NAVELBINE 10 mg Infúzny koncentrát

Vinorelbín je indikovaný u dospelých pacientov:

• na liečbu pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc v monoterapii alebo v kombinácii s inou chemoterapiou,

• na adjuvantnú liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny,

• na liečbu pokročilého karcinómu prsníka v monoterapii, alebo v kombinácii s inými liečivami.

Výhradne na intravenózne podanie po náležitom nariedení. Intratekálne podanie lieku NAVELBINE môže byť smrteľné. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom, pozri časť 6.6.

Odporúča sa, aby sa NAVELBINE podával infúziou s trvaním 6 – 10 minút po nariedení v 20 – 50 ml 0,9 % (9 mg/ml) injekčného roztoku chloridu sodného alebo 5 % injekčného roztoku glukózy.

Po podaní sa má žila vždy prepláchnuť infúziou minimálne 250 ml izotonického roztoku. Nemalobunkový karcinóm pľúc a pokročilý karcinóm prsníka

Pri monoterapii je zvyčajnou dávkou 25 – 30 mg/m² jedenkrát týždenne.

Pri kombinovanej chemoterapii sa obvykle udržiava zvyčajná dávka (25 – 30 mg/m²), frekvencia podávania sa však zníži, napr. v 1. a 5. deň každé 3 týždne alebo v 1. a 8. deň každé tri týždne podľa liečebného protokolu.

Podávanie u starších pacientov

V klinickej praxi sa u starších pacientov nezistili významné rozdiely týkajúce sa odpovede na liečbu, hoci u niektorých z týchto pacientov nie je možné vylúčiť vyššiu citlivosť. Farmakokinetika vinorelbínu sa vplyvom veku nemení.

Podávanie u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov so stredne závažnou alebo so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lieku NAVELBINE nemení. Napriek tomu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene ako preventívne opatrenie odporúča znížená dávka 20 mg/m² a dôkladné sledovanie hematologických parametrov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Podávanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek:

Keďže sa obličkami vylučuje iba malé množstvo liečiva, z farmakokinetického hľadiska nie je dôvod na zníženie dávky lieku NAVELBINE u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.4, 5.2).

Podávanie u detí

Bezpečnosť a účinnosť u detí neboli stanovené, a preto sa podávanie tohto lieku deťom neodporúča.

• Známa precitlivenosť na vinorelbín a ostatné alkaloidy z rodu Vinca alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (uvedených v časti 6.1).

• Počet neutrofilov < 1 500/mm³ alebo závažná infekcia v súčasnosti alebo jej výskyt v nedávnej minulosti (počas posledných 2 týždňov).

• Počet trombocytov < 100 000/mm³.

• Kombinácia s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

• Laktácia (pozri časť 4.6).

Osobitné upozornenia

NAVELBINE sa má podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie.

Keďže hlavným rizikom spojeným s liekom NAVELBINE je inhibícia hematopoetického systému, počas liečby sa má vykonávať dôkladné sledovanie hematologických parametrov (stanovenie hladiny hemoglobínu a počet leukocytov, neutrofilov a trombocytov v deň každého nového podania lieku).

Hlavnou nežiaducou reakciou, ktorá limituje dávku, je neutropénia. Tento účinok nie je kumulatívny

a najvýraznejšie sa prejaví medzi 7. a 14. dňom po podaní a rýchlo sa vráti do normálneho stavu medzi

Ak sa u pacientov vyskytujú prejavy alebo príznaky infekcie, musia sa bezodkladne vyšetriť.

V populácii pacientov japonskej národnosti sa častejšie hlásila intersticiálna choroba pľúc. Tejto osobitnej populácii pacientov sa má venovať osobitná pozornosť.

Osobitné opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní tohto lieku sa má osobitná pozornosť venovať pacientom s ischemickou chorobou srdca v anamnéze (pozri časť 4.8).

U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetické vlastnosti lieku NAVELBINE nemenia. Informácie týkajúce sa úpravy dávkovania v tejto osobitnej skupine pacientov, pozri v časti 4.2.

Keďže obličkami sa vylučuje iba malé množstvo liečiva, z farmakokinetického hľadiska nie je dôvod na zníženie dávky lieku NAVELBINE u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

NAVELBINE sa nemá podávať súbežne s rádioterapiou, ak ožarované pole zahŕňa pečeň.

Osobitne kontraindikovaný je tento liek v kombinácii s vakcínou proti žltej zimnici a neodporúča sa podávať ho súbežne s inými oslabenými živými vakcínami.

