Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov ATC kód: D11AH05

Mechanizmus účinku

Dupilumab je rekombinantná humánna monoklonálna protilátka IgG4, ktorá inhibuje signálne dráhy interleukínu 4 a interleukínu 13. Dupilumab inhibuje signalizáciu IL-4 prostredníctvom receptoru typu I (IL-4Rα/γc) a signálne dráhy obidvoch IL-4 a IL-13 prostredníctvom receptora typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 a IL-13 sú hlavnými príčinami zápalového ochorenia typu 2 u ľudí, akým je napr. atopická dermatitída, astma, EoE a CSU. Tým, že dupilumab blokuje dráhu IL-4/IL-13, klesá

u pacientov veľa markerov súvisiacich so zápalom typu 2. Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach s atopickou dermatitídou liečba dupilumabom súvisela s poklesom koncentrácie biomarkerov imunity typu 2, napr.chemokínu TARC/CCL17 (thymus and

activation-regulated chemokine), celkového IgE v sére a pre alergiu špecifického IgE v sére oproti východiskovej hodnote. Počas liečby dupilumabom u dospelých a dospievajúcich s atopickou dermatitídou sa zaznamenalo zníženie hladiny laktátdehydrogenázy (LDH), biomarkera, ktorý súvisí s aktivitou a závažnosťou atopickej dermatitídy.

U dospelých a dospievajúcich pacientov s astmou liečba dupilumabom v porovnaní s placebom výrazne znížila FeNO a cirkulujúce koncentrácie eotaxínu-3, celkového IgE, alergénovo špecifického IgE, TARC a periostínu, biomarkerov typu 2 hodnotených v klinických štúdiách. Tieto zníženia

u zápalových biomarkerov typu 2 boli pre 200 mg Q2W a 300 mg Q2W režimy porovnateľné. U pediatrických pacientov (vo veku 6 až 11 rokov) s astmou liečba dupilumabom v porovnaní s placebom výrazne znížila FeNO a cirkulujúce koncentrácie celkového IgE, alergénovo špecifického IgE a TARC, biomarkerov typu 2 hodnotených v klinických štúdiách. Tieto markery boli blízko

maximálnej supresie po 2 týždňoch liečby, okrem IgE, ktorý klesal pomalšie. Tieto účinky pretrvávali počas celej doby liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri atopickej dermatitíde

Dospievajúci s atopickou dermatitídou (vo veku 12 až 17 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť monoterapie dupilumabom u dospievajúcich pacientov bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (AD-1526) u 251 dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou (AD) definovanou skóre IGA (Investigator’s Global Assessment) ≥ 3 v celkovom hodnotení AD lézií na škále závažnosti od 0 do 4, skóre EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 na škále závažnosti od 0 do 72 a minimálnym rozsahom postihnutej plochy povrchu tela (BSA, body surface area) ≥ 10 %. Vhodní pacienti zaradení do tejto štúdie absolvovali už v minulosti lokálnu liečbu bez primeranej odpovede.

Pacienti, ktorí dostali dupilumab podaný subkutánnymi (s.c.) injekciami buď ako 1.: úvodnú dávku 400 mg dupilumabu (dve 200 mg injekcie) v deň 1, po ktorej nasledovalo 200 mg raz za dva týždne (Q2W) u pacientov s východiskovou hmotnosťou < 60 kg alebo úvodnú dávku 600 mg dupilumabu (dve 300 mg injekcie) v deň 1, po ktorej nasledovala 300 mg dávka Q2W u pacientov s východiskovou hmotnosťou ≥ 60 kg; alebo 2.: úvodnú dávku 600 mg dupilumabu (dve 300 mg injekcie) v deň 1, po ktorej nasledovala dávka 300 mg každé 4 týždne (Q4W) bez ohľadu na východiskovú telesnú hmotnosť; alebo 3.: liečbu zodpovedajúcu placebu. V prípadoch, keď bolo potrebné zvládnuť príznaky intolerancie, pacienti mohli na základe zváženia investigátora dostať záchrannú liečbu. Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu boli považovaní za non-respondérov.

V tejto štúdii bol priemerný vek 14,5 roka, medián hmotnosti bol 59,4 kg; 41,0 % bolo žien, 62,5 % belochov, 15,1 % príslušníkov ázijskej rasy a 12,0 % černochov. Na začiatku malo 46,2 % pacientov východiskové IGA skóre 3 (stredná AD), 53,8 % pacientov malo východiskové IGA 4 (závažná AD), priemerný rozsah postihnutej plochy BSA bol 56,5 % a 42,4 % pacientov užívalo predtým systémové imunosupresíva. Tiež východiskové priemerné skóre Indexu plochy a závažnosti ekzému (EASI, Eczema Area and Severity Index) bolo 35,5; východisková priemerná týždňová hodnota svrbenia podľa škály NRS (Numerical Rating Scale) bola 7,6, východiskové priemerné skóre indexu POEM (Patient Oriented Eczema Measure) bolo 21,0 a východiskové priemerné skóre indexu CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index) bolo 13,6. Celkovo 92,0 % pacientov malo aspoň jedno komorbidné alergické ochorenie; 65,6 % alergickú rinitídu, 53,6 % astmu a 60,8 % potravinovú alergiu.

Združeným primárnym ukazovateľom bol pomer pacientov s IGA 0 alebo 1 (“čistý” alebo “takmer čistý”), najmenej 2-bodové zlepšenie a pomer pacientov s EASI-75 (zlepšenie aspoň o 75 % v EASI), oproti východiskovej hodnote v 16. týždni.

Klinická odpoveď

Výsledky účinnosti v 16. týždni v štúdii u dospievajúcic s atopickou dermatitídou sú uvedené v Tabuľke 9.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti dupilumabu v štúdii u dospievajúcich s atopickou dermatitídou v

16. týždni (FAS)

a analýza celého súboru (FAS, Full Analysis Set) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov.

b respondér bol definovaný ako jedinec s IGA 0 alebo 1 (“čistý” alebo “takmer čistý”) so snížením ≥ 2 bodov na IGA škále 0-4.

c pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti s chýbajúcimi údajmi, boli považovaní za non-respondérov (58,8 % v ramene s placebom a 20,7 % v ramene s dupilumabom, v uvedenom poradí).

d p–hodnota < 0,0001 (štatisticky významná oproti placebu s úpravou pre multiplicitu)

e nominálna p–hodnota < 0,0001

V skupine randomizovanej s placebom potrebovalo záchrannú liečbu (lokálne kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy alebo systémové nesteroidové imunosupresíva) väčšie percento pacientov v porovnaní so skupinou s dupilumabom (58,8 % a 20,7 %, v uvedenom poradí).

Signifikantne väčší podiel pacientov randomizovaných na dupilumab dosiahol rýchle zlepšenie svrbenia podľa škály NRS v porovnaní s placebom (definované ako > 4-bodové zlepšenie už v

4. týždni; nominálne p < 0,001) a podiel pacientov reagujúcich na svrbenie NRS sa naďalej zvyšoval počas obdobia liečby.

V porovnaní s placebom sa v skupine s dupilumabom výrazne zlepšili symptómy hlásené pacientmi, vplyv AD na spánok a kvalitu života súvisiacu so zdravím hodnotenú pomocou skóre POEM a CDLQI v 16. týždni.

Dlhodobá účinnosť dupilumabu u dospievajúcich pacientov so stredne závažnou až závažnou AD, ktorí sa v minulosti zúčastnili klinických skúšaní bola hodnotená v otvorenej rozšírenej štúdii (AD-1434). Údaje o účinnosti z tejto štúdie naznačujú, že klinický prínos dosiahnutý v 16. týždni pretrvával v 52. týždni.

Pediatrická populácia (vek 6 až 11 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť dupilumabu u pediatrických pacientov súbežne s TCS bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (AD-1652) u 367 pacientov vo veku od 6 do 11 rokov, so závažnou AD definovanou pomocou IGA skóre 4

(stupnica od 0 do 4), skóre indexu EASI ≥ 21 (stupnica od 0 do 72) a minimálnym postihnutím BSA

≥ 15 %. Vhodní pacienti zaradení do tejto klinickej štúdie mali v minulosti neadekvátnu odpoveď na lokálnu liečbu. Zaradenie bolo stratifikované pomocou východiskovej telesnej hmotnosti (< 30 kg;

≥ 30 kg).

Pacienti v skupine s dupilumabom Q2W + TCS s telesnou hmotnosťou < 30 kg dostali úvodnú dávku 200 mg v 1. deň, po ktorej nasledovalo 100 mg Q2W od 2. do 14. týždňa a pacienti s východiskovou hmotnosťou ≥ 30 kg dostali úvodnú dávku 400 mg v 1. deň, po ktorej nasledovalo 200 mg Q2W od

2. do 14 týždňa. Pacienti v skupine s dupilumabom Q4W + TCS dostali úvodnú dávku 600 mg v

1. deň, po ktorej nasledovalo 300 mg Q4W od 4. do 12. týždňa, bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

V tejto štúdii bol priemerný vek 8,5 roka, medián hmotnosti bol 29,8 kg, 50,1 % pacientov boli ženy, 69,2 % boli belosi, 16,9 % boli černosi a 7,6 % boli príslušníci ázijskej rasy. Na začiatku bol priemerný rozsah postihnutej plochy BSA 57,6 % a 16,9 % pacientov užívalo predtým systémové nesteroidové imunosupresíva. Taktiež východiskové priemerné skóre Indexu plochy a závažnosti ekzému (EASI, Eczema Area and Severity Index) bolo 37,9 a týždenný priemer denného najhoršieho skóre svrbenia bol 7,8 na škále 0-10, východiskové priemerné skóre škály SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) bolo 73,6, východiskové priemerné skóre indexu POEM (Patient Oriented Eczema Measure) bolo 20,9 a východiskové priemerné skóre indexu CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index) bolo 15,1. Celkovo 91,7 % pacientov malo aspoň jedno komorbidné alergické ochorenie; 64,4 % potravinovú alergiu, 62,7 % inú alergiu, 60,2 % alergickú rinitídu a 46,7 % malo astmu.

