

Následnú HSCT malo celkovo 79/164 (48,2 %) pacientov v ramene s BESPONSOU a 36/162

(22,2 %) pacientov v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára, vrátane 70 pacientov v ramene s BESPONSOU a 18 pacientov v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára, ktorí priamo pokračovali HSCT. U pacientov, ktorí priamo pokračovali HSCT, bol medián obdobia medzi poslednou dávkou inotuzumab ozogamicínu a HSCT 4,8 týždňov (rozsah: 1 - 19 týždňov).

Zlepšenie OS v ramene s BESPONSOU oproti ramenu s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára bolo pozorované u pacientov, ktorí podstúpili HSCT. Hoci došlo k vyššej frekvencii skorých úmrtí po HSCT (v 100. deň) v ramene s BESPONSOU, boli prítomné dôkazy prínosu BESPONSY pre neskoré prežívanie. U pacientov, ktorí podstúpili následnú HSCT, bol medián OS 11,9 mesiacov (95 % CI: 9,2; 20,6) v ramene s BESPONSOU v porovnaní s 19,8 mesiacov (95 % CI: 14,6; 26,7)

v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. V 24. mesiaci bola pravdepodobnosť prežívania v ramene s BESPONSOU 38,0 % (95 % CI: 27,4; 48,5) oproti 35,5 % (95 % CI: 20,1; 51,3) v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. Navyše, v ramene s BESPONSOU bola v 24. mesiaci pravdepodobnosť prežívania u pacientov, ktorí podstúpili následnú HSCT 38,0 % (95 % CI: 27,4; 48,5) v porovnaní s 8,0 % (95 % CI: 3,3; 15,3) u pacientov, ktorí nepodstúpili následnú HSCT.

BESPONSA zlepšila OS v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára pri všetkých stratifikačných faktoroch vrátane trvania prvej remisie ≥ 12 mesiacov,1 záchrannej liečby a veku

pri randomizácii < 55 rokov. Taktiež bola pozorovaná tendencia k lepšiemu OS pri liečbe BESPONSOU u pacientov s inými prognostickými faktormi (na základe výskumných analýz) Ph^-, bez predchádzajúcej HSCT, ≥ 90 % CD22-pozitívnych leukemických blastov na počiatku, žiadne

periférne blasty na počiatku a počiatočná hladina hemoglobínu ≥ 10 g/dl). Pacienti s prestavbami génu leukémie zmiešaných línií (MLL) vrátane t (4;11), ktorí majú pred liečbou vo všeobecnosti nižšiu expresiu CD22, mali po liečbe BESPONSOU alebo chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára horšie výsledky OS.

U výsledkov hlásených pacientmi boli v prospech BESPONSY väčšina skóre funkčnosti a skóre príznakov, v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. Výsledky hlásené pacientmi, hodnotené pomocou základného dotazníka kvality života Európskej organizácie

pre výskum a liečbu rakoviny (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTC QLQ-C30), boli významne lepšie v ramene s BESPONSOU podľa odhadovaného priemerného skóre po počiatku (BESPONSA, resp. chemoterapia podľa výberu skúšajúceho lekára) pri plnení role (64,7 oproti 53,4; zlepšenie nízkeho stupňa), fyzickej funkčnosti (75,0 oproti 68,1; zlepšenie nízkeho stupňa), sociálnom fungovaní (68,1 oproti 59,8; zlepšenie stredného stupňa) a strate chuti do jedla (17,6 oproti 26,3; zlepšenie nízkeho stupňa) v porovnaní

s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. U odhadovaných priemerných skóre po počiatku bola prítomná tendenciav prospech BESPONSYzlepšenie nízkeho stupňa, (BESPONSA, resp. výber skúšajúceho lekára) v celkovom zdravotnom stave/kvalite života (QoL) (62,1 oproti 57,8), kognitívnej funkčnosti (85,3 oproti 82,5), dýchavičnosti (14,7 oproti 19,4), hnačke (5,9 oproti 8,9), únave (35,0 oproti 39,4). U odhadovaných priemerných skóre po počiatku z dotazníka EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D) bola prítomná tendencia v prospech BESPONSY (BESPONSA, resp. chemoterapia podľa výberu skúšajúceho lekára) v indexe EQ-5D (0,80 oproti 0,76; minimálny dôležitý rozdiel pri nádore = 0,06).

