Slenyto 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pediatria všeobecná starostlivosť o deti a dorast
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore psychiatria gerontopsychiatria detská psychiatria neuropsychiatria psychiatria pre dospelých drogové závislosti medicína drogových závislostí psychiatrická sexuológia
Indikačné obmedzenie úhrady
Slenyto je indikovaný na liečbu nespavosti detí a dospievajúcich vo veku 2–18 rokov
s poruchou autistického spektra (Autism Spectrum Disorder, ASD) a/alebo syndrómom Smith-Magenis (SMS), kde opatrenia týkajúce sa hygieny spánku neboli dostatočné.
Podmienkou hradenej liečby je nutnosť monitorovania účinnosti liečby v 6 mesačných intervaloch. V prípade nedostatočnej účinnosti ďalšia liečba nie je hradená.
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Slenyto 1 mg
Slenyto je indikovaný na:
-
liečbu nespavosti deťom a dospievajúcim vo veku 2 – 18 rokov s poruchou autistického spektra (Autism Spectrum Disorder, ASD) a/alebo s neurogenetickými poruchami
s aberantnou 24-hodinovou sekréciou melatonínu a/alebo nočným budením, kde opatrenia
týkajúce sa hygieny spánku neboli dostatočné,
-
liečbu nespavosti deťom a dospievajúcim vo veku 6 – 17 rokov s poruchou pozornosti
s hyperaktivitou (attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD), kde opatrenia týkajúce sa
hygieny spánku neboli dostatočné.
Dávkovanie
Nespavosť u detí a dospievajúcich vo veku 2 – 18 rokov s poruchou autistického spektra (ASD) a/alebo s neurogenetickými poruchami s aberantnou 24-hodinovou sekréciou melatonínu a/alebo nočným budením
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg Slenyta. Ak bola pozorovaná nedostatočná odpoveď, dávka sa má zvýšiť na 5 mg, pričom maximálna dávka je 10 mg.
Slenyto sa má užívať jedenkrát denne, polhodinu až hodinu pred spaním a s jedlom alebo po jedle.
Údaje sú k dispozícii až do 2 rokov liečby. Pacient sa má sledovať v pravidelných intervaloch (aspoň každých 6 mesiacov) s cieľom zistiť, či je Slenyto stále najvhodnejšou liečbou. Po najmenej 3 mesiacoch liečby má lekár vyhodnotiť účinok liečby a zvážiť jej ukončenie, ak nie je pozorovaný žiadny klinicky relevantný účinok liečby. Ak sa po titrácii na vyššiu dávku prejaví nižší účinok liečby, predpisujúci lekár má skôr, ako sa rozhodne liečbu úplne prerušiť, najprv zvážiť titráciu na nižšiu dávku.
Ak pacient zabudne užiť tabletu, môže ju užiť pred spaním v tú noc, ale po uplynutí tejto doby sa pred
nasledujúcou plánovanou dávkou nemá podať žiadna iná tableta.
Nespavosť u detí a dospievajúcich vo veku 6 – 17 rokov s ADHD
Odporúčaná začiatočná dávka je 1 – 2 mg Slenyta. Dávka sa môže individuálne upraviť na 5 mg denne bez ohľadu na vek dieťaťa. Ak je to z klinického hľadiska potrebné, maximálna denná dávka sa môže zvýšiť na 10 mg. Má sa užívať najnižšia účinná dávka čo najkratší možný čas.
Slenyto sa má užívať jedenkrát denne, polhodinu až hodinu pred spaním a s jedlom alebo po jedle.
Približne po 3 mesiacoch liečby má lekár vyhodnotiť účinok liečby a zvážiť jej ukončenie, ak sa nepozoruje klinicky relevantný účinok liečby. Pacienta je potrebné pravidelne sledovať (najmenej každých 6 mesiacov), aby sa skontrolovalo, či je Slenyto stále najvhodnejšia liečba. Počas prebiehajúcej liečby, najmä ak je účinok liečby neistý, sa majú pravidelne, aspoň raz ročne, robiť pokusy o ukončenie liečby.