Združeným primárnym ukazovateľom bol pomer pacientov s IGA 0 alebo 1 (“čistý” alebo “takmer čistý”), najmenej 2-bodové zlepšenie a pomer pacientov s EASI-75 (zlepšenie aspoň o 75 % v EASI), oproti východiskovej hodnote v 16. týždni.

Klinická odpoveď

V Tabuľke 10 sú uvedené výsledky východiskovej hmotnostnej úrovne pre schválené dávkovacie režimy.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti dupilumabu so súbežným TCS v AD-1652 v 16. týždni (FAS)a

a celý analyzovaný súbor (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov.

b respondent bol definovaný ako pacient s IGA 0 alebo 1 (“čistý” alebo “takmer čistý”).

c pacienti, ktorí dostali zachraňujúcu liečbu alebo mali chýbajúce údaje boli považovaní za non-respondérov.

d v 1. deň pacienti dostali 600 mg dupilumabu (pozri časť 5.2).

e v 1. deň pacienti dostali 400 mg dupilumabu (východisková hmotnosť ≥ 30 kg).

f p-hodnota < 0,0001 (všetky štatisticky významné oproti placebu s úpravou pre multiplicitu)

g nominálna p–hodnoty < 0,0001

h nominálna p–hodnota = 0,0002

Väčší podiel pacientov randomizovaných na dupilumab + TCS dosiahol zlepšenie podľa merania maximálnych hodnôt škály svrbivosti NRS v porovnaní s placebom + TCS (definované ako ≥ 4-bodové zlepšenie v 4. týždni).

Skupiny s dupilumabom významne zlepšili pacientmi hlásené príznaky, vplyv AD na spánok a kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú prostredníctvom POEM a CDLQI skóre v 16. týždni v porovnaní s placebom.

Dlhodobá účinnosť dupilumabu + TCS u pediatrických pacientov s atopickou dermatitídou, ktorí sa v minulosti zúčastnili klinických skúšaní s dupilumabom + TCS bola hodnotená v otvorenej rozšírenej štúdii (AD-1434). Údaje účinnosti z tohoto skúšania naznačujú, že klinický benefit nadobodnutý v

16. týždni sa udržal do 52. týždňa. Niektorí pacienti, ktorí dostávali dupilumab 300 mg Q4W + TCS preukázali ďalší klinický benefit, keď prešli na dupilumab 200 mg Q2W + TCS. Bezpečnostný profil dupilumabu u pacientov sledovaných počas 52. týždňa bol podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému v 16. týždni v štúdiách AD-1526 a AD-1652.

Pediatrická populácia (vo veku 6 mesiacov až 5 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť dupilumabu + TCS u pediatrických pacientov sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (AD-1539) so 162 pacientmi vo veku 6 mesiacov až 5 rokov so stredne závažnou až závažnou AD (ITT populácia) definovanou pomocou IGA skóre ≥ 3 (stupnica od 0 až 4), skóre indexu EASI ≥ 16 (stupnica od 0 až 72) a minimálnym postihnutím BSA ≥ 10. Zo 162 pacientov malo 125 pacientov závažnú AD definovanú pomocou IGA skóre 4. Vhodní pacienti zaradení do tejto štúdie mali v minulosti neadekvátnu odpoveď na lokálnu liečbu. Zaradenie bolo stratifikované pomocou východiskovej telesnej hmotnosti (≥ 5 až < 15 kg a ≥ 15 až < 30 kg).

Pacienti v skupine s dupilumabom Q4W + TCS s východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 5 až < 15 kg

dostali úvodnú dávku 200 mg na 1. deň, po ktorej nasledovalo 200 mg Q4W od 4. týždňa do

12. týždňa a pacienti s východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 15 až < 30 kg dostali úvodnú dávku 300 mg na 1. deň, po ktorej nasledovalo 300 mg Q4W od 4. týždňa do 12. týždňa. Pacientom bolo povolené podanie záchrannej liečby podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu, boli považovaní za nereagujúcich na liečbu.

V štúdii AD-1539 bol priemerný vek 3,8 roka, medián telesnej hmotnosti bol 16,5 kg, 38,9 % pacientov boli ženy, 68,5 % boli belosi, 18,5 % boli černosi a 6,2 % boli príslušníci ázijskej rasy. Na začiatku bolo priemerné postihnutie BSA 58,4 % a 15,5 % už predtým užívalo systémové nesteroidné imunosupresíva. Tiež na začiatku bolo priemerné skóre indexu EASI 34,1 a týždenný priemer denného najhoršieho skóre svrbenia bol 7,6 na stupnici 0-10. Celkovo 81,4 % pacientov malo aspoň jedno komorbidné alergické ochorenie; potravinové alergie malo 68,3 %, iné alergie malo 52,8 %, alergickú rinitídu malo 44,1 % a astmu malo 25,5 %.

Tieto základné charakteristiky ochorenia boli porovnateľné medzi populáciami so stredne závažnou až závažnou a závažnou AD.

Združeným primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s IGA 0 alebo 1 (“čistý” alebo “takmer čistý”) najmenej 2-bodové zlepšenie a podiel pacientov s indexom EASI-75 (zlepšenie aspoň o 75 % v indexe EASI) oproti východiskovej hodnote v 16. týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s IGA 0 (čistý) alebo 1 (takmer čistý) v 16. týždni.

Klinická odpoveď

Výsledky účinnosti v 16. týždni v štúdii AD-1539 sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti dupilumabu so súbežným TCS v štúdii AD-1539 v 16. týždni (FAS)a

aCelý analyzovaný súbor (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov.

bReagujúci na liečbu bol definovaný ako pacient s IGA 0 alebo 1 (“čistý” alebo “takmer čistý”).

cPacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu (62 % v skupine s placebom a 19 % v skupine s dupilumabom) alebo mali chýbajúce údaje boli považovaní za nereagujúcich na liečbu.

dNa 1. deň pacienti dostali 200 mg (5 až < 15 kg) alebo 300 mg (15 až < 30 kg) dupilumabu.

ep–hodnota < 0,0001,fnominálna p-hodnota < 0,05, gnominálna p-hodnota < 0,0001, hnominálna p-hodnota < 0,005, inominálna p-hodnota < 0,001

*Opatrovateľ oznámil výsledok

Významne väčší podiel pacientov randomizovaných na dupilumab + TCS dosiahol rýchle zlepšenie v najhoršom škriabaní/svrbení podľa NRS v porovnaní s placebom + TCS (definované ako ≥ 4-bodové zlepšenie už v 3. týždni, nominálna hodnota p < 0,005) a podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu pri najhoršom škrabaní/svrbení podľa NRS sa počas obdobia liečby naďalej zvyšoval.

V tejto štúdii dupilumab významne zlepšil kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou CDLQI (u 85 pacientov vo veku 4 až 5 rokov) a IDQOL (u 77 pacientov vo veku 6 mesiacov až 3 rokov). V ITT populácii sa pozorovali významnejšie LS priemerné zmeny v skórach CDLQI a

IDQOL od východiskovej hodnoty do 16. týždňa v skupine s dupilumabom + TCS (-10,0 a -10,9) v porovnaní so skupinou s placebom + TCS (-2,5 a -2,0) (p < 0,0001). Podobné zlepšenia v CDLQI aj IDQOL sa pozorovali v populácii so závažnou AD.

Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť dupilumabu + TCS u pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou, ktorí sa zúčastnili predchádzajúcich klinických skúšaní s dupilumabom + TCS, sa hodnotili v otvorenej predĺženej štúdii (AD-1434). Údaje o účinnosti z tohto skúšania naznačujú, že klinický prínos poskytnutý v 16. týždni pretrval až do 52. týždňa.

Bezpečnostný profil dupilumabu u pacientov sledovaných do 52. týždňa bol podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému v 16. týždni v štúdii AD-1539.

Atopická dermatitída rúk a nôh (dospelí a dospievajúci)

Účinnosť a bezpečnosť dupilumabu sa hodnotila v 16-týždňovom multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní s paralelnými skupinami (AD-1924) so

133 dospelými a pediatrickými pacientmi vo veku 12 až 17 rokov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou rúk a nôh, definovanou pomocou skóre IGA (ruka a noha) ≥ 3 (škála od 0 do 4) a skóre maximálnej numerickej číselnej škály (NRS, Numeric Rating Scale) pruritu rúk a nôh s maximálnou intenzitou svrbenia ≥ 4 (škála od 0 do 10). Vhodní pacienti mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na liečbu alebo intoleranciu na liečbu dermatitídy rúk a nôh lokálnymi liekmi na AD.

