Intrarosa 6,5 mg vaginálne čapíky Vaginálny čapík

Intrarosa je indikovaná na liečbu atrofie vulvy a vagíny u postmenopauzálnych žien so stredne závažnými až závažnými príznakmi.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 6,5 mg prasterónu (jeden čapík) raz denne, pred spaním.

Pri liečbe postmenopauzálnych príznakov sa má Intrarosa nasadiť len na príznaky, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch sa majú minimálne každých 6 mesiacov dôkladne posudzovať riziká a prínosy, a v liečbe Intrarosou sa má pokračovať len vtedy, ak prínos prevažuje nad rizikom.

Ak pacientka zabudne použiť liek, má tak urobiť hneď, ako si spomenie. Ak však do ďalšej dávky lieku zostáva menej ako 8 hodín, pacientka má vynechanú dávku preskočiť. Nemajú sa použiť dva čapíky ako náhrada zabudnutej dávky.

Osobitné populácie

Staršie pacientky

U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene

Intrarosa pôsobí vo vagíne lokálne, preto nie je potrebná úprava dávkovania u postmenopauzálnych žien s poruchou funkcie obličiek alebo pečene alebo akoukoľvek inou systémovou anomáliou alebo chorobou.

Pediatrická populácia

Použitie Intrarosy u detí ženského pohlavia ktorejkoľvek vekovej skupiny nie je relevantné v indikácii atrofie vulvy a vagíny v dôsledku menopauzy .

Spôsob podávania

Vaginálne použitie

Intrarosa sa môže do vagíny zavádzať prstom alebo aplikátorom, ktorý sa nachádza v danom balení. Čapíky sa majú do vagíny zaviesť do takej hĺbky, pokiaľ to ide ľahko, bez použitia sily.

Pri zavádzaní pomocou aplikátora sa má postupovať nasledovne:

1. Aplikátor sa má pred použitím aktivovať (vytiahnutím piestu).

2. Plochý koniec čapíku sa vloží do otvoreného konca aktivovaného aplikátora.

3. Aplikátor sa zasunie do vagíny, len pokiaľ to ide ľahko, bez použitia sily.

4. Piest aplikátora sa stlačí, aby sa čapík uvoľnil.

5. Potom sa aplikátor musí vybrať a rozobrať. Obidve časti aplikátora je potrebné oplachovať

   30 sekúnd pod tečúcou vodou, potom ich treba poutierať papierovou utierkou a opäť poskladať. Do nasledujúceho použitia sa má aplikátor uchovávať na čistom mieste.

6. Každý aplikátor sa má po jednom týždni používania zlikvidovať (k dispozícii sú dva aplikátory navyše).

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Nediagnostikované genitálne krvácanie.

• Karcinóm prsníka – diagnostikovaný, v anamnéze alebo suspektný.

• Známe alebo suspektné malígne nádory závislé od estrogénu (napr. karcinóm endometria).

• Neliečená hyperplázia endometria.

• Akútne ochorenie pečene alebo ochorenie pečene v anamnéze, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili k normálnym hodnotám.

• Venózna trombembólia (VTE)(hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia) v anamnéze alebo

  súčasnosti.

• Známe trombofilné poruchy (napríklad proteín C, proteín S alebo nedostatok antitrombínu, pozri časť 4.4).

• Arteriálne trombembolické ochorenie (napríklad angína, infarkt myokardu) – aktívne alebo

  v nedávnej minulosti.

• Porfýria.

Pri liečbe postmenopauzálnych príznakov sa má Intrarosa nasadiť len na príznaky, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch sa majú minimálne každých 6 mesiacov dôkladne posudzovať riziká a prínosy, a v liečbe Intrarosou sa má pokračovať len vtedy, ak na základe rozhovoru s lekárom prínos prevažuje nad rizikom.

Lekárske vyšetrenie/sledovanie

Pred začatím liečby Intrarosou sa musí odobrať kompletná osobná a rodinná anamnéza. Fyzikálne vyšetrenie (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) sa má riadiť týmito ustanoveniami, kontraindikáciami a osobitnými upozorneniami a opatreniami pri používaní podľa rozhodnutia lekára. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly; frekvencia a typ kontroly sa má individuálne prispôsobiť. Ženy treba upozorniť, aké zmeny v prsníkoch majú nahlásiť svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri nižšie „Karcinóm prsníka“). Vyšetrenia, vrátane Pap-sterov a merania krvného tlaku, sa majú vykonávať v súlade s bežne akceptovanými skríningovými postupmi, ktoré sú prispôsobené klinickým potrebám jednotlivca.

