Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE10

Mechanizmus účinku

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu

a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Predpokladá sa, že S6K1 fosforyluje oblasť 1 funkčnej aktivácie estrogénového receptora, ktorý zodpovedá za aktiváciu receptora nezávislú od ligandu. Everolimus znižuje hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF), ktorý potenciuje angiogénne procesy

v nádore. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

BOLERO-2 (klinické skúšanie CRAD001Y2301), randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické klinické skúšanie fázy III Afinitoru + exemestánu oproti placebu + exemestánu, sa vykonalo

u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu pri recidíve alebo progresii po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa dokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a podľa prítomnosti viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná buď ako (1) dokumentovaný klinický prínos (kompletná odpoveď [CR], čiastočná odpoveď [PR], stabilizovaná choroba ≥ 24 týždňov) vyvolaný najmenej jednou predchádzajúcou hormonálnou liečbou pri pokročilej chorobe, alebo (2) najmenej 24 mesiacov adjuvantnej hormonálnej liečby pred recidívou.

Primárnym ukazovateľom v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS) vyhodnotené prostredníctvom RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch), pri ktorom sa vychádzalo z hodnotenia skúšajúcim lekárom (lokálna rádiológia). Podporné analýzy PFS sa zakladali na posúdení nezávislou centrálnou rádiológiou.

Sekundárne ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), podiel objektívnych odpovedí, podiel klinického prínosu, bezpečnosť, zmenu kvality života (QoL) a čas do zhoršenia ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkovo bolo randomizovaných 724 pacientok v pomere 2:1 buď do skupiny kombinácie everolimu (10 mg denne) + exemestánu (25 mg denne) (n=485), alebo do skupiny placeba + exemestánu (25 mg denne) (n = 239). V čase finálnej analýzy celkového prežívania bol medián trvania liečby everolimusom 24,0 týždňov (rozmedzie 1,0 – 199,1 týždňov). Medián trvania liečby exemestánom bol dlhší v skupine everolimus + exemestán v hodnote 29,5 týždňov (1,0 – 199,1) v porovnaní s hodnotou 14,1 týždňov (1,0 – 156,0) v skupine placebo + exemestán.

Výsledky účinnosti pre primárny koncový bod sa získali z finálnej analýzy PFS (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 1). Pacientky v skupine placeba + exemestánu neprešli v čase progresie na everolimus.

Tabuľka 4 BOLERO-2 – výsledky účinnosti

Analýza	Afinitora n = 485	Placeboa n = 239	Pomer rizika	Hodnota p
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)
Rádiologické hodnotenie	7,8	3,2	0,45	< 0,0001
skúšajúcim lekárom	(6,9 až 8,5)	(2,8 až 4,1)	(0,38 až 0,54)	< 0,0001
Nezávislé rádiologické	11,0	4,1	0,38	< 0,0001
hodnotenie	(9,7 až 15,0)	(2,9 až 5,6)	(0,31 až 0,48)	< 0,0001
Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS)
Medián celkového prežívania	31,0	26,6	0,89	0,1426
Medián celkového prežívania	(28,0 – 34,6)	(22,6 – 33,1)	(0,73 – 1,10)	0,1426
Najlepšia celková odpoveď (%) (95% IS)
Podiel objektívnych odpovedíb	12,6% (9,8 až 15,9)	1,7% (0,5 až 4,2)	n/ad	< 0,0001e

Podiel klinického prínosuc	51,3% (46,8 až 55,9)	26,4% (20,9 až 32,4)	n/ad	< 0,0001e
a Plus exemestán b Podiel objektívnych odpovedí = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou odpoveďou c Podiel klinického prínosu = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovanou chorobou ≥ 24 týždňov d Neaplikovateľné e Hodnota p získaná z exaktného testu podľa Cochrana-Mantela-Haenszela pomocou stratifikovanej verzie permutačného testu podľa Cochrana-Armitagea.

