Kuvan 100 mg rozpustné tablety Rozpustná tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a) od dovŕšenia štvrtého roku veku s fenylketonúriou (FKU), u ktorých sa preukázala odpoveď na túto liečbu Hradenú liečbu môže indikovať lekár centra pre metabolické poruchy alebo po jeho odporúčaní pediater, diabetológ alebo endokrinológ u pacientov s fenylketonúriou a hyperfenylalaninémiou. Hradená liečba sa môže indikovať a liek predpisovať na Klinike pre deti a dorast A. Getlíka Univerzitnej nemocnice Bratislava - nemocnica sv. Cyrila a Metoda, v Metabolickej ambulancii Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou Banská Bystrica, vo Fenylketonurickej ambulancii Detskej fakultnej nemo…
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Kuvan 100 mg
Kuvan je indikovaný na liečbu hyperfenylalaninémie (HPA) u dospelých a pediatrických pacientov všetkých vekových kategórií s fenylketonúriou (FKU), u ktorých sa preukázala odpoveď na túto liečbu (pozri časť 4.2).
Kuvan je tiež indikovaný na liečbu hyperfenylalaninémie (HPA) u dospelých a pediatrických pacientov všetkých vekových kategórií s nedostatkom tetrahydrobiopterínu (BH4), u ktorých sa preukázala odpoveď na túto liečbu (pozri časť 4.2).
Liečbu Kuvanom musí začať lekár so skúsenosťami v liečbe FKU a nedostatku BH4 a musí na liečbu dohliadať.
Pri užívaní tohto lieku je potrebné aktívne dodržiavanie fenylalanínovej diéty a kontrola celkového príjmu bielkovín, aby sa zabezpečila primeraná regulácia krvných hladín fenylalanínu a výživová rovnováha.
Keďže je HPA, či už z dôvodu FKU alebo nedostatku BH4, chronické ochorenie, pri preukázaní odpovede na liečbu je Kuvan určený na dlhodobé užívanie (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
FKU
Počiatočná dávka Kuvanu u dospelých a pediatrických pacientov s FKU je 10 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrát denne. Na dosiahnutie a udržanie primeraných krvných hladín fenylalanínu, ktoré určí lekár, sa dávka upravuje, zvyčajne sa pohybuje medzi 5 a 20 mg/kg/deň.
Nedostatok BH4
Počiatočná dávka Kuvanu u dospelých a pediatrických pacientov s nedostatkom BH4 je denne celkom 2 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávky sa môžu upraviť až na celkovo 20 mg/kg za deň.
Kuvan je dostupný vo forme 100 mg tabliet. Denná dávka vypočítaná na základe telesnej hmotnosti sa má zaokrúhliť na najbližší násobok 100. Napríklad vypočítaná dávka 401 až 450 mg sa má zaokrúhliť smerom dole na 400 mg, čo zodpovedá 4 tabletám. Vypočítaná dávka 451 mg až 499 mg sa má zaokrúhliť smerom hore na 500 mg, čo zodpovedá 5 tabletám.
Úprava dávky
Liečba sapropterínom môže znižovať krvné hladiny fenylalanínu pod požadovanú terapeutickú hladinu. Na dosiahnutie alebo udržanie krvných hladín fenylalanínu v rámci požadovaného terapeutického rozmedzia môže byť nevyhnutná úprava dávky Kuvanu alebo modifikácia fenylalanínovej diéty.
Krvné hladiny fenylalanínu a tyrozínu sa majú vyšetrovať, hlavne u detí, jeden až dva týždne po každej úprave dávky a následne často sledovať pod dohľadom ošetrujúceho lekára.
Ak sa pozoruje nedostatočná regulácia krvných hladín fenylalanínu počas liečby Kuvanom, je potrebné prehodnotiť dodržiavanie predpísanej liečby a diéty pacientom ešte predtým, ako sa rozhodne o úprave dávky sapropterínu.
Liečba sa má ukončiť len pod dohľadom lekára. Možno bude potrebné častejšie sledovanie, pretože krvné hladiny fenylalanínu sa môžu zvýšiť. Možno bude potrebná modifikácia diéty na udržanie krvných hladín fenylalanínu v rámci požadovaného terapeutického rozmedzia.