Pacienti s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí predtým mali 2 alebo viac liečebných režimov v liečbe ALL – Klinické skúšanie 2

Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY sa hodnotili v jednoramennom otvorenom multicentrickom klinickom skúšaní vo fáze 1/2 (Klinické skúšanie 2). Vhodní pacienti mali ≥ 18 rokov a relapsujúcu alebo refraktérnu ALL z prekurzorov B-buniek.

Z 93 vyšetrených pacientov bol 72 pacientom priradený skúšaný liek a boli liečení BESPONSOU. Medián veku bol 45 rokov (rozsah: 20 – 79 rokov); 76,4% bola podávaná ≥ 2 záchranná liečba; 31,9 % podstúpilo predchádzajúcu HSCT a 22,2 % bolo Ph+. Najčastejšie dôvody pre prerušenie liečby boli: progresia/relaps ochorenia (30 [41,7 %)], rezistencia ochorenia (4 [5,6 %]); HSCT (18

[25,0 %]) a nežiaduce udalosti (13 [18,1 %]).

V časti fázy 1 klinického skúšania dostalo 37 pacientov BESPONSU v celkovej dávke 1,2 mg/m² (N = 3), 1,6 mg/m² (N = 12) alebo 1,8 mg/m² (N = 22). Odporúčaná dávka BESPONSY bola stanovená na 1,8 mg/m²/cyklus podaná v dávke 0,8 mg/m² v 1. deň a 0,5 mg/m² v 8. deň a 15. deň pri 28-dňovom cykle s redukciou dávky po dosiahnutí CR/CRi.

V časti fázy 2 klinického skúšania mali mať pacienti predtým najmenej 2 liečebné režimy v liečbe ALL a u pacientov s Ph+ ALL z B-buniek musela zlyhať liečba aspoň 1 TKI. Z 9 pacientov s Ph+ ALL z B-buniek dostával predtým 1 pacient 1 TKI a 1 pacient nedostával predtým žiaden TKI.

Tabuľka 8 zobrazuje výsledky účinnosti z tohto klinického skúšania.

Tabuľka 8. Klinické skúšanie 2: Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokovs relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí podstúpili 2 alebo viaceré liečebné režimy v liečbe ALL
	BESPONSA(N = 35)
CR^a/CRi^b; n (%) [95 % CI]	24 (68,6 %)[50,7 % – 83,2 %]
CR^a; n (%) [95 % CI]	10 (28,6 %)[14,6 % – 46,3 %]
CRi^b; n (%) [95 % CI]	14 (40,0 %)[23,9 % – 57,9 %]
Medián DoR^f; mesiace [95 % CI]	2,2[1,0 až 3,8]
Negativita MRD^c u pacientov dosahujúcich CR/CRi; frekvencia^d (%) [95 % CI]	18/24 (75 %)[53,3 % – 90,2 %]
Medián PFS^e; mesiace [95 % CI]	3,7[2,6 až 4,7]
Medián OS; mesiace [95 % CI]	6,4[4,5 až 7,9]

Skratky: ALL = akútna lymfoblastová leukémia; ANC = absolútny počet neutrofilov; CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu; DoR = trvanie remisie; HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; N/n = počet pacientov; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie.

a , b, c, d, e, f Definícia, pozri Tabuľku 7 (s výnimkou toho, že CR/CRi nebola hodnotená EAC v klinickom skúšaní 2)

V časti fázy 2 klinického skúšania podstúpilo 8/35 (22, 9 %) pacientov následnú HSCT. Pediatrická populácia

Klinické skúšanie ITCC-059 sa uskutočnilo v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (pozri časť 4.2 pre informácie o pediatrickom používaní).

