Letrozole Pharmacenter 2,5 mg Filmom obalená tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Letrozole 2,5 mg
-
Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s invazívnym karcinómom prsníka spozitivitou hormonálnych receptorov vo včasnom štádiu.
-
Dlhodobá adjuvantná liečba invazívneho karcinómu prsníka závislého od hormónov upostmenopauzálnych žien, ktoré predtým 5 rokov dostávali štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
-
Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien spokročilým karcinómom prsníka závislým od hormónov.
-
Pokročilý karcinóm prsníka po recidíve alebo progresii choroby užien vprirodzenom alebo umelo navodenom postmenopauzálnom endokrinnom stave, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.
Neoadjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka s pozitivitou
hormonálnych receptorov a negativitou HER-2, u ktorých nie je vhodná chemoterapia a nie je indikovaný okamžitý chirurgický zákrok.
U pacientok skarcinómom prsníka snegativitou hormonálnych receptorov sa účinnosť nepreukázala.
Dávkovanie
Dospelé astaršie pacientky
Odporúčaná dávka Letrozolu Pharmacenter je 2,5mg jedenkrát denne. Ustarších pacientok nie je potrebná úprava dávky.
Upacientok spokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka sa má v liečbe Letrozolom Pharmacenter pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.
Pri adjuvantnom a dlhodobom adjuvantnom používaní sa má vliečbe Letrozolom Pharmacenter pokračovať buď 5rokov, alebo do recidívy nádoru, podľa toho, čo nastane skôr.
Pri adjuvantnom používaní možno tiež zvážiť sekvenčný plán liečby (letrozol 2roky, potom tamoxifén 3roky) (pozri časti 4.4 a 5.1).
Pri neoadjuvantnom používaní možno v liečbe Letrozolom Pharmacenter pokračovať 4 až 8mesiacov, aby sa dosiahlo optimálne zmenšenie nádoru. Ak odpoveď na liečbu nie je dostatočná, liečba Letrozolom Phrmacenter sa má ukončiť a má sa stanoviť termín operácie a/alebo prediskutovať spacientkou ďalšie možnosti liečby.
Pediatrická populácia
Použitie Letrozolu Pharmacenter u detí a dospievajúcich sa neodporúča. Bezpečnosť a účinnosť Letrozolu Pharmacenter u detí a dospievajúcich vo veku do 17rokov neboli stanovené. Dostupné sú obmedzené údaje, ktoré neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.
Porucha funkcie obličiek
Nevyžaduje sa úprava dávkovania Letrozolu Pharmacenter upacientok sinsuficienciou obličiek sklírensom kreatinínu ≥10ml/min. Nie sú dostupné postačujúce údaje v prípadoch insuficiencie obličiek s klírensom kreatinínu nižším ako 10ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nevyžaduje sa úprava dávkovania Letrozolu Pharmacenter u pacientok sľahkou až stredne ťažkou insuficienciou pečene (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha). Nie sú dostupné postačujúce údaje vprípadoch ťažkej poruchy funkcie pečene. U pacientok sťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) je potrebný dôsledný dohľad (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Letrozole Pharmacenter sa má užívať perorálne a možno ho užívať s jedlom alebo bez jedla.
Vynechaná dávka sa má užiť hneď, ako si pacient spomenie. Ak je už takmer čas na ďalšiu dávku (za 2 alebo 3 hodiny), vynechaná dávka sa nemá užiť apcient má ďalšie dávky užiť vo zvyčajnom čase.
Dávky nemajú byť dvojnásobné, pretože pri denných odporúčaných dávkach vyšších ako 2,5 mg sa
pozorovala nadmerná proporcionalita systémovej expozície.
Menopauzálny stav
U pacientok s nejasným menopauzálnym stavom sa majú pred začatím liečby Letrozolom Pharmacenter stanoviť koncentrácie luteinizačného hormónu (LH), folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) a/alebo estradiolu.
Letrozole Pharmacenter majú dostať len ženy s postmenopauzálnym endokrinným stavom.
Porucha funkcie obličiek
Letrozole Pharmacenter sa neskúšal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu nižším ako 10ml/min. Možné riziko/prínos pre takéto pacientky sa má starostlivo zvážiť pred podaním Letrozolu Pharmacenter.
Porucha funkcie pečene
U pacientok s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa systémová expozícia a konečný polčas približne zdvojnásobili v porovnaní so zdravými dobrovoľníčkami. Takéto pacientky majú byť preto pod dôsledným dohľadom (pozri časť 5.2).
Účinky na kosti
Letrozole Pharmacenter je látka so silným účinkom znižujúcim koncentrácie estrogénov. Ženám, ktoré majú v anamnéze osteoporózu a/alebo zlomeniny kostí, alebo u ktorých je zvýšené riziko osteoporózy, sa má pred začatím adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečby formálne stanoviť minerálna denzita kostí, ktorú je potrebné sledovať počas liečby letrozolom a po nej. Liečba alebo prevencia osteoporózy sa má začať podľa potreby a starostlivo sledovať. Pri adjuvantnom používaní možno tiež zvážiť sekvenčný plán liečby (letrozol 2roky, potom tamoxifén 3roky) v závislosti od profilu bezpečnosti upacientky (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).