V štúdii AD-1924 bolo 38 % pacientov mužského pohlavia, 80 % bolo belochov, 72 % osôb malo začiatočné skóre IGA (ruka a noha) 3 (stredne závažná atopická dermatitída rúk a nôh) a 28 % pacientov malo začiatočné skóre IGA (ruka a noha) 4 (závažná atopická dermatitída rúk a nôh). Východiskové týždenné priemerné skóre maximálnej NRS pruritu rúk a nôh bolo 7,1.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov so skóre IGA rúk a nôh 0 (bez nálezu) alebo 1 (takmer bez nálezu) v 16. týždni. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo zníženie svrbenia merané pomocou maximálnej NRS pruritu rúk a nôh (≥ 4-bodové zlepšenie). Ďalšie výsledky hlásené pacientom zahŕňali hodnotenie NRS bolesti kože rúk a nôh (0-10), NRS kvality spánku (0-10), kvality života v dotazníku o ekzéme rúk (0-117) (QoLHEQ, Quality of life in Hand Eczema Questionnaire) a produktivity a zhoršenia práce ( WPAI, work productivity and impairment) (0-100 %).

Podiel pacientov so škálou IGA (ruka a noha) 0 až 1 v 16. týždni bol 40,3 % po podávaní dupilumabu a 16,7 % po podávaní placeba (rozdiel v liečbe 23,6; 95 % IS: 8,84; 38,42). Podiel pacientov so zlepšením (znížením) týždenného priemerného skóre maximálnej NRS pruritu rúk a nôh ≥ 4 v 16. týždni bolo

52,2 % po podávaní dupilumabu a 13,6 % po podávaní placeba (rozdiel v liečbe 38,6; 95 % IS: 24,06;

53,15).

Významné zlepšenia NRS bolesti kože rúk a nôh, NRS kvality spánku, skóre QoLHEQ a celkového zhoršenia práce a zhoršenia rutinnej aktivity WPAI od začiatku do 16. týždňa sa pozorovali v skupine s dupilumabom v porovnaní so skupinou s placebom (priemerná zmena LS pri dupilumabe oproti placebu:

-4,66 oproti -1,93 [p < 0,0001], 0,88 oproti -0,00 [p < 0,05], -40,28 oproti -16,18 [p < 0,0001], -38,57 %

oproti -22,83 % [nominálne p < 0,001] a -36,39 % oproti -21,26 % [nominálne p < 0,001]), v uvedenom poradí.

Dospelí s atopickou dermatitídou

Klinické údaje u dospelých s atopickou dermatitídou nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre dupilumab 300 mg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri astme

Vývojový program s astmou zahŕňal tri randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, multicentrické štúdie s paralelnými skupinami (DRI12544, QUEST a VENTURE), s dĺžkou trvania liečby od 24 do 52 týždňov, do ktorých bolo zahrnutých celkovo 2 888 pacientov (vo veku od

12 rokov). Pacienti boli zahrnutí bez vyžiadania minimálnych východiskových hladín krvných eozinofilov alebo iných zápalových biomarkerov typu 2 (napr. FeNO alebo IgE). Odporúčania pre liečbu astmy definujú zápal typu 2 ako eozinofíliu ≥ 150 buniek/µl a/alebo FeNO ≥ 20 ppb. V DRI12544 a QUEST, analýzy vopred predšpecifikovaných podskupín zahŕňali krvné eozinofily ≥ 150 a ≥ 300 buniek/µl, FeNO ≥ 25 a ≥ 50 ppb.

DRI12544 bola 24-týždňová štúdia na stanovenie dávky, ktorá zahŕňala 776 pacientov (vo veku

18 rokov a starších). Dupilumab sa porovnával s placebom, bol hodnotený u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou astmou na strednej alebo vysokej dávke inhalačných kortikosteroidov a dlhodobo pôsobiaceho beta agonistu. Primárnym koncovým bodom bola zmena oproti východiskovým hodnotám v 12. týždni FEV1 (L). Ročná miera výskytu udalostí exacerbácie závažnej astmy bola stanovená počas 24-týždňového placebom kontrolovaného liečebného obdobia. Výsledky sa hodnotili v celej populácii (bez obmedzenia minimálnymi východiskovými hodnotami eozinofilov alebo inými zápalovými biomarkermi typu 2) a v podskupinách na základe východiskových počtov krvných eozinofilov.

QUEST bola 52-týždňová konfirmačná štúdia, ktorá zahŕňala 1 902 pacientov (vo veku 12 rokov a starších). Dupilumab porovnávaný s placebom sa hodnotil u 107 dospievajúcich a 1 795 dospelých pacientov s pretrvávajúcou astmou na strednej alebo vysokej dávke inhalačných kortikosteroidov (inhaled corticosteroid, ICS) a druhej liečbe kontrolórom. Pacientom, ktorí vyžadovali tretiu liečbu, bolo umožnené zúčastniť sa tohoto skúšania. Primárnymi koncovými bodmi boli ročná miera udalostí závažnej exacerbácie počas 52-týždňového placebom kontrolovaného obdobia a zmeny oproti východiskovej hodnote v pre-bronchodilatanciách FEV1 v 12. týždni v celkovej populácii (bez obmedzenia minimálnymi východiskovými eozinofilmi alebo inými zápalovými biomarkermi typu 2) a podskupinách na základe východiskových hodnôt krvných eozinofilov a FeNO.

VENTURE bola 24-týždňová štúdia zníženia perorálnych kortikosteroidov u 210 pacientov s astmou, bez obmedzenia východiskovými hodnotami biomarkerov typu 2, ktorí denne dostávali perorálne kortikosteroidy ako doplnok k pravidelne užívanej vysokej dávke inhalačných kortikosteroidov a ďalšej liečby. Dávka OCS (oral corticosteroid dose) bola optimalizovaná počas monitorovacieho obdobia. Počas štúdie pacienti pokračovali v užívaní jestvujúcej liečby astmy; ale dávka ich OCS sa znižovala každé 4 týždne, počas fázy redukcie OCS (4. – 20. týždeň), tak dlho, kým sa astma

udržiavala na rovnakej úrovni. Primárnym koncovým bodom bolo percentuálne zníženie dávky perorálnych kortikosteroidov hodnotené v celej populácii, na základe porovnania dávky perorálnych kortikosteroidov v 20. až 24. týždni, ktorá udržiavala astmu na rovnakej úrovni so skôr optimalizovanou (vo východiskovom stave) dávkou perorálnych kortikosteroidov.

Demografické a východiskové charakteristiky týchto 3 štúdií sú uvedené nižšie v Tabuľke 12.

ICS = inhalačné kortikosteroidy; FEV1 = forsírovaný objem výdychu za 1 sekundu; ACQ-5 = kontrolný dotazník o astme (Asthma Control Questionnaire); AQLQ = dotazník o kvalite života s astmou (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopická dermatitída; NP = nosové polypy; AR = alergická rinitída; FeNO = frakčný vydychovaný oxid dusnatý (fraction of exhaled nitric oxide), EOS = eozinofily v krvi (blood eosinophil)

a v astmatických skúšaniach dupilumabu populácia zahŕňala pacientov na strednej a vysokej dávke ICS. Stredná dávka ICS bola definovaná ako 500 µg flutikazónu alebo ekvivalentu za deň.

Exacerbácie

V celkovej populácii DRI12544 a QUEST jedinci dostávajúci dupilumab 200 mg alebo 300 mg každý druhý týždeň mali signifikantné zníženie miery exacerbácií závažnej astmy v porovnaní s placebom. U jedincov s vyššími východiskovými hladinami zápalových biomarkerov typu 2, napr. eozinofilov alebo FeNO (Tabuľka 13 a Tabuľka 14) bolo väčšie zníženie exacerbácií.

Tabuľka 13: Miera závažných exacerbácií v DRI12544 a QUEST (východiskové hodnoty krvných eozinofilov ≥ 150 a ≥ 300 buniek/µl)

ap-hodnota = 0,0003, bp-hodnota = 0,0001, cp-hodnota = 0,0116, dp-hodnota = 0,0024, ep-hodnota < 0,0001

(všetky štatisticky významné oproti placebu s úpravou pre multiplicitu.); ^f nominálna p–hodnota < 0,0001

Tabuľka 14: Miera závažných exacerbácií v QUEST definovaná podskupinami podľa východiskového FeNO

a nominálna p-hodnota< 0,0001

V združených analýzach DRI12544 a QUEST sa znížila miera závažných exacerbácií vedúca k hospitalizáciam a/alebo návštevám pohotovosti o 25,5 % s dupilumabom 200 mg a o 46,9 % s dupilumabom 300 mg každý druhý týždeň.

Funkcia pľúc

Klinicky signifikantné zvýšenie v pre-bronchodilatanciách FEV1 bolo pozorované v 12. týždni pre DRI12544 a QUEST. Toto bolo výraznejšie zlepšenie FEV1 u jedincov s vyššími východiskovými hodnotami zápalových biomarkerov typu 2, napr. krvných eozinofilov alebo FeNO (Tabuľka 15 a Tabuľka 16).