Klinické skúšanie bolo multicentrické, nezaslepené klinické skúšanie fázy 1/2 s jedným ramenom, ktoré sa uskutočnilo u 53 pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 a < 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek, aby sa stanovila odporúčaná dávka pre fázu 2 (fázu 1) a podrobnejšie vyhodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť vybranej dávky BESPONSY ako monoterapie (fáza 2). Klinické skúšanie hodnotilo aj farmakokinetiku

a farmakodynamiku BESPONSY ako monoterapie (pozri časť 5.2). Z 53 pacientov, ktorí boli zaradení do skúšania a liečení v kohortách fázy 1 a fázy 2, bolo 67,9 % mužského pohlavia. Medián veku bol

9 rokov (rozsah 1 – 17 rokov) a medián BSA bol 1,18 m² (rozsah: 1 – 2 m²). V Stratum 1A bolo 12 (48 %) pacientov s aspoň jednou predchádzajúcou HSCT, vo fáze 2 bolo 14 (50 %) pacientov, čo predstavuje celkovo 26 pacientov (49,1 %).

V kohorte fázy 1 (N = 25) sa skúmali dve dávky (počiatočná dávka 1,4 mg/m² na cyklus a počiatočná dávka 1,8 mg/m² na cyklus). V kohorte fázy 2 (N = 28) boli pacienti liečení počiatočnou dávkou

1,8 mg/m² na cyklus (1. deň 0,8 mg/m², 8. deň a 15. deň 0,5 mg/m²), po ktorej u pacientov v remisii nasledovalo zníženie dávky na 1,5 mg/m² na cyklus. V oboch kohortách pacienti dostali medián

2 cyklov liečby (rozsah: 1 až 4 cykly). V kohorte fázy 1 bol medián veku 11 rokov (rozsah: 1 až 16 rokov) a 52 % pacientov malo druhú alebo ďalšiu relapsujúcu ALL z prekurzorov B-buniek. V kohorte fázy 2 bol medián veku 7,5 roku (rozsah: 1 až 17 rokov) a 57 % pacientov malo druhú alebo ďalšiu relapsujúcu ALL z prekurzorov B-buniek.

Účinnosť sa hodnotila na základe objektívnej miery odpovede (Objective Response Rate, ORR) definovanej ako podiel pacientov s CR + CRi + CRp v kohorte fázy 2. Primárny cieľ bol dosiahnutý, čo sa demonštrovalo mierou CR/CRi/CRp, ktorá bola výrazne vyššia ako 30 % miery podľa nulovej hypotézy s jednostrannou p-hodnotou < 0,0019. 22 pacientov dosiahlo objektívnu odpoveď (CR/CRi/CRp) a to z 28 pacientov v súbore na analýzu vyhodnotiteľných odpovedí (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3), s odhadovanou ORR 78,6 % (95 % CI: 59,0 – 91,7). Osemnásť (64,3 %) pacientov podstúpilo HSCT po liečbe inotuzumab ozogamicínom. V tabuľke 9 sú uvedené ďalšie výsledky účinnosti

pre 28 pacientov liečených BESPONSOU vo forme monoterapie.

Tabuľka 9. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 1 až < 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek

	BESPONSA(N = 28)
ORR; n (%) [95 % CI]	22 (78,6)[59,0; 91,7]
CR^a; n (%)	18 (64,3 %)
CRi^b; n (%)	3 (10,7 %)
CRp^c; n (%)	1 (3,6 %)
Negativita MRD u pacientov, ktorí dosiahliCR/CRi/CRp; n (%) [95 % CI] na základe prietokovej cytometrie	22/22 [100 % (95 % CI: 84,6; 100,0)]
Negativita MRD u pacientov, ktorí dosiahli CR/CRi/CRp; n (%) [95 % CI] na základe RQ-PCR	19/22 [86,4 % (65,1; 97,1)]
Medián DoR^d; mesiace (95 % CI)	7,6 (3,3; NE)
Medián DoCR^e; mesiace (95 % CI)	10,7 (3,0; NE)

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu; CRp = úplná remisia s neúplnou obnovou krvných doštičiek; DoCR = trvanie úplnej remisie

DoR = trvanie remisie; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; N/n = počet pacientov.

a CR bola definovaná ako žiadny dôkaz blastov v obehu alebo žiadny dôkaz extramedulárneho ochorenia; s < 5 % blastov v kostnej dreni a obnovou ich počtu v periférnej krvi (krvné doštičky > 50 000/μl

a ANC > 500/μl).

