Signifor 0,9 mg Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Signifor 1 ml/0,9 mg
Liečba dospelých pacientov s Cushingovou chorobou, u ktorých nie je možná chirurgická liečba alebo u ktorých chirurgická liečba zlyhala.
Dávkovanie
Odporúčaná začiatočná dávka je 0,6 mg pasireotidu podávaných subkutánnou injekciou dvakrát
denne.
Dva mesiace po začatí liečby Signiforom sa má u pacientov vyhodnotiť klinický prínos. Pacienti,
u ktorých významne poklesnú koncentrácie voľného kortizolu v moči (UFC), majú naďalej dostávať Signifor tak dlho, kým predstavuje prínos. Zvýšenie dávky na 0,9 mg možno zvážiť podľa odpovede na liečbu, pokiaľ pacient dobre znáša dávku 0,6 mg. U pacientov, u ktorých sa nedosiahla odpoveď na Signifor po dvoch mesiacoch liečby, sa má zvážiť ukončenie liečby.
Liečba suspektných nežiaducich reakcií kedykoľvek počas liečby si môže vyžiadať dočasné zníženie dávky Signiforu. Odporúča sa znížiť dávku o 0,3 mg dvakrát denne.
Ak sa vynechá dávka Signiforu, daľšia injekcia sa má podať v plánovanom čase. Dávky sa nemajú zdvojnásobiť, aby nahradili vynechanú dávku.
Zmena liečby z intramuskulárnej na subkutánnu formu
Nie sú k dispozícií žiadne klinické údaje o zmene liečby z intramuskulárnej na subkutánnu formu
pasireotidu. Ak je takáto zmena liečby požadovaná, odporúča sa dodržať interval najmenej 28 dní medzi poslednou intramuskulárnou a prvou subkutánnou injekciou a začať podávanie subkutánnych injekcií v dávke 0,6 mg pasireotidu dvakrát denne. U pacienta sa má sledovať odpoveď a znášanlivosť. Neskôr može byť potrebná ďalšia úprava dávky.
Osobitné populácie
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Signiforu u detí a dospievajúcich vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Údaje o použití Signiforu u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené, ale žiadne dôkazy nenaznačujú, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha) je odporúčaná začiatočná dávka 0,3 mg dvakrát denne (pozri časť 5.2). Maximálna odporúčaná dávka u týchto pacientov je 0,6 mg dvakrát denne. Signifor sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.3 a 4.4).
Spôsob podávania
Signifor si pacient podáva sám subkutánnou injekciou. Pacienti majú dostať pokyny od lekára alebo
zdravotníckeho pracovníka, ako si subkutánne injikovať Signifor.
Neodporúča sa použiť rovnaké miesto vpichu pri dvoch po sebe nasledujúcich injekciách. Miestam s príznakmi zápalu alebo podráždenia sa treba vyhnúť. Vhodné miesta na podanie subkutánnych injekcií sú horné časti stehien a brucho (okrem pupka alebo drieku).
Ďalšie podrobnosti o zaobchádzaní, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Ťažká porucha funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha).
Metabolizmus glukózy
U zdravých dobrovoľníkov a u pacientov liečených pasireotidom sa často zaznamenali zmeny koncentrácie glukózy v krvi. U osôb zúčastňujúcich sa klinických skúšaní s pasireotidom sa pozorovali hyperglykémia a menej často hypoglykémia (pozri časť 4.8).
Stupeň hyperglykémie sa zdal byť vyšší u pacientov s pre-diabetickým stavom alebo preukázaným diabetes mellitus. Počas pivotnej štúdie sa významne zvýšili a stabilizovali koncentrácie HbA1c, ale nevrátili sa na východiskové hodnoty (pozri časť 4.8). U pacientov, ktorí dostávali dávku 0,9 mg dvakrát denne, sa zaznamenalo viac prípadov ukončenia liečby a vyšší hlásený výskyt závažných nežiaducich udalostí v dôsledku hyperglykémie.
Rozvoj hyperglykémie pravdepodobne súvisí s poklesom sekrécie inzulínu (najmä v období po podaní
dávky) a inkretínových hormónov (t.j. peptid-1 podobný glukagónu [GLP-1] a glukózodependentný inzulínotropný polypeptid [GIP]).
Pred začatím liečby pasireotidom sa má vyhodnotiť glykemický status (glukóza v plazme nalačno/hemoglobín A1c [FPG/HbA1c]). Pri sledovaní FPG/HbA1c počas liečby sa majú dodržiavať platné odporúčania. Monitorovanie glukózy v krvi pacientom a/alebo stanovenie FPG sa majú vykonávať týždenne počas prvých dvoch až troch mesiacov a neskôr pravidelne podľa klinickej potreby, ako aj počas prvých dvoch až štyroch týždňov pri akomkoľvek zvýšení dávky. Okrem toho sa má po skončení liečby 4 týždne monitorovať FPG a 3 mesiace HbA1c.