Ak pacient zabudne užiť tabletu, môže ju užiť pred spaním v tú noc, ale po uplynutí tejto doby sa pred
nasledujúcou plánovanou dávkou nemá podať žiadna iná tableta.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
Neskúmal sa žiadny účinok akéhokoľvek štádia poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku melatonínu. Pri podávaní melatonínu pacientom s poruchou funkcie obličiek je potrebná opatrnosť.
Porucha funkcie pečene
Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním melatonínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Preto sa melatonín neodporúča používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Slenyta sa nestanovili pre deti s ADHD vo veku do 6 rokov.
Na liečbu nespavosti neexistuje relevantné použitie melatonínu u detí vo veku od 0 do 2 rokov.
Spôsob podávania
Perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé. Tableta sa nemá rozlomiť, rozdrviť ani žuť, pretože stratí vlastnosti predĺženého uvoľňovania.
Tablety je možné vložiť do potravín, ako jogurt, pomarančový džús alebo zmrzlina, aby sa uľahčilo prehĺtanie a zlepšilo sa dodržiavanie pokynov. Ak sa tablety zmiešajú s jedlom alebo nápojmi, majú sa okamžite užiť a zmes sa nemá skladovať.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Ospalosť
Melatonín môže spôsobovať ospalosť a môžu sa vyskytnúť reziduálne účinky, ako je únava počas dňa. Tieto účinky treba vziať do úvahy najmä u detí a dospievajúcich s ADHD, pretože môžu zhoršiť denné príznaky, ako sú nepozornosť, hyperaktivita alebo poruchy správania. Opatrovatelia a zdravotnícki pracovníci by mali pacientov sledovať kvôli príznakom únavy počas dňa a upraviť dávkovaciu schému alebo prerušiť liečbu, ak takéto účinky budú zhoršovať každodenné fungovanie. Preto sa má liek používať opatrne, ak sú účinky ospalosti pravdepodobne spojené s rizikom pre bezpečnosť (pozri časť 4.7).
Autoimunitné ochorenia
Neexistujú žiadne klinické údaje o použití melatonínu u jedincov s autoimunitnými ochoreniami. Preto sa melatonín neodporúča používať u pacientov s autoimunitnými ochoreniami.
Interakcie s inými liekmi a alkoholom
Súbežné používanie s fluvoxamínom, alkoholom, benzodiazepínmi/nebenzodiazepínovými hypnotikami, tioridazínom a imipramínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Laktóza
Slenyto obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Pri absencii špecifických štúdií u detí sú liekové
interakcie s melatonínom také, ako liekové interakcie známe u dospelých.
Metabolizmus melatonínu je prevažne sprostredkovaný enzýmami CYP1A. Preto je možná interakcia medzi melatonínom a inými liečivami ako dôsledok ich účinku na enzýmy CYP1A.
Súbežné použitie sa neodporúča
Súbežné používanie nasledujúcich liekov a alkoholu sa neodporúča (pozri časť 4.4):
Fluvoxamín
Fluvoxamín zvyšuje hladiny melatonínu (až na 17-násobne vyššiu AUC a 12-násobne vyššiu Cmax v sére) inhibovaním jeho metabolizmu izoenzýmami CYP1A2 a CYP2C19 pečeňového cytochrómu P450 (CYP). Kombinácii je potrebné sa vyhnúť.
Alkohol
Alkohol sa nemá užívať spolu s melatonínom, pretože znižuje účinnosť melatonínu na spánok.
Benzodiazepíny/nebenzodiazepínové hypnotiká
Melatonín môže zvýšiť sedatívne vlastnosti benzodiazepínov a nebenzodiazepínových hypnotík, ako sú zaleplon, zolpidem a zopiklón. V klinickom skúšaní existovali jednoznačné dôkazy o dočasnej farmakodynamickej interakcii medzi melatonínom a zolpidemom jednu hodinu po spoločnom podaní. V porovnaní so samotným zolpidemom viedlo súčasné podávanie k zvýšeným poruchám pozornosti, pamäti a koordinácie. Kombinácii s benzodiazepínmi a nebenzodiazepínovými hypnotikami je potrebné sa vyhnúť.
