EVENITY 105 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - EVENITY 1,17 ml/105 mg
Liek EVENITY je indikovaný na liečbu závažnej osteoporózy u žien po menopauze s vysokým
rizikom zlomenín (pozri časť 5.1).
Liečbu majú začať a vykonávať dohľad nad ňou odborní lekári so skúsenosťami v oblasti liečby
osteoporózy.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 210 mg romosozumabu (podávaná ako dve subkutánne 105 mg injekcie) raz
mesačne počas 12 mesiacov.
Pacientky majú pred liečbou a počas liečby užívať adekvátne množstvo vápnika a vitamínu D (pozri
časti 4.3 a 4.4).
Pacientky liečené liekom EVENITY majú dostať písomnú informáciu pre používateľa a pohotovostnú kartu pre pacientku.
Po dokončení liečby romosozumabom sa odporúča prechod na antiresorpčnú liečbu, aby sa predĺžili prínosy získané liečbou romosozumabom na dlhšie ako 12 mesiacov.
Vynechané dávky
Ak sa vynechá dávka romosozumabu, má sa podať hneď, ako je to možné. Ďalšia dávka romosozumabu má byť potom podaná najskôr mesiac po podaní poslednej dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientok nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri tiež časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientok s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
U pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pacientok na dialýze musia byť sledované sérové hladiny vápnika (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Nevykonali sa žiadne klinické skúšania na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť romosozumabu u pediatrických pacientov (vek < 18 rokov) neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Subkutánne použitie
Na podanie 210 mg dávky sa majú podať 2 subkutánne injekcie romosozumabu do brucha, stehna alebo paže. Druhá injekcia sa má podať okamžite po prvej, ale do iného miesta podania injekcie.
Podanie injekcie má vykonať osoba vyškolená na techniku podávania injekcie.
Pokyny na zaobchádzanie a likvidáciu lieku, pozri časť 6.6.
Infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda
Podľa randomizovaných kontrolovaných skúšaní bol pozorovaný zvýšený výskyt závažných kardiovaskulárnych udalostí (infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) u pacientov liečených romosozumabom v porovnaní s kontrolnými skupinami (pozri časť 4.8).
Romosozumab je kontraindikovaný u pacientok s infarktom myokardu alebo cievnou mozgovou
príhodou v anamnéze (pozri časť 4.3).
Pri posudzovaní vhodnosti romosozumabu pre konkrétnu pacientku je potrebné zvážiť jej riziko vzniku fraktúr v najbližšom roku a jej riziko výskytu kardiovaskulárnej udalosti na základe rizikových faktorov (napr. preukázané kardiovaskulárne ochorenie, hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie, závažná porucha funkcie obličiek, vek). Romosozumab sa má užívať, iba ak sa predpisujúci lekár a pacientka zhodnú na tom, že jeho prínos prevláda nad rizikom. Ak sa u pacientky počas liečby vyskytne infarkt myokardu alebo mozgová príhoda, liečbu rosozumabom je potrebné ukončiť.
Hypokalciémia
U pacientok dostávajúcich romosozumab sa pozorovala prechodná hypokalciémia. Hypokalciémia sa má upraviť pred začatím liečby romosozumabom a je potrebné sledovať, či sa u pacientok nevyskytujú prejavy a príznaky hypokalciémie. Ak je u ktorejkoľvek pacientky počas liečby podozrenie na príznaky hypokalciémie (pozri časť 4.8), majú sa stanoviť hladiny vápnika. Pacientkam treba podávať adekvátne množstvo vápnika a vitamínu D (pozri časti 4.3 a 4.8).
Pacientky so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) alebo pacientky na dialýze majú vyššie riziko vzniku hypokalciémie a údaje o bezpečnosti u týchto pacientok sú obmedzené. U týchto pacientok sa majú sledovať hladiny vápnika.