Obrázok 1 BOLERO-2 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

100

Pomer rizika = 0,45 95% IS [0,38, 0,54]

Hodnota log-rank p: < 0,0001

80 Mediány podľa Kaplana-Meiera

Pravdepodobnosť (%) udalosti

Everolimus 10 mg + exemestán: 7,82 mesiacov Placebo + exemestán: 3,19 mesiacov

Sledované časy

60 Everolimus 10 mg + exemestán (n/N = 310/485)

Placebo + exemestán (n/N = 200/239)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom

Čas (týždne)

Čas (týždne) 0	6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84	90	96	102	108	114	120
Everolimus 485	436	366	304	257	221	185	158	124	91	66	50	35	24	22	13	10	8	2	1	0
Placebo 239	190	132	96	67	50	39	30	21	15	10	8	5	3	1	1	1	0	0	0	0

Odhadovaný účinok liečby na PFS potvrdila plánovaná analýza PFS v podskupinách podľa hodnotenia skúšajúcim lekárom. Vo všetkých analyzovaných podskupinách (vek, citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, počet postihnutých orgánov, východiskový stav lézií len v kostiach a prítomnosť viscerálnych metastáz, ako aj naprieč demografickými a prognostickými podskupinami) sa pozoroval pozitívny účinok liečby pri everolime + exemestáne s odhadovaným pomerom rizika oproti placebu

+ exemestánu v rozmedzí 0,25 až 0,60.

V oboch skupinách liečby sa nepozorovali rozdiely v čase do zhoršenia (≥ 5 %) celkového skóre a skóre vo funkčných oblastiach podľa QLQ-C30.

Pokročilé neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu (pNET)

RADIANT-3 (štúdia CRAD001C2324), multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá štúdia fázy III Afinitoru s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) oproti placebu s BSC u pacientov

s pokročilými pNET preukázala v porovnaní s placebom štatisticky významný prínos Afinitoru, ktorý 2,4-násobne predĺžil medián prežívania bez progresie (PFS) (11,04 mesiacov oproti 4,6 mesiacom) (pomer rizika 0,35; 95% IS: 0,27, 0,45; p< 0,0001) (pozri Tabuľku 5 a Obrázok 2).

Do RADIANT-3 boli zaradení pacienti s dobre a stredne diferencovanými pokročilými pNET, ktorých choroba progredovala počas predchádzajúcich 12 mesiacov. Liečba analógmi somatostatínu bola povolená ako súčasť BSC.

Primárnym ukazovateľom v štúdii bolo PFS hodnotené prostredníctvom RECIST (kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po rádiologicky zdokumentovanej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť. Pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom bez zaslepenia dostávať Afinitor.

K sekundárnym ukazovateľom patrila bezpečnosť, podiel objektívnych odpovedí, trvanie odpovede a celkové prežívanie (OS).

Celkovo bolo randomizovaných 410 pacientov v pomere 1:1, aby dostávali buď Afinitor 10 mg/deň (n = 207), alebo placebo (n = 203). Demografické parametre boli dobre vyvážené (medián veku

58 rokov, 55 % muži, 78,5 % belosi). Systémovú liečbu dostalo predtým 58 % pacientov v oboch skupinách. Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 37,8 týždňov (rozmedzie 1,1 –

129,9 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 16,1 týždňov (rozmedzie 0,4 – 147,0 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Po progresii ochorenia alebo po odslepení štúdie prešlo 172 z 203 pacientov (84,7 %) pôvodne randomizovaných na placebo na nezaslepené podávanie Afinitoru. Medián trvania nezaslepenej liečby bol 47,7 týždňov spomedzi všetkých pacientov; 67,1 týždňov u 53 pacientov randomizovaných na everolimus, ktorí prestúpili na otvorenú liečbu everolimom a 44,1 týždňov u 172 pacientov randomizovaných na placebo, ktorí prestúpili na otvorenú liečbu everolimom.