Ak u pacienta liečeného Signiforom vznikne hyperglykémia, odporúča sa začať alebo upraviť antidiabetickú liečbu v súlade s platnými odporúčaniami pre liečbu hyperglykémie. Ak nezvládnutá hyperglykémia pretrváva aj napriek primeranej liečbe, dávka Signiforu sa má znížiť alebo sa liečba Signiforom má ukončiť (pozri časť 4.5).
U pacientov s alebo bez diabetu v anamnéze užívajúcich liek Signifor sa po uvedení na trh vyskytli prípady ketoacidózy. Pacienti, ktorí majú prejavy a príznaky zhodné so závažnou metabolickou acidózou, majú byť vyšetrení na ketoacidózu bez ohľadu na anamnézu diabetu.
U pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (definovanou hodnotami HbA1c > 8 % počas antidiabetickej liečby) sa má pred začatím a počas liečby pasireotidom zintenzívniť liečba
a monitorovanie diabetu.
Testy funkcie pečene
U pacientov liečených pasireotidom sa často pozoruje mierne prechodné zvýšenie aminotransferáz. Pozorovali sa aj zriedkavé prípady súčasného zvýšenia ALT (alanínaminotransferázy) na viac ako 3 x ULN a bilirubínu na viac ako 2 x ULN (pozri časť 4.8). Sledovanie funkcie pečene sa odporúča
pred liečbou pasireotidom a po jednom, dvoch, štyroch, ôsmich a dvanástich týždňoch počas liečby. Potom sa má funkcia pečene sledovať, keď je to klinicky indikované.
U pacientov, ktorým sa zvýšia koncentrácie aminotransferáz, sa má nález potvrdiť druhým vyšetrením funkcie pečene. Ak sa nález potvrdí, pacienta je potrebné sledovať častými kontrolami funkcie pečene až do návratu hodnôt na koncentrácie pred liečbou. Liečba pasireotidom sa má ukončiť, ak u pacienta vznikne žltačka alebo iné príznaky, ktoré poukazujú na klinicky významnú dysfunkciu pečene, pri pretrvávajúcom zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) alebo ALT na 5 x ULN alebo viac, alebo ak sa zvýšenie ALT alebo AST na viac ako 3 x ULN vyskytne súčasne so zvýšením bilirubínu na viac ako 2 x ULN. Po ukončení liečby pasireotidom sa majú pacienti sledovať až do vymiznutia príznakov. Liečba sa nemá opäť začať.
Súvisiace kardiovaskulárne príhody
Pri používaní pasireotidu bola hlásená bradykardia (pozri časť 4.8). Dôsledné monitorovanie sa odporúča u pacientov s chorobou srdca a/alebo rizikovými faktormi pre bradykardiu, napr. klinicky závažnou bradykardiou alebo akútnym infarktom myokardu, srdcovou blokádou vysokého stupňa, kongestívnym zlyhávaním srdca (trieda III alebo IV podľa NYHA), nestabilnou angina pectoris, pretrvávajúcou komorovou tachykardiou, ventrikulárnou fibriláciou v anamnéze. Môže byť potrebná úprava dávky liekov, ako sú betablokátory, blokátory kalciových kanálov alebo lieky na kontrolu rovnováhy elektrolytov (pozri tiež časť 4.5).
V dvoch osobitných štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa preukázalo, že pasireotid predlžuje interval QT na EKG. Klinická významnosť tohto predĺženia nie je známa.
V klinických skúšaniach s pacientmi s Cushingovou chorobou sa QTcF > 500 ms pozorovalo u dvoch z 201 pacientov. Tieto epizódy boli zriedkavé a s ojedinelým výskytom, bez pozorovaných klinických následkov. Epizódy torsade de pointes sa nepozorovali ani v týchto skúšaniach, ani v klinických skúšaniach s inými populáciami pacientov.
Pasireotid sa má používať opatrne a prínos a riziko sa starostlivo zvážiť u pacientov, u ktorých je významné riziko vzniku predĺženia QT, napr. u pacientov:
-
s vrodeným syndrómom dlhého QT.
-
s nezvládnutou alebo závažnou chorobou srdca, vrátane nedávneho infarktu myokardu, kongestívneho zlyhávania srdca, nestabilnej angina pectoris alebo klinicky významnej bradykardie.
-
užívajúcich antiarytmiká alebo iné látky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QT (pozri časť 4.5).
-
s hypokaliémiou a/alebo hypomagneziémiou.