Precitlivenosť
V skupine používajúcej romosozumab v rámci klinických skúšaní sa prejavili klinicky významné reakcie z precitlivenosti vrátane angiodému, multiformného erytému a urtikárie. Ak dôjde
k anafylaktickej alebo inej klinicky významnej alergickej reakcii, má sa začať vhodná liečba
a používanie romosozumabu sa má prerušiť (pozri časti 4.3 a 4.8).
Osteonekróza čeľuste
Osteonekróza čeľuste (Osteonecrosis of the jaw, ONJ) sa u pacientov používajúcich romosozumab hlásila zriedkavo. Pri vyhodnocovaní toho, či pacientke hrozí riziko vzniku OJN, je potrebné zobrať do úvahy nasledujúce faktory:
-
sila lieku inhibujúceho resorpciu kostí (riziko sa zvyšuje pomerne k sile antiresorpčnej sily liečiva) a kumulatívna dávka antiresorpčnej liečby,
-
rakovina, komorbidné stavy (t. j. anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie,
-
súbežné liečby: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia hlavy
a krku,
-
nedostatočná orálna hygiena, periodontálna choroba, nesprávne padnúca zubná protéza,
stomatologické ochorenie v anamnéze, invazívny stomatologický výkon, napr. extrakcia zubu.
Všetkým pacientkám je potrebné odporučiť, aby počas liečby romosozumabom dodržiavali správnu ústnu hygienu, chodili na pravidelné zubné prehliadky a okamžite hlásili všetky príznaky v ústnej dutine, ako je kývanie zubov, bolesť alebo opuch, nehojace sa vriedky alebo výtok.
Pacientky, u ktorých je podozrenie, že trpia ONJ alebo u nich počas liečby romosozumabom vznikla ONJ, má ošetriť zubár alebo stomatochirurg špecializujúci sa na ONJ. Vysadenie romosozumabu je potrebné zvážiť až do vyliečenia daného stavu a zmiernenia prispievajúcich rizikových faktorov všade, kde je to možné.
Atypické femorálne fraktúry
Atypická femorálna fraktúra z nedostatku energie alebo v dôsledku malého poranenia, ku ktorej môže
dôjsť spontánne, sa u pacientov používajúcich romosozumab hlásila zriedkavo. U každej pacientky, u ktorej sa prejaví nová alebo nezvyčajná bolesť v stehne, bedre alebo slabinách, treba zobrať do úvahy atypickú fraktúru a treba ju vyšetriť, aby sa vylúčila nekompletná femorálna fraktúra. U pacientky s atypickou femorálnou fraktúrou treba tiež vyhodnotiť príznaky a prejavy fraktúry
v kontralaterálnej končatine. Prerušenie liečby romosozumabom treba zvážiť na základe
individuálneho vyhodnotenia prínosu a rizika. Pomocné látky
Tento liek obsahuje 0,070 mg polysorbátu 20 v každom naplnenom injekčnom pere a každej naplnenej
injekčnej striekačke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s romosozumabom. Pri romosozumabe sa neočakávajú
žiadne farmakokinetické liekové interakcie.
Gravidita
Romosozumab nie je indikovaný na použitie u žien vo fertilnom veku alebo gravidných žien. Nie sú k dispozícii údaje o použití romosozumabu u gravidných žien. V jednej štúdii romosozumabu boli
u potkanov pozorované malformácie kostry (vrátane syndaktýlie a polydaktýlie), a to s nízkym výskytom (pozri časť 5.3). Po expozícii romosozumabu je riziko vzniku malformácií vyvíjajúcich sa prstov ľudských plodov nízke vzhľadom na čas, pretože prsty sa u ľudí vyvíjajú v prvom trimestri, teda v období, kedy je prenos imunoglobulínov cez placentu obmedzený.
Dojčenie
Romosozumab nie je indikovaný na použitie u dojčiacich žien.