Tendinitída apretrhnutie šľachy
Môže sa vyskytnúť tendinitída a (zriedkavo) pretrhnutie šľachy. Pacientov je potrebné dôkladne sledovať aprijať vhodné opatrenia pre postihnutú šľachu (napr. imobilizácia) (pozri časť 4.8).
Ďalšie varovania
Súbežnému použitiu Letrozolu Pharmacenter s tamoxifénom, inými antiestrogénnymi látkami alebo liečbe zahŕňajúcej estrogény je potrebné sa vyhnúť, pretože tieto látky môžu znížiť farmakologický účinok letrozolu (pozri časť 4.5).
Keďže tablety obsahujú laktózu, pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Metabolizmus letrozolu je čiastočne sprostredkovaný CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidín, slabý nešpecifický inhibítor enzýmov CYP450, neovplyvnil koncentrácie letrozolu v plazme. Účinok silných inhibítorov CYP450 nie je známy.
Doteraz nie sú klinické skúsenosti s použitím Letrozolu Pharmacenter v kombinácii estrogénmi alebo inými antineoplastickými látkami, okrem tamoxifénu. Tamoxifén, iné antiestrogénne látky alebo liečba zahŕňajúca estrogény môžu znížiť farmakologický účinok letrozolu. Okrem toho sa preukázalo, že súbežné podávanie tamoxifénu s letrozolom podstatne znižuje koncentrácie letrozolu v plazme. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu letrozolu s tamoxifénom, inými antiestrogénnymi látkami alebo estrogénmi.
Letrozol inhibuje invitro izoenzýmy 2A6 a mierne 2C19 cytochrómu P450, čoho klinický význam ale nie je známy. Pri podávaní letrozolu súbežne s liekmi, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index (napr. fenytoín, klopidogrel), je preto potrebná opatrnosť.
Ženy s perimenopauzálnym stavom alebo schopnosťou otehotnieť
Letrozole Pharmacenter sa má používať len u žien s jasne preukázaným postmenopauzálnym stavom (pozri časť 4.4). Keďže sú hlásenia o ženách, ktorým sa obnovila funkcia vaječníkov počas liečby Letrozolom Pharmacenter napriek jasnému postmenopauzálnemu stavu na začiatku liečby, lekár má spacientkou prediskutovať vhodnú antikoncepciu, keď je to potrebné.
Gravidita
Na základe skúseností u ľudí, pri ktorých sa vyskytli ojedinelé prípady vrodených chýb (fúzia labií, nejednoznačné genitálie), Letrozole Pharmacenter môže vyvolať vrodené malformácie, keď je podávaná počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Letrozole Pharmacenter je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časti 4.3 a 5.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa letrozol a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko unovorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Letrozole Pharmacenter je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).
Fertilita
Farmakologickým účinkom letrozolu je zníženie tvorby estrogénov inhibíciou aromatázy. Upredmenopauzálnych žien vyvoláva inhibícia syntézy estrogénov reaktívne zvýšenie koncentrácií gonadotropínov (LH, FSH). Zvýšené koncentrácie FSH potom stimulujú rast folikulov a môžu vyvolať ovuláciu.
Letrozole Pharmacenter má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pretože sa pri používaní Letrozolu Pharmacenter pozorovala únava azávraty amenej často sa zaznamenala somnolencia, pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa odporúča opatrnosť.
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Frekvencie nežiaducich reakcií na Letrozole Pharmacenter sa zakladajú hlavne na údajoch získaných vklinických skúšaniach.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne ujednej tretiny pacientok liečených letrozolom pri metastazujúcom ochorení a upribližne 80% pacientok pri adjuvantnej liečbe, ako aj pri dlhodobej adjuvantnej liečbe. Väčšina týchto nežiaducich reakcií sa vyskytla počas niekoľkých prvých týždňov liečby.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vklinických skúšaniach boli návaly tepla, hypercholesterolémia, artralgia, únava, zvýšené potenie a nauzea.
Ďalšie dôležité nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri Letrozole Pharmacenter, sú: udalosti súvisiace s kostrou, napr. osteoporóza a/alebo zlomeniny kostí akardiovaskulárne udalosti (vrátane cerebrovaskulárnych atromboembolických príhod). Kategórie frekvencií týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v Tabuľke1.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií na Letrozole Pharmacenter sa zakladajú hlavne na údajoch získaných vklinických skúšaniach.
Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek uvedené vTabuľke 1 sa zaznamenali v klinických skúšaniach apri skúsenostiach po uvedení lieku na trh sletrozolom:
Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté ≥1/10, časté ≥1/100až <1/10, menej časté ≥1/1 000 až <100, zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1000, veľmi zriedkavé <1/10 000, neznáme (z dostupných údajov).
| Infekcie a nákazy | |
| Menej časté: | Infekcia močovej sústavy |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | |
| Menej časté: | Nádorová bolesť 1 |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Menej časté: | Leukopénia |
| Poruchy imunitného systému | |
| Neznáme: Anafylaktická reakcia | |
| Poruchy metabolizmu avýživy | |
| Veľmi časté: | Hypercholesterolémia |
| Časté: | Anorexia, zvýšenie chuti do jedla |
| Psychické poruchy | |
| Časté: | Depresia |
| Menej časté: | Úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté: | Bolesť hlavy, závrat |
| Menej časté: | Somnolencia, nespavosť, zhoršenie pamäti, dyzestézia (vrátane parestézie ahypestézie), poruchy chuti, cerebrovaskulárna príhoda, syndróm karpálneho tunela |
| Poruchy oka | |
| Menej časté: | Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Časté: | Palpitácie1 |
| Menej časté: | Tachykardia, ischemické srdcové príhody (vrátane novej alebo zhoršujúcej sa angina pectoris, angina pectoris vyžadujúca chirurgický zákrok, infarkt myokardu aischémia myokardu) |
| Poruchy ciev | |
| Veľmi časté: | Návaly tepla |
| Časté: | Hypertenzia |
| Menej časté: | Tromboflebitída (vrátane tromboflebitídy povrchových ahlbokých žíl) |
| Zriedkavé: | Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Menej časté: | Dyspnoe, kašeľ |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Časté: | Nauzea, dyspepsia1, zápcha, bolesť brucha, hnačka, vracanie |
| Menej časté: | Suchosť vústach, stomatitída1 |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Menej časté: | Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, hyperbilirubinémia, žltačka |
| Neznáme: | Hepatitída |
| Poruchy kože apodkožného tkaniva | |
| Veľmi časté: | Zvýšené potenie |
| Časté: | Alopécia, exantém (vrátane erytematózneho, makulopapulárneho, psoriatiformného avezikulárneho exantému) |
| Menej časté: | Pruritus, urtikária |
| Neznáme: | Angioedém, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém |
| Poruchy kostrovej asvalovej sústavy aspojivového tkaniva | |
| Veľmi časté: | Artralgia |
| Časté: | Myalgia, bolesť kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí, artritída |
| Menej časté: | Tendinitída |
| Zriedkavé: | Pretrhnutie šľachy |
| Neznáme: | Skákavý prst |
| Poruchy obličiek amočových ciest | |
| Menej časté: | Častejšie močenie |
| Poruchy reprodukčného systému aprsníkov | |
| Časté: | Vaginálne krvácanie |
| Menej časté: | Vaginálny výtok, suchosť pošvy, bolesť prsníkov |
| Celkové poruchy areakcie vmieste podania | |
| Veľmi časté: | Únava (vrátane slabosti, celkovej nevoľnosti) |
| Časté: | Periférny edém, bolesť v hrudníku |
| Menej časté: | Generalizovaný edém, suchosť slizníc, smäd, pyrexia |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Časté: | Zvýšenie telesnej hmotnosti |
| Menej časté: | Zníženie telesnej hmotnosti |
1 Nežiaduce reakcie na liek hlásené len pri metastazujúcom ochorení
Niektoré nežiaduce reakcie boli hlásené s výrazne odlišnými frekvenciami pri adjuvantnej liečbe. Nasledujúce tabuľky poskytujú údaje o významných rozdieloch pri letrozole oproti monoterapii tamoxifénom a pri sekvenčnej liečbe letrozolom-tamoxifénom:
Tabuľka2 Adjuvantná monoterapia letrozolom oproti monoterapii tamoxifénom – nežiaduce udalosti s významnými rozdielmi
| Incidencia pri letrozole | Incidencia pri tamoxiféne | ||||
| N=2448 | N=2447 | ||||
| Počas liečby (medián 5r) | Kedykoľvek po randomizácii (medián 8r) | Počas liečby (median 5r) | Kedykoľvek po randomizácii (medián 8r) | ||
| Zlomenina kosti | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% | |
| Osteoporóza | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% | |
| Tromboembolické príhody | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% | |
| Infarkt myokardu | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% | |
| Hyperplázia endometria / karcinóm endometria | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% | |
| Poznámka: “Počas liečby” zahŕňa 30 dní po poslednej dávke . “Kedykoľvek” zahŕňa obdobie sledovania po ukončení alebo prerušení liečby v rámci štúdie. Rozdiely boli na základe pomeru rizík a 95% intervalu spoľahlivosti. | |||||
Tabuľka3 Sekvenčná liečba oproti monoterapii letrozolom – nežiaduce udalosti s významnými rozdielmi
| Monoterapia letrozolom | Letrozol->tamoxifén | Tamoxifén->Letrozol | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 rokov | 2 roky->3 roky | 2 roky->3 roky | |
| Zlomeniny kostí | 10% | 7,7%* | 9,7% |
| Proliferatívne poruchy endometria | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hypercholesterolémia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Návaly tepla | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Vaginálne krvácanie | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Významne menej ako pri monoterapii letrozolom ** Významne viac ako pri monoterapii letrozolom Poznámka: Obdobie hlásení je počas liečby alebo počas 30dní po ukončení liečby | |||
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie súvisiace so srdcom
Pri adjuvantnom použití sa popri údajoch uvedených v Tabuľke2 zaznamenali nasledujúce nežiaduce udalosti pri letrozole a pri tamoxiféne (medián trvania liečby 60mesiacov a 30dní): angína pektoris vyžadujúca chirurgický zákrok (1,0% oproti 1,0%); zlyhávanie srdca (1,1% oproti 0,6%); hypertenzia (5,6% oproti 5,7%); cerebrovaskulárna príhoda/tranzitórny ischemický atak (2,1% oproti 1,9%).