Stanovenie odpovede
Primárne dôležité je začať podávať liek čo najskôr, aby sa zabránilo vzniku nereverzibilných klinických prejavov neurologických porúch u pediatrických pacientov a kognitívnych deficitov
a psychických porúch u dospelých z dôvodu pretrvávajúcich zvýšených krvných hladín fenylalanínu.
Odpoveď na tento liek sa určuje znížením fenylalanínu v krvi. Krvné hladiny fenylalanínu sa majú kontrolovať pred začiatkom podávania Kuvanu a po prvom týždni podávania v odporúčanej počiatočnej dávke. Ak sa pozoruje nedostatočné zníženie krvných hladín fenylalanínu, dávka sa môže zvýšiť raz za týždeň na maximálnu dávku 20 mg/kg/deň, pričom sa pokračuje v kontrolovaní krvných hladín fenylalanínu jedenkrát týždenne počas jedného mesiaca. Počas tohto obdobia sa má dodržiavať diéta s obmedzeným príjmom fenylalanínu na konštantnej úrovni.
Dostatočná odpoveď je definovaná ako ≥ 30 percentné zníženie krvných hladín fenylalanínu alebo dosiahnutie terapeutických krvných hladín fenylalanínu, ktoré určil ošetrujúci lekár pre jednotlivého pacienta. Pacienti, ktorí nedosiahli túto úroveň odpovede v predpísanom jednomesačnom testovacom období, sa majú považovať za pacientov bez odpovede, títo pacienti sa nemajú liečiť Kuvanom
a podávanie Kuvanu musí byť ukončené.
Po zistení odpovede na tento liek sa môže dávka upraviť v rozmedzí 5 až 20 mg/kg/deň podľa odpovede na liečbu.
Jeden alebo dva týždne po každej úprave dávky sa odporúča vyšetriť krvné hladiny fenylalanínu a tyrozínu a potom ich často kontrolovať podľa pokynov ošetrujúceho lekára.
Pacienti liečení Kuvanom musia pokračovať v diéte s obmedzeným príjmom fenylalanínu a musia absolvovať pravidelné klinické vyšetrenie (ako je sledovanie krvných hladín fenylalanínu a tyrozínu, príjem živín a psychomotorický vývoj).
Osobitné skupiny pacientov Staršie osoby
Bezpečnosť a účinnosť Kuvanu u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené. Pri predpisovaní lieku starším pacientom je potrebná opatrnosť.
Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene
Bezpečnosť a účinnosť Kuvanu u pacientov s nedostatočnosťou obličiek a pečene neboli stanovené. Pri predpisovaní lieku takýmto pacientom je potrebná opatrnosť.
Pediatrická populácia
Dávkovanie je rovnaké u dospelých, detí a dospievajúcich. Spôsob podávania
Tablety Kuvanu sa majú podávať spolu s jedlom na zvýšenie absorpcie.
U pacientov s fenylketonúriou sa musí Kuvan podávať ako jednorazová denná dávka a každý deň v rovnakom čase, najlepšie ráno.
U pacientov s nedostatkom BH4 rozdeľte celkovú dennú dávku na 2 alebo 3 podania rozložené počas dňa.
Pacientov treba upozorniť, aby neprehltli kapsulu s vysušovadlom umiestnenú vo fľaši.
Predpísaný počet tabliet sa má vložiť do pohára alebo šálky s vodou a jemným miešaním rozpustiť. Rozpúšťanie tabliet môže trvať niekoľko minút. Aby sa tablety rozpustili rýchlejšie, môžu sa rozdrviť.
V roztoku môžu byť viditeľné malé častice, ktoré neovplyvňujú účinnosť lieku. Roztok sa má vypiť v priebehu 15 až 20 minút.
Pacienti s telesnou hmotnosťou nad 20 kg
Predpísaný počet tabliet sa má vložiť do pohára alebo šálky so 120 až 240 ml vody a jemným miešaním rozpustiť.
Deti s telesnou hmotnosťou do 20 kg
Pomôcky potrebné na meranie dávkovania u detí s telesnou hmotnosťou do 20 kg (t. j. pohár
s dielikmi označujúcimi 20, 40, 60, 80 ml; 10 ml a 20 ml perorálne striekačky s dielikmi po 1 ml) nie sú zahrnuté v balení Kuvanu. Tieto pomôcky sa dodávajú do špecializovaných pediatrických centier pre vrodené poruchy metabolizmu a majú byť poskytnuté ošetrovateľom pacientov.
