Sycrest 5 mg sublingválne tablety Sublingválna tableta

Sycrest je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód u dospelých, ktoré sú spojené s bipolárnou poruchou typu I.

Dávkovanie

Odporúčaná štartovacia dávka Sycrestu v rámci monoterapie je 5 mg dvakrát denne. Jedna dávka sa má užiť ráno a jedna dávka sa má užiť večer. Dávku je možné zvýšiť na 10 mg dvakrát denne na základe individuálnej klinickej odozvy a znášanlivosti. Pozri časť 5.1. V prípade kombinovanej terapie sa odporúča štartovacia dávka 5 mg dvakrát denne. V závislosti od klinickej odozvy a znášanlivosti lieku u jednotlivých pacientov je možné dávku zvýšiť na 10 mg dvakrát denne.

Osobitné skupiny populácie

Starší pacienti

Sycrest sa má u starších pacientov používať s opatrnosťou. U pacientov vo veku 65 rokov a starších sú k dispozícii obmedzené údaje o účinnosti. Dostupné farmakokinetické údaje sú opísané v časti 5.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí majú klírens kreatinínu menej ako 15 ml/min nie sú žiadne skúsenosti s azenapínom.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U niektorých pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) nemožno vylúčiť možnosť zvýšených plazmatických hladín azenapínu a odporúča sa opatrnosť. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) sa pozoroval 7-násobný nárast expozície azenapínu. Sycrest sa preto u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neodporúča.

Pediatrická populácia

V pediatrickej populácii (vo veku 10 – 17 rokov) s manickými alebo zmiešanými epizódami spojenými s bipolárnou poruchou typu I sa vykonala farmakokinetická štúdia a krátkodobá štúdia účinnosti a bezpečnosti. Dlhodobá bezpečnosť v tejto populácii sa skúmala v 50-týždňovej otvorenej

nekontrolovanej predĺženej štúdii. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Tableta sa nemá vybrať z blistra, pokým ju pacient nie je pripravený užiť. Pri zaobchádzaní s tabletou je potrebné mať suché ruky. Tableta sa nemá pretláčať cez obal. Obal tablety sa nesmie prestrihnúť ani pretrhnúť. Farebný štítok sa má stiahnuť a tableta sa má opatrne vybrať. Tableta sa nesmie drviť.

Aby sa zabezpečila optimálna absorpcia, sublingválne tablety Sycrest sa majú vložiť pod jazyk

a nechať úplne rozpustiť. Tableta sa rozpustí v slinách v priebehu niekoľkých sekúnd. Sublingválne tablety Sycrest sa nemajú hrýzť ani prehĺtať. Po podaní sa nemá počas 10 minút jesť ani piť.

Keď sa používa v kombinácii s inými liekmi, Sycrest sa má užiť ako posledný.

Liečba Sycrestom sa neodporúča u pacientov, ktorí nie sú schopní dodržiavať tento spôsob podávania, pretože biologická dostupnosť azenapínu pri prehĺtaní je nízka (< 2 % pri perorálnej tabletovej liekovej forme).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Starší pacienti so psychózou spojenou s demenciou

Starší pacienti so psychózou spojenou s demenciou, ktorí sú liečení antipsychotikami, majú zvýšené riziko úmrtia.

Sycrest nie je schválený na liečbu pacientov so psychózou spojenou s demenciou a neodporúča sa používať u tejto osobitnej skupiny pacientov.

Neuroleptický malígny syndróm

V súvislosti s antipsychotikami vrátane azenapínu sa hlásil výskyt neuroleptického malígneho syndrómu (NMS), ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou nestabilitou, zmenou stavu vedomia a zvýšenou hladinou sérovej kreatínfosfokinázy. K ďalším klinickým prejavom môže patriť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek.

V prípade, že sa u pacienta rozvinú prejavy a symptómy naznačujúce NMS, Sycrest sa musí vysadiť. Záchvaty

V klinických skúšaniach sa počas liečby azenapínom príležitostne hlásili prípady záchvatov. Sycrest

sa má preto používať opatrne u pacientov, ktorí majú záchvatovú poruchu v anamnéze alebo majú stavy spojené so záchvatmi.