Je vhodné sledovať účinok na interval QTc a EKG vyšetrenie sa má vykonať pred začatím liečby Signiforom, jeden týždeň po začatí liečby a neskôr podľa klinickej potreby. Hypokaliémia a/alebo hypomagneziémia sa musia korigovať pred podaním Signiforu a počas liečby sa majú pravidelne sledovať.
Hypokortizolizmus
Liečba Signiforom vedie k rýchlej supresii sekrécie ACTH (adrenokortikotropného hormónu)
u pacientov s Cushingovou chorobou. Rýchla, úplná alebo takmer úplná supresia ACTH môže viesť k poklesu koncentrácie cirkulujúceho kortizolu a potenciálne k prechodnému hypokortizolizmu/hypoadrenalizmu.
Preto je potrebné pacientov sledovať a poučiť o príznakoch a prejavoch spojených
s hypokortizolizmom (napr. slabosť, únava, anorexia, nauzea, vracanie, hypotenzia, hyperkaliémia, hyponatriémia, hypoglykémia). V prípade zdokumentovaného hypokortizolizmu môže byť potrebná dočasná substitučná liečba exogénnym steroidom (glukokortikoidom) a/alebo zníženie dávky alebo prerušenie liečby Signiforom.
Žlčník a súvisiace príhody
Cholelitiáza (žlčové kamene) je rozpoznaná nežiaduca reakcia spojená s dlhodobým používaním analógov somatostatínu a bola často hlásená v klinických skúšaniach s pasireotidom (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich Signifor sa vyskytli po uvedení na trh prípady cholangitídy, ktorá bola vo väčšine prípadov hlásená ako komplikácia súvisiaca s prítomnosťou žlčových kameňov. Preto sa odporúča ultrazvukové vyšetrenie žlčníka pred začatím a v 6- až 12-mesačných intervaloch počas liečby Signiforom. Prítomnosť žlčových kameňov u pacientov liečených Signiforom je do veľkej miery asymptomatická; symptomatické kamene sa majú liečiť v súlade s klinickou praxou.
Hormóny hypofýzy
Keďže farmakologická aktivita pasireotidu napodobňuje aktivitu somatostatínu, nie je možné vylúčiť inhibíciu iných hormónov hypofýzy ako ACTH. Preto sa má zvážiť sledovanie funkcie hypofýzy (napr. TSH/voľný T4, GH/IGF-1) pred začatím liečby a pravidelne počas liečby Signiforom, ak je to klinicky potrebné.
Vplyv na fertilitu u žien
Terapeutický prínos zníženia alebo normalizácie sérových hladín kortizolu u pacientok s Cushingovou chorobou môže potenciálne obnoviť fertilitu. Pacientkám vo fertilnom veku sa odporúča používanie účinnej antikoncepcie počas liečby Signiforom (pozri časť 4.6).
Porucha funkcie obličiek
Vzhľadom na zvýšené pôsobenie neviazaného liečiva sa má Signifor používať opatrne u pacientov
s poruchou funkcie obličiek alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu (pozri časť 5.2).
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Očakávané farmakokinetické interakcie, ktorých dôsledkom sú účinky na pasireotid
U zdravých dobrovoľníkov sa v klinickej štúdii pre liekové interakcie testoval vplyv inhibítora P-gp verapamilu na farmakokinetiku pasireotidu podaného subkutánne. Nepozoroval sa žiadny vplyv na farmakokinetiku (miera alebo rozsah expozície) pasireotidu.
Očakávané farmakokinetické interakcie, ktorých dôsledkom sú účinky na iné lieky
Pasireotid môže znižovať relatívnu biologickú dostupnosť cyklosporínu. Súbežné podávanie pasireotidu a cyklosporínu môže vyžadovať úpravu dávky cyklosporínu, aby sa udržali terapeutické koncentrácie.
Očakávané farmakodynamické interakcie
Lieky, ktoré predlžujú interval QT
Pasireotid sa má používať opatrne u pacientov, ktorí súbežne dostávajú lieky predlžujúce interval QT, ako sú antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, prokaínamid, disopyramid), antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, dronedarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), niektoré antibakteriálne látky (intravenózny erytromycín, injekcie pentamidínu, klaritromycín, moxifloxacín), niektoré antipsychotiká (napr. chlórpromazín, tioridazín, flufenazín, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, metadón), niektoré antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastín), antimalariká (napr. chlorochín, halofantrín, lumefantrín), niektoré antimykotiká (ketokonazol, okrem šampónu) (pozri aj časť 4.4).
