Xaluprine 20 mg/ml Perorálna suspenzia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xaluprine 100 ml
Liek Xaluprine je indikovaný na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL) u dospelých, dospievajúcich a detí.
Na liečbu liekom Xaluprine má dohliadať lekár alebo iní zdravotnícki odborníci, ktorí majú skúsenosti s liečbou pacientov s ALL.
Dávkovanie
Dávka sa určuje na základe pozorne sledovanej hematotoxicity a má sa obozretne upraviť tak, aby vyhovovala konkrétnemu pacientovi v súlade s použitým liečebným protokolom. Úvodná alebo cieľová dávka je v závislosti od fázy liečby zvyčajne 25 až 75 mg/m2 povrchu tela (BSA) denne, ale u pacientov so zníženou alebo neprítomnou enzymatickou aktivitou tiopurínmetyltransferázy (TPMT) alebo nudix hydrolázy 15 (NUDT15) má byť nižšia (pozri časť 4.4).
| 25 mg/m2 | 50 mg/m2 | 75 mg/m2 | ||||||
| BSA (m2) | Dávka (mg) | Objem (ml) | BSA (m2) | Dávka (mg) | Objem (ml) | BSA (m2) | Dávka (mg) | Objem (ml) |
| 0,20 - 0,29 | 6 | 0,3 | 0,20 - 0,23 | 10 | 0,5 | 0,20 - 0,23 | 16 | 0,8 |
| 0,30 - 0,36 | 8 | 0,4 | 0,24 - 0,26 | 12 | 0,6 | 0,24 - 0,26 | 20 | 1,0 |
| 0,37 - 0,43 | 10 | 0,5 | 0,27 - 0,29 | 14 | 0,7 | 0,27 - 0,34 | 24 | 1,2 |
| 0,44 - 0,51 | 12 | 0,6 | 0,30 - 0,33 | 16 | 0,8 | 0,35 - 0,39 | 28 | 1,4 |
| 0,52 - 0,60 | 14 | 0,7 | 0,34 - 0,37 | 18 | 0,9 | 0,40 - 0,43 | 32 | 1,6 |
| 0,61 - 0,68 | 16 | 0,8 | 0,40 - 0,44 | 20 | 1,0 | 0,44 - 0,49 | 36 | 1,8 |
| 0,69 - 0,75 | 18 | 0,9 | 0,45 - 0,50 | 24 | 1,2 | 0,50 - 0,55 | 40 | 2,0 |
| 0,76 - 0,84 | 20 | 1,0 | 0,51 - 0,58 | 28 | 1,4 | 0,56 - 0,60 | 44 | 2,2 |
| 0,85 - 0,99 | 24 | 1,2 | 0,59 - 0,66 | 32 | 1,6 | 0,61 - 0,65 | 48 | 2,4 |
| 1,0 - 1,16 | 28 | 1,4 | 0,67 - 0,74 | 36 | 1,8 | 0,66 - 0,70 | 52 | 2,6 |
| 1,17 - 1,33 | 32 | 1,6 | 0,75 - 0,82 | 40 | 2,0 | 0,71 - 0,75 | 56 | 2,8 |
| 1,34 - 1,49 | 36 | 1,8 | 0,83 - 0,90 | 44 | 2,2 | 0,76 - 0,81 | 60 | 3,0 |
| 1,50 - 1,64 | 40 | 2,0 | 0,91 - 0,98 | 48 | 2,4 | 0,82 - 0,86 | 64 | 3,2 |
| 1,65 - 1,73 | 44 | 2,2 | 0,99 - 1,06 | 52 | 2,6 | 0,87 - 0,92 | 68 | 3,4 |
| 1,07 - 1,13 | 56 | 2,8 | 0,93 - 0,97 | 72 | 3,6 | |||
| 1,14 - 1,22 | 60 | 3,0 | 0,98 - 1,03 | 76 | 3,8 | |||
| 1,23 - 1,31 | 64 | 3,2 | 1,04 - 1,08 | 80 | 4,0 | |||
| 1,32 - 1,38 | 68 | 3,4 | 1,09 - 1,13 | 84 | 4,2 | |||
| 1,39 - 1,46 | 72 | 3,6 | 1,14 - 1,18 | 88 | 4,4 | |||
| 1,47 - 1,55 | 76 | 3,8 | 1,19 - 1,24 | 92 | 4,6 | |||
| 1,56 - 1,63 | 80 | 4,0 | 1,25 - 1,29 | 96 | 4,8 | |||
| 1,64 - 1,70 | 84 | 4,2 | 1,30 - 1,35 | 100 | 5,0 | |||
| 1,71 - 1,73 | 88 | 4,4 | 1,36 - 1,40 | 104 | 5,2 | |||
| 1,41 - 1,46 | 108 | 5,4 | ||||||
| 1,47 - 1,51 | 112 | 5,6 | ||||||
| 1,52 - 1,57 | 116 | 5,8 | ||||||
| 1,58 - 1,62 | 120 | 6,0 | ||||||
| 1,63 - 1,67 | 124 | 6,2 | ||||||
| 1,68 - 1,73 | 128 | 6,4 | ||||||
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov sa neuskutočnili nijaké špecifické štúdie. U týchto pacientov sa však odporúča sledovať funkciu obličiek a pečene a pri zistení akéhokoľvek poškodenia sa má zvážiť zníženie dávky lieku Xaluprine.
