Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)

Lenvatinib Pharmevid ako monoterapia je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s progresívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým, diferencovaným (papilárnym/folikulárnym/z Hürthleho buniek) karcinómom štítnej žľazy (DTC), refraktérnym na liečbu rádioaktívnym jódom (RAI).

Hepatocelulárny karcinóm (HCC)

Lenvatinib Pharmevid ako monoterapia je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým alebo neresekovateľným hepatocelulárnym karcinómom (HCC), ktorí predtým nedostávali žiadnu systémovú liečbu (pozri časť 5.1).

Endometriálny karcinóm (EC)

Lenvatinib Pharmevid v kombinácii s pembrolizumabom je indikovaný na liečbu dospelých pacientok s pokročilým alebo rekurentným endometriálnym karcinómom (EC), ktoré majú progresiu ochorenia

alebo sú po predchádzajúcej liečbe na báze platiny v akomkoľvek režime a nie sú kandidátkami na

kuratívnu operáciu alebo ožarovanie.

Liečba Lenvatinibom Pharmevid má začať a prebiehať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka so

skúsenosťami s protinádorovou liečbou.

Pred akýmkoľvek prerušením liečby lenvatinibom alebo znížením dávky lenvatinibu má byť začatá optimálna lekárska starostlivosť (t. j. liečba alebo terapia) nauzey, vracania a hnačky; gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť, aby sa znížilo riziko rozvoja poruchy funkcie obličiek alebo renálneho zlyhania (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Ak pacient neužije dávku a následne ju nemôže užiť v priebehu 12 hodín, dávka sa má vynechať. Ďalšia dávka sa má užiť v zvyčajnom čase podania.

Liečba má pokračovať dovtedy, kým je pozorovateľný klinický prínos alebo kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (differentiated thyroid sarcinoma, DTC)

Odporúčaná denná dávka lenvatinibu je 24 mg (dve 10 mg kapsuly a jedna 4 mg kapsula) raz denne.

Podľa potreby sa má denná dávka modifikovať podľa plánu pre riadenie pomeru dávky a toxicity.

Úprava dávkovania a vysadenie pri DTC

Zvládnutie niektorých nežiaducich reakcií môže vyžadovať prerušenie, úpravu alebo ukončenie liečby lenvatinibom (pozri časť 4.4). Mierne až stredne závažné nežiaduce reakcie (napr. stupeň 1 alebo 2) obyčajne oprávňujú k prerušeniu liečby lenvatinibom, iba pokiaľ sú pre pacienta netolerovateľné napriek optimálnemu nastaveniu liečby. Závažné (napr. stupeň 3) alebo netolerovateľné nežiaduce reakcie vyžadujú prerušenie liečby lenvatinibom do zmiernenia reakcie na stupeň 0 až 1 alebo na úroveň pred začatím liečby.

V prípade toxicity spojenej s lenvatinibom (pozri tabuľku 4) sa má po odznení/zmiernení reakcie na stupeň 0 až 1 alebo úroveň pred začatím liečby pokračovať s redukovanou dávkou lenvatinibu podľa tabuľky 1.

Pri život ohrozujúcich nežiaducich reakciách (napr. stupeň 4) sa má liečba ukončiť s výnimkou laboratórnych abnormalít, ktoré sa nepovažujú za život ohrozujúce a pri nich sa má postupovať ako pri závažných reakciách (napr. stupeň 3).

Hepatocelulárny karcinóm (hepathocellular carcinoma, HCC)

Odporúčaná denná dávka lenvatinibu je 8 mg (dve 4 mg kapsuly) raz denne u pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg a 12 mg (tri 4 mg kapsuly) raz denne u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg. Úpravy dávkovania vychádzajú len z pozorovanej toxicity a nie zo zmien telesnej hmotnosti počas liečby. Denná dávka sa upravuje podľa potreby, v závislosti od plánu riadenia dávok/toxicity.

Úprava dávkovania a vysadenie pri HCC

Zvládnutie niektorých nežiaducich účinkov si môže vyžiadať prerušenie dávok, úpravu alebo ukončenie liečby lenvatinibom. Mierne až stredne ťažké nežiaduce reakcie (napr. stupeň 1 alebo 2) si vo všeobecnosti nevyžadujú prerušenie užívania lenvatinibu, pokiaľ nie sú účinky pre pacienta netolerovateľné napriek optimálnemu nastaveniu liečby. Toxicity súvisiace s lenvatinibom sú uvedené v tabuľke 4. Podrobnosti o monitorovaní, úprave dávkovania a vysadení sú uvedené v tabuľke 2.

1. Skôr ako prerušíte alebo znížite dávku, naordinujte medikamentóznu liečbu nevoľnosti, zvracania alebo hnačky.

2. Znížte dávku postupne podľa predchádzajúcej dávky (12 mg, 8 mg, 4 mg alebo 4 mg každý druhý deň).

3. Hematologická toxicita alebo proteinúria: pri prvom výskyte nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

4. Pri hematologickej toxicite sa môže znovu začať s pôvodným dávkovaním, keď reakcie odznejú na stupeň 2; pri proteinúrii sa vráťte k dávkovaniu, keď prejdete na menej ako 2 g/24 hodín.

5. Okrem laboratórnych abnormalít, ktoré sa určia ako život neohrozujúce a riadia sa ako stupeň 3.

Stupne nežiaducich účinkov sú stanovené na základe spoločných kritérií pre terminológiu vedľajších účinkov (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) podľa Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI).

Endometriálny karcinóm (endometrial carcinoma, EC)

Odporúčané dávkovanie Lenvatinibu Pharmevid je 20 mg perorálne raz denne v kombinácii

s pembrolizumabom buď v dávke 200 mg každé 3 týždne, alebo 400 mg každých 6 týždňov, podávané

ako intravenózna infúzia počas 30 minút, až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia (pozri časť 5.1).

Ďalšie informácie týkajúce sa dávkovania sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku

(SmPC) pre pembrolizumab.

Úpravy dávky a ukončenie liečby z dôvodu EC

Toxicity súvisiace s lenvatinibom sú uvedené v tabuľke 4. Pri podávaní Lenvatinibu Pharmevid v kombinácii s pembrolizumabom podľa potreby prerušte podávanie lieku, znížte dávku alebo ukočite liečbu Lenvatinibom Pharmevid (pozri tabuľku 3).

Podávanie pembrolizumabu prerušte alebo ukončite v súlade s pokynmi uvedenými v SmPC pre

pembrolizumab. Pre pembrolizumab sa neodporúča zníženie dávky.

1. Pre dávky nižšie ako 8 mg sú k dispozícii obmedzené údaje.

2. V prípade život ohrozujúcich reakcií (napr. stupeň 4) je potrebné liečbu ukončiť s výnimkou laboratórnych abnormalít posúdených ako neohrozujúce život a v tomto prípade je potrebné ich liečiť ako závažné reakcie (napr. stupeň 3).

Osobitné skupiny pacientov

DTC

Zdá sa, že pacienti vo veku ≥ 75 rokov, ázijskej rasy, so sprievodnými ochoreniami (ako je hypertenzia a porucha funkcie pečene alebo obličiek), alebo s telesnou hmotnosťou pod 60 kg majú nižšiu znášanlivosť lenvatinibu (pozri časť 4.8). Všetci pacienti okrem pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek (pozri nižšie) majú začať liečbu s odporúčanou dávkou 24 mg a tá sa má následne upravovať podľa individuálnej znášanlivosti.

HCC

Zdá sa, že pacienti vo veku ≥ 75 rokov, bielej rasy alebo ženského pohlavia, prípadne u pacientov, ktorí mali na začiatku liečby horšie poškodenie funkcie pečene (skóre 6 triedy A podľa Childa-Pugha v porovnaní so skóre 5) majú nižšiu znášanlivosť lenvatinibu.

Pacienti s HCC, okrem pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene alebo ťažkou poruchou funcie obličiek majú začať liečbu odporúčanou začiatočnou dávkou 8 mg (dve 4 mg kapsuly) pri telesnej hmotnosti < 60 kg a 12 mg (tri 4 mg kapsuly) pri telesnej hmotnosti ≥ 60 kg.

Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti.

Pacienti s hypertenziou

Pred liečbou lenvatinibom má byť krvný tlak dostatočne kontrolovaný a počas liečby sa má pravidelne sledovať (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

DTC

U pacientov s miernou poruchou (trieda A podľa Childa-Pugha ) alebo stredne ťažkou poruchou

(trieda B podľa Childa-Pugha) funkcie pečene nie je úprava začiatočnej dávky potrebná. U pacientov

s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa odporúča začiatočná dávka 14 mg jedenkrát denne. Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pozri tiež časť 4.8.

HCC

U pacientov zaradených do štúdie HCC neboli potrebné žiadne úpravy dávkovania u tých pacientov, ktorí mali miernu poruchu funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha). Dostupné veľmi obmedzené údaje nie sú dostatočné na vypracovanie odporúčania na dávkovanie u pacientov s HCC s miernou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha). U týchto pacientov sa odporúča dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 5.2). Lenvatinib nebol skúšaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a u týchto pacientov sa užívanie neodporúča.

EC

Pre kombináciu lenvatinibu s pembrolizumabom u pacientok s poruchou funkcie pečene sú k dispozícii obmedzené údaje. U pacientok s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo so stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje úprava začiatočnej dávky kombinácie na základe funkcie pečene. U pacientok so závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene je odporúčaná začiatočná dávka lenvatinibu 10 mg užívaná raz denne.