^b CRi bola definovaná ako žiadny dôkaz blastov v obehu alebo žiadny dôkaz extramedulárneho ochorenia; kostná dreň s < 5 % blastov (kostná dreň M1); a ANC < 500/μl alebo krvné doštičky ≤ 50 000/μl.

c CRp bola definovaná ako žiadny dôkaz blastov v obehu alebo žiadny dôkaz extramedulárneho ochorenia; kostná dreň s < 5 % blastov (kostná dreň M1); a ANC > 500/μl, ale krvné doštičky ≤ 50 000/μl.

d Trvanie remisie bolo definované ako čas medzi dosiahnutím odpovede (CR, CRi alebo CRp) po začiatku skúšanej liečby a zdokumentovaným relapsom alebo úmrtím.

e Trvanie úplnej remisie bolo definované ako čas medzi dosiahnutím úplnej odpovede po začiatku skúšanej liečby a zdokumentovaným relapsom alebo úmrtím.

V kohorte 3 klinického skúšania ITCC-059 bolo zaradených 37 pacientov s VHR s prvým relapsom ALL z prekurzorov B-buniek, kde VHR je definované ako pacienti, ktorí majú genetické znaky vysokého rizika (KTM2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, nízka hypodiploidia, TP53) a/alebo veľmi skorý relaps (v rámci 18 mesiacov po iniciálnej diagnóze). Pacienti boli liečení inotuzumab ozogamicínom v počiatočnej dávke 1,8 mg/m² pri 1. cykle. Medián podania bol 3 dávky na pacienta (rozsah 2 – 9). Pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu boli z kohorty 3 vyradení. Z 37 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení bolo 59,5 % mužského pohlavia. Medián veku bol 11 rokov (rozsah: 1 – 17 rokov).

Miera remisie po 1. liečebnom cykle u pacientov s prvým relapsom ALL s VHR bola ORR 68 % (25/37), 95 % CI: 50,2 – 82,0). Negativita MRD (definovaná buď ako hladina MRD < 1 x 10^-4 stanovená pomocou kvantitatívnej polymerázovej reakcie v reálnom čase (PCR-MRD) alebo výsledok prietokovej cytometrie < 0,01 %, keď bola PCR-MRD negatívna, ale kvantitatívny rozsah (QR) bol nad 10^-4) ako najlepšia odpoveď bola dosiahnutá u 49 % pacientov (18/37, 95 % CI: 31,9 – 65,6) a

u 72 % pacientov (18/25, 95 % CI: 50,6 – 87,9), ktorí na liečbu reagovali. Sedemnásti pacienti boli v CR, 7 v CRi a 1 v CRp.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s BESPONSOU v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri použití v monoterapii

u pediatrických pacientov vo veku od 1 roka s ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii pozri v časti 4.2).

Farmakokinetika

U pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL liečených inotuzumab ozogamicínom

v odporúčanej počiatočnej dávke 1,8 mg/m²/cyklus (pozri časť 4.2), bola ustálená expozícia ^{dosiahnutá do 4. cyklu. Priemerná (SD) maximálna koncentrácia (C}max^{) inotuzumab ozogamicínu}

v sére bola 308 ng/ml (362). Priemerná (SD) simulovaná celková plocha pod krivkou koncentrácia-čas (AUC) na cyklus bola v ustálenom stave 100 μg·h/ml (32,9).

Distribúcia

In vitro sa približne 97 % N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu naviaže na proteíny ľudskej plazmy . In vitro je N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid substrátom P-glykoproteínu (P-gp). U ľudí bol celkový distribučný objem inotuzumab ozogamicínu približne 12 l.