Poškodenie obličiek
Keďže farmakokinetika merkaptopurínu sa formálne neskúmala v prípade poškodenia obličiek, nemôžu sa poskytnúť nijaké konkrétne odporúčania týkajúce sa dávky. Vzhľadom na to, že poškodenie obličiek môže viesť k pomalšiemu vylučovaniu merkaptopurínu a jeho metabolitov, a tým aj k väčšiemu kumulatívnemu účinku, u pacientov s poškodením obličiek sa má zvážiť nižšia úvodná dávka. Pacienti majú byť pozorne sledovaní z hľadiska nežiaducich reakcií spojených s dávkou.
Poškodenie pečene
Keďže farmakokinetika merkaptopurínu sa formálne neskúmala v prípade poškodenia pečene, nemôžu sa poskytnúť nijaké konkrétne odporúčania týkajúce sa dávky. Vzhľadom na to, že je možné znížené vylučovanie merkaptopurínu, u pacientov s poškodením pečene sa má zvážiť znížená úvodná dávka.
Pacienti majú byť pozorne sledovaní z hľadiska nežiaducich reakcií spojených s dávkou (pozri
časť 4.4).
Prechod z tablety na perorálnu suspenziu a opačne
Merkaptopurín je dostupný aj vo forme tabliet. Perorálna suspenzia a tableta obsahujúce merkaptopurín nie sú bioekvivalentné, pokiaľ ide o maximálnu plazmatickú koncentráciu, preto sa odporúča intenzívne hematologické sledovanie pacienta pri prechode z jednej zmesi na druhú (pozri časť 5.2).
Kombinácia s inhibítormi xantínoxidázy
Alopurinol a iné inhibítory xantínoxidázy znižujú rýchlosť katabolizmu merkaptopurínu. Pri súbežnom podávaní alopurinolu a merkaptopurínu je dôležité podať len štvrtinu zvyčajnej dávky merkaptopurínu. Treba sa vyhnúť ďalším inhibítorom xantínoxidázy (pozri časť 4.5).
Pacienti s variantom TPMT
Merkaptopurín sa metabolizuje prostredníctvom polymorfného enzýmu TPMT. Pacienti s nízkou aktivitou TPMT alebo s dedičnou deficienciou TPMT sú vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity pri konvenčných dávkach merkaptopurínu a zvyčajne je v ich prípade potrebné podstatné zníženie dávky. Na identifikáciu pacientov s neprítomnou alebo zníženou aktivitou TPMT sa môže použiť genotypovanie alebo fenotypovanie TPMT. Testovanie TPMT nemôže nahradiť hematologické sledovanie v prípade pacientov užívajúcich liek Xaluprine. Optimálna úvodná dávka pre homozygotne deficientných pacientov nebola stanovená (pozri časť 4.4).
Pacienti s variantom NUDT15
Pacienti so zdedeným variantom génu NUDT15 sú vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej merkaptopurínom (pozri časť 4.4). V prípade týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.4). Pred začatím liečby merkaptopurínom je možné zvážiť genotypové testovanie variantov NUDT15.
V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.
Spôsob podávania
Liek Xaluprine je určený na perorálne použitie a vyžaduje opätovné dispergovanie (silným
potriasaním najmenej 30 sekúnd) pred podaním dávky.
Dve dávkovacie injekčné striekačky (1 ml a 5 ml) sú určené na presné odmeranie predpísanej dávky perorálnej suspenzie. Odporúča sa, aby zdravotnícky odborník pacienta alebo opatrovateľa informoval, akú injekčnú striekačku má použiť, aby sa zabezpečilo, že sa podá správny objem lieku.