Stavy, ktoré si vyžadujú sledovanie

• Pacientku treba dôkladne sledovať, ak je ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov prítomný alebo sa vyskytol v minulosti a/alebo sa zhoršil počas tehotenstva alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby. Treba vziať do úvahy, že sa tieto stavy môžu počas liečby Intrarosou opakovať alebo zhoršiť, najmä:

  • leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza,

  • rizikové faktory trombembolických porúch (pozri nižšie),

  • rizikové faktory nádorov závislých od estrogénu, napr. 1. stupeň dedičnosti karcinómu prsníka,

  • hypertenzia,

  • poruchy pečene (napríklad adenóm pečene),

  • diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho,

  • cholelitiáza,

  • migréna alebo (závažná) bolesť hlavy,

  • systémový lupus erythematosus,

  • hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie),

  • epilepsia,

  • astma,

  • otoskleróza,

    Dôvody na okamžité ukončenie liečby

    Liečba sa má prerušiť v prípade vzniku kontraindikácie a v nasledujúcej situácii:

    • žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene,

    • signifikantné zvýšenie krvného tlaku,

    • novovzniknutá migrenózna bolesť hlavy,

    • gravidita.

    Hyperplázia a karcinóm endometria

• Estrogén je metabolit prasterónu. U žien s intaktnou maternicou sa riziko hyperplázie

  a karcinómu endometria zvyšuje, keď sa exogénne estrogény podávajú dlhší čas. V klinických štúdiách neboli u žien liečených počas 52 týždňov hlásené žiadne prípady hyperplázie endometria. Intrarosa sa neskúmala u žien s hyperpláziou endometria.

• V prípade estrogénových liekov na vaginálnu aplikáciu, u ktorých systémová expozícia estrogénu zostáva v normálnom postmenopauzálnom rozmedzí, sa neodporúča pridávať gestagén.

• Bezpečnosť pre endometrium sa z hľadiska dlhodobého používania lokálneho, vaginálne podávaného prasterónu nesledovala dlhšie ako jeden rok. Preto, ak sa liečba opakuje, má sa prehodnotiť najmenej raz ročne.

• Ak sa kedykoľvek počas liečby objaví krvácanie alebo špinenie, treba zistiť príčinu – môže byť potrebná biopsia endometria s cieľom vylúčiť malignitu.

• Neobmedzená stimulácia estrogénmi môže viesť k premalígnej alebo malígnej transformácii vreziduálnych ložiskách endometriózy. Preto sa u žien, ktoré sa podrobili hysterektómii

  z dôvodu endometriózy, odporúča opatrnosť pri používaní tohto lieku, najmä ak je známe, že majú reziduálnu endometriózu, pretože intravaginálny prasterón sa neskúmal u žien

  s endometriózou.

  Prasterón sa metabolizuje na estrogénové zlúčeniny. Nasledujúce riziká sa spájajú so systémovou hormonálnou substitučnou terapiou (hormone replacement therapy, HRT) a v menšom rozsahu sa vzťahujú na estrogénové produkty na vaginálnu aplikáciu, pri ktorých systémová expozícia estrogénu zostáva v normálnom postmenopauzálnom rozmedzí. Treba ich však vziať do úvahy v prípade dlhodobého alebo opakovaného používania tohto lieku.

  Karcinóm prsníka

  Celkové dôkazy poukazujú na zvýšené riziko karcinómu prsníka u žien používajúcich systémovú HRT s obsahom kombinácie estrogén-gestagén a pravdepodobne aj systémovú HRT, ktorá obsahuje len estrogény; riziko závisí od dĺžky používania HRT. Dodatočne zvýšené riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov používania, ale vráti sa k východiskovým hodnotám v priebehu niekoľkých (najviac piatich) rokov po ukončení liečby.

  Intrarosa sa neskúmala u žien s aktívnym karcinómom prsníka ani u žien s karcinómom prsníka

  v anamnéze. U 1 196 žien, ktoré boli vystavené dávke 6,5 mg, bol v 52. týždni hlásený jeden prípad karcinómu prsníka, čo je menej ako incidencia pozorovaná u normálnej populácie rovnakého veku.

  Karcinóm ovárií

  Karcinóm ovárií je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka.