Dávkovanie u pacientok s poruchou funkcie pečene je uvedené v SPC pre pembrolizumab. Ďalšie úpravy dávky môžu byť potrebné na základe individuálnej znášanlivosti.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

DTC

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je úprava začiatočnej dávky potrebná. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúča začiatočná dávka 14 mg jedenkrát denne. Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti.

U pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek neboli vykonané klinické štúdie s lenvatinibom, preto sa podávanie lenvatinibu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.8).

HCC

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Dostupné údaje nie sú dostatočné na vypracovanie odporúčania na dávkovania u pacientov s HCC a ťažkou poruchou funkcie obličiek.

EC

U pacientok s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava začiatočnej dávky na základe renálnej funkcie. U pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek je odporúčaná začiatočná dávka 10 mg lenvatinibu užívaná raz denne. Dávkovanie u pacientok s poruchou funkcie obličiek je uvedené v SPC pre pembrolizumab. Môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky na základe individuálnej znášanlivosti. Pacientky s ochorením obličiek v konečnom štádiu neboli zahrnuté do štúdií, preto sa použitie lenvatinibu u týchto pacientok neodporúča.

Starší pacienti

V súvislosti s vekom nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky. O použití lenvatinibu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lenvatinibu u detí vo veku 2 až < 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale nemožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie. Lenvatinib sa nemá používať u detí mladších ako 2 roky vzhľadom na bezpečnostné riziká identifikované v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

Rasa

Nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky v závislosti od rasy (pozri časť 5.2). O použití lenvatinibu u pacientov iného etnického pôvodu ako kaukazského alebo ázijského sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 4.8).

Spôsob podávania

Lenvatinib je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú užívať každý deň v rovnaký čas, s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Opatrovatelia by nemali kapsuly otvárať, aby nedošlo k opakovanej expozícii obsahu kapsuly.

Kapsuly Lenvatinibu možno prehltnúť celé a zapiť vodou. U pacientov, ktorí majú ťažkosti

s prehĺtaním a nedokážu prehltnúť tvrdé kapsuly, sa majú použiť iné lieky s obsahom lenvatinibu.

Použitie v kombinácii s pembrolizumabom je uvedené v SPC pre pembrolizumab.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Laktácia (pozri časť 4.6).

Hypertenzia

U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala hypertenzia (pozri časť 4.8). Krvný tlak (TK) má byť pred začatím liečby lenvatinibom dostatočne kontrolovaný a pacienti so známou hypertenziou majú užívať stabilnú dávku antihypertenzív najmenej 1 týždeň pred začatím liečby lenvatinibom. Boli hlásené závažné komplikácie zle liečenej hypertenzie vrátane disekcie aorty. Včasné zistenie a účinné zvládnutie hypertenzie je dôležité na minimalizáciu potreby prerušiť alebo redukovať dávku lenvatinibu. Liečba antihypertenzívami sa má začať hneď, ako sa potvrdí zvýšený tlak krvi. TK sa má sledovať po jednom týždni liečby lenvatinibom, potom každé dva týždne prvé 2 mesiace a následne v mesačnom intervale. Výber antihypertenznej liečby má zohľadniť klinický stav každého pacienta a má byť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi. U pacientov s normálnym tlakom krvi sa pred liečbou lenvatinibom má po zistení zvýšeného tlaku krvi začať s monoterapiou liekom z jednej z tried antihypertenzív. U pacientov užívajúcich antihypertenzívum sa môže, ak je to vhodné, pristúpiť k zvýšeniu dávky aktuálnej medikácie alebo sa môže k liečbe pridať jedno alebo viac antihypertenzív z inej triedy. V prípade potreby hypertenziu liečte podľa odporúčania v tabuľke 5.

1. Nepodať lenvatinib

2. Keď systolický TK klesne ≤ 150 mmHg, diastolický TK ≤ 95 mmHg a pacient je nastavený na stabilnú dávku antihypertenzív najmenej

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby lenvatinibom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Proteinúria

U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala proteinúria (pozri časť 4.8). Bielkoviny v moči je treba pravidelne sledovať. Ak je proteinúria detegovaná testovacím prúžkom ≥ 2+, môže byť potrebné prerušiť podávanie, upraviť dávku alebo liečbu ukončiť (pozri časť 4.2). Prípady nefrotického syndrómu sa hlásili u pacientov užívajúcich lenvatinib. V prípade nefrotického syndrómu sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Hepatotoxicita

Nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou, ktoré boli najčastejšie hlásené u pacientov s DTC, zahŕňali zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a sérového bilirubínu. U pacientov s DTC užívajúcich lenvatinib bolo hlásené zlyhanie pečene a akútna hepatitída (< 1 %; pozri časť 4.8). Prípady zlyhania pečene boli hlásené u pacientov s progresívnymi pečeňovými metastázami.

U pacientov s HCC liečených lenvatinibom v rámci skúšania REFLECT boli s vyššou frekvenciou hlásené nežiaduce reakcie spojené s pečeňou vrátane hepatálnej encefalopatie a hepatálneho zlyhania (vrátane fatálnych reakcií) (pozri časť 4.8) v porovnaní s pacientmi liečenými sorafenibom. Pacienti s ťažším poškodením funkcie pečene a/alebo silnejšou záťažou tumorov pečene na začiatku liečby mali vyššie riziko vzniku hepatálnej encefalopatie a hepatálneho zlyhania. Hepatálna encefalopatia sa tiež častejšie objavovala u pacientov vo veku 75 rokov a starších. Približne polovica prípadov zlyhania pečene a jedna tretina prípadov hepatálnej encefalopatie bola hlásená u pacientov s progresívnym ochorením.

Údaje pacientov s HCC so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sú veľmi obmedzené a v súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Keďže sa lenvatinib eliminuje najmä hepatálnym metabolizmom, očakáva sa nárast vystavenia pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.

Nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou, ktoré boli hlásené najčastejšie u pacientok s EC liečených lenvatinibom a pembrolizumabom, zahŕňali zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). U pacientok s EC liečených lenvatinibom a pembrolizumabom boli hlásené zlyhanie pečene a hepatitída (< 1 %; pozri časť 4.8).

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri časti 4.2 a 5.2).Testy hepatálnych funkcií sa majú vyšetriť pred začatím liečby, potom každé dva týždne počas prvých 2 mesiacov a počas liečby v mesačnom intervale. Pacienti s HCC by sa mali monitorovať vo vzťahu k zhoršovaniu funkcie pečene, vrátane hepatálnej encefalopatie. V prípade hepatotoxicity môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Renálne zlyhanie alebo porucha funkcie obličiek

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali prípady poruchy funkcie obličiek a renálne zlyhanie (pozri časť 4.8). Primárnym rizikovým faktorom bola dehydratácia a/alebo hypovolémia v dôsledku gastrointestinálnej toxicity. Gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť, aby sa znížilo riziko rozvoja poruchy funkcie obličiek alebo renálneho zlyhania. Ďalej môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť začiatočnú dávku lenvatinibu (pozri časti 4.2. a 5.2).

Hnačka

U pacientov liečených lenvatinibom bola často hlásená hnačka, zvyčajne sa vyskytovala včasne

v priebehu liečby (pozri časť 4.8). Aby sa predišlo dehydratácii, je potrebné začať okamžitú liečbu hnačky. Liečba lenvatinibom sa má ukončiť v prípade perzistencie hnačky 4. stupňa napriek poskytnutej liečbe.

Srdcová dysfunkcia

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali srdcové zlyhanie (< 1 %) a znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.8). U pacientov treba sledovať klinické príznaky alebo známky kardiálnej dekompenzácie. V takom prípade môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

/reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (reversible posterior leucoencephalopathy syndrome, RPLS)

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozoroval PRES, tiež známy ako RPLS (< 1 %; pozri časť 4.8). PRES je neurologická porucha, ktorá sa môže prejavovať bolesťami hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, zmenenými mentálnymi funkciami, slepotou a inými zrakovými alebo neurologickými poruchami. Môže byť prítomná aj mierna alebo závažná hypertenzia. Na potvrdenie diagnózy PRES je potrebná magnetická rezonancia. Na kontrolu tlaku krvi sa majú prijať primerané opatrenia (pozri

časť 4.4). U pacientov so známkami alebo symptómami PRES môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Artériové trombembólie

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady artériových trombembólií (náhle cievne mozgové príhody, tranzientné ischemické ataky a infarkt myokardu) (pozri časť 4.8). Používanie lenvatinibu sa nehodnotilo u pacientov s anamnézou artériovej trombembólie v predchádzajúcich

6 mesiacoch. Preto sa má lenvatinib používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Rozhodnutie o liečbe má byť na základe pomeru prínosu/rizika u jednotlivého pacienta. V prípade artériovej trombotickej príhody sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby lenvatinibom a mesiac po skončení liečby používať vysokoúčinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Zatiaľ nie je známe, či lenvatinib zvyšuje riziko tromboembolických príhod pri kombinácii s perorálnou antikoncepciou.