V závislosti od dávky (v mg/kg/deň) sa má rozpustiť príslušný počet tabliet v stanovenom objeme vody, ako je to uvedené v tabuľkách 1 až 4, pričom objem podávaného roztoku sa vypočíta podľa predpísanej celkovej dennej dávky. Predpísaný počet tabliet pre dávky 2, 5, 10 a 20 mg/kg/deň sa má vložiť do pohára (s príslušnými dielikmi označujúcimi 20, 40, 60 a 80 ml) s množstvom vody uvedeným v tabuľkách 1 až 4 a miešaním rozpustiť.
Ak treba podať iba časť tohto roztoku, do perorálnej striekačky sa má natiahnuť objem roztoku určeného na podanie. Roztok potom môže byť prenesený do inej šálky na podanie lieku. Pre malé dojčatá sa môže použiť perorálna striekačka. Na podávanie objemov ≤ 10 ml sa má používať 10 ml perorálna striekačka a na podávanie objemov > 10 ml sa má používať 20 ml perorálna striekačka.
Tabuľka 1: Tabuľka dávkovania pri dávke 2 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kg
| Hmotnosť (kg) | Celkovádávka (mg/deň) | Počet tabliet na rozpustenie(len sila 100 mg) | Objem narozpustenie (ml) | Objem roztoku napodanie (ml)* |
| 2 | 4 | 1 | 80 | 3 |
| 3 | 6 | 1 | 80 | 5 |
| 4 | 8 | 1 | 80 | 6 |
| 5 | 10 | 1 | 80 | 8 |
| 6 | 12 | 1 | 80 | 10 |
| 7 | 14 | 1 | 80 | 11 |
| 8 | 16 | 1 | 80 | 13 |
| 9 | 18 | 1 | 80 | 14 |
| 10 | 20 | 1 | 80 | 16 |
| 11 | 22 | 1 | 80 | 18 |
| 12 | 24 | 1 | 80 | 19 |
| 13 | 26 | 1 | 80 | 21 |
| 14 | 28 | 1 | 80 | 22 |
| 15 | 30 | 1 | 80 | 24 |
| 16 | 32 | 1 | 80 | 26 |
| 17 | 34 | 1 | 80 | 27 |
| 18 | 36 | 1 | 80 | 29 |
| 19 | 38 | 1 | 80 | 30 |
| 20 | 40 | 1 | 80 | 32 |
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minút (pri roztoku tablety).
Tabuľka 2: Tabuľka dávkovania pri dávke 5 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kg
| Hmotnosť (kg) | Celková dávka(mg/deň) | Počet tabliet na rozpustenie(len sila 100 mg) | Objem na rozpustenie(ml) | Objem roztoku na podanie(ml)* |
| 2 | 10 | 1 | 40 | 4 |
| 3 | 15 | 1 | 40 | 6 |
| 4 | 20 | 1 | 40 | 8 |
| 5 | 25 | 1 | 40 | 10 |
| 6 | 30 | 1 | 40 | 12 |
| 7 | 35 | 1 | 40 | 14 |
| 8 | 40 | 1 | 40 | 16 |
| 9 | 45 | 1 | 40 | 18 |
| 10 | 50 | 1 | 40 | 20 |
| 11 | 55 | 1 | 40 | 22 |
| 12 | 60 | 1 | 40 | 24 |
| 13 | 65 | 1 | 40 | 26 |
| 14 | 70 | 1 | 40 | 28 |
| 15 | 75 | 1 | 40 | 30 |
| 16 | 80 | 1 | 40 | 32 |
| 17 | 85 | 1 | 40 | 34 |
| 18 | 90 | 1 | 40 | 36 |
| 19 | 95 | 1 | 40 | 38 |
| 20 | 100 | 1 | 40 | 40 |
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minút (pri roztoku tablety).