  Epidemiologické dôkazy z rozsiahlej metaanalýzy naznačujú, že u žien, ktoré užívajú systémovú HRT obsahujúcu iba estrogén, existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania

  a po vysadení liečby sa postupne znižuje.

  Intrarosa sa neskúmala u žien s aktívnym karcinómom prsníka ani u žien s karcinómom vaječníkov v anamnéze. U 1 196 žien, ktoré boli vystavené dávke 6,5 mg, bol hlásený jeden prípad karcinómu ovárií, čo je viac ako je incidencia pozorovaná u normálnej populácie rovnakého veku. Pozoruhodné je, že tento prípad bol prítomný už pred začatím liečby a bol spojený s mutáciou BRCA1.

  Abnormálne výsledky Pap-steru

  Intrarosa sa neskúmala u žien s abnormálnymi alebo horšími výsledkami Pap-steru (atypické skvamózne bunky neurčeného významu – atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS). U žien liečených dávkou 6,5 mg boli hlásené prípady abnormálnych výsledkov Pap-sterov, zodpovedajúcich ASCUS alebo skvamóznej intraepitelovej lézii nízkeho stupňa (low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL).

  Venózna trombembólia

  Intrarosa sa neskúmala u žien s trombembolickou chorobou v súčasnosti alebo v anamnéze.

• Systémová HRT sa spája s 1,3 – 3-násobným rizikom vzniku venóznej trombembólie (VTE), t. j.

  hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto udalosti je pravdepodobnejší

  v prvom roku HRT než neskôr (pozri časť 4.8).

• Pacientky so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HRT môže toto riziko zvýšiť. Preto je HRT u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

• Všeobecne známe rizikové faktory VTE sú používanie estrogénov, vyšší vek, veľké chirurgické zákroky, dlhšia imobilizácia, obezita (BMI > 30 kg/m²), tehotenstvo/popôrodné obdobie, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. Neexistuje konsenzus o možnej úlohe varixov v prípade VTE.

  Tak ako u všetkých pooperačných pacientov, aj v tomto prípade je potrebné zvážiť profylaktické opatrenia, aby sa zabránilo vzniku VTE po operácii. Ak má po elektívnej operácii nasledovať dlhšia imobilizácia, odporúča sa dočasne vysadiť HRT 4 až 6 týždňov pred operáciou. Liečba sa môže opäť nasadiť len vtedy, keď je pacientka úplne mobilizovaná.

• Ženám, ktoré nemajú v osobnej anamnéze VTE, ale majú príbuzného 1. stupňa s anamnézou trombózy v mladom veku, možno ponúknuť skríning, ale až po dôkladnom poradenstve týkajúcom sa jeho obmedzení (skríning umožňuje identifikáciu len určitého podielu trombofilných defektov). Ak sa identifikuje trombofilná porucha, ktorá sa u rodinných príslušníkov prejavuje trombózou, alebo ak je porucha závažná (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S alebo proteínu C alebo kombinácia porúch), HRT je kontraindikovaná.

• U žien s chronickou antikoagulačnou liečbou je nevyhnutné dôkladne zvážiť prínos a riziko použitia HRT.

• Ak sa na začiatku liečby objaví VTE, Intrarosa sa má vysadiť. Pacientky treba poučiť, aby okamžite kontaktovali svojho lekára, ak si všimnú možné symptómy trombembólie (napríklad bolestivý opuch nohy, náhla bolesť v hrudníku, dyspnoe).

  Počas klinických štúdií bol hlásený jeden prípad pľúcnej embólie v skupine s dávkou 6,5 mg a jeden v skupine s placebom.

  Koronárna choroba (coronary artery disease, CAD)/hypertenzia

  Intrarosa sa neskúmala u žien s nekontrolovanou hypertenziou (krvný tlak nad 140/90 mmHg)

  a kardiovaskulárnou chorobou. V klinických štúdiách boli hlásené prípady hypertenzie s frekvenciou

  „menej časté“ a podobná frekvencia výskytu sa pozorovala v oboch skupinách (6,5 mg prasterónu a

  placebo). Počas klinických štúdií nebol hlásený žiadny prípad koronárnej choroby. Ischemická mozgová príhoda

  Systémová terapia obsahujúca len estrogény sa spája až s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej príhody. Relatívne riziko sa nemení ani s vekom ani s časom od menopauzy. Ale keďže základné riziko mozgovej príhody veľmi závisí od veku, celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HRT, bude stúpať s vekom (pozri časť 4.8).

