Balversa 3 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Balversa 3 mg
Balversa ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom (UC, z angl. urothelial carcinoma) nesúcich citlivé genetické zmeny FGFR3, ktorí predtým dostali aspoň jednu líniu liečby obsahujúcu inhibítor PD-1 alebo PD-L1 v neresekovateľnom alebo metastatickom štádiu liečby (pozri časť 5.1).
Liečba Balversou sa má začať a vykonávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových terapií.
Pred užívaním Balversy musí lekár potvrdiť prítomnosť citlivej genetickej zmeny/zmien FGFR3 (pozri časť 5.1) vyhodnotenej/vyhodnotených diagnostickou zdravotníckou pomôckou in vitro (IVD) s označením CE a so zodpovedajúcim zamýšľaným účelom. Ak nie je k dispozícii IVD s označením CE, má sa použiť alternatívny validovaný test.
Dávkovanie
Odporúčaná úvodná dávka Balversy je 8 mg perorálne jedenkrát denne.
Táto dávka sa má udržať a hladina fosfátu v sére sa má vyhodnotiť medzi 14. a 21. dňom po začatí liečby. Dávku zvýšte na 9 mg jedenkrát denne, ak je hladina fosfátu v sére < 9,0 mg/dl
(< 2,91 mmol/l) a nedošlo k toxicite súvisiacej s liekom. Ak je hladina fosfátu 9,0 mg/dl alebo vyššia, riaďte sa príslušnými úpravami dávky v tabuľke 2. Po 21. dni sa rozhodnutie o zvyšovaní dávky nemá riadiť hladinou fosfátu v sére.
Ak sa kedykoľvek po užití Balversy objaví vracanie, ďalšia dávka sa má užiť nasledujúci deň.
Trvanie liečby
Liečba má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity.
Vynechanie dávky
Ak dôjde k vynechaniu dávky Balversy, možno ju užiť čo najskôr. Nasledujúci deň sa má pokračovať v pravidelnej dennej dávkovacej schéme pre Balversu. Na doplnenie vynechanej dávky sa nemajú užívať tablety navyše.
Zníženie dávky a manažment nežiaducich reakcií
Odporúčaný plán znižovania dávky je uvedený v tabuľkách 1 až 5.
Tabuľka 1: Plán znižovania dávky Balversa
| Dávka | 1. zníženie dávky | 2. zníženie dávky | 3. zníženie dávky | 4. zníženie dávky | 5. zníženie dávky |
| 9 mg (napr. tri 3 mgtablety) | 8 mg (napr. dve4 mg tablety) | 6 mg(dve 3 mg tablety) | 5 mg(jedna 5 mg tableta) | 4 mg(jedna 4 mg tableta) | Zastaviť |
| 8 mg (napr. dve4 mg tablety) | 6 mg(dve 3 mg tablety) | 5 mg(jedna 5 mg tableta) | 4 mg(jedna 4 mg tableta) | Zastaviť | |
Manažment hyperfosfatémie
Hyperfosfatémia je očakávaný prechodný farmakodynamický účinok inhibítorov FGFR (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1). Koncentrácie fosfátu sa majú vyhodnotiť pred podaním prvej dávky a potom sa majú monitorovať každý mesiac. Pri zvýšených koncentráciách fosfátu u pacientov liečených Balversou sa má postupovať podľa pokynov na úpravu dávky uvedených v tabuľke 2. V prípade trvale zvýšených koncentrácií fosfátu sa má podľa potreby zvážiť pridanie látky viažucej fosfát, ktorá neobsahuje vápnik (napr. sevelamériumkarbonát) (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávky na základe sérových koncentrácií fosfátu pri použití Balversy po titrácii dávky smerom nahor
| Koncentrácia fosfátu v sére | Manažment Balversy |
| V prípade koncentrácií fosfátu ≥ 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l) obmedzte príjem fosfátu na 600 – 800 mg/deň. | |
| < 6,99 mg/dl(< 2,24 mmol/l) | Pokračujte v podávaní Balversy v súčasnej dávke. |
| 7,00 – 8,99 mg/dl(2,25 – 2,90 mmol/l) | Pokračujte v liečbe Balversou.Začnite podávať látku viažucu fosfát s jedlom, kým hladina fosfátu nebude < 7,00 mg/dl. |