Tabuľka 3: Tabuľka dávkovania pri dávke 10 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kg
| Hmotnosť (kg) | Celkovádávka (mg/deň) | Počet tabliet na rozpustenie(len sila 100 mg) | Objem narozpustenie (ml) | Objem roztoku napodanie (ml)* |
| 2 | 20 | 1 | 20 | 4 |
| 3 | 30 | 1 | 20 | 6 |
| 4 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 5 | 50 | 1 | 20 | 10 |
| 6 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 7 | 70 | 1 | 20 | 14 |
| 8 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 9 | 90 | 1 | 20 | 18 |
| 10 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 11 | 110 | 2 | 40 | 22 |
| 12 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 13 | 130 | 2 | 40 | 26 |
| 14 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 15 | 150 | 2 | 40 | 30 |
| 16 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 17 | 170 | 2 | 40 | 34 |
| 18 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 19 | 190 | 2 | 40 | 38 |
| 20 | 200 | 2 | 40 | 40 |
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minút (pri roztoku tablety).
Tabuľka 4: Tabuľka dávkovania pri dávke 20 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kg
| Hmotnosť (kg) | Celková dávka(mg/deň) | Počet tabliet na rozpustenie(len sila 100 mg) | Objem na rozpustenie(ml) | Objem roztoku na podanie(ml)* |
| 2 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 3 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 4 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 5 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 6 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 7 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 8 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 9 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 10 | 200 | 2 | 40 | 40 |
| 11 | 220 | 3 | 60 | 44 |
| 12 | 240 | 3 | 60 | 48 |
| 13 | 260 | 3 | 60 | 52 |
| 14 | 280 | 3 | 60 | 56 |
| 15 | 300 | 3 | 60 | 60 |
| 16 | 320 | 4 | 80 | 64 |
| 17 | 340 | 4 | 80 | 68 |
| 18 | 360 | 4 | 80 | 72 |
| 19 | 380 | 4 | 80 | 76 |
| 20 | 400 | 4 | 80 | 80 |
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minút (pri roztoku tablety).
Z tela perorálnej striekačky treba vybrať piest von, aby sa mohol vyčistiť. Obe časti perorálnej striekačky a šálku treba umyť teplou vodou a nechať ich vysušiť na vzduchu. Keď bude perorálna striekačka suchá, piest treba vrátiť späť do jej tela. Perorálnu striekačku a šálku si môžete uložiť na nasledujúce použitie.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Užívanie počas diéty
Pacienti liečení Kuvanom musia pokračovať v diéte s obmedzeným príjmom fenylalanínu a musia absolvovať pravidelné klinické vyšetrenie (ako je sledovanie krvných hladín fenylalanínu a tyrozínu, príjem živín a psychomotorický vývoj).
Nízke hladiny fenylalanínu a tyrozínu v krvi
Pretrvávajúca alebo opakujúca sa dysfunkcia metabolickej dráhy fenylalanín-tyrozín-dihydroxy-L-fenylalanín (DOPA) môže viesť k nedostatočnej syntéze bielkovín a neurotransmiterov v tele.
Dlhodobé vystavenie nízkym krvným hladinám fenylalanínu a tyrozínu vo veku neplnoletosti sa spája s poruchou vývoja nervového systému. Pri užívaní Kuvanu je potrebné aktívne dodržiavanie fenylalanínovej diéty a kontrola celkového príjmu bielkovín, aby sa zabezpečila primeraná regulácia krvných hladín fenylalanínu a tyrozínu a výživová rovnováha.
Poruchy zdravotného stavu
Počas ochorenia sa odporúča konzultácia s lekárom, pretože krvné hladiny fenylalanínu sa môžu zvýšiť.
Poruchy spojené so záchvatmi
Pri predpisovaní Kuvanu pacientom, ktorí sú liečení levodopou, je potrebná opatrnosť. U pacientov s nedostatkom BH4 boli počas súbežného podávania prípravkov levodopa a sapropterín pozorované prípady záchvatov a zhoršenia záchvatov, zvýšenej excitability a dráždivosti (pozri časť 4.5).
Ukončenie liečby
Po skončení liečby sa môže znovu objaviť relaps definovaný ako zvýšené krvné hladiny fenylalanínu, ktoré sú vyššie ako boli hladiny pred liečbou.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, to v podstate znamená, že neobsahuje sodík.