Lieky vyvolávajúce bradykardiu
Najmä na začiatku liečby sa odporúča klinické sledovanie srdcovej frekvencie u pacientov, ktorí používajú pasireotid súbežne s liekmi vyvolávajúcimi bradykardiu, ako sú betablokátory (napr. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibítory acetylcholínesterázy (napr. rivastigmín, fyzostigmín), niektoré blokátory kalciových kanálov (napr. verapamil, diltiazem, bepridil), niektoré antiarytmiká (pozri aj časť 4.4).
Inzulín a antidiabetiká
Pri súčasnom podávaní s pasireotidom môžu byť potrebné úpravy dávky (zvýšenie alebo zníženie) inzulínu a antidiabetík (napr. metformín, liraglutid, vildagliptín, nateglinid) (pozri aj časť 4.4).
Gravidita
Existuje obmedzené množstvo údajov o použití pasireotidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pasireotid sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či sa pasireotid vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné údaje u potkanov preukázali vylučovanie pasireotidu do mlieka (pozri časť 5.3). Dojčenie má byť počas liečby Signiforom ukončené.
Fertilita
Štúdie na potkanoch preukázali účinky na reprodukčné parametre samíc (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto účinkov u ľudí nie je známy.
Signifor môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné poučiť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Signiforom vyskytne únava, závrat alebo bolesť hlavy.
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Celkovo 201 pacientov s Cushingovou chorobou dostávalo Signifor v klinických skúšaniach fázy II a III. Profil bezpečnosti Signiforu a triedy analógov somatostatínu sa zhodovali, okrem výskytu hypokortizolizmu a stupňa hyperglykémie.
Údaje popísané nižšie sa získali pri expozícii Signiforu u 162 pacientov s Cushingovou chorobou
v klinickom skúšaní štúdii fázy III. Pri zaradení do klinického skúšania boli pacienti randomizovaní na podávanie dávok buď 0,6 mg, alebo 0,9 mg Signiforu dvakrát denne. Priemerný vek pacientov bol približne 40 rokov a väčšina pacientov (77,8 %) boli ženy. Väčšina (83,3 %) pacientov mala pretrvávajúcu alebo recidivujúcu Cushingovu chorobu a niekoľkí (≤ 5 %) z každej skupiny liečby
v minulosti podstúpili ožarovanie hypofýzy. Medián expozície lieku do dátumu ukončenia analýzy primárnej účinnosti a bezpečnosti bol 10,37 mesiacov (0,03 – 37,8), pričom u 66,0 % pacientov trvala expozícia minimálne šesť mesiacov.
Nežiaduce reakcie 1. a 2. stupňa boli hlásené u 57,4 % pacientov. Nežiaduce reakcie 3. stupňa sa pozorovali u 35,8 % pacientov a nežiaduce reakcie 4. stupňa u 2,5 % pacientov. Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa súviseli najmä hyperglykémiou. Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 10 %) boli hnačka, nauzea, bolesť brucha, cholelitiáza, reakcie v mieste podania injekcie, hyperglykémia, diabetes mellitus, únava a zvýšenie glykovaného hemoglobínu.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie nahlásené do dátumu ukončenia analýzy sú uvedené v Tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa primárnej triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie. V rámci každej frekvenčnej skupiny sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu výskytu).
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v klinickom skúšaní fázy III a zo skúseností po uvedení na trh u pacientov s Cushingovou chorobou
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy krvi a lymfatickéhosystému | Anémia | |||
| Poruchyendokrinného systému | Insuficiencia nadobličiek | |||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyperglykémia, diabetes mellitus | Znížená chuť do jedenia, diabetes mellitus 2. typu, porucha glukózovejtolerancie | Diabetická ketoacidóza | |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy, závrat | |||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Sínusová bradykardia,predĺženie QT | |||
| Poruchy ciev | Hypotenzia | |||
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Hnačka, bolesť brucha, nauzea | Vracanie, bolesť hornej časti brucha | Steatorea Zmena sfarbeniastolice | |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | Cholelitiáza | Cholecystitída*, cholestáza | ||
| Poruchy kožea podkožnéhotkaniva | Alopécia, pruritus | |||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva | Myalgia, artralgia | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Reakcie v mieste podania injekcie, únava | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšený glykovaný hemoglobín | Zvýšená gamaglutamyltransferá-za, zvýšená alanínaminotransferá-za, zvýšená aspartátaminotransferá-za, zvýšená lipáza, zvýšená glukóza v krvi, zvýšená amyláza v krvi, predĺženýprotrombínový čas | ||