  Intrarosa sa neskúmala u žien s trombembolickou chorobou v súčasnosti alebo v anamnéze. Počas klinických štúdií neboli hlásené žiadne prípady arteriálnej tromboembolickej choroby.

  Ďalšie stavy pozorované pri HRT

• Estrogény môžu spôsobiť retenciu tekutín, preto je potrebné pozorne sledovať pacientky

  s poruchou funkcie srdca alebo obličiek.

• Ženy s hypertriacylglycerolémiou je potrebné počas estrogénovej liečby alebo HRT dôkladne sledovať, pretože boli počas estrogénovej liečby v tomto stave hlásené zriedkavé prípady výrazného zvýšenia plazmatických triacylglycerolov, čo viedlo ku pankreatitíde.

• Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (thyroxine binding globulin, TBG), čo vedie k zvýšenej hladine celkového voľného hormónu štítnej žľazy, čo sa zistilo stanovením jódu viazaného na bielkoviny (protein-bound inodine, PBI), hladiny T4 (chromatografiou alebo rádioimunoanalýzou) alebo hladiny T3 (rádioimunoanalýzou). Znižuje sa vychytávanie T3 živicou (T3 resin uptake), čo je odrazom zvýšenia TBG. Koncentrácie voľného T4 a voľného T3 sú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené iné väzobné proteíny, napríklad globulín viažuci kortikosteroidy (corticoid binding globulin, CBG), globulín viažuci pohlavné hormóny (sex-hormone binding globulin, SHBG), čo vedie k zvýšeným hladinám cirkulujúcich kortikosteroidov resp. pohlavných hormoónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky akítvnych hormónov zostávajú nezmenené. Môžu byť zvýšené aj hladiny iných plazmatických bielkovín (substrát angiotenzinogén/renín, alfa-I-antitrypsín, ceruloplazmín).

• HRT nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú určité dôkazy o zvýšenom riziku pravdepodobnej demencie u žien, ktoré po dosiahnutí veku 65 rokov začínajú používať kontinuálnu HRT – buď kombinovanú alebo obsahujúcu iba estrogén.

  Počas klinických štúdií s Intrarosou sa nepozorovali žiadne z týchto príznakov.

  Ženy s vaginálnou infekciou sa majú pred začatím používania Intrarosy liečiť vhodnou antimikrobiálnou liečbou.

  Počas liečby sa môže vyskytnúť výtok spôsobený topením tuhého tukového základu lieku

  a očakávaným zvýšením vaginálnej sekrécie v dôsledku liečby; nie je to však dôvod na ukončenie

  Intrarosy (pozri časť 4.8).

  Intrarosa sa nemá používať spolu s kondómom, vaginálnym pesarom alebo cervikálnym klobúčikom, pretože tento liek môže poškodzovať latex.

  Intrarosa sa neskúmala u žien, ktoré sa liečiaHRT (samotnými estrogénmi alebo v kombinácii s

  gestagénmi) alebo liečbou androgénmi.

Súbežné používanie so systémovou HRT (samotnými estrogénmi, kombináciou estrogén-gestagén alebo liečbou androgénmi) alebo vaginálnymi estrogénmi sa neskúmalo, a preto sa neodporúča.

Gravidita

Intrarosa nie je indikovaná u premenopauzálnych žien vo fertilnom veku vrátane tehotenstva.

Ak počas liečby Intrarosou dôjde ku gravidite, liečba sa musí okamžite vysadiť. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Intrarosy u gravidných žien.

Čo sa týka reprodukčnej toxicity – nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Dojčenie

Intrarosa nie je indikovaná počas dojčenia. Fertilita

Intrarosa nie je indikovaná u žien vo fertilnom veku.

Intrarosa nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie pozorovaným nežiaducim účinkom bol vaginálny výtok, ktorý je spôsobený roztopením tuhého tuku použitého vo funkcii vehikula a očakávaným zvýšením vaginálnej sekrécie v dôsledku liečby. Keď sa vaginálny výtok objaví, nie je nutné vysadiť liečbu Intrarosou (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách pri používaní vaginálnych čapíkov s obsahom 6,5 mg prasterónu sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie pozorované pri vaginálnych čapíkoch so 6,5 mg prasterónu v

klinických štúdiách

Riziko karcinómu prsníka

• U žien, ktoré užívajú kombinovanú estrogénovo-gestagénovú HRT viac ako 5 rokov sa udáva až 2-násobné zvýšenie rizika diagnózy karcinómu prsníka.