Hoci sa súbežné podávanie inhibítorov dihydrofolátreduktázy (napr. metotrexát, trimetoprim) neskúmalo, tieto lieky môžu interferovať s metabolizmom BH4. Pri podávaní týchto liekov počas užívania Kuvanu sa odporúča opatrnosť.
BH4 je kofaktor syntetázy oxidu dusnatého. Počas súbežného podávania Kuvanu s akýmkoľvek liekom, vrátane lokálne podávaných liekov, ktorý spôsobuje vazodilatáciu ovplyvňovaním metabolizmu alebo účinku oxidu dusnatého (NO), vrátane klasických donorov NO (napr. glyceroltrinitrát (GTN), izosorbiddinitrát (ISDN), nitroprusid sodný (SNP), molsidomin), inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a minoxidil sa odporúča opatrnosť.
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Kuvanu pacientom, ktorí sú liečení levodopou. U pacientov s nedostatkom BH4 boli počas súbežného podávania prípravkov levodopa a sapropterín pozorované prípady záchvatov a zhoršenia záchvatov, zvýšenej excitability a dráždivosti.
Gravidita
Je iba obmedzené množstvo údajov o použití Kuvanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Dostupné údaje o materskom a/alebo embryofetálnom riziku súvisiacom s ochorením z kolaboračnej štúdie materskej fenylketonúrie (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) vykonávanej na stredne veľkom počte gravidít a pôrodov živých detí (300 až 1 000) u žien postihnutých FKU preukázali, že nekontrolované hladiny fenylalanínu vyššie než 600 μmol/l sú spojené s veľmi vysokou mierou výskytu neurologických, srdcových a rastových anomálií a tvárovou dysmorfiou.
Pred otehotnením a počas gravidity sa preto musia prísne kontrolovať krvné hladiny fenylalanínu. Ak sa pred otehotnením a počas gravidity prísne nekontrolujú krvné hladiny fenylalanínu, môže to byť škodlivé pre matku i plod. Liečba prvej voľby u tejto skupiny pacientov pred a počas gravidity je diéta s obmedzeným príjmom fenylalanínu pod dohľadom lekára.
Užívanie Kuvanu sa má zvážiť len v prípade, že prísna diéta dostatočne neznižuje krvné hladiny fenylalanínu. Pri predpisovaní gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Dojčenie
Nie je známe, či sa sapropterín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Kuvan sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne účinky sapropterínu na plodnosť mužov a žien.
Kuvan nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Približne u 35% z 579 pacientov vo veku 4 rokov a viac, ktorí boli liečení dihydrochloridom sapropterínu (5 až 20 mg/kg/deň) v klinických štúdiách s Kuvanom, sa vyskytli nežiaduce reakcie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy a rinorea.
Pri ďalšom klinickom skúšaní sa vyskytli nežiaduce reakcie približne u 30 % z 27 detí vo veku do 4 rokov, ktoré boli liečené dihydrochloridom sapropterínu (10 alebo 20 mg/kg/deň). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú „znížená hladina aminokyseliny“ (hypofenylalaninémia), vracanie a rinitída.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V hlavných klinických štúdiách s Kuvanom a v rámci skúseností po uvedení na trh boli zistené nasledujúce nežiaduce reakcie.
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy imunitného systému
Neznáme: reakcie z precitlivenosti (vrátane závažných alergických reakcií) a vyrážka
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hypofenylalaninémia
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté: rinorea
Časté: faryngolaryngálna bolesť, upchatý nos, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia, nauzea
Neznáme: gastritída, ezofagitída
Pediatrická populácia
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí boli v podstate podobné ako u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Po podaní dihydrochloridu sapropterínu v dávke vyššej ako je odporúčaná maximálna dávka
20 mg/kg/deň boli hlásené bolesť hlavy a závrat. Liečba predávkovania sa má zvoliť podľa príznakov. V štúdii s jednou supraterapeutickou dávkou 100 mg/kg (5-krát maximálna odporúčaná dávka) sa pozorovalo skrátenie QT intervalu (-8,32 ms); toto sa musí zvážiť pri liečbe pacientov s predtým existujúcim skráteným intervalom QT (napr. pacienti so známym syndrómom skráteného QT).