Liek Xaluprine sa môže užívať s jedlom alebo nalačno, ale pacienti majú štandardizovať spôsob podania lieku. Dávka sa nemá podávať s mliekom ani mliečnymi výrobkami (pozri časť 4.5). Liek Xaluprine sa má podať najmenej 1 hodinu pred konzumáciou mlieka alebo mliečnych výrobkov alebo 2 hodiny po ich konzumácii.
Merkaptopurín má v priebehu dňa premenlivú farmakokinetiku a účinnosť. Podávanie lieku večer
v porovnaní s podávaním ráno môže znížiť riziko relapsu. Denná dávka lieku Xaluprine sa má preto
podávať večer.
Na to, aby sa do žalúdka dostala presná a vždy rovnaká dávka, treba každú dávku lieku Xaluprine
zapiť vodou.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné použitie lieku s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).
Cytotoxicita a hematologické sledovanie
Liečba merkaptopurínom spôsobuje potlačenie kostnej drene, ktoré vedie k leukopénii
a trombocytopénii a zriedkavejšie k anémii. Počas liečby sa majú pozorne sledovať hematologické parametre. Po ukončení liečby bude pokles počtu leukocytov a krvných doštičiek naďalej pokračovať, takže po prvých príznakoch abnormálne veľkého poklesu ich počtu sa má liečba ihneď prerušiť.
Potlačenie kostnej drene je reverzibilné, ak sa merkaptopurín včas vysadí.
Pacienti s variantom TPMT
Pacienti so zdedeným variantom génu TPMT, ktorý vedie k deficiencii alebo absencii enzýmu TPMT, sú veľmi citliví na myelosupresívny účinok merkaptopurínu a náchylní na vznik rýchleho útlmu kostnej drene po začatí liečby merkaptopurínom. Tento problém by sa mohol zhoršiť pri súbežnom podávaní účinných látok, ktoré inhibujú TPMT, ako napríklad olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. Niektoré laboratóriá ponúkajú testovanie deficiencie TPMT, hoci sa nepreukázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov s rizikom závažnej toxicity. Z tohto dôvodu treba pozorne sledovať krvný obraz. V prípade pacientov s homozygotnou deficienciou TPMT je zvyčajne potrebné značne znížiť dávku, aby sa zabránilo vzniku potlačenia kostnej drene, ktoré ohrozuje život.
V prípade jedincov užívajúcich merkaptopurín v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi bola
hlásená možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnymi leukémiami a myelodyspláziou (pozri časť 4.8).
Pacienti s variantom NUDT15
Pacienti so zdedeným variantom génu NUDT15 sú pri konvenčných dávkach liečby tiopurínom vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej merkaptopurínom, ako je skorá leukopénia a alopécia. U týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.2). Frekvencia NUDT15 c.415C>T má etnickú variabilitu približne 10 % u Východoázijčanov, 4 % u Hispáncov, 0,2 % u Európanov a 0 % u Afričanov. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.
Imunosupresia
Imunizácia vakcínou obsahujúcou živé organizmy môže zapríčiniť infekciu u osôb s poškodením imunitného systému. Imunizácia vakcínami obsahujúcimi živé organizmy sa preto neodporúča.
Pacienti v remisii vo všetkých prípadoch nesmú dostávať vakcíny obsahujúce živé organizmy, kým sa
pacient nepovažuje za schopného reagovať na vakcínu. Interval medzi ukončením chemoterapie a obnovením schopnosti pacienta reagovať na vakcínu závisí od intenzity a typu použitých liekov spôsobujúcich imunosupresiu, základného ochorenia a ďalších faktorov.
Dávku merkaptopurínu môže byť potrebné znížiť, ak sa tento liek kombinuje s inými liekmi, ktorých
primárnou alebo sekundárnou toxicitou je myelosupresia (pozri časť 4.5).
Hepatotoxicita
Liek Xaluprine je hepatotoxický a počas liečby sa majú v týždenných intervaloch uskutočniť testy na funkciu pečene. Častejšie sledovanie sa môže odporučiť u pacientov s existujúcim ochorením pečene alebo u pacientov užívajúcich iné potenciálne hepatotoxické lieky. Pacientov treba informovať, aby okamžite prestali užívať liek Xaluprine, ak sa u nich prejaví žltačka (pozri časť 4.8).
Renálna toxicita
Počas vzniku remisie pri priebehu rýchlej lýzy buniek treba sledovať krvnú hladinu kyseliny močovej a moč, pretože môže vzniknúť hyperurikémia a/alebo hyperurikozúria s rizikom urátovej nefropatie. Hydratácia a alkalizácia moču môžu minimalizovať potenciálne renálne komplikácie.
