Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Busulfan 10 ml/60 mg
Busulfan v kombinácii s cyklofosfamidom (BuCy2) je indikovaný ako prípravná liečba predchádzajúca konvenčnej transplantácii hematopoetických progenitorových buniek (HPCT) u dospelých pacientov, kde je táto kombinácia považovaná za najlepšiu dostupnú možnosť.
Busulfan po fludarabíne (FB) je indikovaný ako prípravná liečba predchádzajúca transplantácii hematopoetických progenitorových buniek (HPCT) u dospelých pacientov, ktorí sú vhodní na prípravný režim so zníženou intenzitou (RIC).
Busulfan v kombinácii s cyklofosfamidom (BuCy4) alebo melfalánom (BuMel) je indikovaný ako prípravná liečba pred konvenčnou transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek
u pediatrických pacientov.
Podávanie Busulfanu sa má uskutočniť pod dohľadom lekára so skúsenosťami s prípravnou terapiou pred transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek.
Busulfan sa podáva pred transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek (HPCT). Dávkovanie
Busulfan v kombinácii s cyklofosfamidom alebo melfalánom
U dospelých
Odporúčaná dávka a schéma podávania je:
-
0,8 mg/kg telesnej hmotnosti (TH) busulfánu vo forme dvojhodinovej infúzie každých 6 hodín
počas 4 po sebe nasledujúcich dní, spolu 16 dávok,
-
následne 60 mg cyklofosfamidu/kg telesnej hmotnosti (TH)/deň počas 2 dní so začiatkom
podávania najmenej 24 hodín po 16. dávke busulfánu (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia (0 až 17 rokov)
Odporúčaná dávka busulfánu je nasledovná:
Súčasná telesná hmotnosť (kg) Dávka Busulfanu (mg/kg) < 9 1,0 9 až < 16 1,2 16 až 23 1,1 > 23 až 34 0,95 > 34 0,8 s následným podaním:
-
cyklofosfamidu (BuCy4) v 4 cykloch v dávke 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo
-
jednorazovým podaním melfalánu (BuMel) v dávke 140 mg/m2
so začiatkom podávania minimálne 24 hodín po 16. dávke busulfánu (pozri časť 4.5).
Busulfan sa podáva vo forme dvojhodinovej infúzie každých 6 hodín počas 4 po sebe nasledujúcich dní. Celkovo pacient dostane 16 dávok Busulfanu pred podaním cyklofosfamidu alebo melfalánu
a transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek (HCPT).
Starší pacienti
Pacienti starší ako 50 rokov (n=23) boli úspešne liečení busulfánom bez úpravy dávky. Pre bezpečné používanie busulfánu u pacientov starších ako 60 rokov sú však dostupné iba obmedzené informácie. U starších pacientov sa má používať rovnaká dávka (pozri časť 5.2) ako u dospelých (vo veku
< 50 rokov).
Busulfan v kombinácii s fludarabínom (FB)
U dospelých
Odporúčaná dávka a schéma podávania je:
-
fludarabín podávaný vo forme jednorazovej jednohodinovej infúzie denne v dávke 30 mg/m2
počas 5 po sebe nasledujúcich dní alebo 40 mg/m2 počas 4 po sebe nasledujúcich dní.
-
Busulfan sa bude podávať v dávke 3,2 mg/kg vo forme jednorazovej trojhodinovej infúzie denne hneď po fludarabíne počas 2 alebo 3 po sebe nasledujúcich dní.
Pediatrická populácia (0 až 17 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť FB v pediatrickej populácii neboli stanovené.
Starší pacienti
Podávanie režimu FB sa u starších pacientov špeciálne neskúmalo. V publikáciách sa však hlásilo, že prípravný režimom FB priniesol u viac ako 500 pacientov vo veku ≥ 55 rokov podobné výsledky účinnosti ako u mladých pacientov. Žiadna úprava dávky sa nepovažovala za nevyhnutnú.
Obézni pacienti U dospelých
U obéznych pacientov sa má zvážiť dávkovanie založené na prispôsobenej ideálnej telesnej hmotnosti (PITH).
Ideálna telesná hmotnosť (ITH) sa počíta nasledovne:
ITH mužov (kg) =50 + 0,91 x (výška v cm-152); ITH žien (kg) = 45 + 0,91 x (výška v cm-152).
Prispôsobená ideálna telesná hmotnosť (PITH) sa počíta nasledovne: PITH = ITH + 0,25 x (súčasná telesná hmotnosť-ITH).
V pediatrickej populácii
Tento liek sa neodporúča u obéznych detí a dospievajúcich s indexom telesnej hmotnosti
Hmotnosť (kg)/(m2) > 30 kg/m2 dovtedy, kým nebudú k dispozícii ďalšie údaje.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili, keďže sa však busulfán čiastočne vylučuje do moču, u týchto pacientov sa neodporúča upravovať dávkovanie.
Odporúča sa však opatrnosť (pozri časti 4.8 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Busulfán sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Odporúča sa opatrnosť, hlavne u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4). Spôsob podávania
Busulfán je na intravenózne použitie.
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Tento liek sa musí pred podávaním zriediť. Výsledná koncentrácia sa musí priblížiť hodnote
0,5 mg/ml busulfánu. Busulfan sa má podávať vnútrožilovou infúziou cez centrálny žilový katéter. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Busulfan sa nesmie podávať rýchlou vnútrožilovou alebo periférnou injekciou a ani ako bolus.
U všetkých pacientov musí liečbe busulfánom predchádzať liečba antikonvulzívami, aby sa predišlo záchvatom kŕčov, hlásených po použití vysokej dávky busulfánu.
Odporúča sa podávať antikonvulzíva 12 hodín pred podaním busulfánu a 24 hodín po podaní
poslednej dávky busulfánu.
V štúdiách s dospelými a pediatrickými pacientmi dostávali pacienti buď fenytoín, alebo
benzodiazepíny ako profylaktickú liečbu záchvatov (pozri časti 4.4 a 4.5).
Pred prvou dávkou busulfánu sa majú podať antiemetiká a počas liečby sa majú ďalej podávať podľa pevnej schémy v súlade s miestnou praxou.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita (pozri časť 4.6).
Následkom liečby busulfánom pri odporúčanej dávke a dávkovaní je výrazná myelosupresia, ktorá sa vyskytuje u všetkých pacientov. Môže sa vyskytnúť granulocytopénia, trombocytopénia, anémia alebo ich rôzne kombinácie. Počas liečby sa majú sa robiť pravidelné kontroly kompletného krvného obrazu, vrátane diferenciálneho obrazu bielych krviniek a počtu trombocytov až do dosiahnutia referenčných hodnôt.