Signifikantné zlepšenie FEV1 bolo pozorované už v 2. týždni od podania prvej dávky dupilumabu u 200 mg aj 300 mg dávky a bolo zachované až do 24. týždňa (DRI12544) a 52. týždňa u QUEST (pozri Obrázok 1).

Obrázok 1: Priemerná zmena z východiskovej hodnoty percentuálne predpokladaného FEV1 (l) pred bronchodilatáciou v priebehu času (východisková hladina eozinofilov ≥ 150 a

≥ 300 buniek/µl a FeNO ≥ 25 ppb) v QUEST

Tabuľka 15: Priemerná zmena z východiskovej hodnoty percentuálne predpokladaného FEV1

(l) pred bronchodilatáciou v 12. týždni v DRI12544 a QUEST (východiskové hladiny krvných eozinofilov ≥ 150 a ≥ 300 buniek/µl)

ap-hodnota < 0,0001, bp-hodnota = 0,0004, cp-hodnota = 0,0008, dp-hodnota = 0,0063, ep-hodnota < 0,0001

(všetky štatisticky významné oproti placebu s úpravou pre multiplicitu.); ^f nominálna p–hodnota < 0,0001

Tabuľka 16: Priemerná zmena z východiskovej hodnoty percentuálne predpokladaného FEV1

(l) pred bronchodilatáciou v 12. týždni a v 52. týždni v QUEST podľa podskupín podľa východiskového FeNO

a nominálna p-hodnota < 0,0001

Kvalita života/výsledky nahlásené pacientami pri astme

Vopred určený sekundárny koncový bod ACQ-5 a AQLQ(S) (priemerná zmena od východiskovej hladiny) a podiel pacientov reagujúcich na liečbu, boli analyzované v 24. týždni (DRI12544 a VENTURE) a v 52. týždni (QUEST, Tabuľka 17). Miera reagujúcich pacientov bola definovaná ako zlepšenie skóre o 0,5 alebo viac (rozsah stupnice 0-6 pre ACQ-5 a 1-7 pre AQLQ(S)). Zlepšenia

u ACQ-5 a AQLQ(S) boli pozorované už v 2. týždni a udržané po dobu 24 týždňov v štúdii DRI12544

a 52 týždňov v štúdii QUEST. Podobné výsledky boli obdržané aj vo VENTURE.

Tabuľka 17: ACQ-5 a AQLQ(S) podiel pacientov reagujúcich na liečbu v 52. týždni v QUEST

Štúdia zníženia perorálnych kortikosteroidov (VENTURE)

VENTURE vyhodnotila vplyv dupilumabu na zníženie užívania udržiavacích perorálnych kortikosteroidov. Východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 12. Všetci pacienti boli na perorálnych kortikosteroidoch aspoň počas 6 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemer východiskovej hladiny v užívaní perorálnych kortikosteroidov bol 11,75 mg v skupine s placebom a 10,75 mg v skupine, ktorá dostávala dupilumab.

V tomto 24-týždňovom skúšaní bola exacerbácia astmy (definovaná ako dočasný nárast v perorálnej dávke kortikosteroidov minimálne po dobu 3 dní) znížená o 59 % u jedincov, ktorí dostávali dupilumab, v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (ročná miera 0,65 pre skupinu s dupilumabom a 1,6 pre skupinu s placebom, miera výskytu 0,41 [95 % CI 0,26, 0,63]) a zlepšenie v pre-bronchodilatanciách FEV1 od východiskovej hladiny do 24. týždňa bolo väčšie u jedincov, ktorí dostávali dupilumab v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (rozdiel priemeru LS pre dupilumab verzsus placebo bol 0,22 l [95 % CI: 0,09 až 0,34 l]). Vplyv na funkciu pľúc, perorálne steroidy a redukciu exacerbácie bol podobný bez ohľadu na východiskové hladiny zápalových biomarkerov 2. typu (napr. krvné eozinofily, FeNO). ACQ-5 a AQLQ(S) boli tiež vyhodnotené vo VENTURE a ukázali zlepšenia podobné tým v QUEST.

Výsledky pre VENTURE podľa východiskových biomarkerov sú uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 18: Vplyv dupilumabu na zníženie dávky OCS, VENTURE (východiskové hladiny krvných eozinofilov ≥ 150 a ≥ 300 buniek/µl a FeNO ≥ 25 ppb)

amodelový odhad pomocou logaritmickej regresie

b nominálna p-hodnota < 0,0001

c nominálna p-hodnota = 0,0001

d nominálna p-hodnota = 0,0002

Dlhodobá rozšírená štúdia (TRAVERSE)

V otvorenej rozšírenej štúdii (TRAVERSE) bola hodnotená dlhodobá bezpečnosť dubilumabu u 2 193 dospelých a 89 dospievajúcich so stredne závažnou až závažnou astmou, zahŕňajúcich 185 dospelých s astmou závislou na perorálnych kortikosteroidoch, ktorí sa zúčastnili

predchádzajúcich klinických štúdií dupilumabu (DRI12544, QUEST a VENTURE) (pozri časť 4.8). Účinnosť meraná ako sekundárny koncový bod bola podobná výsledkom pozorovaným v pivotných štúdiách a pretrvávala až do 96 týždňov. U dospelých s astmou závislou na perorálnych kortikosteroidoch pretrvávala až do 96 týždňov redukcia exacerbácií a udržané zlepšenie funkcie pľúc, napriek pokračujúcemu znižovaniu dávok perorálnych kortikosteroidov alebo prerušeniu liečby.

Pediatrická populácia (vek 6 až 11 rokov; VOYAGE)

Účinnosť a bezpečnosť dupilumabu u pediatrických pacientov sa hodnotila v 52-týždňovej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (VOYAGE) u 408 pacientov vo veku 6 až 11 rokov so stredne závažnou až závažnou astmou na strednej alebo

vysokej dávke inhalačných kortikosteroidov (ICS) a jednom lieku kontrolujúcom astmu (kontrolór) alebo len na vysokej dávke ICS. Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali dupilumab (N = 273) alebo prislúchajúce placebo (N = 135) každý druhý týždeň na základe telesnej hmotnosti ≤ 30 kg a

> 30 kg, v uvedenom poradí. Účinnosť sa hodnotila v populáciách so zápalom typu 2 definovaným ako hladina eozinofilov v krvi ≥ 150 buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb.

Primárnym koncovým bodom bola ročná miera udalostí závažnej exacerbácie počas 52-týždňového placebom kontrolovaného obdobia a kľúčovým sekundárnym koncovým bodom bola zmena

z východiskovej hodnoty percentuálne predpokladaného FEV¹ pred bronchodilatáciou v 12. týždni. Ďalšie sekundárne koncové body zahŕňali priemernú zmenu oproti východiskovej hodnote a podiely pacientov reagujúcich na liečbu v skóre ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA.

Demografické údaje a základné charakteristiky pre štúdiu VOYAGE sú uvedené v tabuľke 19 nižšie.

Tabuľka 19. Demografické údaje a základné charakteristiky pre štúdiu VOYAGE

ICS = inhalačné kortikosteroidy; FEV1 = forsírovaný objem výdychu za 1 sekundu; ACQ-7-IA = Dotazník na kontrolu astmy-7 administrovaný anketárom; PAQLQ(S)-IA = Dotazník kvality života pri detskej astme so štandardizovanými aktivitami - administrovaný anketárom; AD = atopická dermatitída; AR = alergická rinitída; EOS = eozinofily v krvi (blood eosinophil); FeNO = frakčný vydychovaný oxid dusnatý (fraction of exhaled nitric oxide)

Dupilumab významne znížil ročnú mieru výskytu závažných exacerbácií astmy počas 52-týždňového obdobia liečby v porovnaní s placebom v populácii so zápalom typu 2 a v populácii definovanej východiskovými hladinami krvných eozinofilov ≥ 300 buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb. V 12. týždni sa pozorovalo klinicky významné zlepšenie FEV1 pred bronchodilatáciou. Zlepšenia sa pozorovali aj v prípade ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA v 24. týždni a pretrvávali v 52. týždni. V prípade ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA sa v porovnaní s placebom v 24. týždni pozorovali vyššie podiely pacientov reagujúcich na liečbu. Výsledky účinnosti pre štúdiu VOYAGE sú uvedené v Tabuľke 20.

V populácii so zápalom typu 2 bola LS priemerná zmena z východiskovej hodnoty FEV1 pred bronchodilatáciou v 12. týždni 0,22 l v skupine s dupilumabom a 0,12 l v skupine s placebom, pričom

LS priemerný rozdiel oproti placebu bol 0,10 l (95 % CI: 0,04, 0,16). Účinok liečby sa udržal počas

52-týždňového obdobia liečby, pričom LS priemerný rozdiel oproti placebu v 52. týždni bol 0,17 l (95

% CI: 0,09, 0,24).

V populácii definovanej na základe východiskovej hodnoty eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl bol LS priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote FEV1 pred bronchodilatáciou v 12. týždni 0,22 l v skupine s dupilumabom a 0,12 l v skupine s placebom, pričom LS priemerný rozdiel oproti placebu bol 0,10 l (95 % CI: 0,03, 0,17). Účinok liečby sa udržal počas 52-týždňového obdobia liečby, pričom LS priemerný rozdiel oproti placebu v 52. týždni bol 0,17 l (95 % CI: 0,09, 0,26).