Farmakologické vlastnosti - Kuvan 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AX07
Mechanizmus účinku
Hyperfenylalaninémia (HPA) sa diagnostikuje ako abnormálne zvýšenie krvných hladín fenylalanínu a zvyčajne je spôsobená autozomálne recesívnymi mutáciami génov kódujúcich enzým
fenylalanínhydroxylázu (v prípade fenylketonúrie, FKU) alebo enzýmy zapojené do biosyntézy alebo regenerácie 6R-tetrahydrobiopterínu (6R-BH4) (v prípade nedostatku BH4). Nedostatok BH4 je skupina ochorení, ktoré vyplývajú z mutácií alebo delécií génov kódujúcich jeden z piatich enzýmov zapojených do biosyntézy alebo recyklácie BH4. V obidvoch prípadoch sa fenylalanín nemôže účinne transformovať na aminokyselinu tyrozín, čo vedie k zvýšeniu hladín fenylalanínu v krvi.
Sapropterín je syntetická verzia prirodzene sa vyskytujúceho 6R-BH4, ktorý je kofaktorom hydroxyláz fenylalanínu, tyrozínu a tryptofánu.
Dôvodom podávania Kuvanu u pacientov s FKU, ktorá reaguje na BH4, je zvýšenie aktivity chybnej fenylalanínhydroxylázy a tým zvýšenie alebo obnovenie oxidatívneho metabolizmu fenylalanínu dostatočné na zníženie alebo udržanie krvných hladín fenylalanínu, na prevenciu alebo zníženie ďalšej kumulácie fenylalanínu a zvýšenie tolerancie prijímania fenylalanínu v strave. Dôvodom podávania Kuvanu u pacientov s nedostatkom BH4 je nahradenie nedostatočných hladín BH4 a tým obnovenie aktivity fenylalanínhydroxylázy.
Klinická účinnosť
Fáza III klinického rozvojového programu pre Kuvan zahŕňala 2 randomizované, placebom kontrolované štúdie u pacientov s FKU. Výsledky týchto štúdií preukázali účinnosť Kuvanu pri znižovaní krvných hladín fenylalanínu a zvyšovaní tolerancie fenylalanínu v strave.
U 88 osôb so slabou kontrolou FKU, ktoré vykazovali zvýšené krvné hladiny fenylalanínu v skríningu, dihydrochlorid sapropterínu v dávke 10 mg/kg/deň signifikantne znižoval krvné hladiny fenylalanínu v porovnaní s placebom. Východiskové krvné hladiny fenylalanínu pre skupinu liečenú Kuvanom
aj placebovú skupinu boli rovnaké, s priemernými ± SD východiskovými krvnými hladinami fenylalanínu 843 ± 300 µmol/l a 888 ± 323 µmol/l. Priemerné ± SD zníženie z východiskových krvných hladín fenylalanínu na konci šesťtýždňovej štúdie bolo 236 ± 257 µmol/l pre skupinu liečenú sapropterínom (n=41) v porovnaní so zvýšením 2,9 ± 240 µmol/l pre placebovú skupinu (n=47)
(p < 0,001). V skupine pacientov s východiskovými krvnými hladinami fenylalanínu ≥ 600 µmol/l malo 41,9% (13/31) pacientov liečených sapropterínom a 13,2% (5/38) pacientov liečených placebom krvné hladiny fenylalanínu < 600 µmol/l na konci šesťtýždňovej štúdie (p=0,012).