Na prevenciu a liečbu infekcií počas neutropenického obdobia sa má zvážiť profylaktické alebo empirické použitie antiinfektív (proti baktériám, plesniam, vírusom). Podľa lekárskej indikácie sa má sa počítať s podávaním erytrocytov a trombocytov, rovnako ako aj s podávaním rastových faktorov, ako je faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF).
U dospelých: Absolútna hodnota neutrofilov < 0,5 x 109/l sa vyskytla v priemere 4 dni po transplantácii u 100 % pacientov a obnovila sa v priemere na 10. a 13. deň po autológnej
alebo alogénnej transplantácii v uvedenom poradí (priemerné neutropenické obdobie jednotlivo 6
a 9 dní).
Trombocytopénia (< 25 x 109/l alebo vyžadujúca transfúziu trombocytov) sa vyskytla v priemere medzi 5. a 6. dňom u 98 % pacientov. Anémia (hemoglobín< 8,0 g/dl) sa vyskytla u 69 % pacientov.
V pediatrickej populácii: Absolútna hodnota neutrofilov < 0,5 x 109/l sa vyskytla v priemere 3 dni po transplantácii u 100 % pacientov a obnovila sa v priemere 5 dní po transplantácii vlastného a 18,5 dní po transplantácii cudzieho tkaniva. Trombocytopénia (< 25 x 109/l alebo vyžadujúca si transfúziu trombocytov) sa vyskytla u 100 % detských pacientov. Anémia (hemoglobín < 8,0 g/dl) sa vyskytla
u 100 % pacientov.
V niektorých prípadoch môže byť u detí s hmotnosťou < 9 kg potrebné terapeutické sledovanie liečiva, predovšetkým u veľmi malých detí a novorodencov (pozri časť 5.2).
Fanconi anemické bunky sú precitlivené na alkylizujúce látky. S použitím busulfánu ako lieku, ktorý pripravuje deti s Fanconiho anémiou na HSC transplantáciu sú obmedzené klinické skúsenosti. Z tohto dôvodu sa má busulfán používať u týchto pacientov s opatrnosťou.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poškodením pečene sa busulfán neskúmal. Keďže busulfán sa z väčšej časti metabolizuje cez pečeň, pri používaní busulfánu sa má postupovať opatrne u pacientov s existujúcim poškodením funkcie pečene a hlavne u tých so závažným poškodením pečene.
Pri liečbe týchto pacientov sa odporúča pravidelné sledovanie transamináz v sére, alkalických fosfátov
a bilirubínu počas 28 dní po transplantácii pre včasné zistenie hepatotoxicity.
Venookluzívne ochorenie pečene je hlavnou komplikáciou, ktorá sa môže vyskytnúť počas liečby busulfánom. Pacienti, ktorí boli liečení predchádzajúcou radiačnou terapiou, chemoterapiou viac ako alebo rovnajúcou sa 3 cyklom alebo predchádzajúcou transplantáciou progenitorových buniek, sú vystavení väčšiemu riziku (pozri časť 4.8).
Kvôli možnému zníženiu metabolizmu busulfánu (pozri časť 4.5) sa má, pri použití paracetamolu pred (menej ako 72 hodín) alebo súčasne s busulfánom, postupovať opatrne.
U žiadneho z liečených pacientov v klinických štúdiách sa nediagnostikovala srdcová tamponáda alebo iná špecifická srdcová patológia súvisiaca s busulfánom. Avšak funkcia srdca sa má pravidelne monitorovať u pacientov, ktorí dostávajú busulfán (pozri časť 4.8).
Výskyt syndrómu akútnych respiračných porúch s následným zlyhaním dýchania spojeným
s intersticiálnou pľúcnou fibrózou bol v štúdiách s busulfánom hlásený u jedného pacienta, ktorý zomrel, hoci žiadna jasná etiológia nebola zistená. Okrem toho, busulfán môže vyvolať pľúcnu toxicitu, ktorá môže byť súčasťou účinkov vyvolaných inými cytotoxickými látkami. Preto sa má venovať pozornosť akémukoľvek pľúcnemu problému u pacientov s ožarovaním v oblasti mediastína alebo pľúc v anamnéze (pozri časť 4.8).
Počas liečby busulfánom, sa má zvážiť pravidelné sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.8). Pri liečbe veľkou dávkou busulfánu boli hlásené záchvaty kŕčov. Pri podávaní odporúčanej dávky
busulfánu pacientom so záchvatmi kŕčov v anamnéze sa má postupovať so zvýšenou opatrnosťou. Pacientom sa majú profylakticky podávať antikonvulzíva. V štúdiách s dospelými a pediatrickými pacientmi boli údaje s busulfánom získané pri súbežnom podávaní buď s fenytoínom alebo benzodiazepínmi na profylaxiu záchvatov. Účinok týchto antikonvulzívnych látok na farmakokinetiku busulfánu sa skúmal v štúdii fázy II (pozri časť 4.5).
Pacientovi sa má vysvetliť zvýšené riziko sekundárnej malignity. Na základe údajov u ľudí bol busulfán klasifikovaný medzinárodnou agentúrou pre výskum rakoviny (IARC) ako ľudský karcinogén. Svetová zdravotnícka organizácia usúdila, že existuje príčinný vzťah medzi vystavením busulfánu a rakovinou. U pacientov s leukémiou liečených busulfánom sa rozvinuli mnohé rozdielne cytologické abnormality a u niektorých sa rozvinuli karcinómy. Busulfán sa považuje za leukemogénny.
Fertilita
Busulfán môže narušiť plodnosť. Preto sa mužom liečeným busulfánom neodporúča splodiť dieťa počas 6 mesiacov po liečbe a vyhľadať radu o kryokonzervácii spermií pred liečbou kvôli možnosti ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou busulfánom.
U premenopauzálnych pacientok sa často vyskytuje ovariálna supresia a amenorea so symptómami menopauzy. Liečba busulfánom u dievčat predpubertálneho veku zabraňuje začiatku puberty kvôli zlyhaniu ovulácie. U mužov boli zaznamenané impotencia, sterilita, azoospermia a atrofia semenníkov. Taktiež rozpúšťadlo dimetylacetamid (DMA) môže narušiť plodnosť. DMA znižuje plodnosť u samcov aj samičiek hlodavcov (pozri časti 4.6 a 5.3).
Prípady trombotickej mikroangiopatie po transplantácii hematopoetických buniek (HCT), vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené v režimoch s vysokými dávkami, v ktorých bol busulfán podávaný v kombinácii s inou kondicionačnou liečbou.