Pri kombinácii lieku NAVELBINE so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.5 - Interakcie špecifické pre vinorelbín) je nutné postupovať s opatrnosťou a jeho

kombinácia s fenytoínom (ako všetky cytotoxické látky) a s itrakonazolom (ako všetky alkaloidy z rodu Vinca) sa neodporúča.

Je potrebné striktne zabrániť akémukoľvek kontaktu lieku s očami; ak je liek vstrieknutý pod tlakom, existuje riziko závažného podráždenia a dokonca ulcerácie rohovky. V prípade akéhokoľvek kontaktu lieku s očami sa majú oči okamžite vypláchnuť 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného.

Pri použití intravenóznej liekovej formy lieku NAVELBINE bol hlásený výskyt pľúcnej toxicity vrátane závažného akútneho bronchospazmu, intersticiálnej pneumonitídy, syndrómu akútnej respiračnej tiesne (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Priemerný čas do nástupu ARDS po podaní vinorelbínu bol jeden týždeň (v rozsahu 3 až 8 dní).

Podávanie infúzie sa musí okamžite prerušiť u pacientov, u ktorých sa objaví nevysvetliteľná dyspnoe, alebo majú akýkoľvek prejav pľúcnej toxicity.

Interakcie spoločné pre všetky cytotoxické látky

Keďže pri nádorových ochoreniach je zvýšené riziko trombózy, často sa pri nich podávajú antikoagulanciá. Vysoká individuálna variabilita zrážanlivosti krvi v priebehu ochorenia a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenie frekvencie monitorovania INR (medzinárodného normalizovaného pomeru), ak sa dospelo

k rozhodnutiu liečiť pacienta perorálnymi antikoagulanciami.

• Kontraindikované súbežné použitie:

  Očkovacia látka proti žltej zimnici: riziko vzniku smrteľného systémového ochorenia vyvolaného očkovaním (pozri časť 4.3).

• Neodporúčané súbežné použitie:

  Oslabené živé vakcíny (informácie o očkovacej látke proti žltej zimnici pozri v kontraindikovanom súbežnom použití): riziko vzniku potenciálne smrteľného systémového ochorenia vyvolaného očkovaním. Toto riziko sa zvyšuje u pacientov, ktorých imunitný systém už je potlačený v dôsledku základného ochorenia. Odporúča sa použiť inaktivovanú očkovaciu látku (napr. proti poliomyelitíde), pokiaľ je táto k dispozícii (pozri časť 4.4).

  Fenytoín: riziko exacerbácie kŕčov následkom poklesu absorpcie fenytoínu v tráviacom trakte vyvolaného cytotoxickým liekom alebo straty účinnosti cytotoxického lieku v dôsledku zvýšenia metabolizmu v pečeni vyvolaného fenytoínom.

• Súbežné použitie, ktoré treba zvážiť:

  Cyklosporín, takrolimus: nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

  Interakcie špecifické pre alkaloidy z rodu Vinca:

• Neodporúčané súbežné použitie:

  Itrakonazol: zvýšenie neurotoxicity alkaloidov rodu Vinca v dôsledku poklesu ich metabolizmu v pečeni.

• Súbežné použitie, ktoré treba zvážiť:

  Mitomycín C: zvýšené riziko vzniku bronchospazmov a dyspnoe, v zriedkavom prípade bola pozorovaná intersticiálna pneumónia.

• Keďže alkaloidy z rodu Vinca sú známe ako substráty pre P-glykoproteín a keďže sa neuskutočnila špecifická štúdia, musí sa postupovať obozretne pri podávaní lieku NAVELBINE v kombinácii so silnými modulátormi tohto membránového transportéra.

  Interakcie špecifické pre vinorelbín:

• Kombinácia lieku NAVELBINE a iných liekov so známym toxickým účinkom na kostnú dreň pravdepodobne zvyšuje myelosupresívne nežiaduce účinky.

• Keďže na metabolizme vinorelbínu sa podieľa hlavne CYP 3A4, kombinácia so silnými inhibítormi tohto izoenzýmu (napr. s ketokonazolom, itrakonazolom) môže zvýšiť koncentrácie vinorelbínu v krvi a kombinácia so silnými induktormi tohto izoenzýmu (napr. s rifampicínom, fenytoínom) môže znížiť koncentrácie vinorelbínu v krvi.

• Pri podávaní lieku NAVELBINE v kombinácii s cisplatinou počas niekoľkých cyklov liečby nedochádza k žiadnej vzájomnej farmakokinetickej interakcii. Avšak výskyt granulocytopénie súvisiacej s použitím lieku NAVELBINE v kombinácii s cisplatinou bol vyšší než pri podávaní lieku NAVELBINE v monoterapii.