V samostatnej 10 týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 45 pacientov s FKU s krvnými hladinami fenylalanínu kontrolovanými stabilnou diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (fenylalanín v krvi ≤ 480 µmol/l pri vstupe) randomizovaných v pomere 3:1 na liečbu dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň (n=33) alebo placebom (n=12). Po 3 týždňoch liečby dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň sa krvné hladiny fenylalanínu signifikantne znížili; priemerné ± SD zníženie z východiskovej krvnej hladiny fenylalanínu v rámci tejto skupiny bolo 149 ± 134 µmol/l (p < 0,001). Po 3 týždňoch pokračovali pacienti z obidvoch sapropterínovej aj placebovej liečebnej skupiny v diéte s obmedzeným príjmom fenylalanínu a príjem fenylalanínu sa zvýšil alebo znížil použitím štandardizovaných fenylalanínových doplnkov s cieľom udržať krvné hladiny fenylalanínu na úrovni < 360 µmol/l. V skupine liečenej sapropterínom bol signifikantný rozdiel v tolerancii fenylalanínu v strave v porovnaní s placebovou skupinou. Priemerné
± SD zvýšenie tolerancie fenylalanínu v strave bolo 17,5 ± 13,3 mg/kg/deň v skupine liečenej dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň v porovnaní s 3,3 ± 5,3 mg/kg/deň pre placebovú skupinu (p=0,006). Pre skupinu liečenú dihydrochloridom sapropterínu bola priemerná
± SD celková tolerancia fenylalanínu v strave 38,4 ± 21,6 mg/kg/deň počas liečby dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň v porovnaní s 15,7 ± 7,2 mg/kg/deň pred liečbou.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť, účinnosť a populačná farmakokinetika Kuvanu u pediatrických pacientov vo veku
< 7 rokov sa skúmali v dvoch otvorených štúdiách.
Prvou štúdiou bola multicentrická, otvorená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia u detí vo veku
< 4 roky s potvrdenou diagnózou FKU.
56 pediatrických pacientov s FKU vo veku <4 roky bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď Kuvanom s dávkou 10 mg/kg/deň spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (n = 27), alebo iba diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (n = 29), počas 26-týždňovej doby štúdie.
Cieľom bolo udržiavať u všetkých pacientov krvné hladiny fenylalanínu v rozsahu 120 až 360 µmol/l (definované ako ≥120 až <360 µmol/l) prostredníctvom kontrolovaného diétneho príjmu počas
26-týždňovej doby štúdie. Ak sa po približne 4 týždňoch nezvýšila u pacienta tolerancia fenylalanínu o >20 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, dávka Kuvanu sa zvýšila v jednom kroku na
20 mg/kg/deň.
Výsledky tejto štúdie ukázali, že podávanie denných dávok Kuvanu na úrovni 10 alebo 20 mg/kg/deň spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu viedlo ku štatisticky významným zlepšeniam tolerancie fenylalanínu v strave v porovnaní so samotným obmedzením príjmu fenylalanínu v strave pri zachovaní krvných hladín fenylalanínu v cieľovom rozsahu (≥120 až <360 µmol/l). Upravená priemerná tolerancia fenylalanínu v strave v skupine s Kuvanom spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu bola na úrovni 80,6 mg/kg/deň a bola štatisticky výrazne vyššia (p<0,001) než upravená priemerná tolerancia fenylalanínu v strave v skupine so samotnou liečbou diétou
s obmedzeným príjmom fenylalanínu v strave (50,1 mg/kg/deň). V období rozšíreného klinického skúšania si pacienti počas liečby Kuvanom spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu udržali toleranciu fenylalanínu v strave s nepretržitým prínosom po dobu viac než 3,5 roka.
Druhou štúdiou bola multicentrická, nekontrolovaná, otvorená štúdia navrhnutá na hodnotenie bezpečnosti Kuvanu 20 mg/kg/deň a jeho účinku na zachovanie neurokognitívnej funkcie
v kombinácii s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu u detí s FKU, ktoré mali pri vstupe do štúdie menej ako 7 rokov. V 1. časti štúdie (4 týždne) sa hodnotila odpoveď pacientov na Kuvan.
V 2. časti štúdie (následné sledovanie po dobu do 7 rokov) sa vekom primeranými metódami hodnotila neurokognitívna funkcia a monitorovala sa dlhodobá bezpečnosť u pacientov s odpoveďou na Kuvan. Pacienti s už existujúcou neurokognitívnou poruchou (IQ < 80) boli vylúčení zo štúdie. Deväťdesiattri pacientov bolo zaradených do 1. časti a 65 pacientov bolo zaradených do 2. časti. 49 z týchto (75 %) pacientov štúdiu ukončilo a 27 (42 %) pacientov poskytlo v 7. roku plný rozsah údajov spojených s IQ (Full Scale IQ, FSIQ).
Priemerné ukazovatele kontroly stravy sa u všetkých vekových skupín vo všetkých časových bodoch udržiavali v rozmedzí od 133 μmol/l do 375 μmol/l fenylalanínu v krvi. Na začiatku bolo priemerné skóre Bayley-III (102, SD = 9,1, n = 27), skóre WPPSI-III (101, SD = 11, n = 34) a skóre WISC-IV (113, SD = 9,8, n = 4) v rámci priemerného rozsahu pre normatívnu populáciu.