Nevykonala sa žiadna špecifická klinická skúška na posúdenie interakcie liečiv medzi intravenóznym busulfánom a itrakonazolom alebo metronidazolom. Z publikovaných štúdií u dospelých, môže podávanie itrakonazolu pacientom dostávajúcim vysoké dávky busulfánu viesť k zníženiu klírensu busulfánu. Taktiež sú publikované prípadové správy o zvýšení plazmatických hladín busulfánu po podaní metronidazolu. Pacienti, ktorí sú súbežne liečení busulfánom a intrakonazolom alebo metronidazolom, musia byť starostlivo sledovaní z hľadiska príznakov toxicity busulfánu.
Nepozorovali sa žiadne interakcie, keď bol busulfán kombinovaný s flukonazolom (protiplesňové činidlo).
Publikované štúdie u dospelých popisujú, že ketobemidón (analgetikum) môže byť spojený
s vysokými koncentráciami busulfánu v plazme. Preto sa odporúča špeciálna starostlivosť pri kombinácii týchto dvoch zložiek.
U dospelých pacientov pri liečbe režimom BuCy2 sa uvádza, že časový interval medzi poslednou perorálnou dávkou busulfánu a prvou dávkou cyklofosfamidu môže ovplyvniť vývoj toxicít. Bol pozorovaný znížený výskyt venookluzívneho ochorenia pečene (HVOD) a iných toxicít spojených
s liečbou, keď čas medzi poslednou perorálnou dávkou busulfánu a prvou dávkou cyklofosfamidu je
> 24 hodín.
Neexistuje žiadna spoločná metabolická cesta medzi busulfánom a fludarabínom.
U dospelých sa v publikovaných štúdiách pri režime FB nehlásila žiadna spoločná lieková interakcia medzi intravenóznym busulfánom a fludarabínom.
Pri liečbe pediatrickej populácie režimom BuMel sa uvádza, že podanie melfalánu v intervale kratšom
ako 24 hodín od poslednej perorálnej dávky busulfánu, môže ovplyvniť výskyt toxicít.
Pri súbežnom podávaní busulfánu a deferasiroxu bolo pozorované zvýšenie expozície busulfánu. Mechanizmus interakcie nie je úplne objasnený. U pacientov, ktorí sú alebo boli nedávno liečení deferasiroxom, sa odporúča pravidelne sledovať plazmatické koncentrácie busulfánu a v prípade potreby dávku busulfánu upraviť.
O paracetamole sa píše, že znižuje hladiny glutatiónu v krvi a tkanivách a keď sa používa v kombinácii s busulfánom, môže znížiť jeho klírens (pozri časť 4.4).
Buď fenytoín alebo benzodiazepíny sa podávali na profylaxiu záchvatov pacientom, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s intravenóznym busulfánom (pozri časť 4.2 a 4.4).
Zistilo sa, že súbežné systémové podávanie fenytoínu pacientom dostávajúcim vysokú dávku perorálneho busulfánu zvyšuje klírens busulfánu z dôvodu indukcie glutatión-S–transferázy, zatiaľ čo pri podávaní benzodiazepínov ako je diazepam, klonazepam alebo lorazepam na prevenciu záchvatov s vysokou dávkou busulfánu sa nezaznamenala žiadna interakcia.
V údajoch s busulfánom sa nepozoroval žiadny dôkaz indukčného účinku fenytoínu.
Na posúdenie vplyvu profylaktickej liečby záchvatov na farmakokinetiku intravenózneho busulfánu sa uskutočnila klinická štúdia fázy II. V tejto štúdii dostávalo 24 dospelých pacientov klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/deň vo forme kontinuálnych i.v. infúzií) ako antikonvulzívnu liečbu a FK údaje týchto pacientov sa porovnávali s historickými údajmi zozbieranými u pacientov liečených fenytoínom. Analýza údajov pomocou populačnej farmakokinetickej metódy nenaznačovala žiadny rozdiel v klírense intravenózneho busulfánu medzi základnou liečbou fenytoínom a klonazepamom
a preto sa dosiahli podobné plazmatické expozície busulfánu bez ohľadu na typ profylaxie záchvatov.
Pri kombinácii busulfánu s 5 HT3 antiemetikom, ako napríklad ondansetron alebo granisetron, sa
nepozorovala žiadna interakcia.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 6 mesiacov po liečbe.
Gravidita
HPCT je u gravidných žien kontraindikovaná; preto je busulfán počas gravidity kontraindikovaný. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (embryfetálnu letalitu a malformácie plodu) (pozri časť 5.3).
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití busulfánu alebo DMA
u gravidných žien. Pri malých dávkach perorálneho busulfánu bolo hlásených niekoľko prípadov vrodených abnormalít, ktoré nemusia nevyhnutne súvisieť s liečivom a expozícia v treťom trimestri môže byť spojená s poškodením intrauterinného rastu plodu.
Laktácia
Nie je známe, či sa busulfán a DMA vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu možnosti vzniku nádorov pri liečbe busulfánom dokázanej v štúdiách u ľudí a na zvieratách sa má dojčenie počas liečby busulfánom ukončiť.
Fertilita
Busulfán a DMA môžu zhoršovať fertilitu mužov alebo žien. Preto sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe a poradiť sa o zmrazení spermií pred liečbou kvôli riziku ireverzibilnej neplodnosti (pozri časť 4.4).
Súhrn bezpečnostného profilu
Busulfán v kombinácii s cyklofosfamidom alebo melfalánom U dospelých
Informácia o nežiaducich reakciách pochádza z dvoch klinických skúšaní (n=103) s busulfánom. Závažné toxicity ovplyvňujúce krvný, hepatálny a respiračný systém boli považované za očakávané účinky farmakologickej liečby a transplantácie. Tieto zahŕňajú infekciu a odmietnutie štepu hostiteľom (Graft-versus host disease, GVHD), ktoré i keď nie priamo spojené s busulfánom, boli hlavnými príčinami morbidity a mortality, hlavne v prípade alogénnej HPCT.
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Myelosupresia a imunosupresia sú želané terapeutické účinky liečby transplantáciou buniek. Preto sa u všetkých pacientov vyskytla ťažká cytopénia: leukopénia 96 %, trombocytopénia 94 % a anémia 88 %. Priemerný čas vzniku neutropénie bol 4 dni u pacientov s autológnou aj alogénnou
transplantáciou. Priemerné trvanie neutropénie bol 6 dní u pacientov s autológnou transplantáciou a 9 dní u pacientov s alogénnou transplantáciou.
Poruchy imunitného systému
Údaje o výskyte akútneho odmietnutia štepu hostiteľom (a-GVHD) boli získané v štúdii OMC-BUS-4 (alogénna) (n=61). Celkovo u 11 pacientov (18 %) sa prejavila a-GVHD. Výskyt a-GVHD I.-II. stupňa bol 13 % (8/61), zatiaľ čo III.-IV. stupňa bol 5 % (3/61). Akútne GVHD bolo hodnotené ako vážne u 3 pacientov. Chronické GVHD (c-GVHD) bolo hlásené, ak bolo závažné alebo bolo príčinou smrti. Ako príčina smrti bolo hlásené u 3 pacientov.