Biotransformácia

In vitro bol N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid primárne metabolizovaný neenzymatickou redukciou. U ľudí boli hladiny N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu v sére typicky

pod limitom kvantifikácie (50 pg/ml), ale u niektorých pacientov sa sporadicky vyskytli merateľné hladiny nekonjugovaného kalicheamicínu do 276 pg/ml.

Eliminácia

Farmakokinetika inotuzumab ozogamicínu bola dobre charakterizovaná pomocou 2-kompartmentového modelu s lineárnymi a časovo závislými komponentmi klírensu. U 234 pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL bol klírens inotuzumab ozogamicínu v ustálenom stave 0,0333 l/h a polčas terminálnej eliminácie (t½) na konci 4. cyklu bol približne 12,3 dňa. Po podaní viacerých dávok sa medzi 1. a 4. cyklom pozorovala 5,3-násobná akumulácia inotuzumab ozogamicínu.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 765 pacientov sa zistilo, že plocha telesného povrchu významne ovplyvňuje dispozíciu inotuzumab ozogamicínu. Dávka inotuzumab ozogamicínu sa podáva na základe plochy povrchu tela (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika u špecifických skupín osôb alebo pacientov Vek, rasa a pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy vek, rasa ani pohlavie významne neovplyvňujú dispozíciu inotuzumab ozogamicínu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili žiadne formálne farmakokinetické štúdie s inotuzumab ozogamicínom.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 765 pacientov bol klírens inotuzumab ozogamicínu u pacientov s poruchou funkcie pečene definovanej pracovnou skupinou Národného onkologického ústavu zaoberajúcou sa orgánovými dysfunkciami (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) ako kategória B1 (celkový bilirubín ≤ ULN

a AST > ULN; N = 133) alebo B2 (celkový bilirubín > 1,0 – 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST; N = 17) podobný ako u pacientov s normálnou funkciou pečene (celkový bilirubín/AST ≤ ULN;

N = 611) (pozri časť 4.2). U 3 pacientov s poruchou funkcie pečene kategórie C podľa NCI ODWG (celkový bilirubín > 1,5 – 3 × ULN a akákoľvek hladina AST) a 1 pacienta s poruchou funkcie pečene kategórie D podľa NCI ODWG (celkový bilirubín > 3 × ULN a akákoľvek hladina AST) sa nejavilo, že by bol klírens inotuzumab ozogamicínu znížený.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili žiadne formálne farmakokinetické štúdie s inotuzumab ozogamicínom.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 765 pacientov bol klírens inotuzumab ozogamicínu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLcr 60 – 89 ml/min; N = 237), so strednou poruchou funkcie obličiek (CLcr 30 – 59 ml/min; N = 122) alebo závažnou poruchou

funkcie obličiek (CLcr 15 – 29 ml/min; N = 4) podobný ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr ≥ 90 ml/min; N = 402) (pozri časť 4.2). Inotuzumab ozogamicín nebol študovaný u pacientov

v konečnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časť 4.2). Pediatrická populácia

Pri odporúčanej dávke bola expozícia u pediatrických pacientov s ALL (vo veku ≥ 1 a < 18 rokov) celkovo porovnateľná s expozíciou u dospelých pacientov s ALL. U pediatrických pacientov

s telesnou hmotnosťou menej ako 35 kg sa však očakáva zvýšená hodnota Cmax, čo je zmiernené predĺžením času infúzie.

Elektrofyziológia srdca

Populačné farmakokinetické/farmakodynamické posúdenie naznačilo koreláciu medzi narastajúcimi sérovými koncentráciami inotuzumab ozogamicínu a predĺžením QTc intervalov u pacientov s ALL a non-Hodgkinovým lymfómom (NHL). Medián (horná hranica 95 % CI) zmeny QTcF

pri supraterapeutickej koncentrácii Cmax bol 3,87 ms (7,54 ms).

