DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tablety s riadeným uvoľňovaním

DUAVIVE je indikovaný na liečbu príznakov nedostatku estrogénov u žien po menopauze

s maternicou (s minimálne 12 mesiacmi od poslednej menštruácie), u ktorých liečba progestínom nie je vhodná.

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú limitované.

Dávkovanie

Na začiatok a na pokračovanie liečby príznakov po menopauze sa má používať najnižšia účinná dávka počas najkratšej dĺžky trvania (pozri časť 4.4).

Odporúčaná dávka je 0,45 mg konjugovaných estrogénov (KE) a 20 mg bazedoxifénu (BZA) užívaných vo forme jednorazovej perorálnej tablety jedenkrát denne.

Ak pacientka zabudne užiť tabletu, má ju užiť hneď, ako si spomenie. Liečba má potom pokračovať ako predtým. Ak pacientka zabudne užiť viac ako jednu tabletu, má užiť len poslednú vynechanú tabletu, pacientka nesmie užiť dvojnásobok zvyčajnej dávky, aby nahradila vynechané tablety.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

KE/BZA sa neskúmal u žien starších ako 75 rokov. Na základe dostupných údajov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe veku (pozri časť 5.2). Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 sú limitované.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika KE/BZA sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nehodnotila. Použitie v tejto populácii sa preto neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť KE/BZA sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nehodnotila. Použitie v tejto populácii je kontraindikované (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadne opodstatnené použitie KE/BZA v pediatrickej populácii. Spôsob podávania

Perorálne použitie.

KE/BZA sa môže užívať kedykoľvek počas dňa bez ohľadu na jedlo (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehltnúť celé.

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Známa rakovina prsníka, podozrenie na jej prítomnosť alebo anamnéza jej výskytu v minulosti.

• Známe malígne nádory závislé od estrogénov (napr. rakovina endometria), ich výskyt v minulosti alebo podozrenie na ich prítomnosť.

• Nediagnostikované krvácanie genitálií.

• Neliečená hyperplázia endometria.

• Aktívna žilová tromboembólia alebo anamnéza žilovej tromboembólie v minulosti (napr. hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia a trombóza retinálnych ciev).

• Známe trombofilné poruchy (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu, pozri časť 4.4).

• Aktívne arteriálne tromboembolické ochorenie alebo anamnéza arteriálneho tromboembolického ochorenia v minulosti (napr. infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda).

• Akútne ochorenie pečene alebo anamnéza ochorenia pečene dovtedy, kým sa výsledky vyšetrení funkcie pečene neupravia na normálne hodnoty.

• KE/BZA nesmú užívať ženy vo fertilnom veku alebo dojčiace ženy (pozri časti 4.6 a 5.3).

• Porfýria.

Pri liečbe príznakov po menopauze sa má KE/BZA začať užívať len na príznaky, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch sa má minimálne raz ročne vykonať starostlivé zhodnotenie rizík a prínosov a liečba má pokračovať len dovtedy, kým prínos prevažuje nad rizikom.

Ženy užívajúce KE/BZA nesmú užívať progestogény, ďalšie estrogény alebo selektívne modulátory estrogénových receptorov (SMER).

DUAVIVE (KE/BZA) sa neskúmal pri liečbe predčasnej menopauzy. Lekárske vyšetrenie/sledovanie

Pred začiatkom liečby alebo pred opätovným začiatkom liečby s KE/BZA sa má vykonať kompletná osobná a rodinná anamnéza zdravotného stavu. Telesné vyšetrenie (zahŕňajúce vyšetrenie panvy a

prsníkov) sa má riadiť touto anamnézou a kontraindikáciami a preventívnymi opatreniami

pri používaní. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a povaha sa majú prispôsobiť konkrétnej žene. Ženy majú byť poučené o tom, aké zmeny vo svojich prsníkoch majú hlásiť svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri „Rakovina prsníka“ nižšie). Vyšetrenia vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografia, sa majú vykonať v súlade so súčasnou uznávanou vyšetrovacou praxou, upravenou na základe klinických potrieb jednotlivca.