Nie sú k dispozícii údaje o vylučovaní romosozumabu do ľudského mlieka. Je známe, že ľudské imunoglobulíny typu G sa vylučujú do materského mlieka počas niekoľkých prvých dní od pôrodu, pričom ich koncentrácia následne rýchlo klesá, a preto počas tohto krátkeho obdobia nemožno vylúčiť riziko pre dojčatá.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku romosozumabu na ľudskú fertilitu. Štúdie na zvieratách so samičkami a samcami potkanov nepreukázali žiadne účinky na koncové ukazovatele fertility (pozri časť 5.3).
Romosozumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie patrili nazofaryngitída (13,6 %) a artralgia (12,4 %). Reakcie precitlivenosti sa vyskytli u 6,7 % pacientov liečených romosozumabom.
Hypokalciémia sa hlásila menej často (0,4 % pacientov liečených romosozumabom).
V randomizovaných kontrolovaných skúšaniach bolo u pacientov liečených romosozumabom
pozorované zvýšenie závažných kardiovaskulárnych udalostí (infarkt myokardu a mozgová príhoda) v porovnaní s kontrolami (pozri časť 4.4 a súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke).
Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke
Na klasifikáciu nežiaducich reakcií sa použila nasledujúca konvencia:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií a triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov podľadatabázy MedDRA | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie |
| Infekcie a nákazy | Nazofaryngitída | Veľmi časté |
| Sínusitída | Časté | |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosťa Vyrážka Dermatitída Žihľavka AngioedémMultiformný erytém | Časté Časté ČastéMenej časté Zriedkavé Zriedkavé |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypokalciémiab | Menej časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Časté |
| Cievna mozgová príhodac | Menej časté | |
| Poruchy oka | Katarakta | Menej časté |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Infarkt myokarduc | Menej časté |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesti kĺbov | Veľmi časté |
| Bolesť krku | Časté | |
| Svalové kŕče | Časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Reakcie v mieste vpichu injekciee | Časté |
b. Definovaná ako hodnota sérovej hladiny vápnika upravená na albumín, ktorá bola pod spodnou
hranicou normálu. Pozri časti 4.3 a 4.4.
c. Pozri nižšie uvedenú časť „Infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda.
d. Najčastejšími reakciami v mieste vpichu injekcie boli bolesť a erytém.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Imunogenicita
U žien po menopauze, ktorým bol romosozumab podávaný mesačne, bol výskyt protilátok proti romosozumabu 18,6 % (1 162 zo 6 244) pre viažuce sa protilátky a 0,9 % (58 zo 6 244) pre neutralizujúce protilátky. Najskoršia tvorba protilátok proti romosozumabu bola 3 mesiace po podaní prvej dávky. Väčšina protilátkových odpovedí bola prechodná.
Prítomnosť viažucich sa protilátok proti romosozumabu znížila expozíciu romosozumabu
o najviac 25 %. V prítomnosti protilátok proti romosozumabu sa nepozoroval žiadny vplyv na účinnosť romosozumabu. Podľa obmedzených údajov o bezpečnosti bol výskyt reakcií v mieste podania injekcie počtom vyšší u žien s neutralizujúcimi protilátkami.
Infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda a úmrtnosť
V aktívne kontrolovanom skúšaní romosozumabu na liečbu závažnej osteoporózy u žien po menopauze počas 12-mesačnej fázy dvojito zaslepenej liečby romosozumabom malo 16 žien (0,8 %) infarkt myokardu v skupine používajúcej romosozumab oproti 5 ženám (0,2 %) v skupine používajúcej alendronát a 13 žien (0,6 %) v skupine užívajúcom romosozumab malo cievnu mozgovú príhodu oproti 7 ženám (0,3 %) v skupine užívajúcom alendronát. Tieto udalosti sa vyskytli u pacientok s anamnézou infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody i u pacientok bez tejto anamnézy. Ku kardiovaskulárnej smrti došlo u 17 žien (0,8 %) v skupine s romosozumabom a 12
(0,6 %) žien v skupine s alendronátom. Počet žien so závažnými nežiaducimi srdcovými príhodami (MACE = pozitívne vyhlásená kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda) bol 41 (2,0 %) v skupine s romosozumabom a 22 (1,1 %) v skupine s alendronátom, čo viedlo k pomeru rizika 1,87 (95 % interval spoľahlivosti [1,11, 3,14]) pre romosozumab v porovnaní s alendronátom. K smrti došlo u 30 žien (1,5 %) v skupine s romosozumabom a 22 (1,1 %) žien v skupine s alendronátom.