U 62 pacientov s minimálne dvoma hodnoteniami FSIQ bola dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti priemernej zmeny počas obdobia v priemere 2 rokov -1,6 bodu, v rámci klinicky očakávanej odchýlky ±5 bodov. Pri dlhodobom užívaní Kuvanu s priemerným trvaním 6,5 roka u detí vo veku do 7 rokov pri vstupe do štúdie sa nezistili žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
U pacientov vo veku do 4 rokov s nedostatkom BH4 sa uskutočnili obmedzené štúdie použitím inej liekovej formy rovnakého liečiva (sapropterín) alebo neregistrovaného prípravku BH4.
Absorpcia
Sapropterín sa absorbuje po perorálnom podaní rozpustenej tablety, pričom maximálna koncentrácia v krvi (Cmax) sa dosahuje 3 až 4 hodiny po podaní dávky nalačno. Rýchlosť a miera absorpcie sapropterínu je ovplyvnená jedlom. Absorpcia sapropterínu je vyššia po jedle s vysokým obsahom tuku a kalórií v porovnaní s podaním nalačno, pričom sa dosahujú o 40 – 85 % vyššie maximálne koncentrácie v krvi 4 až 5 hodín po podaní.
Absolútna biodostupnosť ani biodostupnosť u ľudí po perorálnom podaní nie je známa. Distribúcia
V neklinických štúdiách bol sapropterín distribuovaný predovšetkým do obličiek, nadobličiek
a pečene, čo sa stanovilo hladinami celkových a znížených koncentrácií biopterínu. U potkanov po intravenóznom podaní rádioaktívne značeného sapropterínu sa zistilo, že rádioaktivita sa distribuovala do plodov. Vylučovanie celkového biopterínu do mlieka sa preukázalo u potkanov intravenóznym podaním. U potkanov po perorálnom podaní 10 mg/kg dihydrochloridu sapropterínu sa nepozorovalo žiadne zvýšenie celkových koncentrácií biopterínu u plodov ani v mlieku.
Biotransformácia
Dihydrochlorid sapropterínu sa metabolizuje predovšetkým v pečeni na dihydrobiopterín a biopterín. Keďže dihydrochlorid sapropterínu je syntetickou verziou prirodzene sa vyskytujúceho 6R-BH4, predpokladá sa, že bude podstupovať rovnaký metabolizmus, vrátane regenerácie 6R-BH4.
Eliminácia
U potkanov sa dihydrochlorid sapropterínu po intravenóznom podaní vylučuje predovšetkým močom. Po perorálnom podaní sa vylučuje hlavne stolicou, pričom malý podiel sa vylučuje močom.
Populačná farmakokinetika
Analýza populačné farmakokinetiky sapropterínu vrátane pacientov od narodenia do veku 49 rokov preukázala, že telesná hmotnosť je jediným kovariačným parametrom podstatne ovplyvňujúcim klírens alebo objem distribúcie.
Liekové interakcie
Štúdie in vitro
Sapropterín in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4/5, ani neindukoval CYP1A2, 2B6 alebo 3A4/5.
Na základe štúdie in vitro sa zistilo, že existuje možnosť, že dihydrochlorid sapropterínu v terapeutických dávkach inhibuje p-glykoproteín (P-gp) a proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) v čreve. Na inhibíciu BCRP je potrebná vyššia koncentrácia Kuvanu v čreve ako na inhibíciu P-gp, pretože inhibičný účinok na BCRP v čreve (IC50=267 µM) je nižší v porovnaní s P-gp
(IC50=158 µM).
Štúdie in vivo
U zdravých jedincov nemalo podanie jednorazovej maximálnej terapeutickej dávky Kuvanu 20 mg/kg žiadny vplyv na farmakokinetiku súčasne podanej jednorazovej dávky digoxínu (substrát P-gp). Na základe výsledkov štúdií in vitro a in vivo je nepravdepodobné, že súbežné podávanie Kuvanu zvýši systémovú expozíciu liekom, ktoré sú substrátmi BCRP.
