Farmakoterapeutická skupina: lieky na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s anticholinergikami, ATC kód: R03AL05

Mechanizmus účinku

Duaklir Genuair obsahuje dva bronchodilatátory: aklidínium je antagonista muskarínových receptorov s dlhodobým účinkom (tiež známy ako anticholinergikum) a formoterol je beta2-adrenergný agonista s dlhodobým účinkom. Výsledkom kombinácie týchto dvoch rôznych mechanizmov účinku je aditívna účinnosť v porovnaní s účinkami dosiahnutými s ktorýmkoľvek z týchto zložiek samostatne. V dôsledku diferenciálnej hustoty muskarínových receptorov a beta2-adrenergných receptorov v centrálnych a periférnych dýchacích cestách pľúc, by mali byť muskarínové receptory účinnejšie pri uvoľňovaní centrálnych dýchacích ciest a beta2-adrenergné agonisty by mali byť účinnejšie pri uvoľňovaní periférnych dýchacích ciest. Uvoľnenie centrálnych aj periférnych dýchacích ciest kombinačnou liečbou môže prispieť k jeho prospešnému účinku na funkciu pľúc. Ďalšie informácie ohľadom týchto dvoch látok sú uvedené nižšie.

Aklidínium je kompetitívny, selektívny antagonista muskarínových receptorov s dlhším rezidenčným časom na receptoroch M3, než na receptoroch M2. Receptory M3 sprostredkovávajú kontrakciu hladkého svalstva dýchacích ciest. Inhalovaný aklidíniumbromid pôsobí lokálne v pľúcach tým, že antagonizuje receptory M3 hladkého svalstva dýchacích ciest a indukuje bronchodilatáciu. Aklidínium tiež poskytuje úľavu pacientom s CHOCHP tým, že znižuje ich príznaky, zlepšuje zdravotný stav súvisiaci konkrétne s týmto ochorením, znižuje pomer exacerbácií a poskytuje zlepšenie znášanlivosti cvičenia. Aklidíniumbromid sa rýchle rozkladá v plazme, preto je úroveň systémových anticholinergných nežiaducich účinkov nízka.

Formoterol je potentný selektívny beta2-adrenergný receptorový agonista. Bronchodilatácia je stimulovaná priamym uvoľnením hladkého svalu dýchacích ciest v dôsledku zvýšenia cyklických AMP aktiváciou adenylát-cyklázy. Okrem zlepšenia funkcie pľúc, podľa zistení, zlepšuje formoterol aj príznaky a kvalitu života u pacientov s CHOCHP.

Farmakodynamické účinky

Štúdie klinickej účinnosti preukázali, že Duaklir Genuair poskytuje klinicky významné zlepšenia funkcie pľúc (merané ako úsilný výdych za 1 sekundu [FEV1]) počas 12 hodín po podaní.

Duaklir Genuair v porovnaní s placebom preukázal rýchly nástup účinku do 5 minút od prvej inhalácie (p < 0,0001). Nástup účinku Duakliru Genuair bol porovnateľný s účinkom rýchlo pôsobiaceho

beta2-agonistu formoterolu 12 mikrogramov. Maximálne účinky bronchodilatátora (horná hranica FEV1) v porovnaní s východiskovými hodnotami boli evidentné od prvého dňa (304 ml) a udržali sa počas celého 6-mesačného obdobia liečby (326 ml).

Elektrofyziológia srdca

V štúdiách III. fázy trvajúcich 6 až 12 mesiacov, vykonaných na približne 4 000 pacientoch s CHOCHP, sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné účinky Duakliru Genuair na parametre EKG (vrátane intervalu QT) v porovnaní s aklidíniom, formoterolom a placebom. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné účinky Duakliru Genuair na srdcový rytmus pri 24 hodinovom monitorovaní Holterom v podskupine 551 pacientov, z ktorých 114 užívalo Duaklir Genuair dvakrát denne.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Fáza III programu klinického vývoja zahŕňala približne 4 000 pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP a obsahovala dve šesťmesačné, randomizované, placebom a liečivom kontrolované štúdie (ACLIFORM-COPD a AUGMENT), o šesť mesiacov predĺženú štúdiu AUGMENT a ďalšiu

12-mesačnú randomizovanú kontrolovanú štúdiu. Počas týchto štúdií mohli pacienti pokračovať v stabilnej liečbe inhalačnými kortikosteroidmi, nízkymi dávkami perorálnych kortikosteroidov, liečbe kyslíkom (ak, tak kratšie než 15 hodín denne) alebo metylxantínmi a mohli užívať salbutamol ako záchranný liek.

Účinnosť sa hodnotila mierou funkcie pľúc a symptomatických výsledkov, zdravotným stavom špecifickým pre ochorenie, používaním záchrannej liečby a výskytom exacerbácií. V dlhodobých štúdiách bezpečnosti sa Duaklir Genuair spájal s trvalou účinnosťou pri podávaní po dobu liečby 1 rok, bez dôkazu tachyfylaxie.