| * Cholecystitída zahŕňa akútnu cholecystitídu | ||||
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Poruchy metabolizmu glukózy
Zvýšená glukóza bola najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou 3. stupňa (23,2 % pacientov) v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s Cushingovou chorobou. Priemerné zvýšenia HbA1c boli menej výrazné u pacientov s normálnou glykémiou (celkovo n = 62) pri vstupe do štúdie (t.j. 5,29 % a 5,22 % na začiatku a 6,5 % a 6,75 % po 6. mesiaci v skupinách s dávkou 0,6 a 0,9 mg dvakrát denne) v porovnaní s pacientmi s pre-diabetom (t.j. celkovo n = 38; 5,77 % a 5,71 % na začiatku
a 7,45 % a 7,13 % po 6. mesiaci) alebo s pacientmi s diabetom (t.j. celkovo n = 54; 6,5 % a 6,42 % na
začiatku a 7,95 % a 8,3 % po 6. mesiaci). Priemerné koncentrácie glukózy v plazme nalačno sa často
zvýšili v priebehu prvého mesiaca liečby, pričom v nasledujúcich mesiacoch sa pozoroval pokles
a stabilizácia. Hodnoty glukózy v plazme nalačno a HbA1c spravidla klesali počas 28 dní po vysadení pasireotidu, ale zostávali vyššie ako východiskové hodnoty. Údaje z dlhodobého následného sledovania nie sú dostupné. Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % alebo užívajúci antidiabetiká pred randomizáciou mali v porovnaní s ostatnými pacientmi vyššie priemerné zmeny glukózy v plazme nalačno a HbA1c. Hyperglykémia a diabetes mellitus ako nežiaduce reakcie viedli
k ukončeniu účasti v klinickom skúšaní u 5 (3,1 %) a 4 (2,5 %) pacientov. Jeden prípad ketózy a jeden
prípad ketoacidózy sa zaznamenal počas používania Signiforu z humanitárnych dôvodov.
U pacientov liečených Signiforom sa odporúča sledovať koncentráciu glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pri Signifore boli často hlásené poruchy gastrointestinálneho traktu. Tieto reakcie boli obyčajne nízkeho stupňa, nevyžadovali liečbu a pri pokračovaní v liečbe ustupovali.
Reakcie v mieste podania
Reakcie v mieste podania boli hlásené u 13,6 % pacientov s Cushingovou chorobou zaradených
do klinického skúšania fázy III. Reakcie v mieste podania boli hlásené aj v klinických skúšaniach
u iných populácií. Reakcie boli najčastejšie hlásené ako lokálna bolesť, erytém, hematóm, krvácanie
a pruritus. Tieto reakcie spontánne vymizli a nevyžadovali liečbu.
Pečeňové enzýmy
Prechodné zvýšenia pečeňových enzýmov boli hlásené pri používaní analógov somatostatínu
a pozorovali sa aj u pacientov používajúcich pasireotid v klinických skúšaniach. Zvýšenia boli väčšinou asymptomatické, nízkeho stupňa a pri pokračujúcej liečbe boli reverzibilné. Pozorovali sa zriedkavé prípady súčasného zvýšenia ALT na viac ako 3 x ULN a bilirubínu na viac ako 2 x ULN. Všetky prípady súbežných zvýšení sa zistili počas desiatich dní od začatia liečby Signiforom. Všetci pacienti sa zotavili bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení liečby vrátili na východiskové hodnoty.
Pred liečbou a počas liečby Signiforom sa odporúča podľa klinickej potreby sledovať pečeňové enzýmy (pozri časť 4.4).
Pankreatické enzýmy
U pacientov používajúcich pasireotid v klinických skúšaniach sa pozorovali asymptomatické zvýšenia lipázy a amylázy. Zvýšenia boli väčšinou nízkeho stupňa a pri pokračujúcej liečbe boli reverzibilné.
Pankreatitída je potenciálnou nežiaducou reakciou spojenou s používaním analógov somatostatínu v dôsledku súvislosti medzi cholelitiázou a akútnou pankreatitídou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Signifor 1 ml/0,9 mg
Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatostatín a analógy, ATC kód: H01CB05
Mechanizmus účinku
Pasireotid je nový cyklohexapeptid, analóg somatostatínu na injekčné podanie. Tak ako prirodzené peptidové hormóny somatostatín-14 a somatostatín-28 (tiež známe ako faktor inhibujúci uvoľňovanie somatotropínu [SRIF]) a iné analógy somatostatínu, farmakologická aktivita pasireotidu sa zakladá na väzbe na receptory somatostatínu. U človeka je známych päť podtypov receptorov somatostatínu: hsst1, 2, 3, 4 a 5. Tieto podtypy receptorov sa v normálnych fyziologických podmienkach nachádzajú v rôznych tkanivách. Analógy somatostatínu sa viažu na receptory hsst rôznou intenzitou (pozri Tabuľku 2). Pasireotid sa s vysokou afinitou viaže na štyri z piatich hsst.