Pankreatitída v rámci liečby mimo schválených indikácií u pacientov so zápalovým ochorením čriev Pankreatitída s frekvenciou výskytu > 1/100 až < 1/10 („časté“) bola hlásená u pacientov liečených na neschválenú indikáciu zápalového ochorenia čriev.
Mutagenita a karcinogenita
U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane merkaptopurínu, existuje zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho sarkómu a iných sarkómov) a karcinómu krčka maternice in situ.
Zdá sa, že toto zvýšené riziko súvisí so stupňom a s trvaním imunosupresie. Bolo hlásené, že vysadenie imunosupresie môže viesť k čiastočnej regresii lymfoproliferatívnej poruchy.
Liečebný režim obsahujúci viac imunosupresív (vrátane tiopurínov) sa má preto používať opatrne, pretože by to mohlo viesť k lymfoproliferatívnym poruchám, pričom bolo hlásené, že niektoré poruchy viedli k úmrtiu. Kombinácia viacerých imunosupresív podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s Epsteinovým-Barrovým vírusom (EBV).
Pozorovalo sa zvýšenie chromozómových aberácií v periférnych lymfocytoch leukemických pacientov, u pacienta s karcinómom renálnych buniek, ktorý dostával neoficiálnu dávku merkaptopurínu, a u pacientov s chronickým ochorením obličiek liečených dávkami
0,4 - 1,0 mg/kg/deň.
Vzhľadom na to, že merkaptopurín pôsobí na bunkovú kyselinu deoxyribonukleovú (DNA), je
potenciálne karcinogénny a pri tejto liečbe treba brať do úvahy teoretické riziko karcinogenézy.
Hepatosplenický T-bunkový lymfóm bol hlásený u pacientov so zápalovým ochorením čriev* liečených azatioprínom (prodrug merkaptopurínu) alebo merkaptopurínom buď súčasne s liečbou protilátkou anti-TNF alfa, alebo bez nej. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má agresívny priebeh choroby a zvyčajne má smrteľné následky (pozri tiež časť 4.8).
*zápalové ochorenie čriev (inflammatory bowel disease, IBD) je neschválená indikácia.
Syndróm aktivácie makrofágov
Syndróm aktivácie makrofágov (MAS, macrophage activation syndrome) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, najmä so zápalovým ochorením čriev (IBD, inflammatory bowel disease) (neschválená indikácia), čím by sa mohla zvýšiť náchylnosť na vznik tohto ochorenia pri použití merkaptopurínu. Ak vznikne MAS alebo je podozrenie na MAS, treba čo najskôr pacienta vyhodnotiť a začať liečbu, pričom liečba merkaptopurínom sa má ukončiť. Lekári majú venovať pozornosť príznakom infekcie, ako je EBV a cytomegalovírus (CMV), pretože sú to známe spúšťače MAS.
Infekcie
Pacienti liečení merkaptopurínom samotným alebo v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami vrátane kortikosteroidov preukázali zvýšenú náchylnosť na vírusové, hubové a bakteriálne infekcie (vrátane závažnej alebo atypickej infekcie) a reaktiváciu vírusu. Infekčné ochorenie a komplikácie môžu byť u týchto pacientov závažnejšie ako u neliečených pacientov.
Pred začatím liečby by sa mala vziať do úvahy predchádzajúca expozícia vírusu varicella zoster alebo infikovanie týmto vírusom. V prípade potreby možno zvážiť miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby. Pred začatím liečby by sa malo zvážiť sérologické testovanie s ohľadom na hepatitídu B. V prípadoch, ktoré boli pri sérologickom testovaní potvrdené ako pozitívne, možno zvážiť miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby. U pacientov užívajúcich merkaptopurín na liečbu ALL boli hlásené prípady neutropenickej sepsy.
Vystavenie UV žiareniu
Pacienti liečení merkaptopurínom sú citlivejší na slnko. Vystavenie slnečnému žiareniu a UV žiareniu sa má obmedziť a pacientom sa má odporučiť nosenie ochranného odevu a používanie opaľovacieho krému s vysokým ochranným faktorom.
Poruchy metabolizmu a výživy
Analógy purínov (azatioprín a merkaptopurín) môžu interferovať s niacínovou dráhou, čo môže potenciálne viesť k deficitu kyseliny nikotínovej (pelagra). Boli hlásené prípady pelagry súvisiace
s použitím analógov purínov, najmä u pacientov s chronickým zápalovým ochorením čriev. Diagnóza pelagry sa má zvážiť u pacientov s lokalizovanou pigmentovanou vyrážkou (dermatitída), gastroenteritídou alebo neurologickými poruchami vrátane kognitívnej deteriorácie. Musí sa nasadiť vhodná lekárska starostlivosť s doplnkami niacínu/nikotínamidu.