Pri dlhodobom adjuvantnom použití sa zaznamenali pri letrozole (medián trvania liečby 5rokov) a pri placebe (medián trvania liečby 3roky): angína pektoris vyžadujúca chirurgický zákrok (0,8% oproti 0,6%); nová alebo zhoršujúca sa angina pectoris (1,4% oproti 1,0%); infarkt myokardu (1,0% oproti 0,7%); tromboembolická príhoda* (0,9% oproti 0,3%); cievna mozgová príhoda/tranzitórny ischemický atak* (1,5% oproti 0,8%).
Pri udalostiach označených * boli významné štatistické rozdiely medzi týmito dvomi skupinami liečby.
Nežiaduce reakcie súvisiace so skeletom
Údaje o bezpečnosti súvisiace so skeletom pri adjuvantnom použití, pozri Tabuľku2.
Pri dlhodobom adjuvantnom použití sa u významne viac pacientok liečených letrozolom vyskytli zlomeniny kostí alebo osteoporóza (zlomeniny kostí 10,4% a osteoporóza 12,2%) ako u pacientok v skupine placeba (5,8% a 6,4%). Medián trvania liečby bol 5rokov pri letrozole v porovnaní s 3rokmi pri placebe.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národný systém hlásenia uvedený vPrílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Letrozole 2,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba. Antagonisty hormónov apríbuzné liečivá: inhibítor aromatázy.
ATC kód: L02BG04
Farmakodynamické účinky
Odstránenie stimulácie rastu sprostredkovaného estrogénmi je predpokladom pre reakciu nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a použije sa hormonálna liečba. U postmenopauzálnych žien estrogény vznikajú hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým androsténdión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.
Letrozol je nesteroidový inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, vktorých je prítomná.
Uzdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1mg, 0,5mg a2,5mg letrozolu sérový estrón aestradiol o75, 78% a78% oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 –78 hodín.
Upostmenopauzálnych pacientok spokročilým karcinómom prsníka znížia dávky 0,1‑ 5mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu aestrónsulfátu uvšetkých liečených pacientok o75–95% oproti východiskovým hodnotám. Pri dávkach 0,5mg a vyšších boli pri stanovení mnohé hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou dôkazu, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne väčší útlm estrogénov. Útlm estrogénov pretrvával počas celej liečby u všetkých týchto pacientok.
Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, alebo aktivity renínu v plazme u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 až 5mg letrozolu. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1mg, 0,25mg, 0,5mg, 1mg, 2,5mg a5mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov amineralokortikoidov preto nie je potrebná.
Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1mg, 0,5mg a 2,5mg letrozolu alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1- 5mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku kumulácii androgénnych prekurzorov. U pacientok nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť štítnej žľazy, ako sa zistilo testom vychytávania TSH, T4 a T3.
Adjuvantná liečba
Klinické skúšanie BIG 1-98
BIG 1-98 bolo multicentrické, dvojito zaslepené, klinické skúšanie, v ktorom viac ako 8000postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka spozitivitou hormonálnych receptorov vo včasnom štádiu bolo randomizovaných na jeden z nasledujúcich druhov liečby:
A: tamoxifén 5rokov;
B: letrozol 5rokov;
C: tamoxifén 2roky, potom letrozol 3roky;
D: letrozol 2roky, potom tamoxifén 3roky.
Primárnym ukazovateľom bolo prežívanie bez ochorenia (DFS); sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli čas do vzdialenej metastázy (TDM), prežívanie bez vzdialeného ochorenia (DDFS), celkové prežívanie (OS), prežívanie bez systémového ochorenia (SDFS), invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka a čas do recidívy karcinómu prsníka.
Výsledky účinnosti pri mediáne ďalšieho sledovania 26 a 60mesiacov
Údaje v Tabuľke4 predstavujú výsledky primárnej základnej analýzy (PCA) vychádzajúcej z údajov v skupinách monoterapie (A a B) av dvoch skupinách so zmenou liečby (C a D) pri mediáne trvania liečby 24mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 26mesiacov, ako aj pri mediáne trvania liečby 32mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 60mesiacov.