Tabuľka 2 Väzbové afinity somatostatínu (SRIF-14), pasireotidu, oktreotidu a lanreotidu k piatim podtypom receptora somatostatínu u človeka (hsst1-5)
| Zlúčenina | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
| Somatostatín (SRIF-14) | 0,93±0,12 | 0,15±0,02 | 0,56±0,17 | 1,5±0,4 | 0,29±0,04 |
| Pasireotid | 9,3±0,1 | 1,0±0,1 | 1,5±0,3 | > 1 000 | 0,16±0,01 |
| Oktreotid | 280±80 | 0,38±0,08 | 7,1±1,4 | > 1 000 | 6,3±1,0 |
| Lanreotid | 180±20 | 0,54±0,08 | 14±9 | 230±40 | 17±5 |
Výsledky sú uvedené ako priemer±SEM hodnôt IC50 vyjadrených v nmol/l. Farmakodynamické účinky
Receptory somatostatínu sú prítomné v mnohých tkanivách, najmä v neuroendokrinných nádoroch, v ktorých sa nadmerne vylučujú hormóny, vrátane ACTH pri Cushingovej chorobe.
Štúdie in vitro ukázali, že bunky kortikotropných nádorov u pacientov s Cushingovou chorobou vykazujú vysoký výskyt hsst5, zatiaľ čo ostatné podtypy receptorov sú buď neprítomné, alebo prítomné v menšej miere. Pasireotid sa viaže na a aktivuje štyri z piatich hsst, najmä hsst5,
v kortikotropných adenómoch produkujúcich ACTH, čím inhibuje sekréciu ACTH. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Multicentrické, randomizované klinické skúšanie fázy III sa uskutočnilo na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti rôzne veľkých dávok Signiforu počas dvanásťmesačnej liečby u pacientov s Cushingovou chorobou, s pretrvávajúcou alebo recidivujúcou chorobou, alebo u pacientov de novo, u ktorých chirurgický zákrok nebol indikovaný alebo ktorí ho odmietli.
Do klinického skúšania bolo zaradených 162 pacientov s východiskovým UFC > 1,5 x ULN, ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali subkutánne dávku buď 0,6 mg, alebo 0,9 mg Signiforu dvakrát denne. Po troch mesiacoch liečby pacienti s priemerným 24-hodinovým UFC ≤ 2 x ULN
a nižším alebo rovnajúcim sa ich východiskovej hodnote pokračovali v zaslepenej liečbe s randomizovanou dávkou do 6. mesiaca. Pacientom, ktorí nesplnili tieto kritériá, sa liečba odslepila a dávka zvýšila o 0,3 mg dvakrát denne. Po začiatočných 6 mesiacoch v klinickom skúšaní pacienti prešli do ďalšieho 6-mesačného obdobia otvorenej liečby. Ak sa po 6. mesiaci nedosiahla odpoveď alebo ak sa odpoveď neudržala počas obdobia otvorenej liečby, dávka sa mohla zvýšiť o 0,3 mg dvakrát denne. Dávka mohla byť pre neznášanlivosť kedykoľvek počas klinického skúšania znížená o 0,3 mg dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov v každej skupine, ktorí dosiahli normalizáciu priemerných 24-hodinových koncentrácií UFC (UFC ≤ ULN) po 6 mesiacoch liečby a ktorým sa počas tohto obdobia nezvyšovala dávka (oproti randomizovanej dávke). Sekundárne ukazovatele zahŕňali, okrem iného, zmeny oproti východiskovým hodnotám: 24-hodinového UFC, ACTH
v plazme, sérových koncentrácií kortizolu a klinických príznakov a prejavov Cushingovej choroby. Všetky analýzy sa vyhodnocovali podľa skupín s randomizovanou dávkou.
Vstupné demografické parametre boli medzi oboma randomizovanými skupinami dobre vyvážené a zhodné s epidemiológiou ochorenia. Priemerný vek pacientov bol približne 40 rokov a väčšina pacientov (77,8 %) boli ženy. Väčšina pacientov (83,3 %) mala pretrvávajúcu alebo recidivujúcu Cushingovu chorobu a niekoľkí (≤ 5 %) z každej skupiny liečby v minulosti podstúpili ožarovanie hypofýzy.
Vstupné charakteristiky boli medzi oboma randomizovanými skupinami dobre vyvážené, okrem výrazných rozdielov v priemernej hodnote východiskového 24-hodinového UFC (1156 nmol/24 h v skupine s 0,6 mg dvakrát denne a 782 nmol/24 h v skupine s 0,9 mg dvakrát denne; normálne rozmedzie 30-145 nmol/24 h).