V randomizovanom klinickom skúšaní u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL (Klinické skúšanie 1) boli maximálne predĺženia QTcF intervalu o ≥ 30 ms a ≥ 60 ms od počiatočnej hodnoty namerané u 30/162 (19 %), resp. 4/162 (3 %) pacientov v ramene inotuzumab ozogamicínu

v porovnaní s 18/124 (15 %), resp. 3/124 (2 %) pacientov v ramene chemoterapie podľa výberu skúšajúceho lekára. Predĺženia QTcF intervalu o > 450 ms a > 500 ms boli pozorované

u 26/162 (16 %), resp. žiadneho pacienta v ramene inotuzumab ozogamicínu oproti 12/124 (10 %), resp. 1/124 (1 %) pacientov v ramene chemoterapie podľa výberu skúšajúceho lekára (pozri časť 4.8).

Farmaceutické informácie - BESPONSA 1 mg

Zoznam pomocných látok

Sacharóza Polysorbát 80 Chlorid sodný Trometamín

Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

5 rokov. Rekonštituovaný roztok

BESPONSA neobsahuje žiadne bakteriostatické konzervačné látky. Rekonštituovaný roztok sa musí použiť okamžite. Ak sa rekonštituovaný roztok nemôže použiť okamžite, môže sa až 4 hodiny uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C). Chráňte pred svetlom a neuchovávajte v mrazničke.

Zriedený roztok

Zriedený roztok sa musí použiť okamžite alebo sa môže uchovávať pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) či v chladničke (2 °C – 8 °C). Maximálny čas od rekonštitúcie do ukončenia podania musí

byť ≤ 8 hodín, pričom čas medzi rekonštitúciou a riedením musí byť ≤ 4 hodiny. Chráňte pred svetlom a neuchovávajte v mrazničke.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení, pozri časť 6.3.

Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z jantárového skla typu I s chlórbutylovou gumovou zátkou, zapečatením po okrajoch a ľahko otvárateľným viečkom obsahujúca 1 mg prášku.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na rekonštitúciu, riedenie a podávanie

Pri procesoch rekonštitúcie a riedenia použite vhodnú aseptickú techniku. Inotuzumab ozogamicín (ktorý má pri 20 °C hustotu 1,02 g/ml) je citlivý na svetlo a musí sa počas rekonštitúcie, riedenia a podávania chrániť pred ultrafialovým svetlom.

Maximálny čas od rekonštitúcie do ukončenia podania musí byť ≤ 8 hodín, pričom čas medzi rekonštitúciou a riedením musí byť ≤ 4 hodiny.

Rekonštitúcia

Vypočítajte dávku (mg) a počet potrebných injekčných liekoviek BESPONSY.
Každú injekčnú liekovku s obsahom 1 mg rekonštituujte so 4 ml vody na injekciu, aby ste získali roztok BESPONSY s koncentráciou 0,25 mg/ml na jednorazové použitie.
Injekčnú liekovku jemne otáčajte, aby sa uľahčilo rozpúšťanie. Nepretrepávajte.
Skontrolujte, či rekonštituovaný roztok neobsahuje častice a či nezmenil farbu. Rekonštituovaný roztok musí byť priehľadný až mierne zakalený, bezfarebný a hlavne nesmie obsahovať žiadne viditeľné cudzorodé častice. Ak pozorujete častice alebo zmenu farby, nepoužívajte.
BESPONSA neobsahuje žiadne bakteriostatické konzervačné látky. Rekonštituovaný roztok sa musí použiť okamžite. Ak sa rekonštituovaný roztok nemôže použiť okamžite, môže sa až

4 hodiny uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C). Chráňte pred svetlom a neuchovávajte v mrazničke.

Riedenie
Natiahnite požadovaný objem rekonštituovaného roztoku potrebný na dosiahnutie príslušnej dávky na základe plochy povrchu tela pacienta z injekčnej liekovky (liekoviek). Chráňte pred svetlom. Akýkoľvek nepoužitý rekonštituovaný roztok BESPONSY v injekčnej liekovke zlikvidujte.
Rekonštituovaný roztok BESPONSY narieďte v injekčnom roztoku chloridu sodného

s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) v príslušnej infúznej nádobe podľa tabuľky 10. Chráňte pred svetlom.