Pediatrická populácia
U detí s ALL užívajúcich merkaptopurín boli hlásené prípady symptomatickej hypoglykémie (pozri časť 4.8). Väčšina hlásených prípadov bola u detí mladších ako šesť rokov alebo s nízkym indexom telesnej hmotnosti.
Interakcie
Pri súbežnom podávaní merkaptopurínu a perorálnych antikoagulantov sa odporúča pozornejšie
sledovanie INR (medzinárodný normalizovaný pomer; pozri časť 4.5).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje aspartám (E951), zdroj fenylalanínu. Aspartám môže byť škodlivý pre osoby
s fenylketonúriou. Nie sú dostupné predklinické ani klinické údaje na zhodnotenie použitia aspartámu u detí mladších ako 12 týždňov.
Liek obsahuje aj metylparahydroxybenzoát, sodnú soľ a etylparahydroxybenzoát, sodnú soľ, ktoré
môžu vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).
Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.
Dlhodobé užívanie zvyšuje riziko vzniku zubného kazu, a preto je veľmi dôležité dodržiavať náležitú
dentálnu hygienu.
Bezpečné zaobchádzanie so suspenziou
Rodičia a opatrovatelia majú zamedziť kontaktu lieku Xaluprine s kožou alebo sliznicami. Keď suspenzia príde do styku s kožou alebo sliznicami, treba ihneď postihnuté miesto dôkladne umyť mydlom a vodou (pozri časť 6.6).
Účinky jedla na merkaptopurín
Podávanie merkaptopurínu s jedlom môže mierne znížiť systémovú expozíciu, ale nie je pravdepodobné, že by to malo nejaký klinický význam. Liek Xaluprine sa preto môže užívať s jedlom alebo nalačno, ale pacienti majú štandardizovať spôsob podania lieku. Dávka sa nemá podávať
s mliekom ani mliečnymi výrobkami, pretože obsahujú xantínoxidázu, enzým, ktorý metabolizuje merkaptopurín, čo by mohlo viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám merkaptopurínu.
Účinky merkaptopurínu na iné lieky
Vakcíny
Súbežné podávanie vakcíny proti žltej zimnici je kontraindikované vzhľadom na riziko smrteľného
ochorenia v prípade pacientov s poškodením imunitného systému (pozri časť 4.3).
U jedincov s poškodením imunitného systému sa neodporúča očkovanie inými vakcínami
obsahujúcimi živé organizmy (pozri časť 4.4).
Antikoagulanciá
Bola hlásená inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu pri súbežnom podávaní
so merkaptopurínom. Počas súbežného podávania lieku s perorálnymi antikoagulantmi sa odporúča sledovať hodnotu INR (medzinárodný normalizovaný pomer).
Antiepileptiká
Cytotoxické lieky môžu znížiť absorpciu fenytoínu v čreve. Odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín fenytoínu. Je možné, že sa zmenia aj hladiny iných antiepileptických liekov. Počas liečby liekom Xaluprine sa majú pozorne sledovať sérové hladiny antiepileptických liekov a dávka sa má upraviť podľa potreby.
Účinky iných liekov na merkaptopurín
Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol a iné inhibítory xantínoxidázy
Aktivita xantínoxidázy je inhibovaná alopurinolom, oxipurinolom a tiopurinolom, čo vedie k zníženej
konverzii biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na biologicky inaktívnu kyselinu 6-tiourovú. Pri súbežnom podávaní alopurinolu s liekom Xaluprine je dôležité, aby sa podávala len štvrtina zvyčajnej dávky lieku Xaluprine, pretože alopurinol znižuje rýchlosť metabolizmu merkaptopurínu prostredníctvom xantínoxidázy. Metabolizmus merkaptopurínu môžu znížiť aj iné inhibítory xantínoxidázy, ako napríklad febuxostat, a súbežné podávanie sa neodporúča, pretože nie sú dostupné dostatočné údaje na určenie adekvátneho zníženia dávky.
Aminosalicyláty
Keďže existuje dôkaz in vitro, že deriváty aminosalicylátov (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfazalazín) inhibujú enzým TPMT, ktorý metabolizuje merkaptopurín, majú sa podávať obozretne pacientom, ktorí dostávajú súbežnú liečbu liekom Xaluprine (pozri časť 4.4).
Infliximab
Boli pozorované interakcie medzi azatioprínom, proliek merkaptopurínu, a infliximabom. U pacientov dostávajúcich azatioprín sa vyskytli prechodné zvýšenia hladiny 6-TNG (6-tioguanínnukleotid, aktívny metabolit azatioprínu) a poklesy priemerného počtu leukocytov v počiatočných týždňoch po infúzii infliximabu, ktoré sa vrátili na predchádzajúce úrovne po 3 mesiacoch.