Stavy, ktoré vyžadujú dohľad

Ak je prítomný ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov, ak sa objavil v minulosti a/alebo sa počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby zhoršil, pacientka sa má pozorne sledovať. Je potrebné vziať do úvahy, že sa tieto stavy môžu opätovne objaviť alebo zhoršiť počas liečby s KE/BZA, najmä:

• leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza,

• rizikové faktory pre tromboembolické poruchy (pozri nižšie),

• rizikové faktory pre nádory závislé od estrogénov, napr. dedičnosť rakoviny prsníka 1. stupňa,

• hypertenzia,

• poruchy pečene (napr. hepatálny adenóm),

• diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho,

• cholelitiáza,

• migréna alebo (silná) bolesť hlavy,

• systémový lupus erytematózus,

• anamnéza hyperplázie endometria (pozri nižšie),

• epilepsia,

• astma,

• otoskleróza.

Dôvody na okamžité vysadenie liečby

Liečba sa má okamžite vysadiť v prípade zistenia kontraindikácií (napr. žilová tromboembólia, cievna mozgová príhoda alebo gravidita) a v nasledujúcich situáciách:

• žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene,

• výrazné zvýšenie krvného tlaku,

• novo vzniknutá bolesť hlavy podobná migréne.

Hyperplázia a karcinóm endometria

U žien s neporušenou maternicou sa riziko hyperplázie a karcinómu endometria zvyšuje v prípade, ak sa estrogény podávajú samostatne počas dlhého obdobia. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria medzi ženami, ktoré užívali len estrogény, sa pohybuje v rozmedzí od 2- do 12-násobne väčšieho rizika v porovnaní so ženami, ktoré ich neužívajú, v závislosti od dĺžky trvania liečby a dávky estrogénov. Po ukončení liečby môže pretrvávať zvýšené riziko po dobu najmenej 10 rokov. Ženy užívajúce KE/BZA nesmú užívať ďalšie estrogény, pretože to môže zvýšiť riziko hyperplázie endometria a karcinómu endometria.

Pridanie bazedoxifénu v KE/BZA znižuje riziko hyperplázie endometria, z ktorej môže vzniknúť karcinóm endometria.

Počas liečby sa môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Ak sa objaví medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie po určitom čase liečby alebo bude pokračovať po vysadení liečby, príčina sa má vyšetriť, čo môže zahŕňať biopsiu endometria, aby sa vylúčilo malígne ochorenie endometria.

Rakovina prsníka

Celkové údaje dokazujú zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien užívajúcich hormonálnu substitučnú liečbu (HSL) obsahujúcu len estrogény, ktoré je závislé od dĺžky užívania HSL.

V skúšaní Women’s Health Initiative (WHI) sa nezistilo žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien s hysterektómiou, ktoré užívali liečbu obsahujúcu len estrogény.

V observačných štúdiách sa väčšinou hlásilo malé zvýšenie rizika výskytu diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien užívajúcich len estrogény, ktoré je nižšie ako riziko, ktoré sa zistilo u žien užívajúcich kombinácie estrogénu-progestagénu (pozri časť 4.8).

Výsledky rozsiahlej meta-analýzy preukázali, že po ukončení liečby sa zvýšené riziko časom zníži a čas potrebný na návrat k východiskovej hodnote závisí od trvania predchádzajúceho používania HSL. Ak sa HSL používala dlhšie ako 5 rokov, riziko môže pretrvávať 10 rokov alebo viac.

Observačná štúdia s priemerným trvaním ďalšieho sledovania 22 mesiacov preukázala, že riziko rakoviny prsníka u používateliek KE/BZA by mohlo byť v rovnakom rozsahu ako u používateliek estrogén-progestínovej kombinovanej hormonálnej liečby. Dlhodobý účinok KE/BZA na riziko rakoviny prsníka zostáva neznámy (pozri časť 5.1).