V oboch populáciách s primárnou účinnosťou nastalo rýchle zlepšenie FEF 25-75 % a FEV1/FVC (nástup rozdielu bol pozorovaný už v 2. týždni) a udržalo sa počas 52-týždňového obdobia liečby, pozri tabuľka 20.

Tabuľka 20: Miera závažných exacerbácií, priemerná zmena z východiskovej hodnoty FEV1, podielov pacientov reagujúcich na liečbu v ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA v štúdii VOYAGE

Významné zlepšenie percentuálne predpokladanom FEV1 sa v štúdii VOYAGE pozorovalo už v

2. týždni a udržalo sa až do 52. týždňa.

Zlepšenia percentuálne predpokladanom FEV1 v priebehu času v štúdii VOYAGE sú znázornené na Obrázku 2.

Obrázok 2: Priemerná zmena z východiskovej hodnoty percentuálne predpokladanom FEV1 (l) pred bronchodilatáciou v priebehu času v štúdii VOYAGE (východiskové hladiny krvných eozinofilov ≥ 150 buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb, východiskové eozinofily ≥ 300 buniek/µl, a východiskový FeNO ≥ 20 ppb)

Východiskové krvné eozinofily

≥ 150 buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb

Východiskové krvné eozinofily

≥ 300 buniek/µl

Východiskový FeNO ≥ 20 ppb

V štúdii VOYAGE sa v populácii so zápalom typu 2 znížil priemerný ročný celkový počet podaní systémových kortikosteroidov kvôli astme o 59,3 % v porovnaní s placebom (0,350 [95 % CI: 0,256, 0,477] oproti 0,860 [95 % CI: 0,616, 1,200]). V populácii definovanej východiskovou hladinou eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl sa priemerný ročný celkový počet podaní systémových kortikosteroidov kvôli astme znížil o 66,0 % oproti placebu (0,274 [95 % CI: 0,188, 0,399] oproti

0,806 [95 % CI: 0,563, 1,154]).

Dupilumab zlepšil celkový zdravotný stav meraný pomocou Európskej päťrozmernej vizuálnej analógovej škály týkajúcej sa kvality života mladých ľudí (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale - EQ-VAS) v populácii so zápalom typu 2 aj v populácii s východiskovou hladinou eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl v 52. týždni; LS priemerný rozdiel oproti placebu bol 4,73 (95 % CI: 1,18, 8,28) a 3,38 (95 % CI: -0,66, 7,43), v uvedenom poradí.

Dupilumab znížil vplyv astmy pediatrických pacientov na kvalitu života opatrovateľov meranú pomocou Dotazníka týkajúceho sa kvality života pediatrických pacientov s astmou (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire - PACQLQ) v populácii so zápalom typu 2 aj s východiskovou hladinou eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl v 52. týždni; LS priemerný rozdiel oproti placebu bol 0,47 (95 % CI: 0,22, 0,72), resp. 0,50 (95 % CI: 0,21, 0,79).

Dlhodobá predĺžená štúdia (EXCURSION)

Účinnosť dupilumabu, meraná ako sekundárny koncový ukazovateľ, sa hodnotila u 365 pediatrických pacientov s astmou (vo veku 6 až 11 rokov) v dlhodobej predĺženej štúdii (EXCURSION). Došlo k trvalému zníženiu výskytu exacerbácií vyžadujúcich si hospitalizáciu a/alebo návštevy pohotovosti a zníženiu expozície systémovým perorálnym kortikosteroidom. Trvalé zlepšenie funkcie pľúc sa pozorovalo vo viacerých parametroch vrátane percenta predpovedanej hodnoty FEV¹, percenta ^{predpovedanej hodnoty FVC, pomeru FEV}1^{/FVC a percenta predpovedanej hodnoty FEF 25-75 %.}

Okrem toho 75 % pacientov dosiahlo a/alebo si udržalo normálnu funkciu pľúc s percentom predpovedanej FEV1 > 80 % pred podaním bronchodilatátora na konci štúdie EXCURSION. Účinnosť sa udržala počas kumulatívnej dĺžky liečby až do 104 týždňov (štúdia VOYAGE a EXCURSION).

Klinická účinnosť pri eozinofilnej ezofagitíde (EoE)

Pediatrickí pacienti vo veku 1 až 11 rokov s EoE

Účinnosť a bezpečnosť dupilumabu sa hodnotili u pediatrických pacientov vo veku 1 až 11 rokov s EoE v dvojdielnej štúdii trvajúcej až do 52 týždňov (štúdia EoE KIDS časť A a časť B). U všetkých zaradených pacientov musela pred zaradením do štúdie zlyhať konvenčná medikamentózna liečba (inhibítory protónovej pumpy), 77,5 % sa liečilo inou konvenčnou medikamentóznou liečbou (perorálne užívali kortikosteroidy určené na lokálnu liečbu) a 53,5 % pacientov bolo nedostatočne kontrolovaných, netolerovalo alebo malo kontraindikované perorálne užívanie kortikosteroidov určených na lokálnu liečbu. Vhodní pacienti mali ≥ 15 intraepiteliálnych eozinofilov v zornom poli

mikroskopu pri najväčšom zväčšení (eos/hpf) napriek prebiehajúcej liečbe inhibítorom protónovej pumpy (PPI) buď pred alebo počas obdobia skríningu a v anamnéze mali prejavy a symptómy EoE. Časť A bolo 16-týždňové randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické, placebom kontrolované klinické skúšanie s paralelnou skupinou. Časť B predstavovala obdobie predĺženia aktívnej liečby, v ktorom sa hodnotili režimy dupilumabu počas ďalších 36 týždňov.

V časti A sa hodnotil dupilumab oproti zodpovedajúcemu placebu v dávkovacích režimoch na základe telesnej hmotnosti (≥ 5 až < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 až < 30 kg (200 mg Q2W) a ≥ 30 až < 60 kg (300 mg Q2W). Odporúčaný dávkovací režim dupilumabu bol vybraný pre pediatrických pacientov vo veku 1 až 11 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg (300 mg QW) na základe simulácií z populačného farmakokinetického modelu tak, aby zodpovedal expozíciám u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 12 až 17 rokov s EoE liečených dávkou 300 mg QW, u ktorých sa pozorovala histologická a symptomatická účinnosť (pozri časť 5.1 a časť 5.2).

Do časti A bolo zaradených celkovo 71 pacientov. Priemerný vek bol 7 rokov (rozsah 1 až 11 rokov), medián telesnej hmotnosti bol 24,8 kg, 74,6 % pacientov boli chlapci, 87,3 % boli belosi, 9,9 % černosi a 1,4 % boli príslušníci ázijskej rasy. V časti B pokračovalo celkovo 55 pacientov z časti A.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v časti A bol podiel pacientov, ktorí dosiahli histologickú remisiu definovanú ako maximálny počet ezofageálnych intraepiteliálnych eozinofilov

≤ 6 eos/hpf v 16. týždni. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov, ktorí dosiahli maximálny počet ezofageálnych intraepiteliálnych eozinofilov < 15 eos/hpf a zmenu oproti východiskovej hodnote v nasledovných parametroch: maximálny počet ezofageálnych intraepiteliálnych eozinofilov (eos/hpf), absolútna zmena v priemernom skóre na stupnici histologického skórovacieho systému (EoE Histology Scoring System, EoEHSS), absolútna zmena v priemernom skóre štádia EoEHSS a absolútna zmena v EoE-endoskopickom referenčnom skóre (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Vplyv na prejavy EoE sa meral pomocou výsledkov hlásených pozorovateľom; Pediatrickým dotazníkom pre opatrovateľov o prejavoch/symptómoch EoE (Paediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver, PESQ-C) sa hodnotil podiel dní s jedným alebo viacerými prejavmi EoE a pomocou skóre symptómov pediatrickej eozinofilnej ezofagitídy (Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) sa hodnotila frekvencia a závažnosť prejavov EoE.

Výsledky účinnosti pre časť A sú uvedené v tabuľke 21 a nižšie.

Tabuľka 21: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týždni u osôb vo veku 1 až 11 rokov s EoE

(štúdia EoE KIDS časť A)

a DUPIXENT sa hodnotil pri odstupňovaných dávkovacích režimoch na základe telesnej hmotnosti: ≥ 5 až

< 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 až < 30 kg (200 mg Q2W), a ≥ 30 až < 60 kg (300 mg Q2W).

b Pre histologickú remisiu sa rozdiel v percentách odhadol pomocou Mantelovej-Haenszelovej metódy, upravenej na základe telesnej hmotnosti skupiny na začiatku štúdie (≥ 5 až < 15 kg, ≥ 15 až < 30 kg, a ≥ 30 až

< 60 kg).

c Rozdiel v absolútnej zmene alebo percentuálnej zmene sa odhadol pomocou modelu ANCOVA so základným meraním ako súčiniteľom a liečbou, telesnou hmotnosťou skupiny na začiatku (≥ 5 až <15 kg, ≥ 15 až < 30 kg a

≥ 30 až < 60 kg) ako fixnými faktormi.

d Skóre EoEHSS sa pohybuje od 0 do 3; vyššie skóre naznačujú väčšiu závažnosť a rozsah histologických abnormalít.

e Celkové skóre EoE-EREFS sa pohybuje od 0 do 18; vyššie skóre naznačujú horšie endoskopické zápalové nálezy a nálezy remodelácie.