Metotrexát
Metotrexát (20 mg/m2 perorálne) zvýšil expozíciu merkaptopurínu (plocha pod krivkou, AUC)
o približne 31 % a metotrexát (2 alebo 5 g/m2 intravenózne) zvýšil AUC merkaptopurínu o 69 %, resp. 93 %. Pri súbežnom podávaní s vysokou dávkou metotrexátu môže byť potrebné upraviť dávku merkaptopurínu.
Ribavirín
Ribavirín inhibuje enzým inozínmonofosfátdehydrogenázu (IMPDH), čo vedie k nižšej produkcii aktívnych tioguanínových nukleotidov (TGN). Po súbežnom podávaní proliečiva merkaptopurínu
a ribavirínu bola hlásená závažná myelosupresia, preto sa neodporúča súbežné podávanie ribavirínu
a merkaptopurínu (pozri časť 5.2).
Myelosupresívne látky
Pri kombinácii merkaptopurínu s inými myelosupresívnymi látkami je potrebná opatrnosť. Na základe hematologického sledovania môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.4).
Antikoncepcia u mužov a žien
Dôkaz teratogenity merkaptopurínu u ľudí nie je jednoznačný. Sexuálne aktívni muži aj ženy majú používať účinné antikoncepčné metódy počas liečby a najmenej tri mesiace po prijatí poslednej dávky u mužov a šesť mesiacov u žien. Zo štúdií na zvieratách vyplývajú embryotoxické a embryoletálne účinky (pozri časť 5.3).
Gravidita
Liek Xaluprine sa bez dôkladného posúdenia rizika v porovnaní s prínosom nemá podávať pacientkam, ktoré sú gravidné alebo môžu otehotnieť.
Boli hlásené prípady predčasného narodenia a nízkej pôrodnej hmotnosti po expozícii matky merkaptopurínu. Boli hlásené aj prípady vrodených abnormalít a spontánneho potratu po expozícii matky alebo otca. Boli hlásené prípady početných vrodených abnormalít po liečbe matky merkatopurínom v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi.
Z novšej epidemiologickej správy vyplýva, že sa nepozorovalo zvýšené riziko predčasného narodenia, nízkej pôrodnej hmotnosti u detí narodených v riadnom termíne alebo vrodených abnormalít pri vystavení žien merkaptopurínu počas gravidity.
Novorodencov, ktorých matky boli počas gravidity vystavené merkaptopurínu, sa odporúča sledovať
z hľadiska hematologických porúch a porúch imunitného systému.
V súvislosti s liečbou azatioprínom (proliek merkaptopurínu) bola príležitostne hlásená tehotenská cholestáza. Ak sa potvrdí tehotenská cholestáza, má sa vykonať dôkladné zhodnotenie prínosu pre matku a vplyvu na plod.
Dojčenie
Merkaptopurín sa zistil v kolostre a materskom mlieku žien liečených azatioprínom, preto ženy užívajúce liek Xaluprine nemajú dojčiť.
Fertilita
Vplyv liečby merkaptopurínom na ľudskú fertilitu nie je známy, ale boli hlásené prípady úspešného otcovstva/materstva po liečbe v detstve alebo počas dospievania. Po expozícii merkaptopurínu
v kombinácii s kortikosteroidmi bola hlásená prechodná závažná oligospermia.
Neuskutočnili sa nijaké štúdie o ovplyvnení schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku účinnej látky nie je možné predvídať škodlivý vplyv na takéto činnosti.
Súhrn bezpečnostného profilu lieku
Hlavná nežiaduca reakcia pri liečbe merkaptopurínom je potlačenie kostnej drene, ktoré vedie
k leukopénii a trombocytopénii.
Pre merkaptopurín nie je dostupná moderná klinická dokumentácia, ktorá môže slúžiť na podporu presného určenia frekvencie nežiaducich reakcií.