Výsledky
Po 6. mesiaci sa pozorovala normalizácia priemerných koncentrácií UFC u 14,6 % (95 % IS
7,0 – 22,3) a 26,3 % (95 % IS 16,6 – 35,9) pacientov randomizovaných na 0,6 mg a 0,9 mg pasireotidu dvakrát denne. Klinické skúšanie splnilo primárny cieľ účinnosti v skupine s 0,9 mg dvakrát denne, pretože dolný limit 95 % IS je vyšší ako vopred stanovená hranica 15 %. Odpoveď na liečbu v skupine s dávkou 0,9 mg sa zdala byť vyššia u pacientov, ktorí mali nižšie priemerné východiskové UFC. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu v 12. mesiaci bol porovnateľný so 6. mesiacom, a to 13,4 %
v skupine 0,6 mg dvakrát denne a 25,0 % v skupine 0,9 mg dvakrát denne.
Vykonala sa podporná analýza účinnosti, v ktorej boli pacienti ďalej rozdelení do 3 kategórií podľa odpovede na liečbu, bez ohľadu na vzostupnú titráciu po 3. mesiaci: plne kontrolovaní (UFC
≤ 1,0 x ULN), čiastočne kontrolovaní (UFC > 1,0 x ULN, ale s poklesom UFC ≥ 50 % v porovnaní s východiskovou hodnotou), alebo nekontrolovaní (pokles UFC < 50 %). Celkový podiel pacientov
s úplnou alebo čiastočnou kontrolou priemerného UFC po 6. mesiaci bol 34 % pacientov randomizovaných na dávku 0,6 mg a 41 % na dávku 0,9 mg. Pacienti, ktorí nie sú kontrolovaní po
1. mesiaci aj po 2. mesiaci, pravdepodobne (90 %) zostanú nekontrolovaní aj po 6. a 12. mesiaci.
V oboch skupinách dávok vyvolal Signifor pokles priemerného UFC po 1 mesiaci liečby, ktorý ďalej pretrvával.
Poklesy sa ukázali aj v celkovej percentuálnej zmene priemeru a mediánu koncentrácií UFC po 6.
a 12. mesiaci v porovnaní s východiskovými hodnotami (pozri Tabuľku 3). Pozorovali sa aj poklesy koncentrácií ACTH v plazme v každom časovom bode v každej skupine dávok.
Tabuľka 3 Percentuálna zmena priemeru a mediánu koncentrácií UFC podľa randomizovaných skupín dávok po 6. mesiaci a 12. mesiaci v porovnaní s východiskovými hodnotami
| Pasireotid 0,6 mg dvakrátdenne% zmeny (n) | Pasireotid 0,9 mg dvakrátdenne% zmeny (n) | ||
| Priemerná zmena UFC(% oproti východisko- vej hodnote) | 6. mesiac | -27,5* (52) | -48,4 (51) |
| 12. mesiac | -41,3 (37) | -54,5 (35) | |
| Medián zmeny UFC(% oproti východisko- vej hodnote) | 6. mesiac | -47,9 (52) | -47,9 (51) |
| 12. mesiac | -67,6 (37) | -62,4 (35) | |
* Zahŕňa jedného pacienta s významne odľahlými výsledkami, u ktorého bola percentuálna zmena
oproti východiskovej hodnote +542,2 %.
Zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v sede, indexu telesnej hmotnosti (BMI) a celkového cholesterolu sa pozorovali u oboch skupín dávok po 6. mesiaci. Celkové poklesy týchto parametrov sa pozorovali u pacientov s úplnou a čiastočnou kontrolou priemerného UFC, ale boli vyššie u pacientov s normalizovaným UFC. Podobné trendy sa pozorovali po 12. mesiaci.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Signiforom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre Cushingovu chorobu závislú od hypofýzy, nadmernú tvorbu ACTH v hypofýze a hyperadrenokorticizmus závislý od hypofýzy (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
U zdravých dobrovoľníkov sa pasireotid rýchlo absorbuje a maximálna koncentrácia v plazme sa
dosiahne do 0,25 – 0,5 h. Cmax a AUC sú približne úmerné dávke po podaní jednej a viacerých dávok.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie biologickej dostupnosti pasireotidu u ľudí. Distribúcia
U zdravých dobrovoľníkov sa pasireotid vo veľkej miere distribuuje s veľkým zdanlivým distribučným objemom (Vz/F > 100 litrov). Distribúcia medzi krvinkami a plazmou nezávisí od koncentrácie a ukazuje, že pasireotid sa primárne nachádza v plazme (91 %). Väzba na bielkoviny plazmy je stredne silná (88 %) a nezávisí od koncentrácie.