Podiel DFS po5 rokoch bol 84% pri letrozole a 81,4% pri tamoxiféne.
Tabuľka4 Primárna základná analýza: Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie pri mediáne ďalšieho sledovania 26mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 60mesiacov (populácia ITT)
| Primárna základná analýza | ||||||
| Medián ďalšieho sledovania26 mesiacov | Medián ďalšieho sledovania60 mesiacov | |||||
| Letrozol N=4003 | Tamoxifén N=4007 | HR1(95% CI )p | Letrozol N=4003 | Tamoxifén N=4007 | HR1(95% CI)p | |
| Prežívanie bez ochorenia (primárne) -udalosti (definícia podľa protokolu2) | 351 | 428 | 0.81 (0,70;0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77;0,96) 0,008 |
| Celkové prežívanie (sekundárne) Počet úmrtí | 166 | 192 | 0,86 (0,70;1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75;1,01) |
| HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti 1 Log rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie apoužitia chemoterapie (áno/nie) 2 Udalosti súvisiace s DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhá primárna malignita (nie prsníka), smrť zakejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s malignitou. |
Výsledky pri mediáne ďalšieho sledovania 96mesiacov (len skupiny monoterapie)
Dlhodobá aktualizácia účinnosti monoterapie letrozolom v porovnaní s monoterapiou tamoxifénom v analýze skupín monoterapie (MAA) (medián trvania adjuvantnej liečby: 5rokov) je uvedená v Tabuľke5.
Tabuľka5 Analýza skupín monoterapie: Prežívanie bez ochorenia acelkové prežívanie pri mediáne ďalšieho sledovania 96mesiacov (populácia ITT)
| LetrozolN=2463 | TamoxifénN=2459 | Pomer rizika1(95% CI) | Hodnota p | |
| Prežívanie bez ochorenia-udalosti (primárne)2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78; 0,99) | 0,01 |
| Čas do vzdialenej metastázy (sekundárne) | 301 | 342 | 0,86 (0,74; 1,00) | 0,06 |
| Celkové prežívanie (sekundárne)-úmrtia | 393 | 436 | 0,89 (0,77; 1,02) | 0,08 |
| Cenzorovaná analýza DFS3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74; 0,92) | |
| Cenzorovaná analýza OS3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70; 0,93) |
| 1 Log rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie apoužitia chemoterapie (áno/nie) 2 Udalosti súvisiace s DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhá primárna malignita (nie prsníka), smrť zakejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s malignitou. 3 Pozorovania v skupine tamoxifénu cenzorované pri dátume selektívnej zmeny liečby na letrozol |
Analýza sekvenčnej liečby (STA)
Analýza sekvenčnej liečby (STA) sa zaoberá druhou primárnou otázkou BIG1-98, a to či sekvenčné použitie tamoxifénu a letrozolu je lepšie ako monoterapia. Pri zmene liečby neboli významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS vzhľadom na monoterapiu (Tabuľka6).
Tabuľka6 Analýza prežívania bez ochorenia pri sekvenčnej liečbe letrozolom ako začiatočnou hormonálnou látkou (populácia so zmenou liečby STA)
| N | Počet udalostí1 | Pomer rizika2 | (97,5% interval spoľahlivosti) | Coxov modelHodnota p | |
| [Letrozol →]Tamoxifén | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84; 1,26) | 0,72 |
| Letrozol | 1464 | 249 |
| 1 Definované podľa protokolu, zahŕňajúce druhé primárne malignity iné ako karcinóm prsníka, po zmene liečby / po viac ako dvoch rokoch |
| 2 Upravené podľa použitia chemoterapie |
Významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS neboli pri žiadnej STA pri párových porovnaniach od randomizácie (Tabuľka7).
Tabuľka7 Analýzy prežívania bez ochorenia od randomizácie pri sekvenčnej liečbe (STA-R) (populácia ITT STA-R)
| Letrozol → Tamoxifén | Letrozol | |||
| Počet pacientok | 1540 | 1546 | ||
| Počet pacientok s udalosťami súvisiacimi s DFS (definícia podľa protokolu) | 330 | 319 | ||
| Pomer rizika1 (99% CI) | 1,04 (0,85; 1,27) | |||
| Letrozol → Tamoxifén | Tamoxifén2 | |||
| Počet pacientok | 1540 | 1548 | ||
| Počet pacientok s udalosťami súvisiacimi s DFS (definícia podľa protokolu) | 330 | 353 | ||
| Pomer rizika1 (99% CI) | 0,92 (0,75; 1,12) | |||
| 1 Upravené podľa použitia chemoterapie (áno/nie) 2 626 (40%) pacientok selektívne prešlo na letrozol po odslepení skupiny tamoxifénu v r.2005 | ||||
Klinické skúšanie D2407
Klinické skúšanie D2407 je otvorené, randomizované, multicentrické poregistračné klinické skúšanie bezpečnosti, určené na porovnanie účinkov adjuvantnej liečby letrozolom a tamoxifénom na minerálnu denzitu kostí (BMD) a profily sérových lipidov. Celkovo 262pacientok dostávalo buď letrozol 5rokov, alebo tamoxifén 2roky a potom letrozol 3roky.