| Zníženie dávky sa má vykonať pri pretrvávajúcej hladine fosfátu v sére ≥ 7,00 mg/dl počas obdobia 2 mesiacov alebo v prípade výskytu ďalších nežiaducich udalostí alebo ďalších porúch elektrolytov súvisiacich s dlhotrvajúcou hyperfosfatémiou. | |
| 9,00 – 10,00 mg/dl(2,91 – 3,20 mmol/l) | Prerušte liečbu Balversou, kým sa hladina fosfátu v sére nevráti na< 7,00 mg/dl (odporúča sa testovanie jedenkrát týždenne).Začnite podávať látku viažucu fosfát s jedlom, kým sa hladina fosfátu v sére nevráti na hodnotu < 7,00 mg/dl.Znovu začnite liečbu na rovnakej úrovni dávky (pozri tabuľku 1).Zníženie dávky sa má vykonať pri pretrvávajúcej hladine fosfátu v sére ≥ 9,00 mg/dl počas obdobia 1 mesiaca alebo v prípadevýskytu ďalších nežiaducich udalostí alebo ďalších porúch elektrolytov súvisiacich s dlhotrvajúcou hyperfosfatémiou. |
| > 10,00 mg/dl(> 3,20 mmol/l) | Prerušte liečbu Balversou, kým sa hladina fosfátu v sére nevráti na< 7,00 mg/dl (odporúča sa testovanie jedenkrát týždenne).Znovu začnite liečbu na prvej zníženej úrovni dávky (pozri tabuľku 1).Ak hladina fosfátu v sére ≥ 10,00 mg/dl pretrváva > 2 týždne, liečba Balversou sa má natrvalo ukončiť.Liečba príznakov podľa klinickej potreby (pozri časť 4.4). |
| Významná zmena od východiskovej funkcie obličiek alebo hypokalciémia3. stupňa v dôsledku hyperfosfatémie. | Liečba Balversou sa má natrvalo ukončiť. Liečba podľa klinickej potreby. |
Manažment očných porúch
Liečba Balversou sa má ukončiť alebo upraviť na základe toxicity súvisiacej s erdafitinibom, ako je opísané v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Usmernenie pre manažment očných porúch pri používaní Balversy
| Stupeň závažnosti | Manažment dávky Balversy |
| 1. stupeň | Odporučte na oftalmologické vyšetrenie (OV). Ak nie je možné vykonať |
| Asymptomatické alebo | OV do 7 dní, pozastavte podávanie Balversy, kým nebude možné |
| mierne príznaky; len | vykonať OV. |
| klinické alebo | Ak sa pri OV nepreukáže očná toxicita, pokračujte v podávaní Balversy |
| diagnostické | v rovnakej dávke. |
| pozorovania alebo | Ak je diagnózou z OV keratitída alebo abnormalita sietnice (napr. |
| Amslerov test na | CSRa), pozastavte podávanie Balversy až do vyriešenia problému. Ak je |
| zistenie abnormalít. | stav podľa OV po 4 týždňoch reverzibilný, pokračujte v liečbe |
| najbližšou nižšou dávkou. | |
| Po opätovnom začatí podávania Balversy sledujte z hľadiska výskytu | |
| recidívy každý 1 – 2 týždne počas jedného mesiaca a potom podľa | |
| klinickej potreby. Ak nedôjde k recidíve, zvážte opätovné zvýšenie | |
| dávky. |
| 2. stupeň | Okamžite pozastavte podávanie Balversy a odošlite na OV. |
| Stredne závažná; | Ak nie je dôkaz toxicity pre oči, pokračujte v liečbe erdafitinibom pri |
| obmedzuje | ďalšej nižšej úrovni dávky po vyriešení problému. |
| inštrumentálne činnosti | Ak dôjde k ústupu (úplný ústup alebo stabilizácia a asymptomatický |
| denného života | stav) do 4 týždňov po OV, pokračujte v liečbe najbližšou nižšou dávkou. |
| primerané veku. | Po opätovnom začatí podávania Balversy sledujte z hľadiska výskytu |
| recidívy každý 1 – 2 týždne počas jedného mesiaca a potom podľa | |
| klinickej potreby. | |
| 3. stupeň | Okamžite pozastavte podávanie Balversy a odošlite na OV. |
| Závažná alebo | Ak dôjde k ústupu (úplný ústup alebo stabilizácia a asymptomatický |