Infekcie a nákazy
U 39 % z pacientov (40/103) sa vyskytla jedna alebo viac epizód infekcií, z ktorých 83 % (33/40) boli hodnotené ako mierne alebo nevýrazné. U 1 % mal zápal pľúc fatálny priebeh (1/103) a život ohrozujúci bol u 3 % pacientov. Iné infekcie boli považované za závažné u 3 % pacientov. Horúčka bola ohlásená u 87 % pacientov a hodnotená ako mierna/stredne závažná u 84 % a závažná u 3 %.
U 47 % pacientov sa vyskytla zimnica, hodnotená ako mierna/stredne závažná u 46 % a závažná
u 1 %.
Poruchy pečene a žlčových ciest
15 % závažných nežiaducich účinkov sa týkalo pečeňovej toxicity. HVOD je uznanou potenciálnou komplikáciou udržiavacej post-transplantačnej liečby. Šesť zo 103 pacientov (6 %) malo HVOD. HVOD sa vyskytlo u: 8,2 % (5/61) pacientov s alogénnou transplantáciou (smrteľné u 2 pacientov)
a 2,5 % (1/42) pacientov s autológnou transplantáciou. Zvýšený bilirubín (n=3) a zvýšené AST (n=1) boli tiež zaznamenané. U dvoch z vyššie spomenutých štyroch pacientov so závažnou hepatotoxicitou sa diagnostikovalo HVOD.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Jeden pacient z klinických štúdií s busulfánom zomrel z dôvodu diagnózy pľúcnej intersticiálnej fibrózy. Došlo k náhlemu zlyhaniu dýchania.
Pediatrická populácia
Informácie o nežiaducich reakciách pochádzajú z klinickej štúdie vykonaná u pediatrických pacientov (n=55). Závažné toxicity, ktoré sa týkali pečene a dýchacej sústavy boli považované za očakávané účinky farmakologickej liečby a transplantácie.
Poruchy imunitného systému
Údaje o výskyte akútneho odmietnutia štepu hostiteľom (a-GVHD) boli získané u pacientov u ktorých bola prevedená alogénna transplantácia (n=28). Celkovo u 14 pacientov (50 %) sa prejavilo a-GVHD. Výskyt a-GVHD I.-II. stupňa bol 46,4 % (13/28), zatiaľ čo výskyt III.-IV. stupňa bol 3,6 % (1/28).
Chronické GVHD (c-GVHD) bolo hlásené len ak bolo príčinou smrti: jeden pacient zomrel 13 mesiacov po transplantácii.
Infekcie a nákazy
Infekcie (zdokumentovaná a nezdokumentovaná febrilná neutropénia) sa objavila u 89 % pacientov
(49/55). U 76 % pacientov bola hlásená mierna/stredne závažná horúčka.
Poruchy pečene a žlčových ciest
U 24 % pacientov sa hlásila zvýšená hladina transamináz (stupeň 3).
Venookluzívne ochorenie (VOD) bolo hlásené u 15 % (4/27) pacientov, u ktorých bola vykonaná autológna transplantácia a u 7 % (2/28) pacientov, u ktorých bola vykonaná alogénna transplantácia. Prípady VOD neboli fatálne ani závažné a stav všetkých pacientov sa upravil.
Busulfán v kombinácii s fludarabínom (FB) U dospelých
Bezpečnostný profil busulfánu v kombinácii s fludarabínom (FB) sa skúmala prostredníctvom
posúdenia nežiaducich reakcií hlásených v publikovaných údajoch z klinických skúšaní v režime RIC.
V týchto štúdiách celkovo 1 574 pacientov dostalo FB vo forme prípravného režimu so zníženou intenzitou (RIC) pred transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek.
Žiaducimi terapeutickými účinkami prípravného režimu bola myelosupresia a imunosupresia a v dôsledku toho sa nepovažovali za nežiaduce účinky.
Infekcie a nákazy
Výskyt epizód infekcie alebo reaktivácie oportúnnych infekčných agens vo väčšine prípadov odráža stav imunitného systému pacienta dostávajúceho prípravný režim.
Najčastejšími infekčnými nežiaducimi reakciami bola reaktivácia cytomegalovírusu (CMV) [rozmedzie: 30,7 % - 80,0 %], reaktivácia Epstein-Barrovej vírusu (EBV) [rozmedzie: 2,3 % - 61 %], bakteriálne infekcie [rozmedzie: 32,0 % - 38,9 %] a vírusové infekcie [rozmedzie: 1,3 % - 17,2 %].
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najvyššia frekvencia výskytu nevoľnosti a vracania bola 59,1 % a najvyššia frekvencia výskytu
stomatitídy bola 11 %.
Poruchy obličiek a močových ciest
Predpokladá sa, že prípravné režimy obsahujúce fludarabín boli spojené s vyšším výskytom oportúnnych infekcií po transplantácii z dôvodu imunosupresívneho účinku fludarabínu. Oneskorené hemoragické cystitídy objavujúce sa 2 týždne po transplantácii pravdepodobne súvisia s vírusovou infekciou/reaktiváciou. Hemoragické cystitídy, vrátane hemoragických cystitíd vyvolaných vírusovou infekciou, sa hlásili v rozmedzí od 16 % až 18,1 %.
Poruchy pečene a žlčových ciest
VOD sa hlásila v rozmedzí od 3,9 % až 15,4 %.
Mortalita súvisiaca s liečbou/mortalita bez relapsu (TRM/NRM) hlásená do dňa +100 po transplantácii sa tiež skúmala prostredníctvom posúdenia publikovaných údajov z klinických skúšaní. Bola považovaná za úmrtia, ktorých príčina sa môže pripisovať sekundárnym vedľajším účinkom po HPCT a nesúvisela s relapsom/progresiou základných hematologických malígnych ochorení.
Najčastejšie príčiny hlásených TRM/NRM boli infekcia/sepsa, GVHD, poruchy pľúc a zlyhanie
orgánov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov). Nežiaduce účinky, ktoré pochádzajú z dohľadu po uvedení lieku na trh, boli implementované do tabuliek
s výskytom „neznáme“.
