Voydeya 100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Voydeya 100 mg
Voydeya je indikovaná ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu na liečbu dospelých pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou (paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH), ktorí majú reziduálnu hemolytickú anémiu (pozri časť 5.1).
Liečbu má začať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami s liečbou pacientov s hematologickými poruchami.
Dávkovanie
Odporúčaná úvodná dávka je 150 mg trikrát denne podávaná perorálne, s intervalom medzi dávkami približne 8 hodín (± 2 hodiny). Po najmenej 4 týždňoch liečby sa dávka môže v závislosti od klinickej odpovede zvýšiť na 200 mg trikrát denne.
Vynechanie dávky
Ak dôjde k vynechaniu dávky, pacientom sa má odporučiť, aby ju užili hneď, ako si na ňu spomenú.
Pokiaľ už je takmer čas na ďalšiu dávku, pacienti majú v takom prípade vynechanú dávku preskočiť
a liek užiť v najbližšom pravidelne plánovanom čase. Pacientov je potrebné upozorniť, aby neužívali 2 alebo viac dávok v tom istom čase.
Ukončenie liečby
Vzhľadom na možnosť zvýšenia hladín alanínaminotransferázy (ALT) po ukončení liečby (pozri časť 4.4) sa dávka, pokiaľ sa liečba ukončuje, má postupne znižovať počas 6 dní až do úplného ukončenia nasledovne:
-
Režim dávky 100 mg: 100 mg dvakrát denne počas 3 dní, následne 100 mg raz denne počas 3 dní.
-
Režim dávky 150 mg: 100 mg trikrát denne počas 3 dní, následne 50 mg trikrát denne počas 3 dní.
-
Režim dávky 200 mg: 100 mg trikrát denne počas 3 dní, následne 100 mg dvakrát denne počas 3 dní.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky. Skúsenosti s danikopanom u pacientov vo veku ≥ 65 rokov sú však obmedzené (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m2) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) je odporúčaná úvodná dávka 100 mg trikrát denne podávaná perorálne s odstupom približne 8 hodín (± 2 hodiny). Po najmenej 4 týždňoch liečby sa dávka môže v závislosti od klinickej odpovede zvýšiť na 150 mg trikrát denne (pozri časti 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (Childova-Pughova trieda A) až stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Voydeya u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Tablety sa majú podávať s jedlom (hlavným jedlom alebo malým občerstvením) (pozri časť 5.2).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Nevyliečená infekcia spôsobená baktériou Neisseria meningitidis u pacientov na začiatku liečby (pozri časť 4.4).
-
Pacienti, ktorí nie sú v súčasnosti zaočkovaní proti baktérii Neisseria meningitidis, pokiaľ nepodstúpia profylaktickú liečbu vhodnými antibiotikami v priebehu 2 týždňov po očkovaní (pozri časť 4.4).
Všeobecné
Danikopan sa nesmie podávať ako monoterapia, pretože účinnosť nebola stanovená. Má sa predpisovať len ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu.
Závažné infekcie
Meningokokové infekcie
Pacienti liečení inhibítormi komplementu môžu byť náchylnejší na meningokokové infekcie (Neisseria meningitidis). Pred prvou dávkou danikopanu musia mať pacienti dokončené očkovanie proti meningokokom podľa aktuálnych národných smerníc pre očkovanie.
Pacienti, u ktorých sa začne liečba danikopanom v čase kratšom ako 2 týždne po meningokokovej vakcinácii, musia užívať profylaktickú liečbu antibiotikami v priebehu 2 týždňov po očkovaní.
V rámci prevencie bežných patogénnych meningokokových sérotypov musia byť pacienti očkovaní proti séroskupinám A, C, Y, W135 a B. Ak je dostupné, odporúča sa aj očkovanie proti séroskupine B. Do úvahy je potrebné vziať oficiálnu smernicu o správnom používaní antibakteriálnych látok.