Tabuľka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populácia	Afinitor n = 207	Placebo n = 203	Pomer rizika (95% IS)	Hodnota p
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)
Rádiologické	11,04	4,60	0,35	< 0,0001
hodnotenie skúšajúcim lekárom	(8,41, 13,86)	(3,06, 5,39)	(0,27, 0,45)	< 0,0001
Nezávislé rádiologické	13,67	5,68	0,38	< 0,0001
hodnotenie	(11,17, 18,79)	(5,39, 8,31)	(0,28, 0,51)	< 0,0001
Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS)
Medián celkového	44,02	37,68	0,94	0,300
prežívania	(35,61; 51,75)	(29,14; 45,77)	(0,73; 1,20)	0,300

Obrázok 2 RADIANT-3 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

100

Pravdepodobnosť (%)

Pomer rizika = 0,35 95% IS [0,27, 0,45]

Hodnota log-rank p = <0,001

Mediány podľa Kaplana-Meiera Afinitor: 11,04 mesiacov

Placebo: 4,60 mesiacov

Sledované časy Afinitor (n = 207) Placebo (n = 203)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

Čas (mesiace)

Afinitor	207	189	153	126	114	80	49	36	28	21	10	6	2	0	0	0
Placebo	203	117	98	59	52	24	16	7	4	3	2	1	1	1	1	0

Pokročilé neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu

RADIANT-4 (štúdia CRAD001T2302), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III Afinitoru s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) oproti placebu s BSC bola vykonaná

u pacientov s pokročilými, dobre diferencovanými (stupeň 1 alebo stupeň 2) nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu bez predošlej anamnézy a aktívnych príznakov spojených s karcinoidným syndrómom.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené podľa RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základe nezávislého rádiologického hodnotenia. Podporná analýza PFS bola založená na hodnotení miestneho skúšajúceho lekára.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), celkovú mieru odpovede, mieru kontroly ochorenia, bezpečnosť, zmenu v kvalite života (FACT-G) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO (WHO PS).

Celkovo bolo randomizovaných 302 pacientov v pomere 2:1 na everolimus (10 mg denne) (n = 205) alebo placebo (n = 97). Demografické údaje a charakteristika ochoreni boli v zásade vyvážené (medián veku pacientov 63 rokov [rozsah 22 až 86], 76 % kaukazskej rasy, predošlé užívanie somatostatínového analógu [SSA]). Medián trvania zaslepenej liečby bol 40,4 týždňov u pacientov užívajúcich Afinitor a 19,6 týždňov u pacientov užívajúcich placebo. Pacienti užívajúci placebo neprestúpili v čase progresie do ramena s everolimom.

Výsledky účinnosti pre primárny koncový bod boli získané zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 6 a obrázok 3).

Tabuľka 6 RADIANT-4 – výsledky prežívania bez progresie

Populácia	Afinitor n = 205	Placebo n = 97	Pomer rizika (95% IS)	Hodnota pa
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)
Nezávislé rádiologické	11,01	3,91	0,48	< 0,0001
hodnotenie	(9,2; 13,3)	(3,6; 7,4)	(0,35; 0,67)	< 0,0001
Rádiologické hodnotenie	13,96	5,45	0,39	< 0,0001
skúšajúcim lekárom	(11,2; 17,7)	(3,7; 7,4)	(0,28; 0,54)	< 0,0001
a Jednostranná hodnota p podľa stratifikovaného log-rank testu

Obrázok 3 RADIANT-4 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (nezávislé rádiologické hodnotenie)

100

Pravdepodobnosť príhody (%)

Cenzurujúce časy

Pomer rizika = 0,48 95% IS [0,35; 0,67]

Medián podľa Kaplana-Meiera

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] mesiacov

Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] mesiacov Log-rank hodnota p = < 0,001

10 Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

Čas (mesiace)

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
205	168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
97	65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

Čas (mesiace)

Everolimus Placebo

Podľa podpornej analýzy bol pozitívny účinok liečby zaznamenaný vo všetkých podskupinách pacientov s výnimkou podskupiny pacientov, kde bolo ileum primárnym pôvodom nádoru (ileum:

HR = 1,22 [95% IS: 0,56 až 2,65]; iné ako ileum: HR = 0,34 [95% IS: 0,22 až 0,54]; pľúca: HR = 0,43

[95% IS: 0,24 až 0,79]) (pozri obrázok 4).