Samovražda

Pri psychotických ochoreniach a bipolárnej poruche je prítomná možnosť pokusu o samovraždu a vysoko rizikových pacientov treba popri liečbe dôkladne sledovať.

Ortostatická hypotenzia

Azenapín môže najmä v úvode liečby vyvolať ortostatickú hypotenziu a synkopu, čo pravdepodobne súvisí s jeho antagonistickými α1-adrenergickými vlastnosťami. Starší pacienti sú zvlášť vystavení riziku výskytu ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.8). V klinických skúšaniach sa počas liečby Sycrestom príležitostne hlásili prípady synkopy. Sycrest sa má použiť s opatrnosťou u starších pacientov a u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. zlyhanie srdca, infarkt alebo ischémia myokardu, poruchy prevodného systému), s cerebrovaskulárnym ochorením alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).

Tardívna dyskinéza

Lieky s antagonistickými vlastnosťami na dopamínových receptoroch sa spájajú s indukciou tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. V klinických skúšaniach sa počas liečby azenapínom príležitostne hlásili prípady tardívnej dyskinézy.

Nástup extrapyramídových symptómov je rizikovým faktorom pre tardívnu dyskinézu. Ak sa

u pacienta liečeného Sycrestom vyskytnú prejavy a symptómy tardívnej dyskinézy, je treba zvážiť vysadenie liečby.

Hyperprolaktinémia

U niektorých pacientov liečených Sycrestom sa pozorovalo zvýšenie hladiny prolaktínu. V klinických skúšaniach sa v súvislosti s abnormálnou hladinou prolaktínu hlásilo niekoľko nežiaducich reakcií.

Interval QT

Klinicky významné predĺženie QT v súvislosti s azenapínom sa nezdá byť pravdepodobné. Opatrne sa musí postupovať pri predpisovaní Sycrestu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením QT v rodinnej anamnéze a pri súčasnom používaní s inými liekmi, ktoré predlžujú interval QT.

Hyperglykémia a diabetes mellitus

Počas liečby azenapínom sa zriedkavo hlásila hyperglykémia alebo exacerbácia už existujúceho diabetu. Hodnotenie súvislosti medzi používaním atypických antipsychotík a abnormalitami glukózy komplikuje možnosť zvýšeného sprievodného rizika diabetes mellitus u pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou a zvyšujúca sa incidencia diabetes mellitus v celkovej populácii.

U diabetických pacientov a u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus sa odporúča náležité monitorovanie klinického stavu.

Dysfágia

Antipsychotická liečba bola spojená s dysmotilitou pažeráka a s aspiráciou. U pacientov liečených Sycrestom sa príležitostne hlásili prípady dysfágie.

Regulácia telesnej teploty

Antipsychotiká môžu narúšať schopnosť organizmu znižovať vnútornú telesnú teplotu. Z klinických skúšaní vyplýva, že azenapín nevyvoláva klinicky významnú dysreguláciu telesnej teploty. Ak sa Sycrest predpisuje pacientom, ktorí sa ocitnú v situáciách vedúcich k zvýšeniu vnútornej telesnej teploty, napr. namáhavé cvičenie, vystavenie nadmerným teplotám, súbežná liečba liekmi

s anticholinergickou aktivitou alebo dehydratácia, odporúča sa vhodná starostlivosť.

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene

Expozícia azenapínu je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) 7-násobne zvýšená. Sycrest sa preto u týchto pacientov neodporúča.

Parkinsonova choroba a demencia s Lewyho telieskami

Pri predpisovaní Sycrestu majú lekári posúdiť riziká a prínosy u pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s Lewyho telieskami (DLB, Dementia with Lewy Bodies), pretože v oboch skupinách môže byť zvýšené riziko neuroleptického malígneho syndrómu, ako aj zvýšená citlivosť na antipsychotiká. Táto zvýšená citlivosť sa môže okrem extrapyramídových symptómov prejavovať zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nestabilitou s častým výskytom pádov.

Pády

Azenapín môže vyvolať nežiaduce účinky ako sú somnolencia, ortostatická hypotenzia, závraty a extrapyramídové príznaky, ktoré môžu viesť k pádom a následne k zlomeninám alebo iným poraneniam. Pacienti s rizikom pádu sa majú pred predpísaním azenapínu posúdiť.