V placebom kontrolovanom skúšaní romosozumabu na liečbu osteoporózy u žien po menopauze (vrátane žien so závažnou a menej závažnou osteoporózou) počas 12-mesačnej fázy dvojito zaslepenej liečby romosozumabom nedošlo k žiadnemu rozdielu v pozitívne posudzovanom MACE; 30 (0,8 %) sa vyskytlo v skupine s romosozumabom a 29 (0,8 %) v skupine s placebom. K smrti došlo u 29 žien (0,8 %) v skupine s romosozumabom a 24 (0,7 %) žien v skupine s placebom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - EVENITY 1,17 ml/105 mg
Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorení kostí, lieky ovplyvňujúce stavbu
a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX06.
Mechanizmus účinku
Romosozumab je humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG2), ktorá viaže a inhibuje sklerostín, čím zvyšuje tvorbu kostného tkaniva aktivovaním buniek tvoriacich výstelku kostí, zvyšuje produkciu kostnej hmoty pomocou osteoblastov a rekrutáciu osteoprogenitorových buniek. Romosozumab má tiež vplyv na zmeny v expresii osteoklastových mediátorov, čím znižuje resorpciu kostí. Spoločne tento duálny účinok zvyšovania tvorby kostí a znižovania resorpcie kostí vedie k rýchlemu nárastu kostnej hmoty trabekulárnych a kortikálnych kostí, zlepšeniu stavby kostí a ich sily.
Farmakodynamické účinky
U žien po menopauze s osteoporózou romosozumab zvýšil marker novotvorby kostí N-terminálny propeptid (P1NP) prokolagénu typu 1 v ranom štádiu liečby, s maximálnym nárastom
o približne 145 % v porovnaní s placebom 2 týždne po začatí liečby, po čom nasledoval návrat na
úrovne placeba v 9. mesiaci a pokles o približne 15 % pod hodnotu placeba v 12. mesiaci. Romosozumab znížil marker resorpcie kostí C-telopeptid (CTX) – terminálny telopeptidový fragment kolagénu typu 1 s maximálnym znížením o približne 55 % v porovnaní s placebom 2 týždne po začatí liečby. Hladiny CTX zostali pod hladinou placeba a boli približne o 25 % pod hladinou placeba
v 12. mesiaci.
Po prerušení liečby romosozumabom u žien po menopauze s osteoporózou sa hladiny P1NP vrátili na východiskovú hodnotu do 12 mesiacov, hladina CTX sa zvýšila nad východiskové hladiny
v priebehu 3 mesiacov a smerom k východiskovým hodnotám sa vrátila do 12. mesiaca, čo odráža zvrátiteľnosť účinku. Po opakovanej liečbe romosozumabom (obmedzený počet pacientov)
po 12 mesiacoch liečby placebom boli nárast hladín P1NP a zníženie CTX vyvolané romosozumabom
podobné tým, ktoré sa pozorovali počas úvodnej liečby. Účinnosť v klinických skúšaniach
Liečba osteoporózy u žien po menopauze
Účinnosť a bezpečnosť romosozumabu sa vyhodnotili v dvoch pivotných štúdiách, štúdii kontrolovanej alendronátom (ARCH) a štúdii kontrolovanej placebom (FRAME).
Štúdia 20110142 (ARCH)
Účinnosť a bezpečnosť romosozumabu v liečbe osteoporózy u žien po menopauze bola vyhodnotená v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii superiority kontrolovanej alendronátom, ktorej sa zúčastnilo 4 093 žien po menopauze vo veku od 55 do 90 rokov (priemerný vek bol 74,3 roka) s predchádzajúcimi fraktúrami v dôsledku krehkosti kostí.