| medicínsky významná, | stav) do 4 týždňov, potom sa môže pokračovať v liečbe Balversou o 2 |
| ale nie bezprostredne | úrovne nižšou dávkou. |
| ohrozujúca zrak; | Po opätovnom začatí podávania Balversy sledujte z hľadiska výskytu |
| obmedzujúca | recidívy každý 1 – 2 týždne počas jedného mesiaca a potom podľa |
| sebaobslužné činnosti | klinickej potreby. |
| denného života. | Zvážte trvalé ukončenie liečby Balversou z dôvodu recidívy. |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu Balversou. |
| Následky ohrozujúce | Sledujte až do úplného ústupu alebo stabilizácie. |
| zrak; slepota | |
| (20/200 alebo horšie). |
a CSR – centrálna serózna retinopatia, pozri časť 4.4
Zmeny nechtov, kože a slizníc
Pri liečbe Balversou sa pozorovali zmeny nechtov, kože a slizníc. Liečba Balversou sa má ukončiť alebo upraviť na základe toxicity súvisiacej s erdafitinibom, ako je opísané v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Odporúčané úpravy dávky pri nechtových, kožných a slizničných nežiaducich reakciách pri používaní Balversy
| Závažnosť nežiaducej reakcie | Balversa |
| Porucha nechtov | Manažment dávky Balversy |
| 1. stupeň | Pokračujte v podávaní Balversy v súčasnej dávke. |
| 2. stupeň | Pozastavte podávanie Balversy a opätovne prehodnoťte o 1 – 2 týždne.Ak ide o prvý výskyt a do 2 týždňov ustúpi na ≤ 1. stupeň alebo na východiskovú hodnotu, znovu začnite podávať rovnakú dávku.Ak ide o opakovanú udalosť alebo trvá > 2 týždne, kým ustúpi na≤ 1. stupeň alebo na východiskovú hodnotu, znovu začnite liečbu najbližšou nižšou dávkou. |
| 3. stupeň | Pozastavte podávanie Balversy a opätovne prehodnoťte o 1 – 2 týždne.Keď sa stav upraví na ≤ 1. stupeň alebo na východiskovú hodnotu, znovu začnite liečbu najbližšou nižšou dávkou. |
| 4. stupeň | Ukončite liečbu Balversou. |
| Suchá koža a kožná toxicita | |
| 1. stupeň | Pokračujte v podávaní Balversy v súčasnej dávke. |
| 2. stupeň | Pokračujte v podávaní Balversy v súčasnej dávke. |
| 3. stupeň | Pozastavte podávanie Balversy (až na 28 dní) a každý týždeň prehodnoťte klinický stav.Keď sa stav upraví na ≤ 1. stupeň alebo na východiskovú hodnotu, znovu začnite liečbu najbližšou nižšou dávkou. |
| 4. stupeň | Ukončite liečbu Balversou. |
| Orálna mukozitída | |
| 1. stupeň | Pokračujte v podávaní Balversy v súčasnej dávke. |
| 2. stupeň | Pozastavte podávanie Balversy, ak má pacient iné súbežné nežiaduce reakcie 2. stupňa súvisiace s erdafitinibom.Pozastavte podávanie Balversy, ak pacient už podstupoval liečbu príznakov dlhšie ako týždeň.Ak sa podávanie Balversy pozastaví, opätovne prehodnoťte o 1 – 2 týždne.Ak ide o prvý výskyt toxicity a do 2 týždňov ustúpi na ≤ 1. stupeň alebo na východiskovú hodnotu, znovu začnite podávať rovnakú dávku.Ak ide o opakovanú udalosť alebo trvá > 2 týždne, kým ustúpi na≤ 1. stupeň alebo na východiskovú hodnotu, znovu začnite liečbu najbližšou nižšou dávkou. |
| 3. stupeň | Pozastavte podávanie Balversy a opätovne prehodnoťte klinický stav o 1 – 2 týždne.Keď sa stav upraví na ≤ 1. stupeň alebo na východiskovú hodnotu, znovu začnite liečbu najbližšou nižšou dávkou. |
| 4. stupeň | Ukončite liečbu Balversou. |
| Sucho v ústach | |
| 1. stupeň | Pokračujte v podávaní Balversy v súčasnej dávke. |
| 2. stupeň | Pokračujte v podávaní Balversy v súčasnej dávke. |