Tioridazín a imipramín
Melatonín bol súbežne podávaný v štúdiách s tioridazínom a imipramínom, liečivami ovplyvňujúcimi centrálny nervový systém. V žiadnom prípade neboli zistené žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Súbežné podávanie melatonínu však viedlo k zvýšeným pocitom pokoja a k ťažkostiam pri plnení úloh v porovnaní so samotným imipramínom a k zvýšeným pocitom
„krútenia hlavy“ v porovnaní so samotným tioridazínom. Kombinácii s tioridazínom a imipramínom je potrebné sa vyhnúť.
Súbežné použitie treba pozorne zvážiť
Súbežné použitie nasledujúcich liekov treba pozorne zvážiť:
5- alebo 8-metoxypsoralén
Opatrnosť je potrebné venovať pacientom, ktorí užívajú 5- alebo 8-metoxypsoralén (5 alebo 8-MOP),
ktoré zvyšujú hladiny melatonínu inhibíciou jeho metabolizmu.
Cimetidín
Opatrnosť je potrebné venovať pacientom užívajúcim cimetidín, ktorý je silným inhibítorom niektorých enzýmov cytochrómu P450 (CYP450), hlavne CYP1A2, a tým zvyšuje plazmatické hladiny melatonínu inhibíciou jeho metabolizmu.
Estrogény
Opatrnosť je potrebné venovať pacientom užívajúcim estrogény (napríklad antikoncepciu alebo hormonálnu substitučnú liečbu), ktoré zvyšujú hladiny melatonínu inhibíciou jeho metabolizmu prostredníctvom CYP1A1 a CYP1A2.
Inhibítory CYP1A2
Inhibítory CYP1A2, ako sú chinolóny (ciprofloxacín a norfloxacín) môžu viesť k zvýšenej expozícii
melatonínu.
Induktory CYP1A2
Induktory CYP1A2, ako sú karbamazepín a rifampicín, môžu znížiť plazmatické koncentrácie melatonínu. Preto keď sa podávajú aj induktory CYP1A2, aj melatonín, môže byť potrebná úprava dávky.
Fajčenie
O fajčení je známe, že indukuje metabolizmus CYP1A2, preto ak pacient počas liečby melatonínom prestane alebo začne fajčiť, môže byť potrebná úprava dávky.
NSAID
Inhibítory syntézy prostaglandínu (NSAID), ako napríklad kyselina acetylsalicylová a ibuprofén, podávané večer môžu potlačiť hladiny endogénneho melatonínu v skorej časti noci až o 75 %. Ak je to možné, večernému podávaniu NSAID je potrebné sa vyhnúť.
Betablokátory
Betablokátory môžu potlačiť nočné uvoľňovanie endogénneho melatonínu, a preto sa majú podávať
ráno.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití melatonínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu melatonínu počas gravidity.
Dojčenie
Endogénny melatonín bol nameraný v ľudskom materskom mlieku, takže exogénny melatonín sa pravdepodobne vylučuje do ľudského mlieka. Údaje u zvierat poukazujú na prenos melatonínu z matky na plod cez placentu alebo mlieko. Účinok melatonínu u dojčených novorodencov/dojčiat nie je známy.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/preušiť liečbu melatonínom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
V štúdiách u dospelých aj juvenilných zvierat nemal melatonín žiadny vplyv na plodnosť samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).
Melatonín má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Melatonín môže spôsobovať ospalosť, preto sa má používať opatrne, ak sú účinky ospalosti pravdepodobne spojené s rizikom pre bezpečnosť.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pri užívaní Slenyta v klinických štúdiách boli ospalosť, únava, zmeny nálad, bolesti hlavy, podráždenosť, agresivita a stav ako po opitosti vyskytujúce sa u 1 zo 100 až 1 z 10 detí.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencie MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Časté |
| Psychické poruchy | zmeny nálad, agresivita, podráždenosť |
| Poruchy nervového systému | ospalosť, bolesť hlavy, náhly nástup spánku |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | sínusitída |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava, pocity ako po opitosti |
Nasledujúce nežiaduce reakcie (frekvencia neznáma) boli hlásené pri použití lieku 2 mg tablety s melatonínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých mimo schválenej indikácie: epilepsia, poruchy zraku, dýchavičnosť, epistaxa, zápcha, znížená chuť do jedla, opuch tváre, kožné lézie, abnormálne pocity, abnormálne správanie a neutropénia.