Ženy zaradené do štúdie mali T-skóre BMD (Bone Mineral Density, minerálna hustota kostí)
v celkovom bedre alebo krčku stehennej kosti ≤ −2,50 a buď aspoň 1 stredne závažnú alebo závažnú vertebrálnu fraktúru, alebo aspoň 2 mierne vertebrálne fraktúry, alebo T-skóre BMD v celkovom bedre alebo krčku stehennej kosti ≤ –2,00 a buď aspoň 2 stredne závažné alebo závažné vertebrálne fraktúry, alebo fraktúru proximálneho femuru, ku ktorej došlo v období od 3 do 24 mesiacov pred randomizáciou.
Priemerné východiskové T-skóre BMD pre lumbálnu chrbticu bolo –2,96, pre celé bedro – 2,80 a krčok stehennej kosti –2,90. 96,1 % žien malo pri východiskovom vyšetrení vertebrálnu fraktúru a 99,0 % malo predchádzajúcu osteoporotickú fraktúru. Ženy boli randomizované (v
pomere 1:1) buď na liečbu subkutánnymi injekciami romosozumabu podávanými jedenkrát mesačne, alebo na liečbu alendronátom podávaným perorálne každý týždeň zaslepeným spôsobom
počas 12 mesiacov. Po 12 mesiacoch dvojito zaslepeného obdobia štúdie prešli ženy v oboch skupinách na liečbu alendronátom, zostali však zaslepené voči ich úvodnej liečbe. Primárna analýza sa vykonala, keď všetky ženy absolvovali návštevu v rámci štúdie v 24. mesiaci a klinické udalosti fraktúr sa potvrdili aspoň pre 330 žien a došlo k nim v strednom čase ďalšieho sledovania
približne 33 mesiacov v štúdii. Ženy denne užívali doplnky vápnika a vitamínu D.
Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli výskyt novej vertebrálnej fraktúry v 24. mesiaci a výskyt klinickej fraktúry (nevertebrálnej fraktúry a klinickej vertebrálnej fraktúry) pri primárnej analýze.
Účinok na nové vertebrálne, klinické, nevertebrálne, bedrové a veľké osteoporotické fraktúry
Ako je uvedené v tabuľke č. 1, romosozumab znížil výskyt novej vertebrálnej fraktúry v 24. mesiaci (upravená hodnota p < 0,001) a výskyt klinickej fraktúry pri primárnej analýze (upravená hodnota
p < 0,001) ako aj výskyt nevertebrálnych fraktúr v primárnej analýze (upravená hodnota p = 0,040) oproti liečbe samotným alendronátom. Tabuľka č. 1 tiež zobrazuje zníženie rizika nevertebrálnej, bedrovej a veľkej osteoporotickej fraktúry pri primárnej analýze, v 12. mesiaci a 24. mesiaci.