Krvácanie

V klinických skúšaniach sa vyskytli a po uvedení na trh boli hlásené závažné krvácania spojené s nádormi, vrátane fatálnych prípadov krvácania (pozri časť 4.8). Počas sledovania po uvedení na trh sa u pacientov s anaplastickým karcinómom štítnej žľazy (anaplastic thyroid cancer, ATC) pozorovali závažné a fatálne krvácania z karotídy častejšie ako u pacientov s DTC alebo s inými typmi nádorov. Kvôli potenciálnemu riziku závažného krvácania spojeného so zmenšovaním nádoru/nekrózou nasledujúcou po liečbe lenvatinibom sa má zohľadniť stupeň invázie/infiltrácie nádoru do veľkých ciev (napr. karotídy). Niektoré prípady krvácania sa vyskytli sekundárne po zmenšení nádoru a formácii fistuly, napr. tracheo-ezofageálnej fistuly. Boli hlásené prípady fatálneho intrakraniálneho krvácania u niektorých pacientov s alebo bez metastáz do mozgu. Boli tiež hlásené krvácania na iných miestach, ako je mozog (napr. trachea, brucho, pľúca). Bol hlásený jeden smrteľný prípad krvácania z nádoru pečene u pacienta s HCC.

V rámci štandardnej starostlivosti pred začatím liečby lenvatinibom sa má vykonať skríning a následná liečba ezofageálnych varixov u pacientov s cirhózou pečene.

V prípade krvácania môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2, tabuľka 4).

Gastrointestinálna perforácia a tvorba fistúl

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií alebo fistúl (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov sa gastrointestinálne perforácie a fistuly vyskytli u rizikových pacientov, ako napríklad po chirurgických zákrokoch alebo rádioterapii. V prípade gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Non-gastrointestinálna fistula

U pacientov liečených lenvatinibom môže byť zvýšené riziko vzniku fistuly. V klinických skúšaniach a po uvedení na trh sa pozorovali prípady tvorby fistuly alebo zväčšenia fistuly, ktoré postihujú iné oblasti ako žalúdok alebo črevá (napr. tracheálna, tracheo-ezofageálna, ezofageálna, kožná, fistula ženského pohlavného traktu). Okrem toho bol pneumotorax hlásený tak s jasnými známkami bronchopleurálnej fistuly, ako aj bez nich. Niektoré prípady fistuly a pneumotoraxu boli spojené s regresiou tumoru alebo nekrózou. Podieľajúcimi sa rizikovými faktormi môžu byť predchádzajúci chirurgický výkon a rádioterapia. Pľúcne metastázy môžu tiež zvýšiť riziko pneumotoraxu. Liečba lenvatinibom sa nemá začať u pacientov s fistulou, aby sa vyhlo zhoršeniu a lenvatinib sa má vysadiť u pacientov s ezofageálnym alebo tracheobronchiálnym postihnutím alebo s akoukoľvek fistulou

4. stupňa (pozri časť 4.2). K dispozícii sú iba obmedzené informácie ohľadom použitia prerušenia podávania alebo zníženia dávky pri riešení iných príhod, ale v niektorých prípadoch sa pozorovalo zhoršenie a odporúča sa opatrnosť. Lenvatinib môže nepriaznivo ovplyvňovať proces hojenia rán, tak ako ďalšie lieky rovnakej skupiny.

Predĺženie QT intervalu

Predĺženie QT/QTc intervalu bolo hlásené vo vyššej miere u pacientov liečených lenvatinbom než u pacientov liečených placebom (pozri časť 4.8). U všetkých pacientov sa majú na začiatku liečby a pravidelne počas liečby sledovať elektrokardiogramy, pričom mimoriadnu pozornosť treba venovať pacientom s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiami a pacientom užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vrátane antiarytmík triedy Ia a III. Lenvatinib sa má vysadiť v prípade rozvoja predĺženia QT intervalu

> 500 ms. Lenvatinib sa má nasadiť v zníženej dávke, ak sa QTc predĺženie zmenší na < 480 ms alebo

na hladinu rovnakú ako pred začiatkom liečby.

Poruchy elektrolytov, ako hypokaliémia, hypokalciémia a hypomagneziémia, zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu. Abnormality elektrolytov je preto potrebné sledovať a upraviť u všetkých pacientov pred začatím liečby. Počas liečby treba pravidelne monitorovať hladiny elektrolytov (magnézia, kália a kalcia).V priebehu liečby lenvatinibom sa má hladina kalcia v krvi monitorovať najmenej jedenkrát mesačne a ak je to potrebné, kalcium sa má doplňovať. Dávka lenvatinibu sa má upraviť alebo prerušiť, ako je potrebné v závislosti na závažnosti, prítomnosti zmien na EKG a pretrvávaní hypokalciémie.

Porucha supresie tyreostimulačného hormónu (thyroid stimulating hormone, TSH) / Dysfunkcia štítnej žľazy

U pacientov liečených lenvatinibom bola hlásená hypotyreóza (pozri časť 4.8). Funkcia štítnej žľazy sa má monitorovať pred liečbou a pravidelne v priebehu liečby lenvatinibom. Hypotyreóza sa má liečiť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi na udržanie eutyreoidného stavu.

Lenvatinib narušuje exogénnu tyreoidnú supresiu (pozri časť 4.8). Hodnoty tyreotropného hormónu sa majú pravidelne sledovať a dávkovanie hormónov štítnej žľazy sa má upraviť tak, aby sa dosiahla taká hladina TSH, ktorá je v súlade s terapeutickým cieľom u jednotlivého pacienta.

Komplikácie pri hojení rán

Nevykonali sa žiadne formálne štúdie účinku lenvatinibu na hojenie rán. U pacientov dostávajúcich lenvatinib bolo hlásené zhoršené hojenie rán. U pacientov podstupujúcich veľké chirurgické zákroky sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby lenvatinibom. Klinické skúsenosti týkajúce sa načasovania obnovenia podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku sú obmedzené. Preto sa má rozhodnutie o opätovnom začatí podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku zakladať na klinickom posúdení adekvátneho zahojenia rany.

Osteonekróza čeľuste (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

U pacientov liečených lenvatinibom sa hlásili prípady ONJ. Niektoré prípady sa hlásili u pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu alebo súbežnú antiresorpčnú liečbu kostí alebo liečbu inými inhibítormi angiogenézy, ako je napríklad bevacizumab, TKI alebo inhibítory mTOR. Preto treba postupovať opatrne, keď sa lenvatinib používa súbežne, alebo následne s antiresorpčnou liečbou alebo inými inhibítormi angiogenézy.

Zisteným rizikovým faktorom sú invazívne stomatologické zákroky. Pred liečbou lenvatinibom sa má zvážiť stomatologické vyšetrenie a vhodný preventívny stomatologický zákrok. U pacientov, ktorí v minulosti užívali alebo v súčasnosti užívajú intravenózne podávané bisfosfonáty, je potrebné , vyhnúť sa invazívnym stomatologickým zákrokom, ak je to možné (pozri časť 4.8).

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

Lenvatinib môže spôsobiť TLS, čo môže mať smrteľné následky. Medzi rizikové faktory TLS patrí okrem iného vysoká nádorová záťaž, už existujúca porucha funkcie obličiek a dehydratácia. Takíto pacienti majú byť pozorne sledovaní a liečení podľa klinickej indikácie a má sa v ich prípade zvážiť profylaktická hydratácia.

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov iného ako kaukazského a ázijského etnického pôvodu a u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje. Preto sa má u týchto pacientov lenvatinib používať s opatrnosťou, s ohľadom na zníženú znášanlivosť lenvatinibu u ázijských a starších pacientov (pozri časť 4.8).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lenvatinibu hneď po liečbe sorafenibom alebo inou protinádorovou terapiou. V prípade nedostatočného vymývacieho obdobia medzi terapiami existuje potenciálne riziko prídavnej toxicity. Minimálna dĺžka vymývacieho obdobia v klinických skúšaniach bola 4 týždne.

Pacienti s PS ECOG ≥ 2 boli vylúčení z klinických štúdií (s výnimkou karcinómu štítnej žľazy). Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinok iných liekov na lenvatinib

Chemoterapeutiká

Súbežné podávanie lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nemalo signifikantný vplyv na farmakokinetiku ktoréhokoľvek z týchto 3 liekov.

Účinok lenvatinibu na iné liečivá

Klinická štúdia liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) u pacientov s rakovinou preukázala, že plazmatické koncentrácie midazolamu (citlivý substrát CYP3A a Pgp) sa prítomnosťou lenvatinibu nezmenili. Medzi lenvatinibom a ostatnými CYP3A4/Pgp substrátmi sa preto neočakáva žiadna významná lieková interakcia.

Perorálna antikoncepcia

Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Preto majú ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu používať aj bariérovú metódu (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku

Počas liečby lenvatinibom a aspoň 1 mesiac po ukončení liečby sa majú ženy vo fertilnom veku vyhýbať otehotneniu a používať vysokoúčinnú antikoncepciu. Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Preto majú ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu používať aj bariérovú metódu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lenvatinibu u gravidných žien. Pri podaní potkanom a králikom bol lenvatinib embryotoxický a teratogénny (pozri časť 5.3).

Lenvatinib sa má používať počas gravidity, pokiaľ to je jednoznačne nevyhnutné a až po dôkladnom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lenvatinib vylučuje do ľudského mlieka. Lenvatinib a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené, lenvatinib je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

Účinky u ľudí nie sú známe. Avšak u potkanov, psov a opíc sa pozorovala testikulárna a ovariálna toxicita (pozri časť 5.3).

Lenvatinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom na nežiaduce účinky, ako sú únava a závraty. Pacienti, u ktorých sa vyskytli tieto symptómy, majú dbať na zvýšenú opatrnosť pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

DTC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa u ≥ 30 % pacientov) sú hypertenzia (68,6 %), hnačka (62,8 %), znížená chuť do jedla (51,5 %), hmotnostný úbytok (49,1 %), únava (45,8 %), nauzea (44,5 %), proteinúria 36,9 %), stomatitída (35,8 %), vracanie (34,5 %), dysfónia (34,1 %), bolesť hlavy (34,1 %) a syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPE) (32,7 %).