Rakovina vaječníkov

Rakovina vaječníkov je oveľa zriedkavejšia ako rakovina prsníka.

Epidemiologické dôkazy z rozsiahlej meta-analýzy naznačujú mierne zvýšené riziko u žien, ktoré užívajú hormonálnu substitučnú liečbu (HSL) obsahujúcu len estrogény, pričom toto zvýšenie sa stáva zrejmým v priebehu 5 rokov užívania a po ukončení užívania lieku sa znižuje.

Niektoré iné štúdie, vrátane skúšania WHI, naznačujú, že užívanie kombinovanej HSL sa môže spájať s podobným alebo mierne nižším rizikom (pozri časť 4.8).

Účinok KE/BZA na riziko rakoviny vaječníkov nie je známy. Žilová tromboembólia (ŽTE)

V klinických skúšaniach s KE/BZA u žien po menopauze s dĺžkou trvania až do 2 rokov boli hlásené prípady ŽTE (pozri časť 4.8). Ak sa objaví udalosť ŽTE alebo ak existuje podozrenie na jej prítomnosť, KE/BZA sa má okamžite vysadiť.

SMER (vrátane bazedoxifénu) a estrogény individuálne zvyšujú riziko ŽTE (pozri časť 4.8).

Hormonálna liečba je spojená s 1,3- až 3-násobným rizikom vzniku ŽTE. Jej výskyt je pravdepodobnejší v prvom roku HSL ako neskôr (pozri časť 4.8).

U pacientok so známymi trombofilnými stavmi sa vyskytuje zvýšené riziko ŽTE a hormonálna liečba môže k tomuto riziku prispieť. KE/BZA je u týchto pacientok kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Všeobecne uznávané rizikové faktory pre ŽTE zahŕňajú užívanie estrogénov, starší vek, rozsiahly chirurgický zákrok, dlhodobú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), graviditu/obdobie po pôrode, systémový lupus erytematózus (SLE) a rakovinu. Neexistuje žiadny konsenzus týkajúci sa možnej úlohy varikóznych žíl pri ŽTE. Tak ako u všetkých pacientok po operácii, je potrebné zvážiť profylaktické opatrenia na predchádzanie ŽTE po chirurgickom zákroku. Ak po elektívnom chirurgickom zákroku nasleduje dlhodobá imobilizácia, odporúča sa, aby sa 4 až 6 týždňov vopred dočasne prerušilo užívanie KE/BZA. Liečba sa nemá opätovne začať dovtedy, kým žena nebude úplne mobilná. Ženy užívajúce KE/BZA majú byť navyše poučené, aby sa počas dlhšieho cestovania hýbali v približne pravidelných intervaloch.

U žien bez osobnej anamnézy ŽTE, ale s príbuzným prvého stupňa, ktorý má v anamnéze trombózu v mladom veku, sa môže po starostlivom poučení týkajúcom sa jej obmedzení (vyšetrením sa identifikuje len časť trombofilných porúch) navrhnúť vyšetrenie. Ak sa zistí trombofilná porucha, ktorá sa vylučuje s trombózou u členov rodiny alebo ak je porucha „závažná“ (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S alebo proteínu C alebo kombinácia porúch), hormonálna liečba je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už dlhodobo užívajú liečbu antikoagulanciami, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizika súvisiaceho s užívaním hormonálnej liečby.

Ak sa po začiatku liečby objaví ŽTE alebo ak existuje podozrenie na jej prítomnosť, KE/BZA sa má okamžite vysadiť. Ženy majú byť poučené, aby okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sú si vedomé možného tromboembolického príznaku (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť v hrudníku, dyspnoe).

Ochorenie koronárnej artérie (OKA)

Z randomizovaných kontrolovaných skúšaní ochrany pred infarktom myokardu u žien s existujúcim OKA alebo bez neho, ktoré užívali liečbu obsahujúcu len estrogény, neexistujú žiadne dôkazy.

Z randomizovaných, kontrolovaných údajov sa nezistilo žiadne zvýšené riziko OKA u žien s hysterektómiou, ktoré užívajú liečbu obsahujúcu len estrogény.