  Súbežné podávanie vinorelbínu a lapatinibu v jednej klinickej štúdii fázy I naznačilo zvýšený výskyt neutropénie 3./4. stupňa. V tejto štúdii bola odporúčaná dávka intravenóznej formy vinorelbínu

  v trojtýždňovom režime dávkovania 1. deň a 8. deň 22,5 mg/m² v kombinácii s lapatinibom podávaným každý deň v dávke 1 000 mg. Tento typ kombinácie sa má podávať s opatrnosťou.

Gravidita:

Nie je k dispozícii dostatok údajov o použití vinorelbínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryotoxicitu a teratogenitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov štúdií na zvieratách a farmakologického účinku lieku existuje riziko embryonálnych a fetálnych abnormalít.

NAVELBINE sa nemá používať počas gravidity, ak individuálny očakávaný prínos zreteľne neprevažuje nad potenciálnym rizikom Ak pacientka otehotnie počas liečby, má byť informovaná

o rizikách pre plod a má byť starostlivo sledovaná. Pacientke sa má poskytnúť genetické poradenstvo.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien:

Vzhľadom na genotoxický potenciál vinorelbínu (pozri časť 5.3) majú ženy vo fertilnom veku používať účinnú antikoncepciu počas liečby vinorelbínom a 7 mesiacov po liečbe.

Muži majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby vinorelbínom a 4 mesiace po liečbe. Keďže je vinorelbín genotoxický, genetické poradenstvo sa odporúča aj tým, ktorí chcú po liečbe splodiť dieťa.

Laktácia:

Nie je známe, či sa NAVELBINE vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa vylučovanie lieku NAVELBINE do mlieka nesledovalo. Nie je možné vylúčiť riziko pre dojča, preto sa dojčenie musí pred začiatkom liečby s liekom NAVELBINE ukončiť (pozri časť 4.3).

Fertilita:

Mužom liečeným s liekom NAVELBINE sa odporúča, aby nesplodili dieťa počas liečby a 4 mesiace po liečbe. Pred začatím liečby sa má odporučiť konzervácia spermií pre riziko ireverzibilnej neplodnosti ako následku liečby vinorelbínom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale na základe údajov o farmakodynamickom profile vinorelbín neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov liečených vinorelbínom je však nutná obozretnosť vzhľadom na niektoré nežiaduce účinky tohto lieku.

Nežiaduce reakcie hlásené vo viac ako len ojedinelých prípadoch sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) na základe konvencie frekvencií a klasifikácie orgánových systémov podľa MedDRA.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek sú útlm kostnej drene spojený s neutropéniou, anémia, neurologické poruchy, gastrointestinálna toxicita spojená s nauzeou, vracaním, stomatitídou

a zápchou, prechodné vzostupy výsledkov vyšetrení funkcie pečene, alopécia a lokálna flebitída.

Ďalšie nežiaduce reakcie zozbierané zo skúseností po uvedení lieku na trh a klinických skúšaní sú doplnené podľa klasifikácie MedDRA s frekvenciou neznáme.

Podrobné informácie o nežiaducich reakciách:

Reakcie boli popísané s použitím klasifikácie WHO (1. stupeň = G1; 2. stupeň = G2; 3. stupeň = G3; 4. stupeň = G4; 1. – 4. stupeň = G1-4); 1. – 2. stupeň = G1-2; 3. – 4. stupeň = G3-4).

Infekcie a nákazy

Časté: bakteriálna, vírusová alebo mykotická infekcia na rôznych miestach (dýchacie cesty, močové cesty, GI trakt atď.), mierna až stredne závažná a zvyčajne reverzibilná pri náležitej liečbe.

Menej časté: závažná sepsa niekedy so zlyhaním ďalších orgánov. septikémia.

Veľmi zriedkavé: komplikovaná septikémia a niekedy smrteľná. Neznáme: neutropenická sepsa.

neutropenická infekcia G3-4.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: útlm kostnej drene vedúci hlavne k neutropénii (G3: 24,3 %; G4: 27,8 %), reverzibilnej do 5 až 7 dní a nekumulatívnej postupom času.

anémia (G3-4: 7,4 %).

Časté: môže sa vyskytnúť trombocytopénia (G3-4: 2,5 %), ale len zriedkavo je závažná. Neznáme: febrilná neutropénia.

pancytopénia. leukopénia G1-4.

Poruchy imunitného systému

Neznáme: systémové alergické reakcie ako anafylaxia, anafylaktický šok alebo anafylaktoidná reakcia.