Vzhľadom na primárne účinky azenapínu na centrálny nervový systém (CNS) (pozri časť 4.8) sa má pri jeho užívaní v kombinácii s ďalšími liekmi s centrálnym účinkom postupovať opatrne. Pacienti majú byť informovaní, aby sa počas užívania Sycrestu vyhli alkoholu.

Možný vplyv iných liekov na účinok Sycrestu

Azenapín sa primárne vylučuje priamou glukuronidáciou pomocou UGT1A4 a oxidatívnou metabolizáciou prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450 (hlavne CYP1A2). Skúmali sa možné účinky inhibítorov a induktora niektorých uvedených enzýmových dráh na farmakokinetiku azenapínu, konkrétne fluvoxamín (inhibítor CYP1A2), paroxetín (inhibítor CYP2D6), imipramín (inhibítor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidín (inhibítor CYP3A4/2D6/1A2), karbamazepín (induktor CYP3A4/1A2) a valproát (inhibítor UGT). Žiadny z interagujúcich liekov okrem fluvoxamínu nespôsoboval klinicky významné zmeny vo farmakokinetike azenapínu.

Počas kombinovaného podávania jednorazovej dávky azenapínu 5 mg a fluvoxamínu 25 mg dvakrát denne došlo k 29 % nárastu AUC azenapínu. Plná terapeutická dávka fluvoxamínu by pravdepodobne spôsobila vyšší nárast plazmatickej koncentrácie azenapínu. Preto sa má k súbežnému podávaniu azenapínu a fluvoxamínu pristupovať s opatrnosťou.

Možný vplyv Sycrestu na iné lieky

Vzhľadom na α1-adrenergický antagonizmus s potenciálom pre vyvolanie ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4) môže Sycrest zosilňovať účinky niektorých antihypertenzívnych látok.

Azenapín môže antagonizovať účinok levodopy a agonistov dopamínu. Ak je táto kombinácia považovaná za nevyhnutnú, pre každú liečbu sa má predpísať najnižšia účinná dávka.

Štúdie in vitro naznačujú, že azenapín slabo inhibuje CYP2D6. Klinické štúdie liekových interakcií zamerané na vplyv inhibície CYP2D6 azenapínom preukázali nasledovné výsledky:

• Meral sa pomer dextrorfánu/dextrometorfánu (DX/DM) ako ukazovateľ aktivity CYP2D6 po súbežnom podaní dextrometorfánu a azenapínu u zdravých dobrovoľníkov. Liečba azenapínom 5 mg dvakrát denne viedla k nepatrnému poklesu pomeru DX/DM na 0,43, čo svedčí o inhibícii CYP2D6. V rámci tej istej štúdie sa zaznamenal počas podávania 20 mg paroxetínu raz denne pokles pomeru DX/DM na 0,032.

• V samostatnej štúdii nemalo súbežné podanie jednorazovej dávky 75 mg imipramínu a jednorazovej dávky 5 mg azenapínu vplyv na plazmatickú koncentráciu metabolitu dezipramínu (substrát CYP2D6).

• Súbežné podanie jednorazovej dávky 20 mg paroxetínu (substrát a inhibítor CYP2D6) počas liečby azenapínom 5 mg dvakrát denne u 15 zdravých mužov viedlo k takmer 2-násobnému nárastu expozície paroxetínu.

In vivo sa azenapín javí ako nanajvýš slabý inhibítor CYP2D6. Azenapín však môže zvýšiť inhibičný účinok paroxetínu na jeho vlastný metabolizmus.

Sycrest sa má preto podávať s opatrnosťou súbežne s liekmi, ktoré sú substrátmi aj inhibítormi CYP2D6.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Sycrestu u gravidných žien. V štúdiách so zvieratami nebol azenapín teratogénny. V štúdiách so zvieratami sa zistili toxické účinky na matku a embryo (pozri časť 5.3).

U novorodencov po pôrode, ktorí boli vystavení počas tretieho trimestra gravidity antipsychotikám (vrátane Sycrestu), existuje riziko vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové symptómy a/alebo symptómy z vysadenia lieku, ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní.

U novorodencov sa hlásili agitovanosť, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo ťažkosti pri kŕmení. Preto majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Sycrest sa má počas tehotenstva použiť iba v prípade, ak klinický stav ženy vyžaduje liečbu azenapínom a ak potenciálny prínos preváži možné riziko pre plod.