Ischemická cievna mozgová príhoda

Liečba obsahujúca len estrogény je spojená s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Relatívne riziko sa s vekom alebo s časom od menopauzy nemení. Keďže je však riziko cievnej mozgovej príhody na začiatku výrazne závislé od veku, celkové riziko cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú hormonálnu liečbu sa bude s vekom zvyšovať (pozri časť 4.8).

Observačná štúdia s priemerným trvaním ďalšieho sledovania 10 až 11 mesiacov preukázala, že riziko cievnej mozgovej príhody u používateliek KE/BZA by mohlo byť v rovnakom rozsahu ako

u používateliek estrogén-progestínovej kombinovanej hormonálnej liečby. Dlhodobý účinok KE/BZA na riziko cievnej mozgovej príhody zostáva neznámy (pozri časť 5.1).

Ak sa objaví cievna mozgová príhoda alebo ak existuje podozrenie na jej prítomnosť, KE/BZA sa má okamžite vysadiť (pozri časť 4.3).

Iné stavy

• Estrogény môžu spôsobiť zadržiavanie tekutín, a preto sa majú pacientky s poruchou funkcie srdca alebo obličiek pri liečbe KE/BZA pozorne sledovať.

• Pacientky s nedostatočnosťou obličiek v terminálnom štádiu sa majú pozorne sledovať, pretože sa predpokladá, že hladina cirkulujúcej estrogénovej zložky KE/BZA bude zvýšená. Použite v tejto populácii sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

• Ženy s vopred prítomnou hypertriglyceridémiou sa majú počas liečby estrogénmi pozorne sledovať, pretože pri liečbe estrogénmi sa pri tomto stave hlásili zriedkavé prípady veľkých zvýšení plazmatických hladín triglyceridov, ktoré viedli k pankreatitíde.

  KE/BZA sa neskúmali u žien s východiskovou hladinou triglyceridov > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). V klinických skúšaniach s dĺžkou trvania až do 2 rokov boli KE/BZA spojené so zvýšením sérovej koncentrácie triglyceridov od východiskového stavu o približne 16 % v 12. mesiaci a o 20 % v 24. mesiaci. Má sa preto zvážiť každoročné monitorovanie hladín triglyceridov v sére.

• KE/BZA sa neskúmali u pacientok s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2) alebo s anamnézou výskytu cholestatickej žltačky v minulosti. U žien s poruchou funkcie pečene sa estrogény môžu slabo metabolizovať. U žien s anamnézou výskytu cholestatickej žltačky súvisiacej s predchádzajúcim užívaním estrogénov alebo s

  graviditou sa má postupovať s opatrnosťou a v prípade jej opätovného výskytu sa má liek KE/BZA vysadiť.

• Hlásilo sa 2- až 4-násobné zvýšenie rizika ochorenia žlčníka vyžadujúce chirurgický zákrok u žien po menopauze, ktoré užívali estrogény (pozri časť 4.8). U pacientok liečených s KE/BZA sa majú dôkladne monitorovať prejavy vývoja ochorenia žlčníka.

• Estrogény zvyšujú globulín viažuci tyroxín (GVT) čo vedie k zvýšeniu cirkulujúceho celkového hormónu štítnej žľazy, na základe merania proteínu viažuceho jód (PVJ), hladín T4 (kolónovou alebo rádioimunologickou metódou) alebo hladiny T3 (rádioimunologickou metódou). Vychytávanie T3 živicou je znížené, čo odzrkadľuje zvýšenú hladinu GVT. Koncentrácie voľného T4 a voľného T3 sú nezmenené. Môžu byť zvýšené sérové hladiny ostatných viažucich proteínov, t. j. globulínu viažuceho kortikoidy (GVK), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (GVPH), čo vedie k zvýšenej hladine cirkulujúcich pohlavných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Môžu byť zvýšené plazmatické hladiny ostatných proteínov (substrát angiotenzinogénu/renínu, alfa-1 antitrypsín, ceruloplazmín).