Okrem toho boli u detí s ASD a neurogenetickou poruchou liečených 2 – 6 mg dávkou pre dospelých v programe Odporúčanie pre dočasné použitie (Recommendation for Temporary Use, RTU) vo Francúzsku (N = 926) hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (s frekvenciou menej časté): depresia, nočné mory, agitácia a bolesť brucha.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Slenyto 1 mg
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, agonisty receptoru melatonínu, ATC kód: N05CH01
Mechanizmus účinku
Predpokladá sa, že aktivita melatonínu na receptoroch melatonínu (MT1, MT2 a MT3) prispieva k jeho vlastnostiam podnecujúcim spánok, pretože tieto receptory (hlavne MT1 a MT2) sa podieľajú na regulácii cirkadiánych rytmov a regulácii spánku.
Klinická účinnosť a bezpečnosť u pediatrickej populácie
ASD a Smithovej-Magenisovej syndróm
Účinnosť a bezpečnosť sa hodnotili v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u detí s diagnózou ASD a poruchami vývinu nervového systému spôsobenými Smithovej-Magenisovej syndrómom, u ktorých sa nepreukázalo zlepšenie po štandardnom zákroku do spánkového správania. Liečba bola podávaná počas obdobia do dvoch rokov.
Štúdia pozostáva z 5 období: 1) fáza pred štúdiou (4 týždne), 2) východisková jednoducho zaslepená fáza placeba (2 týždne), 3) randomizovaná placebom kontrolovaná fáza liečby (13 týždňov), 4) otvorená fáza liečby (91 týždňov) a 5) jednoducho zaslepená záverečná (run-out) fáza (2 týždne placeba).
Celkovo bolo randomizovaných 125 detí (vo veku 2 – 17,0 rokov, priemerný vek 8,7 +/- 4,15; 96,8 % ASD, 3,2 % Smithovej-Magenisovej syndróm [SMS]), u ktorých sa nepodarilo zlepšiť spánok samotným behaviorálnym zákrokom a k dispozícii sú výsledky za 112 týždňov. 28,8 % pacientov bolo
diagnostikovaných s ADHD pred začiatkom štúdie a 77 % malo na začiatku štúdie abnormálne SDQ
(Strengths and Difficulties Questionnaire) skóre hyperaktivity/nepozornosti (> = 7).
Randomizované placebom kontrolované obdobie liečby (13 týždňov)
Štúdia splnila primárny cieľ, preukázala štatisticky významné účinky lieku Slenyto 2/5 mg oproti placebu zmenou východiskovej hodnoty priemernej celkovej doby spánku (Total Sleep Time, TST) hodnotenej podľa denníka spánku (Sleep and Nap Diary, SND) po uplynutí 13 týždňov dvojito zaslepenej liečby. Na začiatku bola priemerná TST 457,2 minúty v skupine užívajúcej Slenyto a 459,9 minúty v skupine s placebom. Po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby účastníci spali v noci v priemere o 57,5 minúty dlhšie pri užívaní Slenyta v porovnaní s 9,1 minúty u účastníkov užívajúcich placebo upravené priemerným rozdielom v liečbe Slenytom – placebom 33,1 minúty v celej randomizovanej skupine; viacnásobná imputácia (Multiple Imputation, MI) (p = 0,026).
Na začiatku bola priemerná spánková latencia (Sleep Latency, SL) 95,2 minúty v skupine liečenej Slenytom a 98,8 minúty v skupine užívajúcej placebo. Do konca 13-týždňovej liečby deti zaspali v priemere o 39,6 minúty rýchlejšie pri užívaní Slenyta a o 12,5 minúty rýchlejšie pri užívaní placeba upravené priemerným rozdielom v liečbe -25,3 minúty vo všetkých randomizovaných skupinách; MI (p = 0,012) bez toho, aby sa spôsobil skorší čas prebudenia. Množstvo účastníkov, ktorí dosiahli klinicky významné odpovede pri TST (zvýšenie o 45 minút oproti východiskovej hodnote) a/alebo SL (pokles o 15 minút oproti východiskovej hodnote), bol významne vyšší v prípade Slenyta ako u placeba (68,9 % oproti 39,3 % v tomto poradí; p = 0,001).