Po 24mesiacoch bol štatisticky významný rozdiel v primárnom ukazovateli; BMD lumbálnej chrbtice (L2‑L4) vykazovala medián poklesu 4,1% pri letrozole v porovnaní s mediánom zvýšenia 0,3% pri tamoxiféne.
U žiadnej pacientky s normálnou východiskovou BMD nevznikla osteoporóza počas 2rokov liečby a len u 1pacientky s východiskovou osteopéniou (hodnota T ‑1,9) sa osteoporóza vyvinula v období liečby (stanovená pri centrálnom vyhodnotení).
Výsledky BMD pre celý bedrový kĺb boli podobné ako pri lumbálnej chrbtici, ale menej výrazné.
Medzi druhmi liečby nebol významný rozdiel vo výskyte zlomenín – 15% v skupine letrozolu a 17% v skupine tamoxifénu.
Medián koncentrácií celkového cholesterolu v skupine tamoxifénu sa znížil o 16% po 6mesiacoch vporovnaní s východiskovou hodnotou a tento pokles pretrval pri následných návštevách do 24mesiacov. Vskupine letrozolu boli koncentrácie celkového cholesterolu časom pomerne stabilné, pričom v každom časovom bode vykazovali štatisticky významný rozdiel v prospech tamoxifénu.
Dlhodobá adjuvantná liečba (MA-17)
Vmulticentrickom, dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom (MA-17), bolo viac ako 5100postmenopauzálnych žien sreceptorovo pozitívnym alebo neznámym statusom primárneho karcinómu prsníka, ktoré ukončili adjuvantnú liečbu tamoxifénom (4,5 až 6rokov), randomizovaných buď na letrozol, alebo placebo počas 5rokov.
Primárnym ukazovateľom bolo prežívanie bez ochorenia, definované ako interval medzi randomizáciou a najskorším výskytom lokoregionálnej recidívy, vzdialenou metastázou alebo kontralaterálnym karcinómom prsníka.
Prvá plánovaná predbežná analýza pri mediáne ďalšieho sledovania približne 28mesiacov (25% pacientok bolo sledovaných najmenej 38mesiacov) ukázala, že letrozol významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o42% vporovnaní splacebom (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Prínos v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na status lymfatických uzlín. V celkovom prežívaní nebol významný rozdiel: (letrozol 51úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).
V dôsledku toho bolo klinické skúšanie po prvej predbežnej analýze odslepené, pokračovalo s otvoreným usporiadaním a pacientky v skupine placeba mohli prejsť na liečbu letrozolom počas 5rokov. Viac ako 60% vhodných pacientok (bez ochorenia pri odslepení) sa rozhodlo prejsť na letrozol. Do konečnej analýzy bolo zahrnutých 1551žien, ktoré prešli z placeba na letrozol s mediánom 31mesiacov (rozmedzie 12 až 106mesiacov) po ukončení aduvantnej liečby tamoxifénom. Medián trvania podávania letrozolu po zmene liečby bol 40mesiacov.
Konečná analýza uskutočnená pri mediáne ďalšieho sledovania 62mesiacov potvrdila významné zníženie rizika recidívy karcinómu prsníka pri letrozole.
Tabuľka8Prežívanie bez ochoreniaa celkové prežívanie (modifikovaná populácia ITT)
| Medián ďalšieho sledovania 28mesiacov1 | Medián ďalšieho sledovania 62mesiacov1 | |||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95% CI)2 Hodnota p | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95% CI)2 Hodnota p | |
| Prežívanie bez ochorenia3 | ||||||
| Udalosti | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 (0,45; 0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63; 0,89) |
| Podiel so 4-ročným DFS | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||
| Prežívanie bez ochorenia3, vrátane úmrtí z akejkoľvek príčiny | ||||||
| Udalosti | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 (0,49; 0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77; 1,03) |
| Podiel s 5-ročným DFS | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||
| Vzdialené metastázy | ||||||
| Udalosti | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44; 0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70; 1,10) |
| Celkové prežívanie | ||||||
| Úmrtia | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56; 1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95; 1,36) |
| Úmrtia4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78 (0,64; 0,96) |
| HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti 1 Keď sa klinické skúšanie odslepilo v r.2003, 1551pacientok v skupine randomizovanej na placebo (60% vhodných na zmenu liečby, t.j. ktoré boli bez ochorenia) prešlo na letrozol s mediánom 31mesiacov po randomizácii. Uvedené analýzy ignorujú selektívny prechod na inú liečbu. 2 Stratifikované podľa statusu receptorov, statusu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie. 3 Definícia udalostí súvisiacich podľa protokolu s prežívaním bez ochorenia: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza alebo kontralaterálny karcinóm prsníka. 4 Výskumná analýza cenzorujúca časy ďalšieho sledovania k dátumu zmeny liečby (ak sa uskutočnila) v skupine placeba. 5 Medián ďalšieho sledovania 62mesiacov. 6 Medián ďalšieho sledovania do zmeny liečby (ak sa uskutočnila) 37mesiacov. | ||||||
V čiastkovom klinickom skúšaní MA-17 zameranom na kosti, v ktorom sa súbežne podávali vápnik a vitamín D, došlo k väčšiemu poklesu BMD oproti východiskovým hodnotám pri letrozole v porovnaní s placebom. Jediný štatisticky významný rozdiel sa vyskytol po 2rokoch pri BMD celého bedrového kĺbu (medián poklesu pri letrozole 3,8% oproti mediánu poklesu pri placebe 2,0%).