Busulfan v kombinácii s cyklofosfamidom a melfalánom
Nežiaduce reakcie hlásené u dospelých a aj pediatrických pacientov ako viac ako izolovaný prípad sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | rinitída faryngitída | |||
| Poruchy krvia lymfatického systému | neutropénia trombocytopénia febrilná neutropénia anémiapancytopénia | |||
| Poruchy imunitného systému | alergická reakcia |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy endokrinného systému | hypogoná- dizmus** | |||
| Poruchy metabolizmu a výživy | anorexia hyperglykémia hypokalciémia hypokaliémia hypomagneziémiahypofosfatémia | hyponatriémia | ||
| Psychické poruchy | úzkosť depresia nespavosť | zmätenosť | delírium nervozitahalucinácie agitácia | |
| Poruchy nervovéhosystému | bolesť hlavyzávrat | záchvat encefalopatia krvácanie domozgu | ||
| Poruchy oka | katarakta stenčenie rohovky poruchyšošoviek*** | |||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | tachykardia | arytmiaatriálna fibrilácia kardiomegália perikardiálny výpotokperikarditída | komorové extrasystoly bradykardia | |
| Poruchy ciev | hypertenzia hypotenzia trombóza vazolidatácia | trombóza femorálnej artérie syndróm presakovaniavlásočníc | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | dýchavičnosť epistaxa kašeľčkanie | hyperventilácia zlyhanie dýchania alveolárne krvácanie astma atelektáza pleurálnyvýpotok | hypoxia | Intersticiálne ochorenie pľúc ** Pľúcna hypertenzia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | stomatitída hnačka bolesť brucha nevoľnosť vracanie dyspepsia ascites zápcha mierna bolesťkonečníka | hemateméza ileusezofagitída | gastrointesti- nálne krvácanie | Hypopláziazubov** |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | hepatomegália ikterus | venookluzívneochorenie pečene* |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | vyrážka svrbenie vypadávanie vlasov | deskvamácia kožeerytémporucha pigmentácie | ||
| Poruchy kostroveja svalovej sústavya spojivového tkaniva | bolesť svalovbolesť chrbta bolesť kĺbov | |||
| Poruchy obličieka močových ciest | dyzúria oligúria | hematúria stredne závažná porucha funkcieobličiek | ||
| Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov | predčasná menopauza zlyhanievaječníkov** | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | asténia zimnica horúčkabolesť v oblasti hrudníkaedém celkový edém bolesťbolesť alebo zápal v mieste vpichumukozitída | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšenie transamináz hyperbilirubiné- miazvýšenie GGT zvýšenie alkalickej fosfatázyzvýšenie telesnej hmotnosti abnornálne zvuky pri dýchaní zvýšené hladinykreatinínu | zvýšenie BUN znížená ejekčná frakcia |
* venookluzívne ochorenie pečene je častejšie v pediatrickej populácii
** hlásené v súvislosti s i.v. busulfánom po uvedení lieku na trh
*** hlásené v súvislosti s perorálnym busulfánom po uvedení lieku na trh
Busulfán v kombinácii s fludarabínom (FB)
Výskyt každej nežiaducej reakcie uvedenej v nasledovnej tabuľke bol definovaný podľa najvyššej miery výskytu pozorovanej v publikovaných klinických skúšaniach v režime RIC, pri ktorých populácia liečená FB bola jasne identifikovaná, bez ohľadu na režimy podávania busulfánu a cieľové ukazovatele. Nežiaduce reakcie hlásené viac ako izolovaný prípad sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie.
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Neznáme* |
| Infekcie a nákazy | vírusová infekcia reaktivácia CMV reaktivácia EBV bakteriálna infekcia | invazívna hubová infekciainfekcia pľúc | absces mozgu celulitída sepsa |
| Poruchy krvia lymfatického systému | febrilná neutropénia | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | hypoalbuminémia porucha rovnováhy elektrolytovhyperglykémia | anorexia | |
| Psychické poruchy | agitovanosťstav zmätenosti halucinácie | ||
| Poruchy nervovéhosystému | bolesť hlavy poruchy nervovéhosystému [neklasifikovanéinde] | cerebrálne krvácanie encefalopatia | |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | fibrilácia predsiení | ||
| Poruchy ciev | hypertenzia | ||
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | hemorágia pľúc | zlyhanie dýchania | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | nevoľnosť vracanie hnačka stomatitída | krvácanie gastrointesti- nálneho traktu hypopláziazubov* | |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | venookluzívne ochorenie pečene | žltačkaporuchyfunkcie pečene | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | vyrážka | ||
| Poruchy obličieka močových ciest | hemoragická cystitída** | porucha funkcie obličiek | oligúria |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | mukozitída | asténia edém bolesť | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená hladina transamináz zvýšená hladina bilirubínu zvýšená hladina alkalickej fosfatázy | zvýšená hladina kreatinínu | zvýšenie hladiny laktátdehydro- genázy v krvi zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi zvýšenie hladiny močovinyv krvi zvýšenie GGT zvýšenie telesnejhmotnosti |
* hlásené pri skúsenostiach po uvedení lieku na trh
** vrátane hemoragickej cystitídy vyvolanej vírusovou infekciou
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Základný toxický účinok je intenzívna myeloablácia a pancytopénia, ale môže byť tiež ovplyvnený aj centrálny nervový systém, pečeň, pľúca a gastrointestinálny trakt.
Neexistuje žiadne iné známe antidotum busulfánu ako transplantácia hematopoetických progenitorových buniek. Pri absencii transplantácie hematopoetických progenitorových buniek by odporúčaná dávka busulfánu znamenala predávkovanie busulfánom. Krvný obrazu sa musí starostlivo monitorovať a súčasne aplikovať podporné opatrenia podľa lekárskej indikácie.
Existujú dve hlásenia o tom, že busulfán je dialyzovateľný, a preto sa má v prípade predávkovania zvážiť dialýza. Keďže busulfán je metabolizovaný cez konjugáciu s glutatiónom, má sa zvážiť aj použitie glutatiónu.
Musí sa vziať do úvahy, že predávkovanie busulfánom tiež spôsobí zvýšenie expozície DMA. U ľudí boli základnými toxickými účinkami hepatotoxicita a ovplyvnenie centrálneho nervového systému (CNS). Zmeny v CNS predchádzajú ktorýmkoľvek zo závažnejších vedľajších účinkov. Nie je známe žiadne antidotum pre predávkovanie DMA.
V prípade predávkovania má liečba zahŕňať všeobecnú podpornú starostlivosť.
Farmakologické vlastnosti - Busulfan 10 ml/60 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, sulfonáty, ATC kód: L01AB01.
Mechanizmus účinku
Busulfán je silné cytotoxické bifunkčné alkylačné činidlo. Vo vodnom prostredí uvoľnenie metánsulfonátových skupín produkuje karbóniové ióny, ktoré môžu alkylovať DNA, čo sa považuje za dôležitý biologický mechanizmus pre jeho cytotoxický účinok.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Busulfán v kombinácii s cyklofosfamidom
U dospelých
Dokumentácia o bezpečnosti a účinnosti busulfánu v kombinácii s cyklofosfamidom v režime BuCy2, pred konvenčnou alogénnou a/alebo autológnou HPCT pochádza z dvoch klinických skúšaní (OMC- BUS-4 a OMC-BUS-3).