Okrem skracovania SL bolo pozorované predĺženie najdlhšieho obdobia spánku (longest sleep episode, LSE) = nepretržitého obdobia spánku v porovnaní s placebom. Do koncs 13-týždňovej dvojito zaslepenej fázy sa priemerná hodnota LSE zvýšila v priemere o 77,9 minúty v skupine liečenej Slenytom v porovnaní s 25,5 minúty v skupine liečenej placebom. Upravené odhadované rozdiely v liečbe boli 43,2 minúty vo všetkých randomizovaných skupinách (MI, p = 0,039). Čas prebudenia nebol ovplyvnený; po 13 týždňoch bol čas prebudenia pacientov oneskorený nepatrne o 0,09 hodiny (0,215) (5,4 minúty) pri užívaní Slenyta v porovnaní s placebom.
Liečba liekom Slenyto 2 mg/5 mg viedla k výraznému zlepšeniu v porovnaní s placebom v externalizačnom správaní dieťaťa (skóre hyperaktivity/nepozornosti + správania), ako sa stanovilo v dotazníku o sile a ťažkostiach (SDQ) po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby (p = 0,021). Pre celkové SDQ skóre po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby bol trend prínosu v prospech lieku Slenyto (p = 0,077). Pri sociálnom fungovaní (CGAS) boli rozdiely medzi liekom Slenyto a placebom malé a štatisticky nevýznamné (tabuľka 1).
Tabuľka 1: SPRÁVANIE DIEŤA (13 týždňov dvojité zaslepenie) Premenná Skupina Upravené prostriedky liečby (SE) [95 % CI] SDQ Rozdiel v liečbe (SE) 95 % Hodnota p*Externalizačné
správanie
Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54; -0,13 0,021
Placebo 0,13 (0,258) [-0,38; 0,64]
Celkové skóre: Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61; -0,07] -1,01 (0,563) -2,12; 0,11 0,077
Placebo 0,17 (0,409) [-0,64; 0,98]
Slenyto Placebo
CGAS1,96 (1,328) (-0,67; 4,60)
1,84 (1,355) (-0,84; 4,52)
0,13 (1,901) -3,64; 3,89 nevýznamné
* Analýza MMRM CI = interval spoľahlivosti (confidence interval); SDQ = dotazník o sile a ťažkostiach (Strength and Difficulties Questionnaire); CGAS = globálna hodnotiaca stupnica pre deti (Children’s Global Assessment Scale); SE = štandardná chyba (standard error)
Účinky liečby na premenné spánku súviseli so zlepšením kvality života rodičov. U lieku Slenyto došlo k významnému zlepšeniu v porovnaní s placebom v Zmiešanom indexe poruchy spánku (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) - hodnotený spokojnosťou rodičov so spánkovým režimom dieťaťa
(p = 0,005) a kvalitou života ošetrovateľov, ako to stanovila WHO-5 po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby (p = 0,01) (tabuľka 2).
Tabuľka 2: KVALITA ŽIVOTA RODIČOV (13 týždňov dvojité zaslepenie) Premenná Skupina Upravené prostriedky liečby (SE) [95 % CI] Rozdiel v liečbe (SE) 95 % CI Hodnota p*| WHO-5 | Slenyto Placebo | 1,43 (0,565) (0,31; 2,55) 2,17 (0,831) 0,53; 3,82 0,01-0,75 (0,608)(-1,95,0,46) |
| Spokojnosť CSDI | SlenytoPlacebo | 1,43 (0,175) (1,08; 1,78) 0,72 (0,254) 0,22; 1,23 0,0050,71 (0,184) (0,34; 1,07) |
* Analýza MMRM CI = interval spoľahlivosti; WHO-5 = Index kvality života Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization Well-Being Index); CSDI = Zmiešaný index poruchy spánku (Composite Sleep Disturbance Index); SE = štandardná chyba
Výsledky otvorenej fázy liečby (91 týždňov)
Pacienti (51 pacientov zo skupiny so Slenytom a 44 pacientov zo skupiny s placebom, priemerný
vek 9 ± 4,24 rokov v rozmedzí 2 - 17,0 roka) dostávali otvorenú liečbu Slenytom 2/5 mg podľa dávky z dvojito zaslepenej fázy po dobu 91 týždňov s prípadnou úpravou dávky na 2, 5 alebo 10 mg/deň po prvých 13 týždňoch sledovaného obdobia. 74 pacientov absolvovalo 104 týždňov liečby, 39 dokončilo 2 roky a 35 dokončilo 21 mesiacov liečby Slenytom. Zlepšenie celkového času spánku (TST), spánkovej latencie (SL) a trvania neprerušeného spánku (LSE, najdlhšia epizóda spánku) pozorované v dvojito zaslepenej fáze sa udržiavali počas 39 týždňov následného sledovania.