Podľa údajov in vitro sa pasireotid zdá byť substrátom efluxného transportéra P-gp (glykoproteínu P). Podľa údajov in vitro pasireotid nie je substrátom efluxného transportéra BCRP (proteínu rezistencie rakoviny prsníka), ani influxných transportérov OCT1 (transportéra organických katiónov 1), OATP (polypeptidu transportujúceho organické anióny) 1B1, 1B3 alebo 2B1. Pri terapeutických hladinách pasireotid tiež nie je inhibítorom UGT1A1, OATP, 1B1 alebo 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 a BSEP.
Biotransformácia
Pasireotid je metabolicky vysoko stabilný a údaje in vitro ukazujú, že pasireotid nie je substrátom, inhibítorom ani induktorom žiadneho z hlavných enzýmov CYP450. U zdravých dobrovoľníkov sa pasireotid nachádza prevažne v nezmenenej forme v plazme, moči a stolici.
Eliminácia
Pasireotid sa eliminuje hlavne pečeňovým klírensom (vylučovanie žlčou), s malým prispením obličiek. V štúdii ADME u ľudí sa 55,9±6,63 % rádioaktívnej dávky našlo v priebehu prvých 10 dní po podaní, vrátane 48,3 %±8,16 % rádioaktivity v stolici a 7,63±2,03 % v moči.
Pasireotid vykazuje nízky klírens (CL/F ~ 7,6 litrov/h u zdravých dobrovoľníkov a ~ 3,8 litrov/h
u pacientov s Cushingovou chorobou). Na základe pomerov akumulácie AUC bol skutočný polčas (t1/2,eff) vypočítaný u zdravých dobrovoľníkov približne 12 hodín.
Linearita a časová závislosť
U pacientov s Cushingovou chorobou vykazuje pasireotid lineárnu farmakokinetiku nezávislú od času v rozmedzí dávok od 0,3 mg do 1,2 mg dvakrát denne. Analýza populačnej farmakokinetiky naznačuje, že na základe Cmax a AUC sa 90 % rovnovážneho stavu u pacientov s Cushingovou
chorobou dosahuje po približne 1,5 a 15 dňoch. Osobitné populácie
Pediatrická populácia
U detí a dospievajúcich sa nevykonali žiadne štúdie.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Vylučovanie obličkami však iba v malej miere prispieva k eliminácii pasireotidu u ľudí. V klinickej štúdii s jednorazovým subkutánnym podaním 900 µg pasireotidu pacientom s poruchou funkcie obličiek nemala porucha funkcie obličiek ľahkého, stredne ťažkého alebo ťažkého stupňa, alebo choroba obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) významný vplyv na celkovú expozíciu pasireotidu v plazme. Expozícia neviazanému pasireotidu v plazme (AUCinf,u) bola zvýšená u osôb s poruchou funkcie obličiek (ľahká: 33 %, stredne ťažká: 25 %, ťažká: 99 %, ESRD: 143 %) v porovnaní
s osobami v kontrolnej skupine.
Pacienti s poruchou funkciou pečene
V klinickom skúšaní s osobami s poruchou funkciou pečene (A, B a C podľa Childa-Pugha) sa zistili štatisticky významné rozdiely u osôb so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (B a C podľa Childa-Pugha). U osôb so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene sa AUCinf zvýšila o 60 % a 79 %, Cmax sa zvýšila o 67 % a 69 % a CL/F sa znížil o 37 % a 44 %.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Pri analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov s Cushingovou chorobou sa vek ukázal ako kovarianta. S rastúcim vekom sa znižoval celkový telesný klírens a zvyšovala farmakokinetická expozícia. V sledovanom vekovom rozmedzí 18-73 rokov je predpokladaná plocha pod krivkou v rovnovážnom stave pre jeden 12-hodinový interval medzi dávkami (AUCss) v rozmedzí od 86 % do 111 % hodnoty typického 41-ročného pacienta. Táto zmena je mierna a považuje sa za málo významnú vzhľadom na široké vekové rozmedzie, v ktorom sa sledoval účinok.
Údaje o pacientoch s Cushingovou chorobou starších ako 65 rokov sú obmedzené, ale nenaznačujú klinicky významné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti v porovnaní s mladšími pacientmi.
Demografia
Analýzy populačnej farmakokinetiky Signiforu naznačujú, že rasa a pohlavie nemajú vplyv na farmakokinetické parametre.
Pri analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov s Cushingovou chorobou sa telesná hmotnosť ukázala ako kovarianta. V rozmedzí 60 – 100 kg sa predpokladá pokles AUCss o približne 27 % so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou, čo sa považuje za mierny pokles s malým klinickým významom.