Všetkých pacientov, ktorí sa liečia danikopanom, je potrebné monitorovať na prvé príznaky meningokokovej infekcie a sepsy, okamžite pri podozrení na infekciu zhodnotiť ich stav a podľa potreby liečiť vhodnými antibiotikami. Pacienti majú byť informovaní o týchto prejavoch
a príznakoch a majú ihneď vyhľadať lekársku pomoc.
Iné závažné infekcie
Danikopan sa má podávať s opatrnosťou pacientom s aktívnymi systémovými infekciami. Danikopan selektívne blokuje alternatívnu cestu aktivácie komplementu, preto môžu mať pacienti zvýšenú náchylnosť na závažné infekcie (iné ako infekcie spôsobené baktériou Neisseria meningitidis). Pred začatím podávania danikopanu ako prídavnej liečby k ravulizumabu alebo ekulizumabu sa odporúča, aby pacienti začali s imunizáciou podľa platných usmernení o imunizácii.
Ťažká porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, u ktorých sa dávka zvýši na 150 mg trikrát denne, sa majú počas liečby danikopanom sledovať nežiaduce udalosti z dôvodu predpokladanej vyššej expozície u týchto pacientov.
Nízka telesná hmotnosť
U pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg sa majú počas liečby danikopanom sledovať nežiaduce udalosti z dôvodu predpokladanej vyššej expozície u týchto pacientov.
Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov
V klinických skúšaniach boli pozorované zvýšené hladiny alanínaminotransferázy (ALT) (pozri
časť 4.8). Pred začatím liečby sa odporúča vykonať testy na zistenie hodnôt pečeňových enzýmov. Po začatí liečby sa odporúča rutinné monitorovanie biochemických laboratórnych parametrov ako pri liečbe PNH. Ak sú zvýšenia klinicky významné alebo ak sa u pacientov objavia príznaky, je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa použitie danikopanu neodporúča (pozri časť 4.2).
Ukončenie liečby
Pri dávkach vyšších ako 200 mg trikrát denne sa u zdravých osôb po ukončení liečby bez postupného znižovania dávky vyskytlo zvýšenie ALT (pozri časť 4.2).
Pomocné látky so známym účinkom
Laktóza
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok danikopanu na iné lieky
Substráty P-gp
Súbežné podávanie jednorazovej perorálnej dávky 180 mg fexofenadínu, substrátu P-gp, so 150 mg
dávkou danikopanu trikrát denne viedlo k zvýšeniu Cmax a AUC0-inf fexofenadínu 1,42-násobne
a 1,62-násobne, v uvedenom poradí. Výsledky naznačujú, že danikopan je slabým inhibítorom P-gp. Pri súbežnom podávaní liekov, o ktorých je známe, že sú substrátmi P-gp (napr. dabigatran, digoxín, edoxaban, fexofenadín, takrolimus), môže byť potrebná opatrnosť.
Substráty BCRP
Súbežné podávanie jednorazovej perorálnej dávky 20 mg rosuvastatínu, substrátu BCRP, s 200 mg
dávkou danikopanu trikrát denne viedlo k zvýšeniu Cmax a AUC0-inf rosuvastatínu 3,29-násobne
a 2,25-násobne, v uvedenom poradí. Výsledky naznačujú, že danikopan je inhibítorom BCRP. Pri súbežnom podávaní liekov, o ktorých je známe, že sú substrátmi BCRP (napr. rosuvastatín
a sulfasalazín), môže byť potrebná opatrnosť.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití danikopanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri terapeuticky relevantnej dávke (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu lieku Voydeya počas gravidity.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie danikopanu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Voydeya sa nemá užívať počas dojčenia a dojčenie sa nemá začať skôr ako 3 dni po ukončení liečby.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku danikopanu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali potenciálne účinky na plodnosť a reprodukčnú výkonnosť samcov (pozri časť 5.3).