Uskutočnili sa dve prospektívne, jednoskupinové, otvorené a nekontrolované štúdie fázy II
u pacientov s hematologickým ochorením, u väčšiny ktorých bolo ochorenie v pokročilom štádiu.
Zahrnuté ochorenia boli akútna leukémia po prvej remisii, po prvom alebo nasledovnom relapse choroby, v prvej remisii (vysoké riziko), alebo po neúspešnej indukcii; chronická myelogénna leukémia v chronickom alebo pokročilom štádiu; primárnej liečbe odolávajúce, alebo rezistentné Hodgkinovo ochorenie alebo non-Hodgkinov lymfóm a myelodysplastický syndróm.
Pacienti dostali busulfán v dávke 0,8 mg/kg každých 6 hodín v infúzii v celkovom objeme 16 dávok s následným podaním cyklofosfamidu v dávke 60 mg/kg raz denne, po dobu dvoch dní (režim BuCy2).
Primárne parametre účinnosti v týchto štúdiách boli myeloablácia, engraftácia, opätovné zhoršenie zdravotného stavu a prežitie.
V obidvoch štúdiách dostali všetci pacienti dávku (16/16) v rámci liečby busulfánom. U žiadneho
z pacientov nebola prerušená liečba kvôli nežiaducim reakciám súvisiacim s busulfánom.
U všetkých pacientov bola zaznamenaná ťažká myelosupresia. Čas na dosiahnutie absolútneho počtu neutrofilov (ANC) väčšieho ako 0,5 x 109/l bol 13 dní (rozsah 9-29 dní) u pacientov s alogénnou transplantáciou (OMC-BUS 4), a 10 dní (rozsah 8-19 dní) u pacientov s autológnou transplantáciou (OMC-BUS 3). Všetci hodnotení pacienti mali štep. Nedošlo k primárnemu ani sekundárnemu odmietnutiu štepu. U pacientov s alogénnou transplantáciou bola za viac ako 100 dní po transplantácii celková mortalita 13 % (8/61) a mortalita nesúvisiaca s vlastnou chorobou 10 % (6/61). V priebehu tohto obdobia nedošlo k žiadnemu úmrtiu u pacientov s autológnou transplantáciou.
Pediatrická populácia
Dokumentácia o bezpečnosti a účinnosti busulfánu v kombinácii s cyklofosfamidom v režime BuCy4 alebo v kombinácii s melfalánom v režime BuMel pred konvenčnou alogénnou a/alebo autológnou HPCT pochádza z klinickej štúdie F60002 IN 101 G0.
Pacienti dostávali dávky uvedené v časti 4.2.
U všetkých pacientov sa prejavila ťažká myelosupresia. Doba potrebná na dosiahnutie absolútneho
počtu neutrofilov (ANC) väčšieho ako 0,5 x 109/l, bola 21 dní (rozsah 12 – 47 dní) u pacientov
s alogénnou transplantáciou a 11 dní (rozsah 10 – 15 dní) u pacientov s autológnou transplantáciou. Všetky deti mali štep. Nedošlo k primárnemu ani sekundárnemu odmietnutiu štepu. U 93 % pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu, bol hlásený plný chimérizmus. V priebehu prvých 100 dní po transplantácii a do jedného roku po transplantácii nedošlo k žiadnemu úmrtiu súvisiacemu s liečebným režimom.
Busulfán v kombinácii s fludarabínom (FB)
U dospelých
Dokumentácia o bezpečnosti a účinnosti busulfánu v kombinácii s fludarabínom (FB) pred alogénnou HPCT pochádza z posúdenia literatúry týkajúcej sa 7 publikovaných štúdií zahŕňajúcich 731 pacientov s myeloidnými a lymfoidnými malígnymi ochoreniami, v ktorých sa hlásilo použitie intravenóznej infúzie busulfánu jedenkrát denne namiesto štyroch dávok za deň.
Pacienti dostávali prípravný režim založený na podávaní fludarabínu, po ktorom hneď nasledoval busulfán v jednorazovej dennej dávke 3,2 mg/kg počas 2 alebo 3 po sebe nasledujúcich dní. Celková dávka busulfánu u pacienta predstavovala dávku v rozmedzí od 6,4 mg/kg až 9,6 mg/kg.
Kombinácia s FB umožnila dostatočnú myeloabláciu upravovanú intenzitou prípravného režimu prostredníctvom úpravy počtu dní podávania infúzie busulfánu. Vo väčšine štúdií sa u 80 – 100 % pacientov hlásilo rýchle a úplne prijatie štepov. Vo väčšine publikácií sa u 90 – 100 % pacientov hlásil úplný chimérizmus v +30. dni. Dlhodobé výsledky potvrdili, že účinnosť sa udržala bez výskytu neočakávaných účinkov.
Zverejnené boli údaje z nedávno ukončenej prospektívnej multicentrikcej štúdie fázy II zahŕňajúcej
80 pacientov vo veku 18 až 65 rokov s diagnózou rôznych hematologických malígnych ochorení, ktorí podstúpili allo-HCT s prípravným režimom s FB (3 dni busulfánu) so zníženou intenzitou. V tejto štúdii všetci okrem jedného pacienta prijali štep s mediánom 15 dní (rozmedzie 10 – 23) po allo-HCT. Kumulatívny výskyt úpravy počtu neutrofilov na normálnu hodnotu v 28. dni bol 98,8 % (95 % IS, 85,7 – 99,9 %). K prijatiu trombocytov došlo s mediánom 9 dní (rozmedzie 1 – 16) po allo-HCT.
2-ročná miera OS bola 61,9 % (95 % IS, 51,1 – 72,7 %). V 2 rokoch bol kumulatívny výskyt NRM 11,3 % (95 % IS, 5,5 - 19,3 %) a miera pri relapse alebo progresii z allo-HCT bola 43,8 % (95 % IS, 31,1 – 55,7 %). Kaplanov-Meierov odhad DFS pri 2 rokoch bol 49,9 % (95 % IS, 32,6 - 72,7).
Farmakokinetika busulfánu bola preskúmaná. Uvedená informácia o biotransformácii a eliminácii je
založená na perorálnom užití busulfánu.