Užívanie liečby obsahujúcej estrogény nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú dôkazy týkajúce sa zvýšeného rizika pravdepodobnej demencie u žien, ktoré po 65. roku začali užívať nepretržitú liečbu obsahujúcu len estrogény.

Účinok KE/BZA na riziko demencie je neznámy. Obsah pomocných látok

Tento liek obsahuje laktózu, sacharózu, glukózu (v polydextróze a tekutom maltitole) a sorbitol (v polydextróze).

Laktóza, sacharóza a glukóza

Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy, intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo deficitu sacharázy

a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Sorbitol

Tento liek obsahuje sorbitol, ktorý môže ovplyvňovať biologickú dostupnosť iných súbežne podávaných liekov. Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol a príjem sorbitolu v strave.

Výsledky klinickej interakčnej štúdie liek-liek vykonanej s KE/BZA a interakčných štúdií s KE alebo monoterapie bazedoxifénom sú zhrnuté nižšie.

Konjugované estrogény

Štúdie in vitro a in vivo ukázali, že estrogény sa čiastočne metabolizujú prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, vrátane CYP3A4. Avšak v klinickej interakčnej štúdii liek-liek malo opakované podávanie 200 mg itrakonazolu, silného inhibítora CYP3A4, minimálny vplyv na farmakokinetiku KE (merané prostredníctvom estrónu a ekvilínu) a bazedoxifénu, keď sa podával s jedinou dávkou KE 0,45 mg/BZA 20 mg.

Metabolizmus estrogénov sa môže zvýšiť súbežným užívaním liečiv, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy metabolizujúce liečivo, ako sú napr. antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz). Hoci ritonavir a nelfinavir, o ktorých je známe, že sú silnými inhibítormi, naopak vykazujú indukčné vlastnosti, ak sa

používajú v kombinácii so steroidnými hormónmi. Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov. Z klinického hľadiska môže zvýšený metabolizmus estrogénov viesť k zníženému účinku a k zmenám v profile krvácania maternice.

Vplyv HSL s estrogénmi na iné lieky

Pri súbežnom podávaní hormonálnych kontraceptív obsahujúcich estrogény s lamotrigínom sa preukázalo signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií lamotrigínu v dôsledku indukcie glukuronidácie lamotrigínu. Môže sa tým znížiť kontrola záchvatov. Hoci sa potenciálna interakcia medzi hormonálnou substitučnou liečbou a lamotrigínom neskúmala, očakáva sa, že dochádza

k podobnej interakcii, ktorá môže viesť k zníženiu kontroly záchvatov u žien užívajúcich oba lieky súbežne.

Bazedoxifén

Metabolizmus bazedoxifénu sa môže zvýšiť súbežným užívaním liečiv, o ktorých je známe, že indukujú uridín-difosfát-glukuronozyltransferázy (UGT), ako je napr. rifampicín, fenobarbital, karbamazepín a fenytoín, čo potenciálne vedie k zníženiu systémových koncentrácií bazedoxifénu. Zníženie expozície bazedoxifénu môže byť spojené so zvýšeným rizikom hyperplázie endometria (pozri časť 4.4).

Bazedoxifén podlieha malému alebo nepodlieha žiadnemu metabolizmu sprostredkovanému cytochrómom P450 (CYP). Bazedoxifén nespôsobuje indukciu alebo inhibíciu aktivity hlavných izoenzýmov CYP a je nepravdepodobné, že by interagoval s metabolizmom súbežne podávaných liekov sprostredkovaným CYP.

Medzi bazedoxifénom a nasledujúcimi liečivami sa neobjavili žiadne významné farmakokinetické interakcie: ibuprofén, atorvastatín a azitromycín alebo antacidum obsahujúce hliník a hydroxid horečnatý.

Gravidita

KE/BZA sa používa len u žien po menopauze a je kontraindikovaný u žien, ktoré sú gravidné alebo môžu otehotnieť (pozri časť 4.3). Neexistujú žiadne údaje z používania KE/BZA u gravidných žien. Ak počas liečby s KE/BZA dôjde ku gravidite, liek sa má okamžite vysadiť.

Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií, ktoré súvisia s neúmyselnou expozíciou plodu estrogénmi, nenaznačujú žiadne teratogénne alebo fetotoxické účinky.

V štúdiách vykonaných u králikov sa pri samostatnom bazedoxiféne preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Laktácia

KE/BZA je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa bazedoxifén vylučuje do ľudského mlieka. V mlieku matiek užívajúcich KE sa zistili detekovateľné množstvá estrogénov.

Preukázalo sa, že podávanie estrogénov matkám počas laktácie znižuje kvantitu a kvalitu mlieka. Fertilita

Na zvieratách sa nevykonali žiadne štúdie s kombináciou KE/BZA na vyhodnotenie účinkov na reprodukciu.

Štúdie s bazedoxifénom na potkanoch preukázali nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

KE/BZA má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

V klinických skúšaniach s bazedoxifénom v monoterapii sa ako nežiaduca reakcia hlásila somnolencia a pacientky majú byť poučené o možnom účinku na vedenie vozidiel a obsluhu strojov.

U pacientok, ktoré užívajú bazedoxifén v monoterapii sa po jeho uvedení na trh objavili hlásenia očných príznakov, ako je napr. porucha zrakovej ostrosti alebo rozmazané videnie. Ak sa objavia takéto príznaky, pacientky sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov vyžadujúcich presné zrakové vnímanie, kým sa príznaky nevrátia do normálu alebo dovtedy, kým neboli poučené lekárom, že je bezpečné ich obsluhovať.

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola bolesť brucha, ktorá sa objavila u viac ako 10 % pacientok v klinických skúšaniach.

Zriedkavo sa môžu objaviť závažné žilové tromboembolické príhody (menej ako 1 prípad na 1 000 pacientok):

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri KE/BZA (n = 3 168)

v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Nežiaduce rekcie boli zoradené do kategórií ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko rakoviny prsníka

V niekoľkých štúdiách sa uvádza riziko rakoviny prsníka súvisiace s užívaním samostatných estrogénov. Zvýšené riziko pre ženy užívajúce liečbu obsahujúcu len estrogény je nižšie ako riziko, ktoré sa pozorovalo u žien užívajúcich kombinácie estrogénu-progestagénu. Miera rizika závisí od dĺžky trvania užívania (pozri časť 4.4). Uvedené sú odhady absolútneho rizika na základe výsledkov najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného skúšania (štúdia WHI) a najväčšej meta-analýzy prospektívnych epidemiologických štúdií.

Skupina užívajúca len estrogény (ET) v štúdii WHI v USA – ďalšie riziko rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

* Štúdia WHI u žien bez maternice, u ktorých sa nepreukázalo zvýšené riziko rakoviny prsníka

Najväčšia meta-analýza prospektívnych epidemiologických štúdií

Odhadované dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania u žien s BMI 27 (kg/m²)

* Odvodené z východiskových mier výskytu v Anglicku v roku 2015 u žien s BMI 27 Poznámka: Vzhľadom na to, že východisková incidencia karcinómu prsníka sa v jednotlivých krajinách EÚ líši, proporcionálne sa zmení aj počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

Odhadované dodatočné riziko rakoviny prsníka po 10 rokoch užívania u žien s BMI 27 (kg/m²)

* Odvodené z východiskových mier výskytu v Anglicku v roku 2015 u žien s BMI 27 Poznámka: Vzhľadom na to, že východisková incidencia karcinómu prsníka sa v jednotlivých krajinách EÚ líši, proporcionálne sa zmení aj počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

Riziko rakoviny endometria

Ženy po menopauze s maternicou

Riziko rakoviny endometria sa vyskytuje u približne 5 z každých 1 000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HSL.