Poruchy endokrinného systému

Neznáme: syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).

Poruchy metabolizmu a výživy Zriedkavé: závažná hyponatriémia. Neznáme: anorexia.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: neurologické poruchy (G3-4: 2,7 %), vrátane straty hlbokých šľachových reflexov.

Po dlhodobo trvajúcej chemoterapii bola hlásená slabosť dolných končatín. Menej časté: závažné parestézie so senzorickými a motorickými príznakmi sú ojedinelé. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Neznáme: bolesť hlavy. závraty. ataxia.

syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: ischemická choroba srdca (angína pektoris, infarkt myokardu, niekedy smrteľný). Veľmi zriedkavé: tachykardia, palpitácie a poruchy srdcového rytmu.

Neznáme: zlyhanie srdca.

Poruchy ciev

Menej časté: arteriálna hypotenzia, arteriálna hypertenzia, návaly tepla a periférny chlad. Zriedkavé: ťažká hypotenzia, kolaps.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: v súvislosti s liečbou s liekom NAVELBINE sa tak, ako pri iných alkaloidoch z rodu Vinca, môže vyskytnúť dyspnoe a bronchospazmus.

Zriedkavé: bola hlásená intersticiálna pneumopatia, niekedy smrteľná. Neznáme: kašeľ G1-2.

syndróm akútnej respiračnej tiesne niekedy smrteľný. pľucná embólia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: stomatitída (G1-4: 15 % pri lieku NAVELBINE v monoterapii).

nauzea a vracanie (G1-2: 30,4 % a G3-4: 2,2 %). Ich výskyt môže znížiť liečba antiemetikami.

Zápcha je hlavným príznakom (G3-4: 2,7 %), ktorá zriedkavo progreduje do paralytického ilea pri použití lieku NAVELBINE v monoterapii a (G3-4: 4,1 %) pri kombinácii lieku NAVELBINE s ďalšími chemoterapeutikami.

Časté: môže sa vyskytnúť hnačka, zvyčajne mierna až stredne závažná.

Zriedkavé: paralytický ileus, liečba sa môže znovu začať po obnovení normálnej pohyblivosti čriev.

Hlásená bola pankreatitída.

Neznáme: krvácanie v gastrointestinálnom trakte.

závažná hnačka. bolesť brucha.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi časté: hlásené boli prechodné vzostupy výsledkov vyšetrení funkcie pečene (G1-2) bez klinických príznakov (AST u 27,6 % pacientov a ALT u 29,3 %).

Neznáme: poruchy funkcie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: môže sa vyskytnúť alopécia, zvyčajne mierneho charakteru (G3-4: 4,1 % pri použití lieku NAVELBINE ako jediného chemoterapeutika).

Zriedkavé: pri liečbe s liekom NAVELBINE boli hlásené generalizované kožné reakcie. Neznáme: syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie.

kožná hyperpigmentácia (serpentínna supravenózna hyperpigmentácia).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: artralgia vrátane bolesti čeľuste a myalgia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: reakcie v mieste vpichu môžu zahŕňať erytém, pálivú bolesť, zmenu farby žily a lokálnu flebitídu (G3-4: 3,7 % pri použití lieku NAVELBINE ako jediného chemoterapeutika).

Časté: u pacientov liečených liekom NAVELBINE sa objavila asténia, únava, horúčka, bolesť na rôznych miestach vrátane bolesti na hrudníku a bolesti v mieste nádoru.

Zriedkavé: pozorovaná bola lokálna nekróza. Výskyt uvedených účinkov je možné obmedziť správnym umiestnením intravenóznej ihly alebo katétra a bolusovou injekciou

s následným dostatočným prepláchnutím žily.

Neznáme: zimnica G1-2.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti.

Pri perorálnej forme lieku Navelbine sa zaznamenali ešte nasledujúce nežiaduce účinky: neuromotorické poruchy, poruchy vnímania chuti, poruchy zraku, insomnia, dysfágia, ezofagitída, zvýšenie telesnej hmotnosti, dyzúria, iné urogenitálne príznaky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Predávkovanie liekom NAVELBINE môže vyvolať hypopláziu kostnej drene niekedy spojenú s infekciou, horúčkou a paralytickým ileom.

Urgentná liečba

Je potrebné prijať všeobecné podporné opatrenia spolu s transfúziou krvi, liečbou rastovými faktormi a širokospektrálnymi antibiotikami, pokiaľ to lekár považuje za nutné.

Antidotum

Nie je k dispozícii antidotum pri predávkovaní liekom NAVELBINE.