Hypertenzia a proteinúria sa zvyčajne objavujú na začiatku liečby lenvatinibom (pozri časti 4.4 a 4.8). Väčšina nežiaducich reakcií 3. až 4. stupňa sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov liečby s výnimkou hnačky, ktorá sa vyskytovala počas celej liečby, a hmotnostného úbytku, ktorý mal tendenciu

v priebehu času narastať.

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli renálne zlyhanie a porucha funkcie obličiek (2,4 %), artériové trombembólie (3,9 %), zlyhanie srdca (0,7 %), krvácanie intrakraniálneho nádoru (0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), zlyhanie pečene (0,2 %) a arteriálne trombembólie (náhla cievná mozgová príhoda (1,1 %), prechodné ischemické ataky (0,7 %) a infarkt myokardu (0,9 %).

U 452 pacientov s RAI-refraktérnym DTC bola kvôli nežiaducim reakciám znížená dávka u 63,1 % pacientov a u 19,5 % pacientov bola liečba ukončená. Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k redukcii dávky (u ≥ 5 % pacientov) boli najčastejšie hypertenzia, proteinúria, hnačka, únava, PPE, hmotnostný úbytok a zníženie chute do jedla. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom boli proteinúria, asténia, hypertenzia, náhla cievna mozgová príhoda, hnačka a pľúcna embólia.

HCC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (s výskytom u ≥ 30 % pacientov) sú hypertenzia (44,0 %), hnačka (38,1 %), zníženie chute do jedla (34,9 %), únava (30,6 %) a hmotnostný úbytok (30,4 %).

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli zlyhanie pečene (2,8 %), hepatálna encefalopatia (4.6 %), krvácanie z varixov pažeráka (1,4 %), krvácanie do mozgu (0,6 %), arteriálne trombembolické príhody (2,0 %) vrátane infarktov myokardu (0,8 %), mozgový infarkt (0,4 %) a náhla cievna príhoda (0,4 %) a renálne zlyhanie/poruchy (1,4 %). U pacientov s HCC bol zaznamenaný vyšší výskyt zníženého počtu neutrofilov (8,7 % na lenvatinibe oproti iným typom tumoru než HCC (1,4 %)), ktorý nebol spojený s infekciou, sepsou alebo bakteriálnym zápalom pobrušnice.

U 496 pacientov s HCC bola kvôli nežiaducim reakciám upravená dávka (prerušenie alebo zníženie) u 62,3 % pacientov a u 20,2 % pacientov bola liečba ukončená. Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k redukcii dávky (u ≥ 5 % pacientov) boli najčastejšie zníženie chute do jedla, hnačka, proteinúria, hypertenzia, únava, PPE a znížený počet krvných doštičiek. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie

viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom boli hepatálna encefalopatia, únava, zvýšenie bilirubínu v krvi, proteinúria, a zlyhanie pečene.

EC

Bezpečnosť lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom sa hodnotila u 530 pacientok s pokročilým EC užívajúcich 20 mg lenvatinibu raz denne a 200 mg pembrolizumabu každé 3 týždne. Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa u ≥ 20 % pacientok) boli hypertenzia (63 %), hnačka (57 %), hypotyreóza (56 %), nauzea (51 %), znížená chuť do jedla (47 %), vracanie (39 %), únava (38 %), znížená hmotnosť (35 %), artralgia (33 %), proteinúria (29 %), zápcha (27 %), bolesť hlavy (27 %), infekcia močových ciest (27 %), dysfónia (25 %), bolesť brucha (23 %), asténia (23 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodysestézie (23 %), stomatitída (23 %), anémia (22 %) a hypomagneziémia (20 %).

Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) závažné (stupeň ≥ 3) nežiaduce reakcie boli hypertenzia (37,2 %), znížená hmotnosť (9,1 %), hnačka (8,1 %), zvýšená hladina lipázy (7,7 %), znížená chuť do jedla (6,4 %), asténia (6 %), únava (6 %), hypokaliémia (5,7 %), anémia (5,3 %) a proteinúria (5,1 %).

V dôsledku nežiaduceho účinku došlo k ukončeniu liečby lenvatinibom u 30,6 % pacientok a k ukončeniu liečby lenvatinibom aj pembrolizumabom u 15,3 % pacientok. Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 1 % pacientok) nežiaduce reakcie vedúce k vysadeniu lenvatinibu boli hypertenzia (1,9 %), hnačka (1,3 %), asténia (1,3 %), znížená chuť do jedla (1,3 %), proteinúria (1,3 %) a znížená hmotnosť (1,1

%).

K prerušeniu podávania lenvatinibu v dôsledku nežiaducej reakcie došlo u 63,2 % pacientok.

K prerušeniu podávania lenvatinibu a pembrolizumabu v dôsledku nežiaducej reakcie došlo u 34,3 % pacientok. Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu podávania lenvatinibu boli hypertenzia (12,6 %), hnačka (11,5 %), proteinúria (7,2 %), vracanie (7 %), únava (5,7 %) a znížená chuť do jedla (5,7 %).

K zníženiu dávky lenvatinibu v dôsledku nežiaducich reakcií došlo u 67,0 % pacientok. Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) vedúce k zníženiu dávky lenvatinibu boli hypertenzia (16,2 %), hnačka (12,5 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodysestézie (9,1 %), únava (8,7 %), proteinúria (7,7 %), znížená chuť do jedla (6,6 %), nauzea (5,5 %), asténia (5,1 %) a znížená hmotnosť (5,1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnostný profil lenvatinibu ako monoterapie je založený na údajoch od 452 pacientov s DTC a 496 pacientov s HCC; čo umožnilo charakterizáciu len častých nežiaducich reakcií na liek u pacientov s DTC a HCC. Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti sú založené na údajoch o bezpečnosti pacientov s DTC aj HCC (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil lenvatinibu ako kombinovanej liečby vychádza z údajov od 530 pacientok s EC

liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách pri DTC, HCC a EC, a ktoré boli hlásené pri používaní lenvatinibu po uvedení na trh, sú uvedené v tabuľke 6. Kategória frekvencie výskytu nežiaducich reakcií predstavuje tie najkonzervatívnejšie odhady frekvencie samostatných skupín pacientov. Počas liečby týmito liekmi v kombinácii sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri lenvatinibe alebo zložkách kombinovanej liečby podávaných samostatne, dokonca aj keď tieto reakcie neboli hlásené v klinických štúdiách s kombinovanou liečbou.

Ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti, keď sa lenvatinib podáva v kombinácii, sú uvedené

v SmPC pre príslušnú zložku kombinovanej liečby (pembrolizumab).

Frekvencia je definovaná nasledovne:

• veľmi časté (≥ 1/10)

• časté (≥ 1/100 až < 1/10)

• menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

• zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

• veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• neznáme (z dostupných údajov)

  V každej kategórii frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

  Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených lenvatinibom§
  Trieda orgánových systémov(terminológia MedDRA)	Lenvatinib v monoterapii	Kombinácias pembrolizumabom
  Infekcie a nákazy
  Veľmi časté	Infekcie močového traktu	Infekcie močového traktu
  Menej časté	Perineálny absces	Perineálny absces
  Poruchy krvi a lymfatického systému
  Veľmi časté	Trombocytopéniaa,‡ Lymfopéniaa,‡ Leukopéniaa,‡ Neutropéniaa,‡	Trombocytopéniaa,‡ Lymfopéniaa,‡ Leukopéniaa,‡Neutropéniaa,‡ Anémia
  Menej časté	Infarkt sleziny
  Poruchy endokrinného systému
  Veľmi časté	HypotyreózaZvýšenie tyreotropného hormónu vkrvi*,‡	HypotyreózaZvýšenie tyreotropného hormónu vkrvi *Hypertyreóza
  Časté		Adrenálna insuficiencia
  Menej časté	Adrenálna insuficiencia
  Poruchy metabolizmu a výživy
  Veľmi časté	Hypokalciémia*,‡ Hypokaliémia‡ Hypercholesterolémia b,‡ Hypomagneziémiab,‡Úbytok telesnej hmotnosti Znížená chuť do jedla	Hypokalciémia*,‡ Hypokaliémia‡ Hypercholesterolémia b,‡ Hypomagneziémiab,‡Úbytok telesnej hmotnosti Znížená chuť do jedla
  Časté	Dehydratácia	Dehydratácia
  Zriedkavé	Syndróm z rozpadu nádoru†	Syndróm z rozpadu nádoru†
  Psychické poruchy
  Veľmi časté	Nespavosť
  Časté		Nespavosť
  Poruchy nervového systému
  Veľmi časté	Závraty Bolesť hlavy Dysgeúzia	Závraty Bolesť hlavy Dysgeúzia
  Časté	Cievna mozgová príhoda †
  Menej časté	Syndróm zadnej reverzibilnejencefalopatie MonoparézaTranzitórny ischemický atak	Syndróm zadnej reverzibilnejencefalopatieCievna mozgová príhoda†MonoparézaTranzitórny ischemický atak
  Poruchy srdca a srdcovej činnosti

  Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených lenvatinibom§
  Trieda orgánových systémov(terminológia MedDRA)	Lenvatinib v monoterapii	Kombinácias pembrolizumabom
  Časté	Infarkt myokaduc,†Srdcové zlyhaniePredĺženie QT intervalu na EKG Znížená ejekčná frakcia	Predĺženie QT intervalu na EKG
  Menej časté		Infarkt myokaduc,† Srdcové zlyhanie Zníženie ejekčnej frakcie
  Poruchy ciev
  Veľmi časté	Krvácanied,*,†Hypertenziae,* Hypotenzia	Krvácanied,*,†Hypertenziae,*
  Časté		Hypotenzia
  Neznáme	Aneuryzmy a arteriálne disekcie
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
  Veľmi časté	Dysfónia	Dysfónia
  Časté	Pľúcna embólia†	Pľúcna embólia†
  Menej časté	Pneumotorax	Pneumotorax
  Poruchy gastrointestinálneho traktu
  Veľmi časté	HnačkaBolesť gastrointestinálneho traktu abruchaf Vracanie NauzeaZápal ústnej dutinyg Bolesť v ústnej dutineh ZápchaDyspepsia Sucho v ústach Zvýšenie lipázy‡Zvýšenie amylázy‡	HnačkaBolesť gastrointestinálneho traktu abruchaf Vracanie NauzeaZápal ústnej dutinyg Bolesť v ústnej dutineh ZápchaSucho v ústach Zvýšenie lipázy‡ Zvýšenie amylázy‡
  Časté	Análna fistula FlatulenciaGastrointestinálna perforácia	Pankreatitídai Flatulencia Dyspepsia KolitídaGastrointestinálna perforácia
  Menej časté	PankreatitídaiKolitída	Análna fistula
  Poruchy pečene a žlčových ciest
  Veľmi časté	Zvýšenie bilirubínu v krvij,*,‡Hypoalbuminémiaj,*,‡Zvýšenie alanínaminotransferázy*,‡ Zvýšenie aspartátaminotransferázy*,‡ Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi‡Zvýšenie gamaglutamyltransferázy‡	Zvýšenie bilirubínu v krvij,*,‡Hypoalbuminémiaj,*,‡Zvýšenie alanínaminotransferázy *,‡ Zvýšenie aspartátaminotransferázy *,‡ Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi‡
  Časté	Zlyhanie pečenek,*,†Hepatálna encefalopatial,*,† Abnormálne hepatálne funkcie Cholecystitída	CholecystitídaAbnormálna hepatálna funkciaZvýšenie gamaglutamyltransferázy

  Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených lenvatinibom§
  Trieda orgánových systémov(terminológia MedDRA)	Lenvatinib v monoterapii	Kombinácias pembrolizumabom
  Menej časté	Hepatocelulárne poškodenie/hepatitídam	Zlyhanie pečenek,*,† Hepatálna encefalopatial,† Hepatocelulárne poškodenie/hepatitídam
  Poruchy kože a podkožného tkaniva
  Veľmi časté	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézieVyrážkaAlopécia	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézieVyrážka
  Časté	Hyperkeratóza	Alopécia
  Menej časté		Hyperkeratóza
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
  Veľmi časté	Bolesť chrbta Artralgia MyalgiaBolesť v končatineMuskuloskeletálna bolesť	Bolesť chrbta Artralgia MyalgiaBolesť v končatine
  Časté		Muskuloskeletálna bolesť
  Menej časté	Osteonekróza čeľuste
  Poruchy obličiek a močových ciest
  Veľmi časté	Proteinúria*Zvýšenie kreatinínu v krvi‡	Proteinúria*Zvýšenie kreatinínu v krvi‡
  Časté	Renálne zlyhanie n,*,† Renálne poškodenie* Zvýšenie urey v krvi	Renálne zlyhanie n,*,†
  Menej časté	Nefrotický syndróm	Renálne poškodenie *Zvýšenie urey v krvi
  Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
  Veľmi časté	ÚnavaAsténia Periférny edém	ÚnavaAsténia Periférny edém
  Časté	Malátnosť	Malátnosť
  Menej časté	Zhoršené hojenie rán	Zhoršené hojenie rán
  Neznáme	Non-gastrointestinálna fistulao

  §: Frekvencie nežaducich účinkov uvedené v tabuľke 6 sa nemusia úplne pripisovať lenvatinibu samotnému, ale môžu byť spôsobené základným ochorením alebo inými liekmi používanými v kombinácii.

  *: Pozri časť 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií na ďalšiu charakterizáciu.

  †: Zahŕňa prípady s fatálnym následkom.

  ‡: Frekvencia je založená na laboratórnych údajoch.

  Následné pojmy boli zlúčené:

  a: Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet trombocytov. Neutropénia zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov. Leukopénia zahŕňa leukopéniu a znížený počet bielych krviniek. Lymfopénia zahŕňa lymfopéniu a znížený počet lymfocytov.

  b: Hypomagneziémia zahŕňa hypomagneziémiu a znížený obsah horčíka v krvi. Hypercholesterolémia zahŕňa hypercholesterolémiu a zvýšený cholesterol v krvi.

  c: Infarkt myokardu zahŕňa infarkt myokardu a akútny infarkt myokardu.

  d: Zahŕňa všetky termíny krvácania.

  Krvácanie, ktoré sa vyskytlo u 5 alebo viacerých pacientov s DTC bolo: epistaxa, hemoptýza, hematúria, kontúzia, hematochézia, krvácanie z ďasien, petéchia, pľúcne krvácanie, rektálne krvácanie, prítomnosť krvi v moči, hematómy a vaginálne krvácanie.

  Krvácanie, ktoré sa vyskytlo u 5 alebo viacerých pacientov s HCC bolo: epistaxa, hematúria, krvácanie z ďasien, hemoptýza, krvácanie z varixov pažeráka, krvácanie z hemoroidov, krvácanie z ústnej dutiny, rektálne krvácanie a krvácanie z horného tráviaceho traktu.

  Krvácanie, ktoré sa vyskytlo u 5 alebo viacerých účastníčok s EC, bolo: vaginálne krvácanie.

  e: Hypertenzia zahŕňa: hypertenziu, hypertenznú krízu, zvýšený diastolický krvný tlak, ortostatickú hypertenziu a zvýšený krvný tlak.

  f: Bolesť gastrointestinálneho traktu a bolesť brucha zahŕňajú: abdominálny dyskomfort, abdominálna bolesť, bolesti v dolnej časti brucha, bolesti v hornej časti brucha, citlivosť brucha, diskomfort v epigastriu a bolesti gastrointestinálneho traktu.

  g: Zápal v ústnej dutine zahŕňa: aftóznu stomatitídu, aftózny vred, gingiválnu eróziu, gingiválne vredy, pľuzgiere ústnej sliznice, stomatitídu, glositídu, ulceráciu v ústnej dutine a zápal slizníc.

  h: Bolesť v ústnej dutine zahŕňa: bolesť v ústnej dutine, glosodýniu, bolesť ďasien, orofaryngálne ťažkosti, bolesť v ústnej dutine a diskomfort jazyka.

  i: Pankreatitída zahŕňa: pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.

  j: Hyperbilirubinémia v krvi zahŕňa: hyperbilirubinémiu, zvýšený bilirubín v krvi, žltačku a zvýšený konjugovaný bilirubín. Hypoalbuminémia zahŕňa hypoalbuminémiu a znížený albumín v krvi.

  k: Zlyhanie pečene zahŕňa: zlyhanie pečene, akútne zlyhanie pečene a chronické zlyhanie pečene.

  l: Hepatálna encefalopatia zahŕňa: hepatálnu encefalopatiu, hepatálnu kómu, metabolickú encefalopatiu a encefalopatiu.

  m: Hepatocelulárne poškodenie a hepatitída zahŕňa: poškodenie pečene indukované liekom, steatózu pečene a cholestatické poškodenie pečene.

  n: Prípady zlyhania obličiek zahŕňajú: akútne prerenálne zlyhanie, zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, akútne poškodenie obličiek a renálnu tubulonekrózu.

  o: Non-gastrointestinálna fistula zahŕňa prípady fistuly vyskytujúcej sa mimo oblasť žalúdka a čriev, ako je tracheálna,

  tracheo-ezofageálna, ezofageálna fistula, fistula ženského pohlavného traktu a kožná fistula.

  Popis vybraných nežiaducich reakcií

  Hypertenzia (pozri časť 4.4)

  DTC

  V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa zaznamenala hypertenzia (vrátane hypertenzie, hypertenznej krízy, zvýšenia diastolického krvného tlaku a zvýšenia krvného tlaku) u 72,8 % pacientov liečených lenvatinibom a 16,0 % pacientov liečených placebom. Medián času do nástupu u pacientov liečených lenvatinbom bol 16 dní. Reakcie 3. alebo vyššieho stupňa (vrátane 1 reakcie

  1. stupňa) sa vyskytli u 44,4 % pacientov liečených lenvatinbom v porovnaní s 3 % pacientov liečených placebom.Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu (u 13 % pacientov) alebo zlepšeniu (u 13,4 % pacientov) po prerušení alebo znížení dávky. V dôsledku hypertenzie došlo k trvalému prerušeniu liečby u 1,1 % pacientov.

     HCC

     V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa zaznamenala hypertenzia (vrátane hypertenzie, zvýšenia krvného tlaku, zvýšenia diastolického krvného tlaku a ortostatickej hypertenzie) u 44,5 % pacientov liečených lenvatinibom a u 23,5 % pacientov sa zaznamenala hypertenzia 3. stupňa. Medián času do nástupu bol 26 dní. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu po prerušení (3,6 %) alebo znížení dávky (3,4 %). V dôsledku hypertenzie došlo k prerušeniu liečby lenvatinibom u jedného pacienta (0,2 %).