Účinky na funkciu pľúc

Duaklir Genuair 340/12 mikrogramov dvakrát denne poskytol klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc (hodnotené pomocou FEV1, miery nútenej vitálnej a nádychovej kapacity) v porovnaní s placebom. V štúdiách III. fázy sa pozorovali klinicky významné účinky bronchodilatátora do 5 minút od prvej dávky a udržali sa počas intervalu dávkovania. V štúdiách III. fázy trvajúcich šesť mesiacov a jeden rok sa po celú dobu pozoroval trvalý účinok.

FEV1 1 hodinu po podaní dávky a koncový údaj FEV1 pred ďalšou dávkou (v porovnaní s aklidíniom 400 mikrogramov a formoterolom 12 mikrogramov) boli definované ako koprimárne koncové body v oboch 6-mesačných pivotných štúdiách fázy III, ktoré preukazovali bronchodilatačný príspevok formoterolu a aklidínia v Duaklire Genuair.

V štúdii ACLIFORM-COPD preukázal Duaklir Genuair zlepšenie v FEV1 1 hodinu po podaní dávky v porovnaní s placebom a aklidíniom v dávkach 299 ml a 125 ml (u oboch p < 0,0001) a zlepšenie v FEV1 pred ďalšou dávkou v porovnaní s placebom a formoterolom v dávkach 143 ml a 85 ml (u oboch p < 0,0001). V štúdii AUGMENT preukázal Duaklir Genuair zlepšenie v FEV1 1 hodinu po podaní dávky v porovnaní s placebom a aklidíniom v dávkach 284 ml a 108 ml (u oboch p < 0,0001) a zlepšenie v FEV1 pred ďalšou dávkou v porovnaní s placebom a formoterolom v dávkach 130 ml (p < 0,0001) a 45 ml (p = 0,01), v tomto poradí.

Zdravotný stav špecifický pre ochorenie a zlepšenia symptómov Dýchavičnosť a ďalšie symptomatické následky:

Duaklir Genuair poskytol klinicky významné zlepšenia dýchavičnosti (hodnotené pomocou indexu prechodného dyspnoe [Transition Dyspnoea Index; TDI]) so zlepšením vo fokálnom skóre TDI počas 6 mesiacov v porovnaní s placebom o 1,29 jednotiek v štúdii ACLIFORM-COPD (p < 0,0001)

a o 1,44 jednotiek v štúdii AUGMENT (p < 0,0001). Percento pacientov s klinicky významným zlepšením vo fokálnom skóre TDI (definované ako zvýšenie aspoň o 1 jednotku) bolo vyššie s liekom

Duaklir Genuair ako u placeba v štúdii ACLIFORM-COPD (64,8 % v porovnaní so 45,5 %, p < 0,001) a v štúdii AUGMENT (58,1 % v porovnaní s 36,6 %, p < 0,0001).

V súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií bol Duaklir Genuair spojený so štatisticky významne väčším zlepšením fokálneho skóre TDI v porovnaní s aklidíniom (0,4 jednotiek, p=0,016) alebo formoterolom (0,5 jednotiek, p=0,009). Ďalej, vyššie percento pacientov, ktorí dostávali Duaklir Genuair odpovedali klinicky významným zlepšením v TDI fokálnom skóre v porovnaní s aklidíniom alebo formoterolom (61,9 % v porovnaní s 55,7 % a 57,0 %; p=0,056 a p=0,100).

Duaklir Genuair, v porovnaní s placebom, aklidíniom a formoterolom, zlepšil každodenné príznaky CHOCHP, ako sú dýchavičnosť, príznaky týkajúce sa hrudníka, kašeľ a spútum (hodnotené pomocou celkového skóre E-RS), ako aj celkové nočné príznaky, celkové ranné príznaky a príznaky obmedzujúce činnosti vykonávané skoro ráno, avšak tieto zlepšenia neboli vždy štatisticky významné. Aklidínium/Formoterol v porovnaní s placebom alebo formoterolom štatisticky významne neznížil priemerný počet nočných prebudení v dôsledku CHOCHP.

Kvalita života spojená so zdravím:

Duaklir Genuair vykázal klinicky významné zlepšenie zdravotného stavu špecifického pre ochorenie (hodnotené pomocou respiračného dotazníka Nemocnice Sv. Juraja v Londýne [St. George’s Respiratory Questionnaire; SGRQ]) v štúdii AUGMENT, so zlepšením v celkovom skóre SGRQ

v porovnaní s placebom o -4,35 jednotiek (p < 0,0001). Percento pacientov v štúdii AUGMENT, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie v porovnaní s úvodnou hodnotou v celkovom skóre SGRQ (definované ako pokles o aspoň 4 jednotky) bolo vyššie s liekom Duaklir Genuair v porovnaní

s placebom (58,2 % v porovnaní s 38,7 %, p < 0,0001). V štúdii ACLIFORM-COPD bolo pozorované iba malé zníženie v celkovom skóre SGRQ v porovnaní s placebom z dôvodu neočakávane vysokej odpovede na placebo (p = 0,598) a percento pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie od úvodnej hodnoty bolo 55,3 % s Duaklirom Genuair a 53,2 % s placebom (p = 0,669).

V súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií preukázal Duaklir Genuair väčšie zlepšenie v celkovom skóre SGRQ v porovnaní s formoterolom (-1,7 jednotiek; p = 0,018) alebo aklidíniom (-0,79 jednotiek, p = 0,273). Ďalej, vyššie percento pacientov, ktorí dostávali Duaklir Genuair, reagovalo klinicky významným zlepšením v celkovom skóre SGRQ v porovnaní s aklidíniom a formoterolom (56,6 % v porovnaní s 53,9 % a 52,2 %; p = 0,603 a p = 0,270).

Zníženie exacerbácií CHOCHP

Súhrnná analýza účinnosti dvoch 6-mesačných štúdií fázy III preukázala štatisticky významné 29 % zníženie v pomere stredne závažných alebo závažných exacerbácií (vyžadujúcich liečbu antibiotikami alebo kortikosteroidmi alebo vyžadujúcich hospitalizáciu) s Duaklirom Genuair v porovnaní s placebom (pomery na pacienta na rok: 0,29 v porovnaní s 0,42; p = 0,036).

Duaklir Genuair ďalej štatisticky významne obmedzil čas prvej strednej alebo závažnej exacerbácie v porovnaní s placebom (pomer nebezpečenstva = 0,70; p = 0,027).

Použitie záchranného lieku

Duaklir Genuair v porovnaní s placebom znížil používanie záchranného lieku v priebehu 6 mesiacov (o 0,9 vdychov za deň [p < 0,0001]), s aklidíniom (o 0,4 vdychov za deň [p < 0,001]) a formoterolom (o 0,2 vdychov za deň [p = 0,062]).

Objem pľúc, výdrž pri cvičení a fyzická aktivita

Účinok Duaklir Genuair na objem pľúc, výdrž pri cvičení a fyzickú aktivitu sa skúmal v 8-týždňovej randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii s paralelnými skupinami, u pacientov

s CHOCHP s hyperinfláciou (funkčná reziduálna kapacita [FRC] > 120 %).

Po 4 týždňoch liečby liekom Duaklir Genuair sa predpokladalo zlepšenie rannej FRC pred podaním dávky (minimálna) v porovnaní s východiskovou hodnotou oproti placebu, primárny ukazovateľ (- 0,125 l, 95% IS = (-0,259; 0,010), p = 0,069*), ale rozdiel nebol štatisticky signifikantný.

Duaklir Genuair v porovnaní s placebom preukázal zlepšenia v objeme pľúc 2 až 3 hod po podaní dávky (FRC = -0,366 l [95% IS = -0,515; -0,216; p < 0,0001]; reziduálnom objeme [RV] = -0,465 l

[95% IS = -0,648; -0,281; p < 0,0001] a nádychovej kapacity [IC] = 0,293 l [95% IS = 0,208; 0,378;

p < 0,0001]).

Po 8 týždňoch liečby Duaklir Genuair v porovnaní s placebom tiež preukázal zlepšenie v čase výdrže pri cvičení (55 sekúnd [95% IS = 5,6; 104,8; p = 0,0292]; východisková hodnota: 456 sekúnd).

Po 4 týždňoch liečby sa pri lieku Duaklir Genuair v porovnaní s placebom zvýšil počet krokov za deň (731 krokov/deň; 95% IS = 279, 1 181; p = 0,0016) a znížilo sa percento neaktívnych pacientov

(< 6 000 krokov za deň) [40,8 % v porovnaní s 54,5 %; p < 0,0001]. U pacientov liečených s Duaklir Genuair sa v porovnaní s placebom pozorovali zlepšenia v celkovom skóre PROactive (p = 0,0002).

Počas ďalších 4 týždňov bol obom liečebným skupinám pridaný behaviorálny intervenčný program. Počet krokov/deň v liečebnej skupine s Duaklir Genuair zostal nezmenený, čo viedlo k liečebnému účinku 510 krokov/deň (p = 0,1588) a zníženiu percenta neaktívnych pacientov (< 6000 krokov za deň) v porovnaní s placebom (41,5 % v porovnaní s 50,4 %; p = 0,1134).

*Keďže primárny ukazovateľ nedosiahol štatistickú významnosť, všetky p-hodnoty sekundárnych ukazovateľov sú testované pri nominálnej hladine významnosti 0,05, a nie je možné vyvodiť formálny štatistický záver.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Duaklirom Genuair vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).