Voydeya nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie sú pyrexia (28,1 %), bolesť hlavy (25,0 %) a zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (11,5 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach s danikopanom. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a preferovaných termínov s použitím frekvencií podľa konvencií MedDRA ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Veľmi časté (≥ 1/10) | Časté(≥ 1/100 až < 1/10) |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | |
| Poruchy ciev | Hypertenzia | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Vracanie | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmova | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť končatiny | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Pyrexia |
aZvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov zahŕňa preferované termíny ako zvýšená hladina alanínaminotransferázy, abnormálna funkcia pečene, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a zvýšené hodnoty aminotransferáz.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov
Počas 12-týždňového randomizovaného kontrolného obdobia štúdie ALXN2040-PNH-301 sa laboratórne abnormality súvisiace so zvýšením hladiny ALT pozorovali u 14,0 % pacientov užívajúcich danikopan. U pacientov liečených danikopanom sa zvýšenia ALT > 3-násobok hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN) a ≤ 5 × ULN vyskytli u 8,8 % pacientov a > 5 × ULN a
≤ 10 × ULN u 5,3 % pacientov. Všetci pacienti boli asymptomatickí a všetky zvýšenia boli prechodné. Niektoré zvýšenia sa vyskytovali v súvislosti s hemolýzou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Zdraví dobrovoľníci užívali jednorazové dávky do 1 200 mg a viacnásobné dávky do 800 mg dvakrát denne. K zvýšeniu ALT došlo po ukončení liečby bez postupného znižovania dávky u 2 osôb, ktoré
užívali 500 mg a 800 mg dvakrát denne počas 14 dní. Všetky abnormálne nálezy ALT boli prechodné, bez známok poruchy funkcie pečene, a spontánne ustúpili.
V prípade predávkovania môže dôjsť k zvýšeniu hodnôt aminotransferáz a ďalších pečeňových parametrov. Vtedy sa odporúčajú všeobecné podporné opatrenia. Nie je známe, či sa danikopan dá eliminovať dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Voydeya 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ09 Mechanizmus účinku
Danikopan sa reverzibilne viaže na faktor D (factor D, FD) komplementu a pôsobí ako selektívny inhibítor funkcie FD. Inhibíciou FD danikopan selektívne blokuje aktiváciu alternatívnej cesty (alternative pathway, AP) komplementu, čo vedie k zabráneniu produkcie viacerých efektorov, vrátane fragmentov C3, po aktivácii AP. Ostatné dve cesty komplementu (klasická a lektínová) zostávajú aktívne. Inhibičný účinok danikopanu na aktiváciu AP inhibuje ukladanie fragmentov C3 na červených krvinkách pri PNH; takéto ukladanie je kľúčovou príčinou EVH; čo sa môže stať klinicky významné u malej podskupiny pacientov s PNH užívajúcich inhibítor C5. Udržiavanie inhibície C5 reguluje život ohrozujúce patofyziologické dôsledky terminálnej aktivácie komplementu, ktorá je základnou príčinou PNH.
Farmakodynamické účinky
V klinickom skúšaní u pacientov s PNH s klinicky významnou EVH, liečených ravulizumabom alebo ekulizumabom, danikopan preukázal očakávanú inhibíciu aktivity AP, zníženie plazmatickej hladiny Bb (produktu štiepenia komplementového faktora B prostredníctvom FD), ako aj znížené ukladanie fragmentov C3 na cirkulujúcich červených krvinkách PNH.
Elektrofyziológia srdca
Jednorazové perorálne dávky danikopanu podané ako 400 mg, 800 mg alebo 1 200 mg nepredĺžili QTc interval. Neboli zistené žiadne kategorické varovania týkajúce sa intervalov alebo abnormalít tvaru vĺn na elektrokardiograme (EKG).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť danikopanu u dospelých pacientov s PNH, u ktorých sa vyskytla klinicky významná EVH, sa hodnotila v multiregionálnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (ALXN2040-PNH-301). Do štúdie bolo zaradených 86 pacientov s PNH, ktorí boli liečení stabilnou dávkou ravulizumabu alebo ekulizumabu najmenej počas predchádzajúcich 6 mesiacov a mali anémiu (hladinu hemoglobínu [Hgb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) s absolútnym počtom retikulocytov ≥ 120 × 109/l, s podpornou transfúziou alebo bez nej.