V čiastkovom klinickom skúšaní MA-17 zameranom na lipidy neboli významné rozdiely medzi letrozolom a placebom v celkovom cholesterole alebo v akejkoľvek lipidovej frakcii.
V aktualizovanom čiastkovom klinickom skúšaní zameranom na kvalitu života neboli významné rozdiely medzi druhmi liečby v súhrnnom skóre fyzickej zložky alebo súhrnnom skóre mentálnej zložky, alebo v skóre pre akúkoľvek oblasť v hodnotení SF-36. V hodnotení MENQOL malo významne viac žien najväčšie problémy (spravidla v prvom roku liečby) so symptómami spôsobenými nedostatkom estrogénov – návaly tepla a suchosť pošvy. Symptóm, ktorý spôsoboval problémy najviac pacientkám v oboch skupinách liečby, bola bolesť svalov, so štatisticky významným rozdielom v prospech placeba.
Neoadjuvantná liečba
Dvojito slepé klinické skúšanie (P024) sa uskutočnilo u 337postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka, ktorým bola náhodne pridelená buď liečba letrozolom 2,5mg počas 4mesiacov, alebo tamoxifénom počas 4mesiacov. Na začiatku klinického skúšania mali všetky pacientky nádory v štádiu T2-T4c, N0-2, M0, pozitivitu ER a/alebo PgR a žiadna z pacientok by sa nebola kvalifikovala na chirurgický zákrok zachovávajúci prsník. Podľa klinického hodnotenia bolo 55% objektívnych odpovedí v skupine letrozolu oproti 36% v skupine tamoxifénu (p<0,001). Tieto nálezy vždy potvrdilo vyšetrenie ultrazvukom (letrozol 35% oproti tamoxifénu 25%, p=0,04) a mamografiou (letrozol 34% oproti tamoxifénu 16%, p<0,001). Celkovo 45% pacientok v skupine letrozolu oproti 35% pacientok v skupine tamoxifénu (p=0,02) podstúpilo liečbu zachovávajúcu prsník. Počas 4-mesačného obdobia liečby pred operáciou malo pri klinickom hodnotení progresiu ochorenia 12% pacientok liečených letrozolom a 17% pacientok liečených tamoxifénom.
Liečba prvej línie
Vykonalo sa jedno kontrolované, dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5mg s tamoxifénom 20mg ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.
Výsledky sú zhrnuté vTabuľke9.
Tabuľka9 Výsledky pri mediáne ďalšieho sledovania 32mesiacov
| Premenná | Štatistika | LetrozolN=453 | TamoxifénN=454 |
| Čas do progresie | Medián (95% CI pre medián) | 9,4 mesiacov (8,9; 11,6 mesiacov) | 6,0 mesiacov (5,4; 6,3 mesiacov) |
| Pomer rizika (HR) (95% CI pre HR) | 0,72 (0,62; 0,83) p< 0,0001 | ||
| Podiel objektívnych odpovedí (ORR) | CR+PR (95% CI pre podiel) | 145 (32%) (28, 36%) | 95 (21%) (17, 25%) |
| Odds ratio (95% CI pre odds ratio) | 1,78 (1,32; 2,40) p=0,0002 | ||
Čas do progresie bol významne dlhší a podiel odpovedí bol významne vyšší pri letrozole bez ohľadu na to, či sa podala alebo nepodala adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie bol významne dlhší pri letrozole bez ohľadu na dominantné miesto choroby. Medián času do progresie bol 12,1mesiacov pri letrozole a 6,4mesiacov pri tamoxiféne u pacientok s ochorením len mäkkých tkanív a medián 8,3mesiacov pri letrozole a 4,6mesiacov pri tamoxiféne u pacientok s metastázami vo vnútorných orgánoch.
Usporiadanie klinického skúšania umožňovalo pacientkám prejsť pri progresii ochorenia na druhú liečbu alebo ukončiť účasť v klinickom skúšaní. Približne 50% pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby bola prakticky ukončená do 36mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17mesiacov (letrozol na tamoxifén) a 13mesiacov (tamoxifén na letrozol).