U žien s maternicou sa užívanie HSL obsahujúcej len estrogény neodporúča, pretože zvyšuje riziko rakoviny endometria (pozri časť 4.4). V závislosti od dĺžky užívania len estrogénu a dávky estrogénu sa zvýšenie rizika rakoviny endometria v epidemiologických štúdiách líšilo v rozmedzí od

5 až 55 prípadov diagnostikovaných navyše u každých 1 000 žien vo vekovom rozmedzí od 50 do 65 rokov.

KE/BZA obsahuje bazedoxifén, ktorý znižuje riziko hyperplázie endometria, ktorá sa môže objaviť pri užívaní len estrogénu (pozri časť 4.4). Z hyperplázie endometria môže vzniknúť rakovina endometria.

Rakovina vaječníkov

Užívanie HSL obsahujúcej len estrogény bolo spojené s mierne zvýšeným rizikom diagnostikovania rakoviny vaječníkov (pozri časť 4.4).

Meta-analýza 52 epidemiologických štúdií udáva zvýšené riziko rakoviny vaječníkov u žien užívajúcich HSL, v porovnaní so ženami, ktoré nikdy HSL neužívali (RR 1,43, 95 % interval spoľahlivosti 1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 až 54 rokov, ktoré 5 rokov užívajú HSL, to vedie

k približne 1 prípadu naviac na každých 2 000 užívateliek. U žien vo veku 50 až 54 rokov, ktoré HSL neužívajú, sa v priebehu 5-ročného obdobia rakovina vaječníkov diagnostikuje u približne 2 z 2 000 žien.

Riziko žilovej tromboembólie

V skúšaní liečby osteoporózy bazedoxifénom (priemerný vek = 66,5 rokov) bola miera výskytu ŽTE na 1 000 ženských rokov počas 3-ročného obdobia štúdie 2,86 v skupine s bazedoxifénom (20 mg)

a 1,76 v skupine s placebom a počas 5-ročného obdobia štúdie bola 2,34 v skupine s 20 mg bazedoxifénu a 1,56 v skupine s placebom. Po 7 rokoch bola miera výskytu ŽTE na 1 000 ženských rokov 2,06 v skupine s 20 mg bazedoxifénu a 1,36 v skupine s placebom.

O estrogénoch je známe, že zvyšujú riziko vzniku ŽTE (pozri časť 4.4). Výskyt takejto reakcie je pravdepodobnejší v prvom roku liečby. Údaje z najväčšieho randomizovaného skúšania sú zhrnuté nižšie:

Skupina užívajúca len estrogény v štúdiách WHI – ďalšie riziko vzniku ŽTE počas 5-ročného užívania

* štúdia u žien bez maternice

Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody

Užívanie liečby obsahujúcej len estrogény je spojené s až 1,5-násobne zvýšeným relatívnym rizikom vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody. Toto relatívne riziko nie je závislé od veku alebo dĺžky trvania užívania, ale riziko na začiatku výrazne závisí od veku, celkové riziko vzniku cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú liečbu obsahujúcu estrogény sa bude zvyšovať s vekom (pozri časť 4.4). Ďalšie riziko vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody počas piatich rokoch užívania bolo hodnotené v najväčšom randomizovanom skúšaní u žien bez maternice (WHI) vo veku od 50-59 rokov.

Kombinácie v štúdiách WHI – ďalšie riziko vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody* počas 5 rokov užívania

* medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou sa nevykonal žiadne rozlíšenie

Nežiaduce reakcie hlásené pri monoterapii KE a/alebo bazedoxifénom

Nežiaduce reakcie boli zoradené do kategórií ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri monoterapii KE

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri monoterapii bazedoxifénom

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča monitorovanie pacientky, či sa u nej neobjavujú prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a okamžité zavedenie vhodnej symptomatickej liečby.

Príznaky predávkovania liekmi obsahujúcimi estrogény u dospelých a detí môžu zahŕňať nevoľnosť, vracanie, citlivosť prsníkov, závrat, bolesť brucha, ospalosť/únavu, u žien sa môže objaviť zastavenie menštruácie.