Laktácia

U potkanov sa počas laktácie azenapín vylučoval do mlieka. Nie je známe, či sa azenapín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Laktácia sa má počas liečby Sycrestom ukončiť.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne poruchy plodnosti (pozri časť 5.3).

Azenapín môže vyvolávať somnolenciu a sedáciu. Preto je potrebné pacientov varovať, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, až kým si nie sú dostatočne istí, že liečba Sycrestom nemá na nich nepriaznivý účinok.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek spojené s použitím azenapínu v klinických skúšaniach boli somnolencia a úzkosť. Hlásili sa závažné reakcie z precitlivenosti. Ďalšie závažné nežiaduce reakcie na liek sú podrobnejšie opísané v časti 4.4.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Incidencia nežiaducich reakcií na liek spojených s liečbou azenapínom je uvedená v tabuľke nižšie. Tabuľka je založená na nežiaducich reakciách hlásených počas klinických skúšaní a/alebo počas používania po uvedení lieku na trh.

Všetky nežiaduce reakcie na liek sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie; veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie na liek usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

*Pozri podčasť „Pády“ nižšie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Extrapyramídové symptómy (EPS)

V klinických skúšaniach bol výskyt extrapyramídových symptómov u pacientov liečených azenapínom vyšší ako pri placebe (15,4 % oproti 11,0 %).

Krátkodobé (6 týždňov) klinické skúšania u pacientov so schizofréniou liečených azenapínom poukázali na vzťah medzi dávkou a odpoveďou pri akatízii a zvyšujúci sa trend s vyššími dávkami pri parkinsonizme.

Na základe malej farmakokinetickej štúdie sa pediatrickí pacienti pri začiatočnej dávke azenapínu zdali byť citlivejší na dystóniu v prípade, že sa nedodržala pozvoľná vzostupná titračná schéma dávky (pozri časť 5.2). Výskyt dystónie v pediatrických klinických skúšaniach s použitím pozvoľnej vzostupnej titračnej schémy dávky bol podobný ako v skúšaniach u dospelých pacientov.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V kombinovaných krátkodobých a dlhodobých skúšaniach pri schizofrénii a bipolárnej mánii u dospelých bola priemerná zmena telesnej hmotnosti pri azenapíne 0,8 kg. V krátkodobých

skúšaniach pri schizofrénii bol podiel osôb s klinicky významným prírastkom telesnej hmotnosti

(v koncovom bode ≥ 7 % prírastok telesnej hmotnosti z východiskovej hodnoty) 5,3 % pri azenapíne v porovnaní s 2,3 % pri placebe. V krátkodobých skúšaniach s flexibilnou dávkou pri bipolárnej mánii bol podiel osôb s klinicky významným prírastkom telesnej hmotnosti (v koncovom bode ≥ 7 % prírastok telesnej hmotnosti z východiskovej hodnoty) 6,5 % pri azenapíne v porovnaní s 0,6 % pri placebe.

V 3-týždňovom, placebom kontrolovanom, randomizovanom skúšaní účinnosti a bezpečnosti s fixnou dávkou u pediatrických pacientov vo veku 10 – 17 rokov s bipolárnou poruchou typu I, bola priemerná zmena telesnej hmotnosti z východiskovej hodnoty po koncový bod pri dávkach placeba a azenapínu 2,5 mg, 5 mg a 10 mg dvakrát denne 0,48; 1,72; 1,62 a 1,44 kg, v uvedenom poradí. Podiel osôb

s klinicky významným prírastkom telesnej hmotnosti (≥ 7 % prírastok telesnej hmotnosti

z východiskovej hodnoty v 21. dni) bol 14,1 % pri dávke azenapínu 2,5 mg dvakrát denne, 8,9 % pri dávke azenapínu 5 mg dvakrát denne a 9,2 % pri dávke azenapínu 10 mg dvakrát denne, v porovnaní s 1,1 % pri placebe. V dlhodobom predĺženom skúšaní (50 týždňov) sa celkovo u 34,8 % osôb vyskytlo klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti (t.j. ≥ 7 % zvýšenie telesnej hmotnosti

v koncovom bode). Celkové priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti v koncovom bode štúdie bolo 3,5 (5,76) kg.