Po 2 týždňoch vysadenia placeba sa pozorovalo opisné zníženie väčšiny hodnôt, ale hladiny boli stále výrazne lepšie ako východiskové hladiny bez prejavov rebound efektu.
ADHD
Vo vyššie opísanej štúdii so Slenytom malo 36 účastníkov okrem ASD v anamnéze diagnostikovanú aj ADHD. Analýza účinkov Slenyta na primárny koncový ukazovateľ TST preukázala rovnakú úroveň zlepšenia u účastníkov s komorbiditou ADHD a bez nej.
Liečba melatonínom sa skúmala v 4-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej na 105 deťoch vo veku 6 – 12 rokov s ADHD a chronickou nespavosťou v dôsledku ťažkostí so zaspávaním, ktoré nedostávali lieky na ADHD ani behaviorálnu intervenciu (van der Heijden KB et al. 2007). V tejto štúdii sa používala suplementácia melatonínom s okamžitým uvoľňovaním v dávke 3 mg alebo 6 mg počas 4 týždňov. Liečba melatonínom posunula u detí s ADHD a chronickou nespavosťou v dôsledku ťažkostí so zaspávaním cirkadiánne rytmy spánku a bdenia a skrátila latenciu spánku. Priemerná latencia spánku sa v skupine s melatonínom skrátila o 21,3 minúty a v skupine s placebom sa zvýšila o 3 minúty. Celkový čas spánku sa v skupine s melatonínom zvýšil o 19,8 minúty a v skupine s placebom sa znížil o 13,6 minúty. Melatonín
s okamžitým uvoľňovaním nemal žiadny vplyv na problémové správanie, kognitívny výkon ani kvalitu života.
Absorpcia
U detskej populácie pozostávajúcej zo 16 detí s ASD vo veku 7 až 15 rokov trpiacich nespavosťou po podaní 2 mg (2 x 1 mg mini-tablety) lieku Slenyto po štandardných raňajkách koncentrácie melatonínu vrcholili maximálne 2 hodiny po podaní a zostali zvýšené po dobu 6 hodín, následne s Cmax (SD) 410 pg/ml (210) v slinách.
U dospelých po podaní 5 mg (1 x 5 mg mini-tableta) lieku Slenyto podávaného po jedle koncentrácie melatonínu vrcholili maximálne 3 hodiny po podaní; Cmax (SD) bola v plazme 3,57 ng/ml (3,64). Pri stave nalačno bola Cmax nižšia (1,73 ng/ml) a tmax bola nastala skôr (do 2 hodín) s malým účinkom na AUC-∞, ktorý bol mierne znížený (-14 %) v porovnaní so stavom nasýtenia.
Absorpcia perorálne užitého melatonínu je u dospelých úplná a môže sa u starších pacientov znížiť až
o 50 %. Kinetika melatonínu je lineárna v rozmedzí 2 až 8 mg.
Údaje pri 2 mg tabletách s melatonínom s predĺženým uvoľňovaním a údaje pri 1 mg a 5 mg mini-tabletách naznačujú, že po opakovanom podávaní nedochádza k akumulácii melatonínu. Toto zistenie je kompatibilné s krátkym pol-časom melatonínu u ľudí.
Biologická dostupnosť je rádovo 15 %. Existuje významný účinok prvého prechodu (first pass effect) s odhadovaným metabolizmom prvého prechodu 85 %.
Distribúcia
In vitro väzba melatonínu na plazmatické bielkoviny je približne 60 %. Melatonín je viazaný najmä na albumín, alfa1-kyslý glykoproteín a lipoproteín s vysokou hustotou.