• Akékoľvek zvýšené riziko u pacientok liečených samotnými estrogénmi je podstatne nižšie ako

  u riziko u pacientok liečených kombináciou estrogén-gestagén.

• Veľkosť rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).

• Uvádzame výsledky najväčšej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdie (štúdie WHI)

  a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

  Million Women study – odhadované dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania

  Vek (roky)	Dodatočné prípady na 1 000 pacientok, ktoré nikdy neužívali HRT počas 5 rokov*1	Risk ratioa 95 % CI#	Dodatočné prípady na 1 000 pacientok liečených HRT počas 5 rokov (95 % CI)
  		HRT obsahujúca iba estrogény
  50 – 65	9 – 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)

  # Celkové risk ratio. Risk ratio nie je konštantné, ale sa bude zvyšovať s dĺžkou užívania.

  Poznámka: Vzhľadom na to, že východisková incidencia karcinómu prsníka sa v jednotlivých krajinách EÚ líši, proporcionálne sa zmení aj počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

  US WHI štúdie – dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

  Vek (roky)	Incidencia na 1 000 žienv skupine s placebom počas 5rokov	Risk ratioa 95 % CI	Dodatočné prípady na 1 000 pacientok liečených HRT počas 5 rokov (95 %CI)
  		Terapia obsahujúca iba CEE estrogény
  50 – 79	21	0,8(0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*2

  Karcinóm ovárií

  Užívanie HRT obsahujúcej iba estrogény alebo kombináciu estrogén-gestagén sa spája s mierne zvýšeným rizikom diagnózy karcinómu ovárií (pozri časť 4.4)

  Metaanalýzou 52 epidemiologických štúdií sa zistilo zvýšené riziko karcinómu ovárií u žien, ktoré užívali HRT v porovnaní so ženami, ktoré HRT nikdy neužívali (RR 1,43; 95 % CI 1,31 – 1,56).

  U žien vo veku 50 – 54 rokov, ktoré počas 5 rokov užívajú HRT, pripadá na 2 000 žien jeden prípad naviac. U približne 2 žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HRT, bude v priebehu 5 rokov diagnostikovaný karcinóm ovárií.

  Riziko venóznej trombembólie

  HRT sa spája s 1,3 – 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vzniku VTE, t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto udalosti je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HRT (pozri časť 4.4). Uvádzame výsledky štúdií WHI:

  *1 Vzhľadom na základnú incidenciu v rozvinutých krajinách

  *2 WHI štúdia u žien bez maternice, u ktorých sa nepreukázalo zvýšenie rizika karcinómu prsníka

  Štúdie WHI – dodatočné riziko VTE počas 5 rokov užívania

  Vek(roky)	Incidencia na 1 000 žien v skupines placebom počas 5 rokov	Risk ratioa 95 % CI	Dodatočné prípady na 1 000pacientok liečených HRT
  Len perorálne estrogény*3
  50 – 59	7	1,2(0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)

  Riziko koronárnej choroby

• Riziko koronárnej choroby je mierne zvýšené u žien starších ako 60 rokov liečených kombinovanou estrogén-gestagénovu HRT (pozri časť 4.4).

  Riziko ischemickej mozgovej príhody

• Užívanie HRT obsahujúcej iba estrogény alebo kombináciu estrogén-gestagén je spojené až s 1,5-násobným zvýšením relatívneho rizika ischemickej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej mozgovej príhody sa počas užívania HRT nezvyšuje.

• Toto relatívne riziko nezávisí od veku ani od dĺžky užívania, ale keďže základné riziko veľmi závisí od veku, celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HRT, bude stúpať

  s vekom, pozri časť 4.4.

  Kombinované WHI štúdie – dodatočné riziko ischemickej mozgovej príhody^*4 počas 5 rokov

  užívania

  Vek (roky)	Incidencia na 1 000 žien v skupines placebom počas 5 rokov	Risk ratioa 95 % CI	Dodatočné prípady na 1 000pacientok liečených HRT počas 5rokov
  50 – 59	8	1,3(1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

  V súvislosti s liečbou estrogénmi/gestagénmi boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky:

  • Ochorenie žlčníka.

  • Poruchy kože a podkožného tkaniva: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulárna purpura.

  • Pravdepodobná demencia vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v prílohe V.

V prípade predávkovania sa odporúča vaginálny výplach.

*3 Štúdia u žien bez maternice

*4 Nezistil sa žiadny rozdiel medzi ischemickou a hemoragickou mozgovou príhodou