Obrázok 4 RADIANT-4 – Výsledky prežívania bez progresie podľa vopred špecifikovaných podskupín pacientov (nezávislé rádiologické hodnotenie)

Vek WHO PS

Anamnéza liečby SAA Anamnéza chemoterapie

Primárny pôvod nádoru

Stupeň nádoru Nádorová záťaž

Vstupné CgA Vstupné NSE

Všetci pacienti (N = 302)

< 65 rokov (N = 159)

≥ 65 rokov (N = 143)

0 (N = 216)

1 (N = 86) Áno (N = 157) Nie (N = 145) Áno (N = 77)

Nie (N = 225)

Pľúca (N = 90) Ileum (N = 71)

Iné ako ileum* (N = 141) Stupeň 1 (N = 194)

Stupeň 2 (N = 107)

≤ 10 % (N = 228)

> 10 % (N = 72)

> 2 x HHN (N = 139)

≤ 2 x HHN (N = 138)

> HHN (N = 87)

≤ HHN (N = 188)

Everolimus + BSC Placebo + BSC V prospech

*Iné ako ileum: žalúdok, hrubé črevo, konečník, prívesok slepého čreva, slepé črevo, dvanástnik, stredná časť tenkého čreva, karcinóm s neznámym miestom primárneho vzniku a iného gastrointestinálneho pôvodu HHN: horná hranica normálu

CgA: chromogranín A

NSE: neurónová špecifická enoláza

Pomer rizika (95% IS) podľa stratifikovaného Coxovho modelu.

Výsledky vopred plánovanej predbežnej analýzy celkového prežívania po výskyte 101 úmrtí

(z celkového počtu 191 úmrtí potrebného pre záverečnú analýzu) a 33 mesačné obdobie následného sledovania boli v prospech ramena s everolimusom; štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní sa však nezaznamenal (HR= 0,73 [95% IS: 0,48 až 1,11; p = 0,071]).

Medzi oboma ramenami sa nepozoroval rozdiel v čase do konečného zhoršenia WHO PS (≥ 1 bod) a v čase do konečného zhoršenia kvality života (celkové skóre FACT-G ≥ 7 bodov).

Pokročilý karcinóm obličkových buniek

RECORD-1 (štúdia CRAD001C2240), medzinárodné, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie fázy III, porovnávajúce everolimus 10 mg/deň a placebo, oboje spojené s najlepšou podpornou starostlivosťou, sa vykonalo u pacientov s metastazujúcim karcinómom

obličkových buniek, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe VEGFR-TKI (inhibítormi tyrozínkinázy receptora pre rastový faktor cievneho endotelu) (sunitinibom, sorafenibom, alebo sunitinibom aj sorafenibom). Povolená bola tiež predchádzajúca liečba bevacizumabom a interferónom-α. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering

Cancer Center (MSKCC) (skupiny s priaznivým vs. stredným vs. vysokým rizikom) a predchádzajúcej protinádorovej liečby (1 vs. 2 predchádzajúce liečby VEGFR-TKI).

Prežívanie bez progresie dokumentované pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a stanovené zaslepeným, nezávislým centrálnym hodnotením, bolo primárnym koncovým ukazovateľom. Medzi sekundárne koncové ukazovatele patrila bezpečnosť, objektívna miera odpovede nádoru, celkové prežívanie, symptómy súvisiace s ochorením a kvalita života. Po zdokumentovanej rádiologickej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť: pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom dostávať otvorenú liečbu everolimom 10 mg/deň. Nezávislý výbor pre monitorovanie údajov (Independent Data Monitoring Committee) odporučil ukončiť toto skúšanie v čase druhej predbežnej analýzy, keďže sa dosiahol primárny koncový ukazovateľ.