     EC

     V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hypertenzia u 65 % pacientok v skupine

     s lenvatinibom plus pembrolizumab. Reakcie 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 38,4 % pacientok v skupine s lenvatinibom plus pembrolizumab. Medián času do nástupu v skupine s lenvatinibom plus pembrolizumab bol 15 dní. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 11,6 %; 17,7 % a 2,0 % pacientok, v uvedenom poradí.

     Proteinúria (pozri časť 4.4)

     DTC

     V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa proteinúria zaznamenala u 33,7 % pacientov

     liečených lenvatinibom a u 3,1 % pacientov na placebe. Medián času do nástupu bol 6,7 týždňa. Reakcie 3. stupňa sa vyskytli u 10,7 % pacientov liečených lenvatinibom a nevyskytli sa u žiadneho pacienta na placebe. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu alebo zlepšeniu po prerušení (16,9 %) alebo znížení (10,7 %) dávky. Kvôli proteinúrii došlo k trvalému prerušeniu liečby u 0,8 % pacientov.

     HCC

     V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa proteinúria zaznamenala u 26,3 % pacientov liečených lenvatinibom a reakcie 3. stupňa sa zaznamenali u 5,9 %. Medián času do nástupu bol 6,1 týždňa. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu po prerušení (6,9 %) alebo znížení (2,5 %) dávky. Kvôli proteinúrii došlo k trvalému prerušeniu liečby u 0,6 % pacientov.

     EC

     V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená proteinúria u 29,6 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 5,4 % pacientok. Medián času do nástupu bol 34,5 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 6,2 %; 7,9 % a 1,2 % pacientok, v uvedenom poradí.

     Renálne zlyhanie a porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

     DTC

     V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa u 5,0 % pacientov vyvinulo zlyhanie obličiek a u 1,9 % porucha funkcie obličiek (3,1 % pacientov malo ≥ 3. stupeň renálneho zlyhania alebo poruchy funkcie obličiek). V skupine s placebom sa vyvinulo renálne zlyhanie alebo porucha funkcie obličiek u 0,8 % pacientov (0,8 % malo ≥ 3. stupeň).

     HCC

     V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1), sa u 7,1 % pacientov liečených lenvatinibom vyvinulo zlyhanie/porucha funkcie obličiek. Reakcie 3. alebo vyššieho stupňa sa zaznamenali u 1,9 % pacientov liečených lenvatinibom.

     EC

     V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bolo u 18,2 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab hlásené renálne zlyhanie/porucha funkcie obličiek. Reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 4,2 % pacientok. Medián času do nástupu bol 86,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 3,0 %; 1,7 % a 1,2 % pacientok v uvedenom poradí.

     Srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.4)

     DTC

     V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hlásená znížená ejekčná frakcia/zlyhanie srdca u 6,5 % pacientov (1,5 % mali stupeň ≥ 3) v skupine s lenvatinibom a 2,3 % v skupine s placebom (nikto nemal stupeň ≥ 3).

     HCC

     V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola v skupine liečenej lenvatinibom hlásená srdcová dysfunkcia (vrátane kongestívneho srdcového zlyhania, kardiogénneho šoku a kardiopulmonárneho zlyhania) u 0,6 % pacientov (0,4 % boli ≥ 3. stupňa).

     EC

     V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená srdcová dysfunkcia u 1,0 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 0,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 112,0 dňa. K zníženiu dávky a ukočeniu liečby lenvatinibom došlo u 0,2 % pacientok.

     Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / Syndróm reverzibilnej zadnej leukoencefalopatie (reversible posterior leucoencephalopathy syndrome, RPLS) (pozri časť 4.4)

     DTC

     V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bol 1 prípad PRES (2. stupeň) v skupine s lenvatinibom a žiaden prípad v skupine s placebom.

     HCC

     V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bol 1 prípad PRES (2. stupeň) v skupine s lenvatinibom.

     Medzi 1 823 pacientmi liečenými lenvatinibom v rámci monoterapie v klinických skúšaniach bolo 5 prípadov (0,3 %) PRES (0,2 % boli 3. alebo 4. stupňa), všetky odzneli po liečbe a/alebo prerušení dávky alebo po jej trvalom vysadení.

     EC

     V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) došlo k jednej udalosti PRES (1. stupeň) v skupine liečenej lenvatinibom plus pembrolizumab, v ktorej bolo podávanie lenvatinibu prerušené.

     Hepatotoxicita (pozri časť 4.4)

     DTC

     Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie spojené s pečeňou v pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) boli hypoalbuminémia (9,6 % pri lenvatinibe vs. 1,5 % pri placebe) a elevácia hepatálnych enzýmov, vrátane vzostupu hladiny alanínaminotransferázy (7,7 % pri lenvatinibe vs. 0 pri placebe), aspartátaminotranferázy (6,9 % pri lenvatinibe vs. 1,5 % pri placebe) a bilirubínu v krvi (1,9 % pri lenvatinibe vs. 0 pri placebe). Medián času do nástupu pečeňových reakcií u pacientov liečených lenvatinibom bol 12,1 týždňa. Nežiaduce reakcie spojené s pečeňou 3. stupňa alebo vyššie (vrátane jedného prípadu hepatálneho zlyhania – 5. stupeň) sa vyskytli v 5,4 % pacientov liečených lenvatinibom oproti 0,8 % pacientov na placebe. Nežiaduce reakcie spojené s pečeňou viedli k prerušeniu alebo zníženiu dávky v 4,6 % a 2,7 %, v tomto poradí a k trvalému prerušeniu v 0,4 %.

     Medzi 1 166 pacientmi liečenými lenvatinibom boli 3 prípady (0,3 %) hepatálneho zlyhania, ktoré viedli k úmrtiu. Jeden prípad bol u pacienta bez hepatálnych metastáz. Taktiež sa vyskytol prípad akútnej hepatitídy u pacienta bez hepatálnych metastáz.

     HCC

     Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie spojené s hepatotoxicitou vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) boli zvýšenie bilirubínu v krvi (14,9 %), zvýšenie hladiny aspartátaminotranferázy (13,7 %), zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (11,1 %), hypoalbuminémia (9,2 %), hepatálna encefalopatia (8,0 %), zvýšenie hladiny gamaglutamyltransferázy (7,8 %) a zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi (6,7 %). Medián času do nástupu nežiaducich reakcií hepatotoxicity bol 6,4 týždňa. Reakcie hepatotoxicity ≥ 3. stupňa sa objavili u 26,1 %pacientov liečených lenvatinibom. Zlyhanie pečene (vrátane fatálnych prípadov u 12 pacientov) sa objavilo u 3,6 % pacientov (všetci mali

     ≥ 3. stupeň). Hepatálna encefalopatia (vrátane fatálnych prípadov u 4 pacientov) sa objavila u 8,4 % pacientov (5,5 % bolo ≥ 3. stupeň). Vyskytlo sa 17 úmrtí (3,6 %) v dôsledku prípadov hepatotoxicity v skupine pacientov liečených lenvatinibom a 4 úmrtia (0,8 %) v skupine liečenej sorafenibom.

     Nežiaduce reakcie spojené s hepatotoxicitou viedli k prerušeniu dávky u 12,2 % alebo zníženiu dávky

     u 7,4 % pacientov liečených lenvatiniboma v 5,5 % k trvalému ukončeniu liečby.

     V rámci klinických skúšaní, pri ktorých sa 1 327 pacientom podávala monoterapia lenvatinibom na iné indikácie ako HCC, bolo hlásené zlyhanie pečene (vrátane fatálnych prípadov) u 4 pacientov (0,3 %), poškodenie pečene u 2 pacientov (0,2 %), akútna hepatitída u 2 pacientov (0,2 %) a hepatocelulárne poškodenie u 1 pacienta (0,1 %).

     EC

     V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hepatotoxicita u 33,7 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 12,1 % pacientok. Medián času do nástupu bol 56,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 5,2 %, 3,0 % a 1,2 % pacientok, v uvedenom poradí.

     Artériová trombembólia (pozri časť 4.4)

     DTC

     V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady artériovej trombembólie u

     5,4 % pacientov liečených lenvatinibom a u 2,3 % pacientov v skupine s placebom.

     HCC

     V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady artériovej trombembólie u 2,3 % pacientov liečených lenvatinibom.

     Medzi 1 823 pacientmi liečenými lenvatinibom v rámci monoterapie v klinických skúšaniach bolo 10 prípadov (0,5 %) artériovej trombembólie (5 prípadov infarktu myokardu a 5 prípadov cerebrovaskulárnej príhody) s fatálnym výsledkom.

     EC

     V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená artériová trombembólia u 3,7 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 2,2 % pacientok. Medián času do nástupu bol 59,0 dňa. K prerušeniu podávania a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 0,2 %, respektíve 2,0 % pacientok.

     Krvácanie (pozri časť 4.4)

     DTC

     V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa krvácanie zaznamenalo u 34,9 % (1,9 % bolo

     ≥ 3. stupňa) pacientov liečených lenvatinibom oproti 18,3 % (3,1 % bolo ≥ 3. stupňa) pacientov na placebe. Reakcie, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 0,75 % oproti placebu boli: epistaxa (11,9 %), hematúria (6,5 %), kontúzia (4,6 %), krvácanie z ďasien (2,3 %), hematochézia (2,3 %), rektálne krvácanie (1,5 %), hematóm (1,1 %), krvácanie z hemoroidov (1,1 %), laryngeálne krvácanie (1,1 %), petéchie (1,1 %) a krvácanie z intrakraniálneho nádoru (0,8 %). V tejto štúdii bol 1 prípad fatálneho intrakraniálneho krvácania zo 16 pacientov, ktorí užívali lenvatinib a mali metastázy do CNS na začiatku liečby.