Tabuľka č. 1 Účinok romosozumabu na výskyt a riziko novej vertebrálnej, klinickej, nevertebrálnej, bedrovej a veľkej osteoporotickej fraktúry u žien po menopauze s osteoporózou| Podiel žien s fraktúrou | Zníženie absolútneho rizika(%) (95 % IS) | Zníženie relatívneho rizika (%)(95 % IS) | ||
| alendronát/ alendronát (%) | romosozumab/ alendronát (%) | |||
| Nová vertebrálna | ||||
| Do 12. mesiaca | 85/1 703(5,0) | 55/1 696(3,2) | 1,84(0,51; 3,17) | 36(11, 54) |
| Do 24. mesiacaa | 147/1 834 (8,0) | 74/1 825(4,1) | 4,03(2,50; 5,57) | 50(34, 62) |
| Klinickáb | ||||
| Do 12. mesiaca | 110/2 047 (5,4) | 79/2 046(3,9) | 1,8(0,5; 3,1) | 28(4, 46) |
| Primárna analýza (stredný čas ďalšieho sledovaniapribl. 33 mesiacov) | 266/2 047 (13,0) | 198/2 046(9,7) | Irelevantnéc | 27(12, 39) |
| Nevertebrálna | ||||
| Do 12. mesiaca | 95/2 047 (4,6) | 70/2 046 (3,4) | 1,4 (0,1; 2,6) | 26 (−1, 46) |
| Primárna analýza (stredný čas ďalšieho sledovaniapribl. 33 mesiacov) | 217/2 047 (10,6) | 178/2 046 (8,7) | Irelevantnéc | 19 (1, 34) |
| Bedro | ||||
| Do 12. mesiaca | 22/2 047 (1,1) | 14/2 046 (0,7) | 0,3 (–0,3; 0,9) | 36 (−26, 67) |
| Primárna analýza (stredný čas ďalšieho sledovaniapribl. 33 mesiacov) | 66/2 047 (3,2) | 41/2 046 (2,0) | Irelevantnéc | 38 (8, 58) |
| Veľká osteoporotická fraktúrad | ||||
| Do 12. mesiaca | 85/2 047 (4,2) | 61/2 046 (3,0) | 1,4 (0,3; 2,5) | 28 (−1, 48) |
| Primárna analýza (stredný čas ďalšieho sledovaniapribl. 33 mesiacov) | 209/2 047 (10,2) | 146/2 046 (7,1) | Irelevantnéc | 32 (16, 45) |
a Zníženie absolútneho rizika a relatívneho rizika na základe Mantel-Haenszelovej metódy upravenej pre vekovú skupinu, východiskové T-skóre BMD celého bedra (≤ −2,5, > −2,5) a prítomnosť závažnej vertebrálnej fraktúry pri východiskovom vyšetrení. Porovnania liečby sú založené na upravenom modeli logistickej regresie.
b Klinické fraktúry zahŕňajú všetky symptomatické fraktúry vrátane nevertebrálnych a bolestivých vertebrálnych fraktúr.
Porovnania liečby sú založené na Coxovom modele proporcionálneho rizika.
c Irelevantné: nie je k dispozícii, pretože účastníci mali rôznu expozíciu pri primárnej analýze.
d Medzi veľké osteoporotické fraktúry patria fraktúry bedrového kĺbu, predlaktia, ramennej kosti a klinické vertebrálne fraktúry.
Učinok na minerálnu hustotu kostí (BMD)
U žien po menopauze s osteoporózou zvýšilo podávanie romosozumabu počas 12 mesiacov nasledované alendronátom počas 12 mesiacov hodnotu BMD v porovnaní so samotným alendronátom v 12. a 24. mesiaci (hodnota p < 0,001) (pozri tabuľku č. 2).
Po 12 mesiacoch liečby zvýšil romosozumab hodnotu BMD v lumbálnej chrbtici v porovnaní s východiskovými hodnotami u 98 % žien po menopauze.
Tabuľka č. 2 Priemerná percentuálna zmena v hodnote BMD od východiskovej hodnoty do 12. mesiaca a 24. mesiaca u žien po menopauze s osteoporózou| Alendronát/alendronát – priemerná hodnota (95 % IS)N = 2047a | Romosozumab/alendronát – priemerná hodnota (95 % IS)N = 2046a | Rozdiel v liečbe priprechodez alendronátu na alendronát | |
| V 12. mesiaci | |||
| Lumbálna chrbtica | 5,0 (4,8; 5,2) | 12,4 (12,1; 12,7) | 7,4b (7,0; 7,8) |
| Celý bedrovýkĺb | 2,9 (2,7; 3,1) | 5,8 (5,6; 6,1) | 2,9b (2,7; 3,2) |
| Krčok stehennej kosti | 2,0 (1,8; 2,2) | 4,9 (4,6; 5,1) | 2,8b (2,5; 3,2) |
| V 24. mesiaci | |||
| Lumbálna chrbtica | 7,2 (6,9; 7,5) | 14,0 (13,6; 14,4) | 6,8b (6,4; 7,3) |
| Celý bedrovýkĺb | 3,5 (3,3; 3,7) | 6,7 (6,4; 6,9) | 3,2b (2,9; 3,6) |
| Krčok stehennej kosti | 2,5 (2,3; 2,8) | 5,7 (5,4; 6,0) | 3,2b (2,8; 3,5) |
Priemerné hodnoty a intervaly spoľahlivosti vychádzajú z pacientov s dostupnými údajmi. Založené na modeli ANCOVA; chýbajúce hodnoty východiskovej hodnoty BMD a percentuálnej zmeny BMD oproti východiskovej hodnote v 12. a 24. mesiaci boli doplnené podľa imputačného vzoru založeného na kontrole.