V časti A dosiahol väčší podiel pacientov randomizovaných na dupilumab histologickú remisiu (maximálny počet ezofageálnych intraepiteliálnych eozinofilov ≤ 6 eos/hpf) v porovnaní s placebom. Podiel osôb s histologickou remisiou pozorovanou po 16 týždňoch liečby v časti A sa zachoval v časti B do 52 týždňov.

Numerické zlepšenie v podiele dní s 1 alebo viacerými prejavmi EoE (PESQ-C) sa pozorovalo po 16 týždňoch liečby dupilumabom v časti A a v časti B sa zachovalo do 52 týždňov.

Nominálne významné zlepšenie frekvencie a závažnosti prejavov EoE (PEESS hodnotené opatrovateľom) sa pozorovalo po 16 týždňoch liečby v časti A. V časti B sa PEESS hodnotené opatrovateľom nemeralo.

Dospelí a dospievajúci s eozinofilnou ezofagitídou

Klinické údaje pre dospelých a dospievajúcich s eozinofilnou ezofagitídou nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku dupilumab v sile 300 mg.

Klinická účinnosť pri chronickej spontánnej urtikárii (CSU)

Vývojový program pre chronickú spontánnu urtikáriu (CSU) zahŕňal tri randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické, placebom kontrolované, 24-týždňové štúdie liečby s paralelnými skupinami (štúdia CUPID A, štúdia CUPID B a štúdia CUPID C). Vo všetkých klinických štúdiách s CSU sa dupilumab používal v kombinácii s H-1 antihistaminikami. Účinnosť dupilumabu u pacientov s CSU podporuje štúdia CUPID A a C, do ktorej boli zaradení dospelí a pediatrickí (vo veku 6 až 17 rokov) pacienti, ktorí mali príznaky napriek užívaniu H1 antihistaminík a dovtedy neboli liečení protilátkami anti-IgE. Bezpečnosť dupilumabu u pacientov s CSU podporuje štúdia CUPID A, B a C. V štúdiách CUPID pacienti v skupine s dupilumabom dostali dupilumab v dávke 600 mg na 1. deň vo forme subkutánnych injekcií, po ktorých nasledovala dávka 300 mg každý druhý týždeň (Q2W).

Dospievajúci pacienti s telesnou hmotnosťou < 60 kg dostali dupilumab v dávke 400 mg na 1. deň, po ktorej nasledovala dávka 200 mg každý druhý týždeň (Q2W).

Štúdia CUPID A a štúdia C

Štúdia CUPID A a C hodnotili účinnosť dupilumabu u účastníkov s CSU, ktorí boli symptomatickí napriek užívaniu H1 antihistaminík a dovtedy neboli liečení protilátkami anti-IgE. Do týchto štúdií bolo zaradených 289 pacientov vo veku 6 rokov a starších, ktorí boli randomizovaní na podávanie dupilumabu každé dva týždne (N=144) alebo placebo (N=145) pridaných k základnej liečbe antihistaminikami.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena skóre východiskovej hodnoty aktivity urtikárie počas 7 dní (urticaria activity score, UAS7) v 24. týždni. Závažnosť ochorenia sa merala týždenným skóre aktivity urtikárie (UAS7, rozsah 0 – 42), ktoré pozostáva z týždenného skóre závažnosti svrbenia (itch severity score, ISS7, rozsah 0 – 21) a týždenného skóre počtu žihľaviek (HSS7, rozsah 0 – 21).

Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bola zmena skóre východiskovej hodnoty závažnosti svrbenia počas 7 dní (ISS7) v 24. týždni. Skóre ISS7 bolo definované ako súčet denných skóre závažnosti svrbenia (ISS) zaznamenaných v rovnakom čase dňa počas 7-dňového obdobia, v rozsahu od 0 do 21.

Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali zmenu skóre východiskovej hodnoty závažnosti žihľavky počas 7 dní (HSS7) v 24. týždni a podiel pacientov, ktorí dosiahli UAS7 ≤ 6 a UAS7=0 v

24. týždni.

Demografické údaje a východiskové charakteristiky štúdie CUPID A a C sú uvedené v tabuľke 22

nižšie.

Tabuľka 22: Demografické údaje a východiskové charakteristiky štúdie CUPID A a štúdie C

Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii CUPID A a štúdii C sú uvedené v tabuľke 23.

Tabuľka 23: Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii CUPID A a štúdii C

a Uvedené hodnoty predstavujú priemernú zmenu od východiskovej hodnoty (SE) pomocou metódy najmenších štvorcov (LS) pre spojité premenné a počet a percento respondentov pre binárne premenné.

b Rozdiel je rozdiel priemerov pomocou metódy LS pre spojité premenné a pomer šancí pre binárne premenné.

Liečba dupilumabom viedla k zlepšeniu UAS7 počas 24-týždňového obdobia liečby (obrázok 3).

Obrázok 3: Priemerná zmena UAS7 od východiskovej hodnoty pomocou metódy najmenších štvorcov (LS) do 24. týždňa v populácii ITT v štúdii CUPID A a štúdii C

Obrázok 3a. Štúdia A Obrázok 3b. Štúdia C

Počas 24 týždňov sa pozorovalo podobné zlepšenie HSS7 a ISS7. Pediatrická populácia

Atopická dermatitída

Bezpečnosť a účinnosť dupilumabu bola preukázaná u pediatrických pacientov s atopickou dermatitídou vo veku 6 mesiacov a starších. Použitie dupilumabu v tejto vekovej skupine je podporené štúdiou AD-1526, ktorá zahŕňala 251 dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou, štúdiou AD-1652, ktorá zahŕňala 367 pediatrických pacientov vo veku 6 až 11 rokov so závažnou atopickou dermatitídou a štúdiou AD-1539, ktorá zahŕňala 162 detí vo veku 6 mesiacov až 5 rokov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou (125 z nich malo závažnú atopickú dermatitídu). Dlhodobé použitie je podporené štúdiou AD-1434, do ktorej bolo zaradených 823 pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 17 rokov, čo zahŕňalo

275 dospievajúcich pacientov, 368 detí vo veku 6 až 11 rokov a 180 detí vo veku 6 mesiacov až

5 rokov. Bezpečnosť a účinnosť boli vo všeobecnosti konzistentné u detí vo veku 6 mesiacov až

5 rokov, 6 až 11 rokov, dospievajúcich (vo veku 12 až 17 rokov) a dospelých pacientov s atopickou dermatitídou (pozri časť 4.8). Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov s atopickou dermatitídou vo veku < 6 mesiacov neboli stanovené.

Astma

Celkovo 107 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou astmou boli zaradení do štúdie QUEST a dostávali buď dávku 200 mg (N = 21) alebo 300 mg (N = 18) dupilumabu (alebo prislúchajúce placebo buď 200 mg [N = 34] alebo 300 mg [N = 34]) každý druhý týždeň. Účinnosť vzhľadom na exacerbáciu závažnej astmy a funkciu pľúc bola zaznamenaná

u dospievajúcich a dospelých. Pre dávky 200 mg aj 300 mg každý druhý týždeň bolo pozorované signifikantné zlepšenie v FEV1 (LS priemerná zmena z východiskovej hodnoty v 12. týždni) (0,36 l a 0,27 l v uvedenom poradí). Pri 200 mg dávke každý druhý týždeň bolo zníženie miery výskytu exacerbácií u pacientov konzistentné s dospelými. Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov (< 12 rokov) so závažnou astmou nebola stanovená. Bezpečnostný profil bol podobný ako

u dospelých.

Do dlhodobej otvorenej štúdie (TRAVERSE) bolo celkovo zaradených 89 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou astmou. Účinnosť meraná ako sekundárny koncový bod bola v tejto štúdii podobná výsledkom pozorovaným v pivotných štúdiách a pretrvávala až do

96 týždňov.

Do štúdie VOYAGE, v ktorej sa hodnotili dávky 100 mg Q2W a 200 mg Q2W, bolo zaradených 408 detí vo veku 6 až 11 rokov so stredne závažnou až závažnou astmou. Účinnosť dupilumabu 300 mg Q4W u detí vo veku 6 až 11 rokov je extrapolovaná z účinnosti 100 mg a 200 mg Q2W v štúdii VOYAGE a 200 mg a 300 mg Q2W u dospelých a dospievajúcich (QUEST). Pacienti, ktorí ukončili obdobie liečby v štúdii VOYAGE, sa mohli zúčastniť na otvorenej predĺženej štúdii

(EXCURSION). V tejto štúdii bolo vystavených dávke 300 mg Q4W osemnásť pacientov (≥ 15 kg až

< 30 kg) z 365 pacientov a bezpečnostný profil bol podobný profilu pozorovanému v štúdii VOYAGE. Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov vo veku < 6 rokov s astmou neboli stanovené.