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Ako nežiaduce reakcie sa zistili tieto udalosti. Nežiaduce udalosti sú uvedené podľa triedy orgánových
systémov a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). Nežiaduce účinky sú v každej frekvencii uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Menej časté | Bakteriálne a vírusové infekcie, infekcie spojené s neutropéniou |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | Zriedkavé | Novotvary vrátane lymfoproliferatívnych porúch, kožné karcinómy (melanómy a iné karcinómy), sarkómy (Kaposiho sarkóm a iné sarkómy) a karcinóm krčku maternice in situ (pozričasť 4.4). |
| Veľmi zriedkavé | Sekundárna leukémia a myelodysplázia | |
| Neznáme | Hepatosplenický T-bunkovýlymfóm* (pozri časť 4.4) | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi časté | Potlačenie kostnej drene,leukopénia a trombocytopénia |
| Časté | Anémia | |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Artralgia, kožná vyrážka, lieková horúčka |
| Zriedkavé | Edém tváre | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Časté | Nechutenstvo |
| Neznáme | Hypoglykémia†, pelagra (pozričasť 4.4) | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Hnačka, vracanie, nauzea, pankreatitída* |
| Menej časté | Vredy v ústach | |
| Zriedkavé | Pankreatitída | |
| Veľmi zriedkavé | Črevné vredy | |
| Neznáme | Stomatitída, cheilitída | |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Časté | Biliárna stáza, hepatotoxicita |
| Menej časté | Nekróza pečene | |
| Neznáme | Portálna hypertenzia*, nodulárna regeneratívna hyperplázia*, sínusoidálnyobštrukčný syndróm* | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Zriedkavé | Alopécia |
| Neznáme | Fotosenzitívna reakcia, erythema nodosum | |
| Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov | Zriedkavé | Prechodná oligospermia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Neznáme | Zápal sliznice |
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | Neznáme | Znížené hladiny koagulačnýchfaktorov |
* U pacientov so zápalovým ochorením čriev (inflammatory bowel disease, IBD) nelicencovaná
indikácia.
† U pediatrickej populácie.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Merkaptopurín je u zvierat a človeka hepatotoxický. Histologické zistenia v prípade človeka preukázali nekrózu pečene a biliárnu stázu.
Výskyt hepatotoxicity je značne premenlivý a môže sa vyskytnúť pri akejkoľvek dávke, častejší je však pri prekročení odporúčanej dávky.
Sledovanie funkcie pečene na základe testov môže napomôcť včasnému zisteniu hepatotoxicity. Hepatotoxicita je zvyčajne reverzibilná, ak sa liečba merkaptopurínom zastaví dostatočne skoro, ale pozorovalo sa aj smrteľné poškodenie pečene.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Symptómy a príznaky
K skorým pozorovaným príznakom predávkovania môžu patriť gastrointestinálne poruchy vrátane
nauzey, vracania a hnačky a nechutenstvo. Hlavný toxický účinok je na kostnú dreň, čo vedie
k myelosupresii. Hematologická toxicita môže byť závažnejšia pri chronickom predávkovaní ako pri jednom podaní lieku Xaluprine. Môže sa vyskytnúť aj dysfunkcia pečene a gastroenteritída.
Riziko predávkovania je zvýšené aj pri súbežnom podávaní inhibítorov xantínoxidázy so
merkaptopurínom (pozri časť 4.5).
Liečba
Keďže neexistuje nijaké známe antidotum, treba pozorne sledovať krvný obraz a zaviesť všeobecné podporné opatrenia spolu s krvnou transfúziou, ak je to potrebné. Aktívne opatrenia (napríklad použitie živočíšneho uhlia alebo výplachu žalúdka) nemusia byť v prípade predávkovania merkaptopurínom účinné, ak sa neuskutočnia do 60 minút po podaní lieku.
Farmakologické vlastnosti - Xaluprine 100 ml
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické lieky, antimetabolity, analógy purínov, ATC kód:
L01BB02
Mechanizmus účinku
Merkaptopurín je neúčinný prekurzor, ktorý účinkuje ako antagonista purínu, ale vzhľadom na toxicitu sa vyžaduje príjem bunkou a vnútrobunkový anabolizmus vytvárajúci tioguanínové nukleotidy.
Metabolity merkaptopurínu inhibujú de novo syntézu purínu a vzájomnú premenu purínových
nukleotidov. Tioguanínové nukleotidy sa začleňujú aj do nukleových kyselín, čo prispieva
k cytotoxickým účinkom účinnej látky.
Medzi merkaptopurínom a 6-tioguanínom zvyčajne existuje skrížená rezistencia.
Absorpcia
Biologická dostupnosť perorálneho merkaptopurínu je v prípade rôznych jedincov značne premenlivá, čo pravdepodobne vyplýva z jeho primárneho metabolizmu. Keď sa liek podal perorálne v dávkovaní 75 mg/m2 siedmim pediatrickým pacientom, biologická dostupnosť bola priemerne 16 % podanej dávky s rozsahom 5 až 37 %.