a Počet randomizovaných žien
b Hodnota p < 0,001
Výrazný rozdiel v hodnote BMD, ktorý sa dosiahol v prvých 12 mesiacoch sa udržal do 36. mesiaca po prechode na/pokračovaní v liečbe alendronátom. Rozdiely v liečbe sa pozorovali po 6 mesiacoch v lumbálnej chrbtici, celom bedrovom kĺbe a krčku stehennej kosti.
Štúdia 20070337 (FRAME)
Účinnosť a bezpečnosť romosozumabu pri liečbe osteoporózy u žien po menopauze bola vyhodnotená v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami, ktorej sa zúčastnilo 7 180 žien po menopauze vo veku od 55 do 90 rokov (priemerný vek bol 70,9 roka). 40,8 % zaradených žien malo závažnú osteoporózu a pri východiskovom vyšetrení v minulosti fraktúru.
Spoločným primárnym koncovým ukazovateľom bol výskyt nových vertebrálnych fraktúr
do 12. a do 24. mesiaca.
Romosozumab znížil výskyt nových vertebrálnych fraktúr do 12. mesiaca (zníženie absolútneho rizika: 1,3 % [95 % IS: 0,79; 1,80], zníženie relatívneho rizika: 73 % [95 % IS: 53; 84]), upravená hodnota p < 0,001) a po prechode na denosumab až do 24. mesiaca (zníženie absolútneho
rizika: 1,89 % [95 % IS: 1,30; 2,49], zníženie relatívneho rizika: 75 % [95 % IS: 60; 84], upravená hodnota p < 0,001).
Ženy prechádzajúce z liečby bisfosfonátmi
Štúdia 20080289 (STRUCTURE)
Bezpečnosť a účinnosť romosozumabu u žien po menopauze so závažnou osteoporózou, ktoré prešli z liečby bisfosfonátmi (92,7 % v skupine s teriparatidom a 88,1 % v skupine s romosozumabom bolo v minulosti liečených alendronátom počas predchádzajúcich 3 rokov) sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, nezaslepenej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 436 žien po menopauze vo veku
od 56 do 90 rokov (priemerný vek 71,5 roka) v porovnaní s teriparatidom.
Primárnou premennou účinnosti bola percentuálna zmena hodnoty BMD pre celý bedrový kĺb v porovnaní s východiskovou hodnotou v 12. mesiaci. Romosozumab významne zvýšil hodnotu BMD pri celom bedrovom kĺbe v 12. mesiaci pri porovnaní s teriparatidom (priemerný liečebný rozdiel oproti teriparatidu: 3,4 % [95 % IS: 2,8; 4,0], hodnota p < 0,0001). Skúšanie nebolo určené na odhad účinku na fraktúry, ale v skupine s romosozumabom sa vyskytlo sedem fraktúr a skupine
s teriparatidom deväť fraktúr.
Histológia a histomorfometria kosti
Vo vedľajšom skúšaní zameranom na histológiu kostí bolo v 2. a 12. mesiaci získaných
celkom 154 biopsií cez hrebeň bedrovej kosti od 139 žien po menopauze s osteoporózou (v štúdii FRAME). Kvalitatívne histologické hodnotenia ukázali normálnu stavbu a kvalitu kosti vo všetkých časových bodoch, normálnu lamelovú kosť bez dôkazu defektov mineralizácie, vláknitej kosti, fibrózy drene, či klinicky významnej abnormality drene u pacientov liečených romosozumabom.