Eozinofilná ezofagitída

Bezpečnosť a účinnosť dupilumabu pri liečbe EoE bola stanovená u pediatrických pacientov vo veku 1 až 17 rokov. Použitie dupilumabu v tejto populácii je podporené adekvátnymi a dobre kontrolovanými štúdiami a dodatočnými farmakokinetickými údajmi. Celkovo 72 pediatrických pacientov vo veku 12 až 17 rokov dostávalo dupilumab v dávke 300 mg QW alebo placebo počas 24 týždňov (štúdie TREET časť A a B). Z nich sa 37 pacientov liečilo dupilumabom v častiach A a B; 34 pokračovalo v liečbe s dávkou 300 mg QW počas ďalších 28 týždňov (štúdia TREET časť C). Celkovo

71 pediatrických pacientov vo veku 1 až 11 rokov dostávalo dupilumab v dávke 100 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q2W alebo placebo počas 16 týždňov (štúdia EoE KIDS časť A). Z nich 37 pacientov liečených dupilumabom v časti A pokračovalo v liečbe týmito režimami s dupilumabom ďalších

36 týždňov (štúdia EoE KIDS časť B). Použitie dupilumabu v dávke 300 mg QW u pacientov vo veku 1 až 11 rokov s EoE s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg podporuje aj populačná farmakokinetická analýza [pozri časť 5.1]. Bezpečnosť a účinnosť dupilumabu u dospelých a pediatrických pacientov boli podobné [pozri časť 4.8 a časť 5.1].

Chronická spontánna urtikária

Bezpečnosť a účinnosť dupilumabu pri liečbe CSU boli stanovené u pediatrických pacientov vo veku od 2 do 17 rokov.

Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov s CSU vo veku < 2 roky neboli stanovené [pozri časť 4.2].

Do štúdií CUPID A, B a C bolo zaradených celkovo 12 dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s CSU, ktorí dostávali dupilumab v dávke 200 mg každé Q2W (30 kg až < 60 kg), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) alebo placebo. Účinnosť dupilumabu pri liečbe CSU u dospievajúcich je založená na extrapolácii účinnosti u dospelých s týmto ochorením. Odporúčané dávkovanie u dospievajúcich je založené na telesnej hmotnosti.

Do štúdií CUPID (A a C) a PKM16982 bolo zaradených celkovo 20 pediatrických pacientov s CSU vo veku od 2 do 11 rokov. 18 detí dostávalo dupilumab [v dávke 200 mg Q4W (5 kg až < 15 kg), v dávke 300 mg Q4W (15 kg až < 30 kg) alebo v dávke 200 mg Q2W (30 kg až < 60 kg)] a 2 dostávali placebo. Účinnosť dupilumabu pri liečbe CSU u pediatrických pacientov vo veku od 2 do 11 rokov je založená na extrapolácii účinnosti u dospelých s týmto ochorením. Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov je založené na telesnej hmotnosti.

Účinnosť dupilumabu pri liečbe CSU u detí vo veku od 2 do 11 rokov je ďalej podporená štúdiou PKM16982, do ktorej bolo zaradených 15 pacientov, ktorí dostávali dávku 200 mg Q4W (N=1), dávku 300 mg Q4W (N=6) alebo dávku 200 mg Q2W (N=8).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dupilumabom pri astme v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti

predložiť výsledky štúdií s dupilumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe nazálnej polypózy, prurigo nodularis, chronickej obštrukčnej chorobe pľúc a bulózneho pemfigoidu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika dupilumabu je u pacientov s atopickou dermatitídou, astmou, EoE a CSU je

podobná. Absorpcia

Po jednorazovej subkutánnej (s.c.) dávke 75-600 mg dupilumabu dospelým bol medián času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie v sére (tmax) 3-7 dní. Absolútna biologická dostupnosť

dupilumabu po s.c. dávke je podobná medzi pacientmi s AD, astmou a CSU, v rozsahu od 61 % do 64 %, ako je stanovené na základe farmakokinetickej (PK) analýzy populácie.

Ustálené koncentrácie sa dosiahli do 16. týždňa po podaní úvodnej dávky 600 mg a dávky 300 mg každý druhý týždeň. V priebehu klinických skúšaní sa priemerné ±SD ustálené najnižšie koncentrácie pohybovali v rozmedzí od 69,2 ± 36,9 μg/ml do 80,2 ± 35,3 μg/ml pre dávky 300 mg podávané každý druhý týždeň a od 29,2 ± 18,7 do 36,5 ± 22,2 μg /ml pre dávky 200 mg podávané každý druhý týždeň dospelým.

Distribúcia

Distribučný objem dupilumabu približne 4,6 l bol odhadnutý na základe farmakokinetickej analýzy populácie a poukazuje na to, že dupilumab sa distribuuje predovšetkým v cievnom systéme.

Biotransformácia

Osobitné štúdie o metabolizme neboli vykonané, pretože dupilumab je bielkovina. Predpokladá sa, že dupilumab sa odbúrava na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminácia

Eliminácia dupilumabu sa uskutočňuje paralelnými lineárnymi a nelineárnymi cestami. Pri vyšších koncentráciách je eliminácia dupilumabu predovšetkým nesaturovateľnou proteolytickou cestou, kým pri nižších koncentráciách prevláda nelineárna saturovateľná IL-4R α cieľovo-sprostredkovaná eliminácia.

Po poslednej dávke dupilumabu 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W alebo

200 mg Q4W v rovnovážnom stave mediány časov klesli pod spodnú hranicu detekcie, boli odhadnuté na základe farmakokinetickej analýzy populácie, pohybovali sa od 9-13 týždňov u dospelých a dospievajúcich a boli približne 1,5-krát dlhšie u pediatrických pacientov vo veku 6 až 11 rokov a 2,5-krát dlhšie u pediatrických pacientov mladších ako 6 rokov.

Linearita/ne-linearita

Následkom nelineárneho klírensu sa expozícia dupilumabu na základe merania oblasti pod krivkou času a koncentrácie zvyšuje s dávkou väčším ako úmerným spôsobom po jednorazovej subkutánnej dávke 75 – 600 mg.

Osobitné skupiny populácie

Pohlavie

Nebola zistená súvislosť medzi pohlavím a akýmkoľvek klinicky významným vplyvom na systémovú expozíciu dupilumabu stanovenú na základe farmakokinetickej analýzy populácie.

Starší ľudia

Z 1 539 pacientov s atopickou dermatitídou vrátane pacientov s atopickou dermatitídou rúk a nôh, ktorí boli zahrnutí do 2. fázy štúdie dupilumabu s rozmedzím dávok alebo do 3. fázy placebom kontrolovaných štúdií, celkovo 71 pacientov bolo vo veku 65 rokov a starších. Hoci sa nezaznamenali žiadne rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi

s atopickou dermatitídou, počet pacientov vo veku 65 rokov a vyššom nie je dostatočný na to, aby sa stanovilo, či ich odpoveď na podávaný liek je odlišná v porovnaní s odpoveďou mladších pacientov.

Nebola zistená súvislosť medzi vekom a akýmkoľvek klinicky významným vplyvom na systémovú expozíciu dupilumabu stanovenú na základe farmakokinetickej analýzy populácie. Avšak do tejto analýzy bolo zahrnutých iba 61 pacientov nad 65 rokov.

Z 1 977 pacientov s astmou vystavených dupilumabu bolo celkovo 240 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 39 pacientov vo veku 75 rokov a starších. Účinnosť a bezpečnosť v tejto vekovej skupine bola podobná v celej skúmanej populácii.

Zo 198 pacientov s CSU vystavených účinku dupilumabu bolo celkovo 30 vo veku 65 rokov a starších vrátane 7 pacientov vo veku 75 rokov a starších. Účinnosť a bezpečnosť v tejto vekovej skupine boli podobné ako v celkovej populácii štúdie.

Rasa

Nebola zistená súvislosť medzi rasou a akýmkoľvek klinicky významným vplyvom na systémovú expozíciu dupilumabu stanovenú na základe farmakokinetickej analýzy populácie.

Porucha funkcie pečene

Nepredpokladá sa, že dupilumab, ako monoklonálna protilátka, podlieha významnej pečeňovej eliminácii. Neuskutočnili sa žiadne štúdie, ktoré hodnotia vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dupilumabu.

Porucha funkcie obličiek

Nepredpokladá sa, že dupilumab, ako monoklonálna protilátka, podlieha významnej obličkovej eliminácii. Neuskutočnili sa žiadne štúdie, ktoré hodnotili vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dupilumabu. Farmakokinetická analýza populácie nestanovila, že mierna alebo stredne ťažká porucha funkcie obličiek má klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu dupilumabu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je k dispozícii iba veľmi obmedzený počet údajov.

Telesná hmotnosť

Najnižšia koncentrácia dupilumabu bola nižšia u jedincov s vyššou telesnou hmotnosťou, bez významného vplyvu na účinnosť.

Pediatrická populácia Atopická dermatitída

Na základe farmakokinetickej analýzy populácie vek neovplyvnil klírens dupilumabu u dospelých a u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov. U pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až

5 rokov sa klírens zvyšoval s vekom, no je prispôsobený odporúčanému dávkovaciemu režimu.

Farmakokinetika dupilumabu v pediatrickej populácii s atopickou dermatitídou (vo veku

< 6 mesiacov) alebo s telesnou hmotnosťou < 5 kg nebola skúmaná.

U dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov s atopickou dermatitídou dostávajúcich dávku buď 200 mg (< 60 kg) alebo 300 mg (≥ 60 kg) každý druhý týždeň (Q2W), bola priemerná ustálená ±SD minimálna koncentrácia dupilumabu 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Pre deti vo veku od 6 do 11 rokov s atopickou dermatitídou, ktoré dostávali každý štvrtý týždeň (Q4W) dávku 300 mg (≥ 15 kg) v AD-1652, bola priemerná ustálená ± SD minimálna koncentrácia 76,3 ± 37,2 µg/ml. V 16. týždni v AD-1434 u detí vo veku od 6 do 11 rokov, ktorí začali s dávkou 300 mg (≥ 15 kg) každý štvrtý týždeň (Q4W), a ktorých dávka sa zýšila na 200 mg každý druhý týždeň (Q2W) (≥ 15 až < 60 kg) alebo 300 mg (≥ 60 kg) bola priemerná ustálená ± SD minimálna koncentrácia 108 ± 53,8 µg/ml. Pre deti vo veku od 6 do 11 rokov, ktoré dostávali 300 mg Q4W vyvolala úvodná dávka 300 mg v 1. deň a v 15. deň podobnú expozíciu v rovnovážnom stave ako úvodná dávka 600 mg v 1. deň, na základe PK simulácií.

U detí vo veku 6 mesiacov až 5 rokov s atopickou dermatitídou, ktoré dostávajú každé štyri týždne (Q4W) dávku 300 mg (≥ 15 až < 30 kg) alebo 200 mg (≥ 5 až < 15 kg) bola priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave ± SD 110 ± 42,8 µg/ml a 109 ± 50,8 µg/ml, v uvedenom poradí.

Astma

Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientov (< 6 rokov) s astmou nebola skúmaná.

Celkovo 107 dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s astmou bolo zaradených do štúdie QUEST.

Priemerné ±SD ustálené najnižšie koncentrácie dupilumabu boli 107 ± 51,6 µg/ml a

46,7 ± 26,9 µg/ml, pre 300 mg a 200 mg podávané každý druhý týždeň, v uvedenom poradí. U dospievajúcich pacientov neboli po úprave telesnej hmotnosti pozorované žiadne farmakokinetické rozdiely súvisiace s vekom.

V štúdii VOYAGE sa farmakokinetika dupilumabu skúmala u 270 pacientov so stredne závažnou až závažnou astmou po subkutánnom podaní buď 100 mg Q2W (u 91 detí s hmotnosťou < 30 kg) alebo 200 mg Q2W (u 179 detí s hmotnosťou ≥ 30 kg). Distribučný objem dupilumabu približne 3,7 l sa odhadol pomocou analýzy populačnej farmakokinetiky. Ustálené koncentrácie sa dosiahli v 12. týždni. Priemerná ± SD ustálená koncentrácia v rovnovážnom stave bola 58,4 ± 28,0 µg/ml a

85,1 ± 44,9 µg/ml, v uvedenom poradí. Simulácia subkutánnej dávky 300 mg Q4W u detí vo veku 6 až 11 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 15 kg až < 30 kg a ≥ 30 kg až < 60 kg viedla k predpokladaným ustáleným koncentráciám dosiahnutým bezprostredne pred podaním ďalšej dávky podobným pozorovaným koncentráciám dosiahnutým bezprostredne pred podaním ďalšej dávky pri 200 mg Q2W (≥ 30 kg) a 100 mg Q2W (< 30 kg), v uvedenom poradí. Okrem toho simulácia subkutánnej dávky 300 mg Q4W u detí vo veku 6 až 11 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 15 kg až < 60 kg viedla k predpokladaným ustáleným koncentráciám dosiahnutým bezprostredne pred podaním ďalšej dávky podobným tým, ktoré sa ukázali ako účinné u dospelých a dospievajúcich. Po poslednej ustálenej dávke bol medián času poklesu koncentrácií dupilumabu pod dolnú hranicu detekcie, odhadnutý na základe analýzy populačnej farmakokinetiky, 14 až 18 týždňov pre 100 mg Q2W, 200 mg Q2W alebo 300 mg Q4W.

Eozinofilná ezofagitída

V klinickej štúdii (štúdia EoE KIDS časť A) sa farmakokinetika dupilumabu skúmala u 36 detí vo veku 1 až 11 rokov s EoE, ktoré dostávali dupilumab [≥ 5 až < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 až < 30 kg (200 mg Q2W) a ≥ 30 až < 60 kg (300 mg Q2W)], priemerná ± SD minimálna koncentrácia dupilumabu v rovnovážnom stave bola 163±60,8 µg/ml.

Simulácie pre pediatrických pacientov vo veku 1 až 11 rokov sa vykonali s populačným farmakokinetickým modelom na predpovedanie minimálnych koncentrácií dupilumabu v rovnovážnom stave nasledovne: ≥ 15 až < 30 kg pri podávaní dávky 200 mg Q2W (170±78 µg/ml);

≥ 30 až < 40 kg pri podávaní dávky 300 mg Q2W (158±63 µg/ml); alebo ≥ 40 kg pri podávaní dávky 300 mg QW (276±99 µg/ml). Minimálne koncentrácie v rovnovážnom stave sa simulovali aj u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 12 až 17 rokov a pacientov od ≥ 30 do < 40 kg, ktorí dostávali dávku 300 mg Q2W (159±61 µg/ml).

Chronická spontánna urtikária

Použitie dupilumabu v dávke 200 mg Q4W, v dávke 300 mg Q4W alebo v dávke 200 mg Q2W u pediatrických pacientov vo veku od 2 do 11 rokov s CSU s telesnou hmotnosťou < 60 kg je podporené populačnou farmakokinetickou analýzou.

Farmakokinetika u pediatrických pacientov (vo veku < 2 rokov) s CSU nebola stanovená.

Do štúdie CUPID A, B a C bolo zaradených celkovo 12 dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s CSU. Pozorované minimálne koncentrácie v rovnovážnom stave u 5 dospievajúcich pacientov s CSU, ktorí dostávali dupilumab v dávke 300 mg Q2W alebo 200 mg Q2W počas 24 týždňov, boli v

rozmedzí individuálnych minimálnych koncentrácií v rovnovážnom stave u dospelých pacientov s CSU, ktorí dostávali dupilumab v dávke 300 mg Q2W počas 24 týždňov.

Do štúdií PKM16982 a CUPID (A a C) bolo zaradených celkovo 20 detí s CSU vo veku od 2 do

11 rokov. V 24. týždni bola pozorovaná priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave ± SD, 91,1 ± 39,4 µg/ml, u 18 pediatrických pacientov s CSU vo veku od 2 do 11 rokov, ktorí dostávali dupilumab v dávke 200 mg Q4W, v dávke 300 mg Q4W alebo v dávke 200 mg Q2W.

L-arginínium-monohydrochlorid L-histidín

L-histidínium-monohydrochlorid, monohydrát

Polysorbát 80 (E 433) Octan sodný, trihydrát

Kyselina octová, ľadová (E260) Sacharóza

Voda na injekcie

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

3 roky.

V prípade nevyhnutnosti, sa naplnené injekčná striekačka alebo naplnené injekčné pero môžu vybrať z chladničky a uchovávať v obale pri izbovej teplote do 25 °C až do 14 dní, chránené pred svetlom.

Dátum vybratia z chladničky sa má zaznamenať na voľné miesto poskytnuté na vonkajšom obale. Balenie sa musí zlikvidovať, ak sa uchováva mimo chladničky dlhšie ako 14 dní alebo je po dátume exspirácie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Dupixent 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

1,14 ml roztoku v silikonizovanej naplnenej injekčnej striekačke z číreho skla typu 1 s krytom na ihlu, s nasadenou fixovanou nerezovou ihlou s tenkou stenou s kalibrom 27 a dĺžkou 12,7 mm.

Veľkosť balenia:

• 1 naplnená injekčná striekačka

• 2 naplnené injekčné striekačky

• Multibalenie obsahujúce 6 naplnených injekčných striekačiek (3 balenia po 2)

  Dupixent 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

  1,14 ml roztoku v silikonizovanej naplnenej injekčnej striekačke z číreho skla typu 1 v naplnenom injekčnom pere, s nasadenou fixovanou nerezovou ihlou s tenkou stenou s kalibrom 27 a dĺžkou 12,7 mm.

  Naplnené pero je dostupné buď s okrúhlym uzáverom a oválnym kontrolným okienkom ohraničeným šípkou, alebo so štvorcovým uzáverom s ryhami a oválnym kontrolným okienkom bez šípky.

  Veľkosť balenia:

• 1 naplnené injekčné pero

• 2 naplnené injekčné perá

• 6 naplnených injekčných pier

• Multibalenie obsahujúce 6 naplnených injekčných pier (2 balenia po 3) Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Úplné pokyny na podanie Dupixentu v naplnenej injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere sú uvedené na konci písomnej informácie pre používateľa.

Roztok má byť číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až svetložltý. Ak je roztok zakalený, zafarbený alebo obsahuje viditeľné častice, roztok sa nesmie použiť.

Po vytiahnutí naplnenej injekčnej striekačky 200 mg alebo naplneného pera z chladničky je potrebné počkať 30 minút, aby Dupixent pred aplikáciou dosiahol izbovú teplotu do 25 °C.

Naplnená injekčná striekačka alebo naplnené injekčné pero nesmú byť vystavené teplu alebo priamemu slnečnému svetlu a nesmie sa nimi triasť.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Po použití vhoďte injekčnú striekačku alebo injekčné pero do nádoby určenej na likvidáciu ihiel a ostrých predmetov a zlikvidujte ich v súlade s miestnymi požiadavkami. Nádobu nerecyklujte.