V komparatívnej štúdii skúmajúcej biologickú dostupnosť, na ktorej sa zúčastnili zdraví dospelí dobrovoľníci (n = 60), sa preukázalo, že dávka 50 mg lieku Xaluprine perorálna suspenzia je bioekvivalentná s referenčnou tabletou 50 mg , pokiaľ ide o AUC, ale nie pokiaľ ide o Cmax. Priemerná (90 % IS) Cmax v prípade perorálnej suspenzie bola o 39 % (22 % - 58 %) vyššia ako v prípade tablety, hoci sa pozorovala menšia variabilita medzi jedincami (% C.V) pri použití perorálnej suspenzie
(46 %) ako pri použití tablety (69 %).
Biotransformácia
Vnútrobunkový anabolizmus merkatopurínu je katalyzovaný niekoľkými enzýmami, až sa napokon vytvoria tioguanínové nukleotidy (TGN), medzitým sa však vytvoria rôzne medziprodukty TGN. Prvý krok je katalyzovaný hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferázou, pričom sa vytvorí tioinozínmonofosfát (TIMP). Ďalšie kroky zahŕňajú enzýmy inozínmonofosfátdehydrogenázu (IMPDH) a guanínmonofosfátsyntázu. Merkaptopurín podlieha aj S-metylácii prostredníctvom enzýmu tiopurín-S-metyltransferáza (TPMT), pričom sa vytvorí metylmerkaptopurín, ktorý je neúčinný. TPMT však katalyzuje aj S-metyláciu hlavného nukleotidového metabolitu TIMP, pričom sa vytvorí metyltioinozínmonofosfát (mTIMP). TIMP aj mTIMP sú inhibítory fosforibozylpyrofosfátamidotransferázy, enzýmu, ktorý je dôležitý pre syntézu purínu de novo.
Xantínoxidáza je hlavný katabolický enzým, ktorý mení merkaptopurín na neúčinný metabolit
6-tiomočovú kyselinu. Tento metabolit sa vylučuje močom. Približne 7 % perorálnej dávky sa vylúči
vo forme nezmeneného merkaptopurínu do 12 hodín po podaní.
Eliminácia
Polčas vylúčenia merkaptopurínu je 90 ± 30 minút, ale účinné metabolity majú dlhší polčas (približne 5 hodín) ako pôvodná zlúčenina. Zjavný telesný klírens je 4832 ± 2562 ml/min/m2. Malé množstvo merkaptopurínu prechádza do cerebrospinálnej tekutiny.
Merkaptopurín sa vylučuje najmä prostredníctvom metabolizmu.
Farmaceutické informácie - Xaluprine 100 ml
Xantánová guma
Aspartám (E951) Koncentrovaná malinová šťava Sacharóza
Metylparahydroxybenzoát, sodná soľ (E219) Etylparahydroxybenzoát, sodná soľ (E215) Sorbitan draselný (E202)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Čistená voda
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Fľaštičku udržiavajte dôkladne uzatvorenú (pozri časť 6.6).
Fľaštička z jantárového skla typu III s detským bezpečnostným uzáverom (HDPE s expandovanou
polyetylénovou podložkou) obsahujúca 100 ml perorálnej suspenzie.
Každé balenie obsahuje jednu fľaštičku, nástavec na fľaštičku z LDPE a 2 dávkovacie injekčné striekačky (injekčná striekačka odstupňovaná do 1 ml a injekčná striekačka odstupňovaná do 5 ml).
a iné zaobchádzanie s liekom
Bezpečné zaobchádzanie
Každý, kto manipuluje s liekom Xaluprine, si má pred podaním dávky a po podaní dávky umyť ruky. Rodičia a opatrovatelia majú pri manipulácii s liekom Xaluprine použiť jednorazové rukavice na zníženie rizika expozície.
Musí sa zabrániť kontaktu lieku Xaluprine s kožou alebo sliznicami. Ak príde liek Xaluprine do styku s kožou alebo sliznicou, okamžite treba dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou. Rozliaty liek sa musí ihneď utrieť.
Ženy, ktoré sú gravidné, ktoré plánujú otehotnieť alebo ktoré dojčia, nesmú manipulovať s liekom Xaluprine.
Rodičia/opatrovatelia a pacienti majú byť informovaní, aby liek Xaluprine uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v zamknutej skrinke. Náhodné požitie lieku môže byť pre deti smrteľné.
Fľaštičku udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu neporušenosti produktu a minimalizovanie rizika náhodného rozliatia.
Fľaštička sa má silno potriasať asi 30 sekúnd, aby sa zabezpečila náležitá homogenita perorálnej suspenzie.
Likvidácia
Liek Xaluprine je cytotoxický. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný
v súlade s národnými požiadavkami.