Celkovo bolo randomizovaných 416 pacientov v pomere 2:1 na podávanie Afinitoru (n = 277) alebo placeba (n = 139). Demograficky bolo klinické skúšanie dobre vyvážené (zlúčený medián veku

[61 rokov; rozmedzie 27 – 85], 78 % mužov, 88 % belochov, počet podaní predchádzajúcej liečby VEGFR-TKI [1 – 74 %, 2 – 26 %]). Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 141 dní (rozmedzie 19-451 dní) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 60 dní (rozmedzie 21 – 295 dní) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Afinitor bol lepší než placebo z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa prežívania bez progresie, so štatisticky významným poklesom rizika progresie alebo úmrtia o 67% (pozri Tabuľku 7

a Obrázok 5).

Tabuľka 7 RECORD-1 – výsledky prežívania bez progresie

Populácia	n	Afinitor n = 277	Placebo n = 139	Pomer rizika (95% IS)	Hodno-t a p
		Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)
Primárna analýza
Všetci (zaslepené	416	4,9	1,9	0,33	< 0,0001
nezávislé centrálne		(4,0 – 5,5)	(1,8 – 1,9)	(0,25 – 0,43)	a
hodnotenie)
Podporné analýzy/analýzy citlivosti
Všetci (lokálne	416	5,5	1,9	0,32	< 0,0001
hodnotenie skúšajúcim		(4,6 – 5,8)	(1,8 – 2,2)	(0,25 – 0,41)	a
lekárom)
Prognostické skóre MSKCC (zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie)
Priaznivé riziko	120	5,8	1,9	0,31	< 0,0001
		(4,0 – 7,4)	(1,9 – 2,8)	(0,19 – 0,50)
Stredné riziko	235	4,5	1,8	0,32	< 0,0001
		(3,8 – 5,5)	(1,8 – 1,9)	(0,22 – 0,44)
Vysoké riziko	61	3,6	1,8	0,44	0,007
		(1,9 – 4,6)	(1,8 – 3,6)	(0,22 – 0,85)
a Stratifikovaný log-rank test

Obrázok 5 RECORD-1 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

Sledované časy

Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139)

Pravdepodobnosť (%)

Pomer rizika = 0,33 95% IS [0,25, 0,43]

Mediány podľa Kaplana-Meiera Everolimus: 4,90 mesiacov

Placebo: 1,87 mesiacov Hodnota log-rank p = < 0,0001

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace)

Afinitor Placebo

Čas (mesiace)

Podiel prežívania bez progresie po 6 mesiacoch bol 36 % pri liečbe Afinitorom v porovnaní s 9 % pri placebe.

Potvrdená objektívna odpoveď nádoru sa pozorovala u 5 pacientov (2 %), ktorí dostávali Afinitor, zatiaľ čo u pacientov dostávajúcich placebo sa nepozorovala žiadna. Preto výhoda prežívania bez progresie primárne platí pre populáciu so stabilizáciou ochorenia (zodpovedá 67 % v skupine liečby Afinitorom).

Štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní súvisiaci s liečbou sa nezaznamenal (pomer rizika 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Prechod na otvorenú liečbu Afinitorom po progresii ochorenia u pacientov zadelených do skupiny placeba znemožnil zistenie rozdielu

v celkovom prežívaní súvisiacom s liečbou.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Afinitorom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri neuroendokrinných nádoroch pankreatického pôvodu, hrudníkových neuroendokrinných nádoroch a karcinóme obličkových buniek (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
205	168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
97	65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
205	168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
97	65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
205	168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
97	65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0