Ortostatická hypotenzia

Výskyt ortostatickej hypotenzie u starších osôb bol 4,1 % v porovnaní s 0,3 % v kombinovanej populácii fázy 2/3 skúšania.

Pády

Pády sa môžu vyskytnúť ako dôsledok jednej alebo viacerých nežiaducich udalostí ako sú: somnolencia, ortostatická hypotenzia, závraty, extrapyramídové príznaky.

Hepatálne enzýmy

Často, najmä v ranej fáze liečby, sa pozorovali prechodné, asymptomatické zvýšenia hladiny pečeňových transamináz, alaníntransferázy (ALT), aspartáttransferázy (AST).

Ďalšie zistenia

U pacientov liečených azenapínom sa hlásili cerebrovaskulárne príhody, avšak nie je žiaden dôkaz o nadmernej incidencii oproti tomu, čo sa očakáva u dospelých vo veku medzi 18 a 65 rokov.

Azenapín má anestetické vlastnosti. Priamo po podaní sa môžu vyskytnúť orálna hypestézia a orálna parestézia a zvyčajne vymiznú v priebehu 1 hodiny.

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených azenapínom zaznamenali hlásenia závažných reakcií z precitlivenosti vrátane anafylaktických/anafylaktoidných reakcií, angioedému, opuchu jazyka a hrdla (faryngeálny edém).

Pediatrická populácia

Azenapín nie je indikovaný na liečbu u detských a dospievajúcich pacientov vo veku do 18 rokov (pozri časť 4.2).

Klinicky relevantné nežiaduce udalosti zistené v pediatrických skúšaniach u pacientov s bipolárnou poruchou a schizofréniou boli podobné tým, ktoré sa pozorovali v skúšaniach u dospelých pacientov s bipolárnou poruchou a schizofréniou.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 5 % a najmenej dvojnásobná hodnota oproti placebu)

u pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou typu I boli somnolencia, sedácia, závrat, dysgeúzia, orálna hypestézia, orálna parestézia, nauzea, zvýšená chuť do jedla, únava a zvýšená telesná hmotnosť (pozri Zvýšenie telesnej hmotnosti vyššie).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (podiel pacientov ≥ 5 % a najmenej dvojnásobná hodnota oproti placebu) u pediatrických pacientov so schizofréniou boli somnolencia, sedácia, akatízia, závrat a orálna hypestézia. Pri dávke Sycrestu 2,5 mg dvakrát denne (9,5 %) a dávke Sycrestu 5 mg dvakrát denne (13,1 %) bol štatisticky významne vyšší výskyt pacientov s ≥ 7 % prírastkom telesnej hmotnosti (z východiskovej hodnoty po koncový bod) v porovnaní s placebom (3,1 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V programe s azenapínom sa hlásilo niekoľko prípadov predávkovania. Hlásené odhadované dávky boli medzi 15 a 400 mg. Vo väčšine prípadov nebolo zrejmé, či sa azenapín užil sublingválne.

Nežiaduce reakcie spojené s liečbou zahŕňali agitovanosť a zmätenosť, akatíziu, orofaciálnu dystóniu, sedáciu a asymptomatické nálezy na EKG (bradykardiu, supraventrikulárne komplexy, intraventrikulárne predĺženie prevodu).

Nie sú známe špecifické informácie o liečbe predávkovania Sycrestom. Pre Sycrest neexistuje žiadne špecifické antidotum. Má sa zvážiť možnosť účinku viacerých liekov. Na detegovanie možných arytmií je nevyhnutné kardiovaskulárne monitorovanie a manažment predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržanie primeranej oxygenácie a ventilácie dýchacích ciest, ako aj manažment symptómov. Hypotenzia a obehový kolaps sa majú liečiť náležitými opatreniami, ako sú intravenózne tekutiny a/alebo sympatomimetické liečivá (adrenalín a dopamín sa nemajú použiť, keďže stimulácia beta-receptorov môže zhoršiť hypotenziu v podmienkach alfa-blokády indukovanej Sycrestom).

V prípade závažných extrapyramídových symptómov sa majú podať anticholinergiká. Dôkladný lekársky dozor a monitorovanie majú pokračovať, až kým sa pacient neuzdraví.