Farmakokinetika dospelých
Absorpcia
Farmakokinetika intravenózneho busulfánu bola skúmaná u 124 pacientov, ktorých bolo možné hodnotiť po 2-hodinovej intravenóznej infúzii v celkovom objeme 16 dávok počas štyroch dní. Po intravenóznej infúzii busulfánu je jeho biologická dostupnosť okamžitá a úplná. Pri porovnávaní koncentrácie busulfánu v plazme u dospelých pacientov, ktorí dostali busulfán ako perorálne
(1 mg/kg) tak aj intravenózne v dávke (0,8 mg/kg) boli pozorované podobné expozície. Nízka inter (CV=21 %) a intra (CV=12 %) individuálna variabilita pacientov vystavených pôsobeniu busulfánu bola demonštrovaná pomocou farmakokinetickej analýzy populácie, vykonanej na 102 pacientoch.
Distribúcia
Konečný objem distribúcie Vz bol v rozsahu 0,62 a 0,85 l/kg.
Koncentrácie busulfánu v cerebrospinálnom moku sú porovnateľné s koncentráciami v plazme, hoci
tieto koncentrácie sú pravdepodobne nedostačujúce pre anti-neoplastickú aktivitu. Reverzibilná väzba s proteínmi plazmy bola približne 7 %, kým ireverzibilná väzba, primárne k albumínu, bola približne 32 %.
Biotransformácia
Busulfán je metabolizovaný hlavne pomocou konjugácie s glutatiónom (spontánne aj sprostredkovane glutatión-S-transferázou). Glutatiónový konjugát je potom ďalej metabolizovaný v pečeni oxidáciou. Zdá sa, že žiadny z metabolitov podstatne neprispieva k účinnosti alebo toxicite.
Eliminácia
Celkový plazmatický klírens je v rozmedzí 2,25 – 2,74 ml/min/kg. Konečný polčas rozpadu je
v rozmedzí od 2,8 do 3,9 hodiny.
Približne 30 % podanej dávky je vylúčenej do moču počas 48 hodín, a to 1 % ako nezmenený busulfán. Eliminácia do stolice je nepatrná. Neúplnú elimináciu môže objasniť jeho ireverzibilná väzba na proteíny. Nevylučuje sa ani vplyv „dlhodobo pretrvávajúcich metabolitov“.
Linearita
Vzrastajúca expozícia voči busulfánu proporcionálna so zvyšovanou dávkou bola preukázaná po intravenóznom podaní busulfánu až do 1 mg/kg.
V porovnaní s režimom podávania štyrikrát denne, režim podávania jedenkrát denne je charakteristický vyššou maximálnou koncentráciou, nedochádza pri ňom k akumulácii lieku a má dlhšie obdobie na vyplavenie lieku z tela (bez cirkulujúcej koncentrácie busulfánu) medzi po sebe nasledujúcimi podaniami. Posúdenie literatúry umožňuje porovnať série FK vykonané buď v rámci tej
iste štúdie, alebo medzi štúdiami a preukázať nezmenené FK parametre, ktoré nie sú závislé od dávky, bez ohľadu na dávkovanie alebo režim podávania. Zdá sa, že odporúčaná intravenózna dávka busulfánu podávaná buď vo forme jednorazovej infúzie (3,2 mg/kg), alebo rozdelená do 4 infúzií
(0,8 mg/kg) poskytla ekvivalentnú plazmatickú expozíciu počas dňa s podobnou inter-
a itraindividuálnou variabilitou u pacientov. V dôsledku toho regulácia AUC intravenózneho busulfánu v rámci terapeutických okien nie je zmenená a medzi dvoma režimami sa preukázal podobný cielený výkon.
Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy
Literatúra o busulfáne poukazuje na terapeutické okno AUC v rozmedzí 900 až 1 500 µmol/l.minúta na jedno podanie (čo zodpovedá dennej expozícii v rozmedzí 3 600 až 6 000µmol/l. minúta). Počas klinických skúšaní s intravenóznym busulfánom podávaným v dávke 0,80 mg/kg štyrikrát denne bola u 90 % pacientov AUC pod horným limitom AUC (1 500 µmol/l.minúta) a najmenej 80 % bolo
v cieľovom terapeutickom okne (900 – 1 500 µmol/l.minúta). Podobná cielená miera sa dosiahla
v rámci dennej expozície 3 600 – 6 000 µmol/l.minúta po podaní intravenózneho busulfánu v dávke 3,2 mg/kg jedenkrát denne.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene alebo obličiek
Účinky obličkovej dysfunkcie na farmakokinetiku intravenózneho busulfánu neboli hodnotené. Účinky hepatálnej dysfunkcie na farmakokinetiku intravenózneho busulfánu neboli hodnotené. Aj tak môže byť riziko hepatálnej toxicity pečene u tejto populácie zvýšené.
Z dostupných údajov o intravenóznom busulfáne nebol dokázaný žiadny vplyv veku na jeho klírens
u pacientov nad 60 rokov.
Pediatrická populácia
U pacientov vo veku od 6 mesiacov do 17 rokov bola zaznamenaná pretrvávajúca premenlivosť
klírensu v rozsahu od 2,52 do 3,97 ml/kg/min. Terminálny polčas je v rozsahu 2,24 až 2,5 hodín. Interindividuálna a intraindividuálna variabilita plazmatickej koncentrácie bola nižšia než 20 % a 10 % v uvedenom poradí.
Farmakokinetická analýza populácie sa uskutočnila v skupine 205 detí adekvátne rozdelených na základe telesnej hmotnosti (3,5 až 62,5 kg), biologických charakteristík a charakteristík ochorení (malígne a nemalígne), takže zastupujú vysokú heterogenitu detí podstupujúcich HPCT. Táto štúdia preukázala, že telesná hmotnosť bola predominantným kovariátom na vysvetlenie variability farmakokinetiky busulfánu u detí podľa plochy povrchu tela alebo veku.
Odporúčané dávkovanie u detí podrobne popísané v časti 4.2 umožnilo u viac ako 70 % až 90 % detí s hmotnosťou ≥ 9 kg dosiahnuť terapeutické okno (900-1 500 µmol/l.minúta). Vyššia variabilita sa však pozorovala u detí s hmotnosťou < 9 kg, čo vedie u 60 % detí k dosiahnutiu terapeutického okna (900-1 500 µmol/l.minúta). U 40 % detí s hmotnosťou < 9 kg mimo cieľových hladín bola AUC rovnomerne distribuovaná buď pod alebo nad cieľové hraničné hodnoty; t.j. 20 % < 900
a > 1 500 µmol/l.min po 1 mg/kg. V dôsledku toho u detí s hmotnosťou < 9 kg môže sledovanie plazmatických koncentrácií busulfánu (terapeutické sledovanie liečiva) pre úpravu dávky zlepšiť cieľovú hladinu busulfánu, hlavne u veľmi malých detí a novorodencov.
Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy
Úspešná transplantácia u všetkých pacientov v štúdiách fázy II potvrdzuje správnosť dosiahnutých AUC. Výskyt VOD nebol spojený s nadmernou expozíciou. U pacientov s autológnou transplantáciou bolo možné pozorovať spojitosť FK/FD medzi stupňom stomatitídy a zvýšením AUC. Analýza pacientov s autológnou a alogénnou transplantáciou ukázala vzťah FK/FD medzi zvýšením plazmatickej hladiny celkového bilirubínu a zvýšením AUC.
Farmaceutické informácie - Busulfan 10 ml/60 mg
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré
sú uvedené v časti 6.6.
Z dôvodu nekompatibility nepoužívajte žiadne infúzne komponenty obsahujúce polykarbonát s
busulfánom.
Injekčné liekovky 2 roky
Po otvorení a pred nariedením - 240 mg/40 ml injekčná liekovka
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 28 dní pri teplote 5 °C ± 3 °C po viacnásobnom vpichu ihly a odobratí lieku. Za iný čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ.
Zriedený roztok
Po zriedení prípravku v infúznom roztoku 5 % glukózy alebo 0,9 % chloridu sodného sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita:
-
8 hodín (vrátane času podávania infúzie) pri uchovávaní pri teplote 25 °C ± 2 °C
-
12 hodín pri uchovávaní pri teplote 2 °C až 8 °C s následným uchovávaním 3 hodiny pri teplote
25 °C ± 2 °C (vrátane času podávania infúzie).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po zriedení. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností, keď sa riedenie uskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach, nemajú byť dlhšie ako vyššie uvedené podmienky.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Zriedený roztok nezmrazujte.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
Číra bezfarebná sklenená liekovka (typ I) s gumenou zátkou potiahnutou teflónom a zabezpečených flip-off hliníkovým viečkom obsahujúca 10 ml alebo 40 ml. Každá injekčná liekovka je obalená zmraštiteľnou plastovou fóliou.
Veľkosti balení
Jedno balenie obsahuje 8 injekčných liekoviek po 10 ml.
Jedno balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku po 40 ml.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava Busulfanu Fresenius Kabi
Majú sa dodržiavať postupy na správne zaobchádzanie s protikarcinogénnymi liekmi a ich likvidáciu.
Príprava roztoku busulfánu vyžaduje striktné dodržiavanie aseptických podmienok, prednostne použitie boxu s vertikálnym laminárnym prúdením.
Tak ako pri iných cytotoxických látkach, pri použití a príprave roztoku busulfánu sa má postupovať
s opatrnosťou:
-
Odporúča sa používať ochranné rukavice a ochranný odev.
-
Ak sa koncentrát alebo zriedený busulfán dostane do kontaktu s pokožkou alebo sliznicou,
okamžite ich dôkladne umyte vodou.
Po viacnásobnom vpichu ihly a odobratí lieku si injekčné liekovky s objemom 40 ml zachovávajú mikrobiálnu, chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri 5 °C ± 3 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ.
y s objemom 40 ml zachovávajú mikrobiálnu, chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri 5 °C ± 3
°C. Za iný čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ. Výpočet množstva busulfánu a riediaceho roztoku potrebného na zriedenie
Busulfán musí byť pred použitím zriedený buď infúznym 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo roztokom 5 % glukózy.
Množstvo riediaceho roztoku musí byť 10-násobok objemu koncentrátu, aby sa zabezpečilo, že konečná koncentrácia busulfánu zostane približne 0,5 mg/ml. Príklad:
Množstvo koncentrátu a riediaceho roztoku má byť vypočítané nasledovne:
pre pacienta s telesnou hmotnosťou Y kg:
-
Množstvo busulfánu:
Y (kg) x D (mg/kg)
–––––––––––––––––––– = A ml busulfánu na zriedenie 6 (mg/ml)
Y: telesná hmotnosť pacienta v kg
D: dávka busulfánu (pozri časť 4.2)
-
Množstvo riediaceho roztoku:
(A ml busulfánu) x (10) = B ml riediaceho roztoku
Na prípravu konečného infúzneho roztoku pridajte (A) ml busulfánu na (B) ml riediaceho roztoku (chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % glukóza)
Príprava infúzneho roztoku
-
Busulfán musí pripravovať zdravotnícky pracovník v sterilných podmienkach. Pomocou
nepolykarbonátových striekačiek s ihlou:
-
sa vypočítaný objem koncentrátu natiahne z injekčnej liekovky.
-
sa obsah injekčnej striekačky vstrekne do infúzneho vaku (alebo injekčnej striekačky), ktoré už obsahuje vypočítané množstvo vybraného riediaceho roztoku. Busulfán sa musí vždy pridať do riediaceho roztoku, nie riediaci roztok do koncentrátu. Busulfán sa nesmie dať do infúzneho vaku, ktorý neobsahuje roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % glukózu.
-
-
Zriedený roztok sa musí zmiešať poriadne niekoľkonásobným obrátením vaku.
Po zriedení, 1 ml infúzneho roztoku obsahuje 0,5 mg busulfánu. Zriedený koncentrát je číry, bezfarebný roztok.
Pokyny na použitie
Pred a po každej infúzii prepláchnite zavedený katéter s približne 5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % glukózy.
Zvyšky lieku v infúznej súprave sa nesmú vypláchnuť, keďže rýchla infúzia busulfánu nebola skúmaná a neodporúča sa.
Kompletná predpísaná dávka busulfánu sa má podať počas dvoch alebo troch hodín v závislosti od prípravného režimu.
Malé objemy sa môžu počas dvoch hodín podávať pomocou elektrických dávkovačov. V tomto prípade sa musí použiť infúzny set s minimálnym plniacim objemom (t.j. 0,3 – 0,6 ml), ktorý je naplnený roztokom lieku pred začatím vlastnej infúzie busulfánu a potom vypláchnutý 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo injekčným roztokom 5 % glukózy.
Busulfan sa nesmie podávať súčasne s iným intravenóznym roztokom.
Pre busulfán sa nesmú používať polykarbonátové striekačky.
S busulfánom sa nesmú používať žiadne infúzne komponenty obsahujúce polykarbonát.
Má sa použiť len číry roztok bez akýchkoľvek čiastočiek.
Busulfán 10 ml injekčná liekovka je iba na jednorazové použitie zatiaľ čo 40 ml injekčná liekovka je
viacdávková.
Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovníci a koncoví používatelia dodržiavali osvedčené postupy, ako je prepichnutie kolmo na povrch zátky a v rámci cieľového krúžku, aby sa predišlo nárazu do bokov zátky, prepichnutie vhodnou rýchlosťou a obmedzenie opätovného použitia ihiel, aby sa znížilo riziko pretrhnutia a fragmentácie zátky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami pre cytotoxické lieky.