Danikopan bol podávaný v súlade s odporúčaným dávkovaním opísaným v časti 4.2 (150 mg trikrát denne až maximálne 200 mg trikrát denne v závislosti od klinickej odpovede).
U pacientov sa zisťovala anamnéza očkovania a ak nebolo možné overiť stav očkovania v priebehu posledných 3 rokov, museli byť očkovaní proti meningokokovej infekcii pred začatím liečby danikopanom alebo v čase jej začatia.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na danikopan alebo placebo v dávke trikrát denne počas 12 týždňov ako doplnok k základnej liečbe ravulizumabom alebo ekulizumabom v oboch skupinách. Po 12. týždni bol všetkým pacientom podávaný danikopan ako prídavná liečba k základnej liečbe
ravulizumabom alebo ekulizumabom až do 24. týždňa. Na konci liečebných období (24. týždeň) bol pacientom ponúknutý vstup do obdobia dlhodobého predĺženia (long-term extension, LTE) a naďalej im bol podávaný danikopan spolu so základnou liečbou ravulizumabom alebo ekulizumabom.
Demografické alebo východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti vyvážené. Anamnéza PNH bola v liečebnej skupine a v kontrolnej skupine s placebom podobná.
Priemerný vek na začiatku liečby bol 52,8 rokov a väčšinu pacientov tvorili ženy (62,8 %). Priemerná hladina hemoglobínu na začiatku liečby bola 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] a priemerný počet retikulocytov bol 239,40 × 109/l. V priebehu 24 týždňov pred podaním prvej dávky podstúpilo 76 pacientov
(88,4 %) transfúziu koncentrátu erytrocytov/plnej krvi a priemerný počet prípadov transfúzie bol 2,6. Priemerná hladina LDH bola 298,13 U/l a priemerné únavové skóre Funkčného hodnotenia liečby chronických ochorení (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) bolo 33,24. Do štúdie bolo zaradených 51 pacientov (59,3 %) užívajúcich ravulizumab a 35 pacientov (40,7 %) užívajúcich ekulizumab.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena hladiny Hgb od východiskovej hodnoty do
12. týždňa. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli podiel pacientov so zvýšením Hgb o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] v 12. týždni bez transfúzie, podiel pacientov, ktorí boli počas 12 týždňov bez potreby podania transfúzie, zmena oproti východiskovej hodnote v skóre únavy FACIT v 12. týždni a zmena oproti východiskovej hodnote v absolútnom počte retikulocytov v 12. týždni. Stav bez potreby transfúzie sa považoval za dosiahnutý len u pacientov, ktorým nebola podaná transfúzia a ktorí nespĺňali protokolom stanovené kritériá pre transfúziu od začiatku štúdie po 12-týždňov 1. liečebného obdobia.
Primárne dôkazy pre analýzu účinnosti sú založené na vopred špecifikovanej analýze, ktorá sa vykonala, keď prvých 63 randomizovaných účastníkov dosiahlo koniec (buď dokončili štúdiu alebo ukončili účasť v štúdii) 1. liečebného obdobia trvajúceho 12 týždňov. Danikopan ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu bol pre primárny koncový ukazovateľ účinnejší než placebo ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu a jeho podávanie viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu hladiny Hgb od východiskovej hodnoty do 12. týždňa. LS priemerná zmena hladiny Hgb od východiskovej hodnoty bola 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] v skupine s danikopanom v porovnaní s 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] v skupine s placebom. Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95 % IS: 1,69 [1,05], 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan tiež dosiahol štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom pre všetky 4 sekundárne koncové ukazovatele: podiel pacientov so zvýšením hladiny Hgb o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez transfúzie (59,5 % oproti 0 %, liečebný rozdiel: 46,9 [95 % IS: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), podiel pacientov bez potreby transfúzie (83,3 % oproti
38,1 %, liečebný rozdiel: 41,7 [95 % IS: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), zmena skóre únavy FACIT (7,97
oproti 1,85, liečebný rozdiel: 6,12 [95 % IS: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) a zmena absolútneho počtu
retikulocytov (-83,8 oproti 3,5, liečebný rozdiel: -87,2 [95 % IS: 117,7; 56,7]; p < 0,0001).