     Medián času do nástupu u pacientov liečených lenvatinibom bol 10,1 týždňa. Medzi pacientmi na lenvatinibe a pacientmi na placebe sa nepozorovali žiadne rozdiely vo výskyte závažných reakcií (3,4 % vs. 3,8 %), reakcií vedúcich k predčasnému ukončeniu liečby (1,1 % vs. 1,5 %) alebo reakcií vedúcich k prerušeniu podávania (3,4 % vs. 3,8 %) alebo redukcii dávky (0,4 % vs. 0).

     HCC

     V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa krvácanie zaznamenalo u 24,6 % pacientov (5,0 % mali ≥ 3. stupeň. Reakcie 3. stupňa sa objavili u 3,4 %, reakcie 4. stupňa u 0,2 % a 7 pacientov (1,5 %) malo reakciu 5. stupňa vrátane krvácania do mozgu, krvácania horného tráviaceho traktu, krvácania v črevách a krvácania z nádoru. Medián času do prvého nástupu bol 11,9 týždňa. Krvácanie viedlo k prerušeniu dávky u 3,2 % a k zníženiu dávky u 0,8 % pacientov, pričom liečba bola ukončená u 1,7 % pacientov.

     V rámci klinických skúšaní, pri ktorých bolo monoterapiou lenvatinibom liečených 1 327 pacientov s inou indikáciou ako HCC, boli u 2 % pacientov hlásené krvácanie 3. alebo vyššieho stupňa. U 3 pacientov (0,2 %) sa vyskytlo krvácanie 4. stupňa a u 8 pacientov (0,6 %) sa vyskytlo krvácanie

  2. stupňa, zahŕňajúce arteriálne krvácanie, hemoragickú mozgovú príhodu, intrakraniálne krvácanie, krvácanie intrakraniálneho nádoru, hematemézu, melénu, hemoptýzu a krvácanie z nádoru.

  EC

  V štúdii 309 vo fáze 3 (pozri časť 5.1) bolo hlásené krvácanie u 24,4 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 3,0 % pacientok. Medián času do nástupu bol 65,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 1,7 %; 1,2 % a 1,7 % pacientok v uvedenom poradí

  Hypokalciémia (pozri časť 4.4)

  DTC

  V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa hypokalciémia zaznamenala u 12,6 % pacientov liečených lenvatinibom a u žiadneho pacienta na placebe. Medián času do nástupu u pacientov liečených lenvatinibom bol 11,1 týždňa. Reakcie 3. alebo 4. stupňa závažnosti sa vyskytli u 5,0 % pacientov liečených lenvatinibom a u žiadneho pacienta na placebe. Väčšina prípadov sa zlepšila po podpornej liečbe, bez prerušenia alebo zníženia dávky, čo sa vyskytlo u 1,5 % a 1,1 % pacientov, v tomto poradí. K trvalému ukončeniu liečby došlo u jedného pacienta.

  HCC

  V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa hypokalciémia zaznamenala u 1,1 % pacientov, pričom reakcie 3. stupňa sa objavili v 0,4 %. K prerušeniu dávkovania lenvatinibu v dôsledku hypokalciémie došlo u jedného pacienta (0,2 %) a nevyskytli sa žiadne prípady zníženia alebo ukončenie podávania.

  EC

  V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hypokalciémia u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 1,0 % pacientok. Medián času do nástupu bol 148,0 dňa. Neboli hlásené úpravy dávky lenvatinibu.

  Gastrointestinálna perforácia a tvorba fistúl (pozri časť 4.4)

  DTC

  V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly u 1,9 % lenvatinibom liečených pacientov a u 0,8 % pacientov v skupine s placebom.

  HCC

  V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady gastrointestinálnej perforácie alebo

  fistuly u 1,9 % pacientov liečených lenvatinibom.

  EC

  V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady vytvorenia fistuly u 2,5 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 2,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 117,0 dňa. K vysadeniu lenvatinibu došlo u 1,0 % pacientok. Prípady gastrointestinálnej perforácie boli hlásené u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 3,0 % pacientok. Medián času do nástupu bol 42 dní. K prerušeniu podávania a ukončeniu podávania lenvatinibu došlo u 0,5 %, respektíve 3,0 % pacientok.

  Non-gastrointestinálne fistuly (pozri časť 4.4)

  Používanie lenvatinibu bolo asociované s prípadmi fistúl vrátane reakcií vedúcich k úmrtiu. Prípady fistúl, ktoré postihujú iné oblasti tela ako žalúdok a črevá, sa pozorovali pri rôznych indikáciách.

  Reakcie boli hlásené v rôznom čase v priebehu liečby, v rozmedzí od dvoch týždňov do viac ako

  1 roka od začiatku užívania lenvatinibu, s mediánom latencie okolo 3 mesiacov.

  Predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.4)

  DTC

  V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bolo hlásené predĺženie QT/QTc intervalu u

  8,8 % pacientov liečených lenvatinibom a u 1,5 % pacientov v skupine s placebom. Incidencia predĺženia QT intervalu viac ako 500 ms bola 2 % u pacientov liečených lenvatinibom v porovnaní so žiadnym prípadom v skupine s placebom.

  HCC

  V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bolo hlásené predĺženie QT/QTc intervalu u 6,9 % pacientov liečených lenvatinibom. Incidencia predĺženia intervalu QTcF viac ako 500 ms bola 2,4 %.

  EC

  V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bolo hlásené predĺženie QT intervalu u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 0,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 115,5 dňa. K prerušeniu podávania a zníženiu dávky lenvatinibu došlo u 0,2 %, respektíve 0,5 % pacientok.

  Zvýšenie hladiny tyreotropného hormónu v krvi/ (pozri časť 4.4)

  DTC

  V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) malo 88 % všetkých pacientov hodnotu TSH pri vstupe do štúdie menej ako alebo rovné 0,5 mU/l. U pacientov s normálnou hodnotou TSH pri vstupe do štúdie sa pozorovalo zvýšenie TSH hodnoty nad 0,5 mU/l v priebehu štúdie u 57 % pacientov liečených lenvatinibom v porovnaní so 14 % pacientov na placebe.

  HCC

  V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) malo 89,6 % pacientov hodnotu TSH pri vstupe do štúdie menej ako alebo rovné hornému limitu normy. Zvýšenie hladiny TSH nad horný limit normy bolo pozorované po vstupe do štúdie u 69,6 % pacientov liečených lenvatinibom.

  EC

  V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hypotyreóza u 68,2 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 1,2 % pacientok. Medián času do

  nástupu bol 62,0 dňa. K prerušeniu podávania a zníženiu dávky lenvatinibu došlo u 2,2 %, respektíve

  0,7 % pacientok.

  Zvýšenie hladiny TSH v krvi bolo hlásené u 12,8 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumabom a u žiadnej pacientky neboli hlásené reakcie ≥ 3. stupňa. K prerušeniu podávania došlo u 0,2 % pacientok.

  Hnačka (pozri časť 4.4)

  DTC

  V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hnačka hlásená u 67,4 % pacientov liečených lenvatinibom (9,2 % malo stupeň ≥ 3) a u 16,8 % pacientov v skupine s placebom (nikto nemal stupeň ≥ 3).

  HCC

  V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hnačka hlásená u 38,7 % pacientov liečených

  lenvatinibom (4,2 % malo ≥ 3. stupeň).

  EC

  V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hnačka u 54,2 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab (7,6 % bolo ≥ 3. stupňa). K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 10,6 %; 11,1 % a 1,2 % pacientok, v uvedenom poradí.

  Pediatrická populácia

  V štúdiách 207, 216, 230 a 231 s pediatrickými pacientmi (pozri časť 5.1) bol celkový bezpečnostný profil lenvatinibu v monoterapii alebo v kombinácii buď s ifosfamidom a etopozidom, alebo everolimom konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých liečených lenvatinibom.

  U pacientov s relapsujúcim/refraktérnym osteosarkómom bol hlásený pneumotorax s vyššou frekvenciou výskytu, než bola pozorovaná u dospelých s DTC, HCC, RCC (renal cell carcinoma, karcinóm obličky) a EC. V štúdii 207 sa pneumotorax vyskytol u 6 pacientov (10,9 %) liečených lenvatinibom v monoterapii a u 7 pacientov (16,7 %) liečených lenvatinibom v kombinácii

  s ifosfamidom a etopozidom. Z dôvodu výskytu pneumotoraxu ukončili liečbu v rámci štúdie celkovo 2 pacienti. V štúdii 230 bol pneumotorax hlásený celkovo u 14 pacientov (11 pacientov [28,2 %] liečených lenvatinibom s ifosfamidom a etopozidom a 3 pacienti [7,7 %] liečení ifosfamidom a etopozidom). V štúdii 216 bol pneumotorax hlásený u 3 pacientov (4,7 %) s Ewingovým sarkómom, rabdomyosarkómom (RMS) a Wilmsovým nádorom; všetci 3 pacienti mali vo východiskovom stave pľúcne metastázy. V štúdii 231 bol pneumotorax hlásený u 7 pacientov (5,5 %) s vretenobunkovým sarkómom, nediferencovaným sarkómom, RMS, malígnym sarkómom obalu periférneho nervu, synoviálnym sarkómom, vretenobunkovým karcinómom a malígnym fibromyxoidným osifikujúcim nádorom; všetkých 7 pacientov malo vo východiskovom stave pľúcne metastázy alebo primárne ochorenie v hrudnej stene alebo pleurálnej dutine. Pri štúdiách 216, 230 a 231 žiadny pacient neukončil liečbu v rámci štúdie z dôvodu výskytu pneumotoraxu. Výskyt pneumotoraxu sa javil ako spojený prevažne s metastázami na pľúcach a základným ochorením.