Histomorfometrické hodnotenia biopsie v 2. a 12. mesiaci u žien preukázali zvýšenie parametrov tvorby kostí a zníženie parametrov resorpcie kostí, pričom objem kostí a trabekulárna hustota boli zvýšené v skupine užívajúcej romosozumab oproti skupine užívajúcej placebo.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s romosozumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe osteoporózy. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Absorpcia
Stredný čas do maximálnej koncentrácie romosozumabu (tmax) bol 5 dní (rozsah od 2 do 7 dní). Po 210 mg subkutánne podanej dávke bola biologická dostupnosť 81 %.
Biotransformácia
Romosozumab je humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG2) s vysokou afinitou a špecifickosťou pre sklerostín, a preto sa odstraňuje rýchlou saturačnou eliminačnou cestou (t. j. cielený sprostredkovaný nelineárny klírens sprostredkovaný degradáciou komplexu romosozumab-sklerostín) a pomalou nešpecifikovanou eliminačnou cestou sprostredkovanou retikuloendoteliálnym systémom.
Eliminácia
Po Cmax poklesli sérové hladiny s priemerným účinným polčasom 12,8 dňa. Rovnovážny stav sa vo
všeobecnosti dosiahol do 3. mesiaca s menej ako 2-násobnou kumuláciou po mesačnom dávkovaní.
Linearita/nelinearita
Po subkutánnom podaní vykazuje romosozumab nelineárnu farmakokinetiku v dôsledku naviazania na sklerostín. Viaceré dávky, ktoré boli podávané, boli v rozmedzí od 70 do 210 mg.
Porucha funkcie obličiek
Po 210 mg dávke romosozumabu podávanom v klinickom skúšaní so 16 pacientmi so závažnou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo s ochorením funkcie obličiek
v konečnom štádiu (end-stage renal disease, ESRD) na hemodialýze, boli priemerné hodnoty Cmax o 29 % a AUC o 44 % vyššie u pacientov so závažnou poruchou obličiek v porovnaní so zdravými účastníkmi. Priemerná expozícia romosozumabu bola u pacientov s ESRD na hemodialýze
v porovnaní so zdravými účastníkmi podobná.
Farmakokinetická analýza populácie indikovala nárast expozície romosozumabu s narastajúcou závažnosťou poruchy funkcie obličiek. Na základe modelu expozície-odpovede v zmenách BMD a porovnania s expozíciou získanou pri znášaných klinických dávkach sa u týchto pacientov
neodporúča žiadna úprava dávky. Odporúča sa monitorovať hypokalcémiu u pacientov so závažnou
poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov na dialýze (pozri časť 4.4). Porucha funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne klinické skúšania na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie pečene. Neočakáva sa, že porucha funkcie pečene bude mať vplyv na farmakokinetiku romosozumabu, keďže pečeň nie je hlavným orgánom zúčastňujúcim sa na metabolizme a vylučovaní romosozumabu.
Starší pacienti
Farmakokinetika romosozumabu nebola ovplyvnená vekom od 20 do 89 rokov.
Telesná hmotnosť
Expozícia romosozumabu sa znížila so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou, tento pokles mal však, podľa analýzy expozície – odpovede, minimálny dopad na zvýšenie hodnoty BMD v lumbálnej chrbtici a nie je klinicky významný. Na základe farmakokinetických analýz populácie bol priemerný rovnovážny stav hodnoty AUC u pacientov s hmotnosťou 61 kg 558 µg.deň/ml a u pacientov s hmotnosťou 114 kg bol 276 µg.deň/ml po subkutánnej dávke 210 mg romosozumabu raz za mesiac.
Etnicita a pohlavie
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientok s touto charakteristikou. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie, pohlavie a rasa (japonská v porovnaní s nejaponskou) nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku romosozumabu (< 20 % zmena v expozícii
v rovnovážnom stave).