Podanie letrozolu ako liečby prvej línie pokročilého karcinómu prsníka malo za následok celkové prežívanie s mediánom 34mesiacov v porovnaní s 30mesiacmi pri tamoxiféne (logrank test p=0,53, nie významné). Nedostatočný prínos letrozolu vzhľadom na celkové prežívanie by bolo možné vysvetliť zmenou liečby zahrnutou v usporiadaní klinického skúšania.
Liečba druhej línie
Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5mg a 2,5mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien spokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.
Čas do progresie sa významne nelíšil medzi letrozolom 2,5mg a megestrolacetátom (p=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5mg v porovnaní s megestrolacetátom v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24% oproti 16%, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Celkové prežívanie v oboch skupinách sa významne nelíšilo (p=0,2).
V druhom klinickom skúšaní sa podiel odpovedí významne nelíšil medzi letrozolom 2,5mg a aminoglutetimidom (p=0,06). Letrozol 2,5mg bol štatisticky lepší ako aminoglutetimid vzhľadom na čas do progresie (p=0,008), čas do zlyhania liečby (p=0,003) a celkové prežívanie (p=0,002).
Karcinóm prsníka u mužov
Použitie letrozolu u mužov s karcinómom prsníka sa neskúmalo.
Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna
biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián tmax: 1hodina po podaní nalačno oproti 2hodinám po jedle; a priemerná Cmax: 129± 20,3nmol/l nalačno oproti 98,7± 18,6nmol/l po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na čas jedla.
Distribúcia
Približne 60% letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55%). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80% koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5mg letrozolu značeného 14C zodpovedalo približne 82% rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87±0,47l/kg.
Biotransformácia
Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm=2,1l/hod), je však pomerne pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú vcelkovej eliminácii letrozolu iba menší význam. V priebehu 2týždňov po podaní 2,5mg letrozolu značeného 14C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2± 7,6% rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8±0,9% v stolici. Aspoň 75% rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216hodín (84,7±7,8% dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9% dvom neidentifikovaným metabolitom a6% nezmenenému letrozolu.
Eliminácia
Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2až 4 dni. Po dennom podávaní 2,5mg sa rovnovážne koncentrácie dosiahnu v priebehu 2až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5mg a 1,5‑2‑krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcej kumulácii letrozolu.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu bola dávke úmerná pri jednorazovom perorálnom podaní až do dávky 10mg (rozpätie dávky: 0,01 až 30mg) apo denných dávkach až 1,0mg (rozpätie dávky: 0,1 až 5mg).
Po jednorazovej perorálnej dávke 30 mg došlo kmiernemunadproporcionálnemu vzostupu hodnoty AUC. Nadproporcionalita je zrejme výsledkom nasýtenia metabolického eliminačného procesu. Rovnovážne hladiny sa dosiahli po 1 až 2 mesiacoch pri všetkých testovaných režimoch (0,1 až 5,0mg denne).
Osobitné skupiny pacientok
Staršie pacientky
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.
Porucha funkcie obličiek
V štúdii s19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9‑116ml/min) sa po jednorazovej dávke 2,5mg letrozolu nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku.
Okrem vyššie spomínanej štúdie, ktorá hodnotila vplyv poruchy funkcie obličiek na letrozol, robila sa kovariačná analýza na hodnoty z dvoch pilotných štúdií (Štúdia AR/BC2 aŠtúdia AR/BC3). Vypočítané hodnoty klírensu kreatinínu (CLcr) ) [Štúdia AR/BC2 rozpätie: 19 až 187 ml/min; Štúdia AR/BC3 rozpätie: 10 až 180 ml/min] nedokázali žiadne štatisticky signifikantné prepojenie medzi plazmatickými hodnotami letrozolu pri rovnovážnom stave (Cmin). Okrem toho, údaje zo Štúdie AR/BC2 aŠtúdie AR/BC3 pri sekundárnom metastatickom karcinóme prsníka nedokázali žiadny nežiaduci účinok letrozolu na CLcr alebo na poruchu funkcie obličiek.
Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania upacientov sporuchou funkcie obličiek (CLcr ≥10ml/min). Len málo informácií je dostupných upacientov sťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr<10 ml/min).
Porucha funkcie pečene
V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) o 37% vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa zvýšilo AUC o 95% a t1/2 o 187%. Preto sa má letrozol podávať opatrne pacientkám s ťažkou poruchou funkcie pečene a má sa zvážiť riziko/prínos u individuálnej pacientky.
Farmaceutické informácie - Letrozole 2,5 mg
Jadro tablety:
Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Predželatínový kukuričný škrob
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Stearan horečnatý (E-572)
Koloidný oxid kremičitý (E551)
Filmová vrstva:
Makrogol (PEG 8 000)
Mastenec (E553b)
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
PVC/ALU blistre.
Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet vblistrovom balení apapierovej škatuli.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.