Tabuľka 10. Informácie na infúznej nádobe

Podávanie prostredníctvom infúzneho vaku Podávanie striekačkou

v celkovom objeme 50 ml
- Na výpočet dávok väčších alebo rovných 0,5 mg.
- Zabezpečte konečnú pripravenú koncentráciu 0,01 mg/ml až 0,1 mg/ml
- Na výpočet dávok menších ako 0,5 mg.
- Zabezpečte konečnú pripravenú koncentráciu 0,025 mg/ml až 0,1 mg/ml v celkovom objeme od 2 ml do 50 ml.
- Jemne prevráťte infúzny vak, aby ste premiešali zriedený roztok. Nepretrepávajte.
- Zriedený roztok sa musí použiť okamžite alebo sa môže uchovávať pri izbovej teplote
  
  (20 °C – 25 °C) či v chladničke (2 °C – 8 °C). Maximálny čas od rekonštitúcie do ukončenia podania musí byť ≤ 8 hodín, pričom čas medzi rekonštitúciou a riedením musí byť ≤ 4 hodiny. Chráňte pred svetlom a neuchovávajte v mrazničke.
  
  Podávanie
Ak je zriedený roztok uchovávaný v chladničke (2 °C – 8 °C), musíte ho nechať približne 1 hodinu pred podávaním temperovať na izbovú teplotu (20 °C – 25 °C).
Filtrácia zriedeného roztoku sa nevyžaduje. Ak však zriedený roztok filtrujete, odporúčajú sa filtre na báze polyétersulfónu (PES), polyvinylidénfluoridu (PVDF) alebo hydrofilného polysulfónu (HPS). Nepoužívajte filtre vyrobené z nylonu alebo zmesných esterov celulózy (MCE).
Počas infúzie chráňte intravenózny vak pred svetlom krytom neprepúšťajúcim ultrafialové svetlo (t.j. jantárovým, tmavohnedým alebo zeleným vakom alebo hliníkovou fóliou). Infúzna súprava nemusí byť chránená pred svetlom.
Zriedený roztok podávajte infúziou počas 1 hodiny rýchlosťou 50 ml/h pri izbovej teplote

(20 °C – 25 °C). Chráňte pred svetlom. Odporúčajú sa infúzne sety vyrobené z PVC (s DEHP alebo bez obsahu DEHP), polyolefínu (polypropylén a/alebo polyetylén) či polybutadiénu.
Pri infúziách pomocou injekčnej striekačky je potrebné použiť injekčnú pumpu a infúzny set typu micro-bore.

BESPONSA sa nesmie miešať ani podávať ako infúzia s inými liekmi.

Tabuľka 11 zobrazuje časy a podmienky uchovávania pre rekonštitúciu, riedenie a podávanie BESPONSY.

Tabuľka 11. Časy a podmienky uchovávania pre rekonštituovaný a zriedený roztok BESPONSY

Maximálny čas od rekonštitúcie do ukončenia podania ≤ 8 hodína
Rekonštituovaný roztok	Zriedený roztok
	Po začiatku riedenia	Podávanie
Rekonštituovaný roztok použite okamžite alebo po uchovávanív chladničke(2 °C – 8 °C) do4 hodín. Chráňte pred svetlom.Neuchovávajte v mrazničke.	Zriedený roztok použite okamžite alebo po uchovávaní pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) čiv chladničke (2 °C – 8 °C). Maximálny čas od rekonštitúcie do ukončenia podania musíbyť ≤ 8 hodín, pričom časmedzi rekonštitúciou a riedením musí byť ≤ 4 hodiny. Chráňte pred svetlom.Neuchovávajte v mrazničke.	Ak sa zriedený roztok uchováva v chladničke (2 °C – 8 °C), pred podávaním ho nechajte približne 1 hodinu nadobudnúť izbovú teplotu (20 °C – 25 °C).Zriedený roztok podávajte infúziou počas 1 hodiny rýchlosťou 50 ml/h pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C). Chráňte pred svetlom.