Doplňujúce výsledky v 12. týždni na základe všetkých randomizovaných pacientov (N = 86) sú v súlade s výsledkami z primárnej analýzy účinnosti (N = 63). Danikopan ako prídavná liečba
k ravulizumabu alebo ekulizumabu bol pre primárny koncový ukazovateľ účinnejší než placebo ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu a jeho podávanie viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu hladiny Hgb od východiskovej hodnoty do 12. týždňa (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).
Danikopan tiež dosiahol štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom pre všetky
4 sekundárne koncové ukazovatele (pozri tabuľku 2).
Počas 1. liečebného obdobia trvajúceho 12 týždňov bola u 14 zo 57 (24,6 %) pacientov v skupine
s prídavnou liečbou danikopanom zvýšená dávka zo 150 mg na 200 mg trikrát denne. Štyria pacienti (2 randomizovaní na danikopan a 2 randomizovaní na placebo) ukončili liečbu počas 1. liečebného obdobia. Žiadne ukončenie liečby nebolo z dôvodu hemolýzy.
Tabuľka 2: Analýza primárnych a sekundárnych ukazovateľov v 12. týždni (všetci randomizovaní pacienti)
| Danikopan(prídavná liečbak ravulizumabu alebo ekulizumabu)N = 57 | Placebo (prídavná liečba k ravulizumabualebo ekulizumabu)N = 29 | |
| Zmena hladiny hemoglobínu (primárny koncový ukazovateľ) | ||
| Priemerná zmena od východiskovej hodnoty dohodnoty v 12. týždni (g/dl [mmol/l]) | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] |
| Liečebný rozdiel* (95 % IS) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90]) | |
| Podiel pacientov so zvýšením hladiny hemoglobínu o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez transfúzie | ||
| V 12 týždni (%) | 54,4 | 0 |
| Liečebný rozdiel** (95 % IS) | 47,5 (32,6; 62,4) | |
| Podiel pacientov bez potreby transfúzie | ||
| Počas 12-týždňového obdobia liečby (%) | 78,9 | 27,6 |
| Liečebný rozdiel** (95 % IS) | 48,4 (31,8; 64,9) | |
| Zmena skóre únavy FACIT | ||
| Priemerná zmena od východiskovej hodnoty dohodnoty v 12. týždni (g/dl) | 8,10 | 2,38 |
| Liečebný rozdiel* (95 % IS) | 5,72 (2,62; 8,83) | |
| Zmena absolútneho počtu retikulocytov | ||
| Priemerná zmena od východiskovej hodnoty dohodnoty v 12. týždni (g/dl) (109/l) | -92,5 | -0,8 |
| Liečebný rozdiel* (95 % IS) | -91,7 (-120,1; -63,4) | |
* Na základe modelu zmiešaných vplyvov pre opakované merania.
**Rozdiel v pomeroch a súvisiaci 95 % IS sú vypočítané pomocou metódy Miettinena a Nurminena so zohľadnením stratifikačných faktorov.
Skratky: IS = interval spoľahlivosti; FACIT = funkčné hodnotenie terapie chronického ochorenia
Obrázok 1: Priemerná zmena hladiny hemoglobínu od východiskovej hodnoty do 12. týždňa (všetci randomizovaní pacienti)
Výsledky v 24. týždni boli konzistentné s výsledkami v 12. týždni a podporujú trvanie účinku. Spomedzi 55 pacientov s PNH, ktorým bol podávaný danikopan počas 24 týždňov, bola LS priemerná zmena Hgb od východiskovej hodnoty do 24. týždňa 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95 % IS: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), 69,1 % pacientov bolo bez potreby podania transfúzie do 24. týždňa a u 41,8 % pacientov bolo zvýšenie Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez transfúzie v 24. týždni. U týchto pacientov došlo aj k trvalému zlepšeniu v skóre únavy FACIT, ktoré sa udržalo počas 24 týždňov, pričom priemerná zmena od východiskovej hodnoty bola 6,19 (95 % IS: 4,10; 8,29).