  V štúdii 207 v kohorte na stanovenie dávky pre monoterapiu boli najčastejšie (≥ 40 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek znížená chuť do jedla, hnačka, hypotyreóza, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, hypertenzia a úbytok telesnej hmotnosti a v rozšírenej kohorte pacientov v monoterapii s relapsujúcim alebo refraktérnym osteosarkómom boli najčastejšie (≥ 40 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek znížená chuť do jedla, bolesť hlavy, vracanie, hypotyreóza a proteinúria.

  V štúdii 207 v kohorte na stanovenie dávky kombinácie liečiv boli najčastejšie (≥ 50 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek vracanie, anémia, nauzea, hnačka, hypotyreóza, bolesť brucha, artralgia, epistaxa, neutropénia, zápcha, bolesť hlavy a bolesť končatín a v rozšírenej kohorte s kombináciou liečiv boli najčastejšie (≥ 50 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek anémia, nauzea, znížený počet bielych krviniek, hnačka, vracanie a znížený počet krvných doštičiek.

  Vo fáze 1 (skupina na zistenie dávkovania kombináciou liečiv) štúdie 216 boli najčastejšie (≥ 40 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek hypertenzia, hypotyreóza, hypertriglyceridémia, bolesť brucha a hnačka a vo fáze 2 (rozšírená skupina pacientov liečených kombináciou liečiv) boli najčastejšie hlásenými (≥ 35 %) nežiaducimi reakciami hypertriglyceridémia, proteinúria, hnačka, zníženie počtu lymfocytov, zníženie počtu bielych krviniek, zvýšenie cholesterolu v krvi, únava

  a zníženie počtu krvných doštičiek.

  V štúdii OLIE (štúdia 230) boli najčastejšie (≥ 35 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek hypotyreóza, anémia, nauzea, znížený počet krvných doštičiek, proteinúria, vracanie, bolesť chrbta, febrilná neutropénia, hypertenzia, zápcha, hnačka, znížený počet neutrofilov a pyrexia.

  V štúdii 231 boli najčastejšie hlásenými (≥ 15 %) nežiaducimi účinkami hypotyreóza, hypertenzia, proteinúria, znížená chuť do jedla, hnačka a znížený počet krvných doštičiek.

  Ostatné osobitné skupiny

  Starší pacienti

  DTC

  Pacienti vo veku ≥ 75 rokov mali väčšiu pravdepodobnosť rozvoja hypertenzie 3. alebo 4. stupňa, proteinúrie, zníženej chute do jedla a dehydratácie.

  HCC

  Pacienti vo veku ≥ 75 rokov mali vyššiu pravdepodobnosť rozvoja hypertenzie, proteinúrie, zníženej chute do jedla, asténie, dehydratácie, závratu, malátnosti, periférneho edému, svrbenia a hepatálnej encefalopatie. Hepatálna encefalopatia sa objavila viac ako dvojnásobne u pacientov nad ≥ 75 rokov (17,2 %) oproti pacientom do < 75 rokov (7,1 %). Hepatálna encefalopatia zvykla byť spojená

  s nežiaducou charakteristikou ochorenia pri vstupe do štúdie alebo pri použití súbežných liekov.

  V tejto vekovej skupine sa tak isto objavili častejšie arteriálne tromboembolické príhody.

  EC

  U pacientok vo veku ≥ 75 rokov sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytovali infekcie močových ciest a hypertenzia ≥ 3. stupňa (≥ 10 % zvýšenie v porovnaní s pacientkami vo veku < 65 rokov).

  Pohlavie

  DTC

  Ženy mali vyšší výskyt hypertenzie (vrátane hypertenzie 3. až 4. stupňa), proteinúrie a PPE, zatiaľ čo u mužov sa častejšie vyskytla znížená ejekčná frakcia, perforácia gastrointestinálneho traktu a tvorba fistúl.

  HCC

  Ženy mali vyšší výskyt hypertenzie, únavy, predĺženia ECG QT a alopécie. U mužov bol vyšší výskyt (26,5 %) dysfónie ako u žien (12,3 %), úbytok telesnej hmotnosti a znížený počet krvných doštičiek. Zlyhanie funkcie pečene bolo pozorované výlučne u mužov.

  Etnický pôvod

  DTC

  U ázijských pacientov bol oproti pacientom kaukazského pôvodu vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt periférneho edému, hypertenzie, únavy, PPE, proteinúrie, stomatitídy, trombocytopénie a myalgie, pričom u pacientov kaukazského pôvodu bol vyšší výskyt hnačky, úbytku na hmotnosti, nauzey, vracania, zápchy, asténie, bolesti brucha, bolesti končatín a sucha v ústach. U väčšieho podielu ázijských pacientov sa v porovnaní s pacientmi kaukazského pôvodu dávka lenvatinibu znížila.

  Medián času do prvého zníženia dávky a priemerná denná dávka boli u ázijských pacientov nižšie než u pacientov kaukazského pôvodu.

  HCC

  U ázijských pacientov bol oproti pacientom kaukazského pôvodu vyšší výskyt proteinúrie, zníženého počtu neutrofilov, zníženého počtu krvných doštičiek, zníženého počtu bielych krviniek a PPE, pričom u pacientov kaukazského pôvodu bol vyšší výskyt únavy, hepatálnej encefalopatie, akútneho poškodenia obličiek, úzkosti, asténie, nevoľnosti, trombocytopénie a vracania.

  EC

  U ázijských pacientok sa pozoroval vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt anémie, nevoľnosti, zníženia počtu neutrofilov, stomatitídy, zníženia počtu krvných doštičiek, proteinúrie a PPE ako u pacientok kaukazskej rasy, zatiaľ čo pacientky kaukazskej rasy mali vyšší výskyt zápalu slizníc, bolestí brucha, hnačky, infekcie močových ciest, zníženia hmotnosti, hypomagneziémie, závratov, asténie a únavy.

  Hypertenzia pri vstupe do štúdie

  DTC

  Pacienti s hypertenziou pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie, proteinúrie, hnačky a dehydratácie 3. alebo 4. stupňa a tiež mali závažnejšie prípady dehydratácie, hypotenzie, pľúcnej embólie, malígneho pleurálneho výpotku, atriálnej fibrilácie a GI príznakov (bolesť brucha, hnačka, vracanie).

  Porucha funkcie pečene

  DTC

  Pacienti s poruchou funkcie pečene pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie a PPE a vyšší výskyt hypertenzie, asténie, únavy a hypokalciémie 3. alebo 4. stupňa, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

  HCC

  Pacienti so skóre 6 podľa Childa-Pugha (CP) pri vstupe do štúdie (približne 20 % pacientov v štúdii REFLECT) mali vyšší výskyt zníženej chute do jedla, únavy, proteinúrie, hepálnej encefalopatie a zlyhania pečene v porovnaní s pacientmi, ktorí mali pri vstupe do štúdie skóre CP 5. Prípady hepatotoxicity a krvácania sa tak isto objavovali častejšie u pacientov so skóre CP 6 oproti pacientom so skóre CP 5.

  Porucha funkcie obličiek

  DTC

  Pacienti s poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie, proteinúrie, únavy, stomatitídy, periférneho edému, trombocytopénie, dehydratácie, predĺženého QT intervalu,

  hypotyreózy, hyponatriémie, zvýšenej hodnoty tyreotropného hormónu v krvi a pneumónie 3. alebo

  4. stupňa, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Títo pacienti mali tiež vyšší výskyt renálnych nežiaducich reakcií a sklon k vyššiemu výskytu hepatálnych nežiaducich reakcií.

  HCC

  Pacienti s poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt únavy, hypotyreózy, dehydratácie, hnačky, zníženej chute do jedla, proteinúrie a hepatálnej encefalopatie. U týchto pacientov sa tak isto vo vyššej miere vyskytli renálne reakcie a arteriálne tromboembolické príhody.

  Pacienti s telesnou hmotnosťou < 60 kg

  DTC

  Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) mali vyšší výskyt PPE, proteinúrie, hypokalciémie

  a hyponatriémie 3. alebo 4. stupňa a mali tendenciu k zvýšenému výskytu zníženej chute do jedla

  3. alebo 4. stupňa.

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Najvyššie dávky lenvatinibu, ktoré sa klinicky testovali, boli 32 mg a 40 mg denne. V skúšaniach sa vyskytli aj prípady náhodných medikačných chýb, čo viedlo k jednotlivým dávkam 40 až 48 mg.

Najčastejšie pozorované nežiaduce liekové reakcie pri týchto dávkach boli hypertenzia, nauzea, hnačka, únava, stomatitída, proteinúria, bolesť hlavy a zhoršenie PPE. Tiež boli hlásené prípady predávkovania lenvatinibom zahŕňajúce jednotlivé podania dávky 6-10 násobne vyššej, ako je odporúčaná denná dávka. V týchto prípadoch sa vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré sú konzistentné so známym bezpečnostným profilom lenvatinibu (napr. renálne alebo srdcové zlyhanie) alebo neboli prítomné žiadne nežiaduce reakcie.

Príznaky a manažment

Pri predávkovaní lenvatinibom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má lenvatinib vysadiť a má sa poskytnúť potrebná podporná starostlivosť.