Biotransformácia
Melatonín podlieha rýchlemu first pass metabolizmu pečene a metabolizuje sa prevažne enzýmami CYP1A a pravdepodobne aj CYP2C19 systému cytochrómu P450 s polčasom eliminácie približne
40 minút. Predpubertálne deti a mladí dospelí metabolizujú melatonín rýchlejšie ako dospelí. Celkovo metabolizmus melatonínu klesá s vekom, pričom metabolizmus predpubertálnej a pubertálnej skupiny je rýchlejší ako u starších vekových skupín. Hlavným metabolitom je 6-sulfatoxy melatonín (6-S-MT), ktorý je neaktívny. Miestom biotransformácie je pečeň. Vylučovanie metabolitu je ukončené do
12 hodín po užití.
Melatonín neindukuje enzýmy CYP1A2 alebo CYP3A in vitro v nad-terapeutických koncentráciách. Eliminácia
Terminálny polčas (t½) je 3,5 - 4 hodiny. Dve metabolické dráhy sprostredkované pečeňou predstavujú asi 90 % metabolizmu melatonínu. Prevládajúci metabolický tok je prostredníctvom hydroxylácie na C6 cez systém hepatického mikrozómu P-450 za vzniku 6-hydroxymelatonínu. Druhá, menej významná dráha je 5-demetylácia za vzniku fyziologického prekurzora melatonínu, N-acetylserotonínu. Tak 6-hydroxymelatonín, ako aj N-acetylserotonín sa nakoniec konjugujú na sulfát a kyselinu glukurónovú a vylučujú sa močom ako zodpovedajúce 6-sulfatoxy- a 6-glukuronidové deriváty.
Eliminácia je vylučovaním metabolitov obličkami, 89 % ako sulfátované a glukuronidové konjugáty 6-hydroxymelatonínu (viac ako 80 % ako 6-sulfatoxy melatonín) a 2 % sa vylučujú ako melatonín (nezmenené liečivo).
Pohlavie
3 - 4-násobné zvýšenie Cmax je zrejmé u žien v porovnaní s mužmi. Bola tiež pozorovaná päť-násobná variabilita Cmax medzi rôznymi členmi rovnakého pohlavia. Nebola však zistená žiadna farmakodynamická odlišnosť medzi mužmi a ženami napriek rozdielom v krvných hladinách.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním melatonínu u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2). Keďže melatonín sa predovšetkým eliminuje metabolizmom pečene a metabolit 6-SMT je neaktívny, neočakáva sa, že poruchou funkcie obličiek ovplyvní klírens melatonínu.
Porucha funkcie pečene
Pečeň je primárnym miestom metabolizmu melatonínu, a preto porucha funkcie pečene vedie k vyšším
endogénnym hladinám melatonínu.
Plazmatické hladiny melatonínu u pacientov s cirhózou boli počas denného svetla výrazne zvýšené. V porovnaní s kontrolnými skupinami mali pacienti významne zníženú celkovú exkréciu
6-sulfatoxymelatonínu.
Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním melatonínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Uverejnené údaje ukazujú výrazne zvýšené hladiny endogénneho melatonínu počas denných hodín v dôsledku zníženého klírensu u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Slenyto 1 mg
Slenyto 1 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním
Jadro tablety
amónno-metakrylátový kopolymér, typ B
fosforečnan vápenatý, dihydrát
laktóza, monohydrát
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
mastenec
stearan horečnatý
Obal tablety
karmelóza, sodná soľ (E466)
maltodextrín glukóza, monohydrát lecitín (E322)
oxid titaničitý (E171)
oxid železitý, červený (E172) oxid železitý, žltý (E172)
Slenyto 5 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním
Jadro tablety
amónno-metakrylátový kopolymér, typ A
fosforečnan vápenatý, dihydrát
laktóza, monohydrát
oxid kremičitý, koloidný bezvodý stearan horečnatý
Obal tablety
karmelóza, sodná soľ (E466)
maltodextrín glukóza, monohydrát lecitín (E322)
oxid titaničitý (E171) oxid železitý, žltý (E172)
Slenyto 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
PVC/PVDC nepriehľadný blister s hliníkovou fóliou na zadnej strane. Veľkosť balenia: 30 tabliet
alebo 60 tabliet
Slenyto 5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
PVC/PVDC nepriehľadný blister s hliníkovou fóliou na zadnej strane. Veľkosť balenia: 30 tabliet alebo 100 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.