Celkovo 80 pacientov vstúpilo do LTE, počas ktorého všetci pacienti dostávali danikopan. Výsledky účinnosti do 72. týždňa sú v súlade s výsledkami v 12. a 24. týždni. U pacientov, ktorí dostávali danikopan počas 72 týždňov (N = 38), bola priemerná zmena Hgb od východiskovej hodnoty do 72. týždňa 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Voydeya v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe PNH (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Danikopan sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom priemerný čas do dosiahnutia maximálnej pozorovanej koncentrácie je približne 3 hodiny po podaní dávky. V rozsahu dávok od 200 mg do 800 mg sa hodnota Cmax zvyšovala menej ako úmerne dávke, pravdepodobne v dôsledku absorpcie limitovanej rozpustnosťou. Keď sa danikopan podával s jedlom s vysokým obsahom tuku, AUC a Cmax boli približne o 25 %, resp. 93 % vyššie v porovnaní so stavom nalačno. Medián Tmax bol porovnateľný, keď sa danikopan podával v stave nasýtenia alebo nalačno, približne 3,0 a 2,5 hodiny, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).
Danikopan je vysoko permeabilný a je substrátom P-gp in vitro, ale s nízkym efluxným pomerom. Zdá sa, že perorálna expozícia danikopanu nie je ovplyvnená efluxom P-gp v gastrointestinálnom trakte.
Danikopan nie je substrátom BCRP, OATP1B1 ani OATP1B3. Distribúcia
Danikopan je do veľkej miery viazaný na ľudské plazmatické bielkoviny (91,5 % až 94,3 %) a je distribuovaný hlavne v plazme s pomerom priemernej AUC0-∞ v plnej krvi k plazme 0,545. Zdá sa, že plazmatické koncentrácie danikopanu po dosiahnutí Tmax klesajú dvojfázovo. Odhadovaný zdanlivý distribučný objem pri perorálnom podaní pre osobu s hmotnosťou 75 kg s použitím populačného farmakokinetického (FK) modelu bol 168 l pre Vc/F a 234 l pre Vp/F (spolu 402 l), čo naznačuje stredne veľkú distribúciu danikopanu do periférneho tkaniva.
Biotransformácia
Danikopan sa po perorálnom podaní vo veľkej miere metabolizuje (96 %) cestou oxidácie, redukcie a hydrolýzy, pričom hlavnou cestou eliminácie je hydrolýza amidu. Metabolizmus sprostredkovaný mechanizmami CYP je minimálny.
Eliminácia
Po perorálnom podaní je hlavnou cestou eliminácie stolica (približne 69 % podanej dávky v porovnaní s približne 25 % podanej dávky v moči). V populačnej farmakokinetickej (FK) analýze u pacientov
s PNH, ktorí majú klinicky významnú EVH, bola odhadovaná priemerná hodnota t½ 7,91 hodiny.
Osobitné skupiny pacientov
Na základe populačného hodnotenia FK sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike danikopanu v závislosti od pohlavia, veku alebo rasy.
Porucha funkcie obličiek
Po perorálnom podaní 200 mg danikopanu u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sa rozsah expozície danikopanu (AUC) zvýšil približne o 50 %
v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Vylučovanie obličkami nie je hlavnou cestou odstránenia danikopanu z tela, dokonca ani u jedincov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) v porovnaní
s osobami s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2) sa nepozoruje žiadny významný rozdiel
v expozícii danikopanu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa štúdie neuskutočnili.