| 3. stupeň | Pozastavte podávanie Balversy (až na 28 dní) a každý týždeň prehodnoťte klinický stav.Keď sa stav upravil na ≤ 1. stupeň alebo na východiskovú hodnotu, znovu začnite liečbu najbližšou nižšou dávkou. |
Tabuľka 5: Odporúčané úpravy dávky pri iných nežiaducich reakciách pri užívaní Balversy
| Iné nežiaduce reakciea | |
| 3. stupeň | Pozastavte podávanie Balversy, kým sa toxicita neupraví na 1.stupeň alebo na východiskovú hodnotu, potom môže pokračovať v liečbe Balversou najbližšou nižšou dávkou. |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite podávanie. |
a Úprava dávky bola klasifikovaná podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného onkologického inštitútu (NCI CTCAEv5.0).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačných farmakokinetických (FK) analýz úprava dávky sa nevyžaduje u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Balversy u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť alternatívna liečba (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). K dispozícii sú obmedzené údaje o použití Balversy u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa má zvážiť alternatívna liečba (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna osobitná úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov starších ako 85 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje.
Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie erdafitinibu v pediatrickej populácii na liečbu uroteliálneho karcinómu. Bezpečnosť a účinnosť erdafitinibu u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) neboli stanovené. Údaje o bezpečnosti, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú opísané v časti 4.8.
Spôsob podávania
Balversa je určená na perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé s jedlom alebo bez jedla každý deň približne v rovnakom čase.
Počas užívania Balversy sa treba vyhnúť grapefruitom alebo sevillským pomarančom z dôvodu silnej inhibície CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Očné poruchy
Pred začatím liečby Balversou sa má vykonať základné oftalmologické vyšetrenie vrátane testu pomocou Amslerovej mriežky, fundoskopie, zrakovej ostrosti, a ak je k dispozícii, optickej koherentnej tomografie (OCT).
Balversa môže spôsobiť očné poruchy vrátane centrálnej seróznej retinopatie (CSR) (skupinový termín zahŕňajúci odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED)), ktorá má za následok defekt zorného poľa (pozri časti 4.7 a 4.8). Celkový výskyt centrálnej seróznej retinopatie bol vyšší u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (33,3 %) v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov (28,8 %). Prípady RPED boli častejšie hlásené u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (6,3 %) v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov (2,1 %). U pacientov vo veku 65 rokov a starších, ako aj u pacientov s klinicky významnými očnými poruchami, ako sú poruchy sietnice, okrem iného vrátane centrálnej seróznej retinopatie, makulárnej/retinálnej degenerácie, diabetickej retinopatie a predchádzajúceho odlúpenia sietnice, sa odporúča dôkladné klinické monitorovanie (pozri časť 4.8).
Príznaky syndrómu suchého oka sa počas liečby Balversou vyskytli u 16,7 % pacientov a u 0,3 % pacientov boli 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8). Všetci pacienti majú podľa potreby dostávať profylaxiu alebo liečbu syndrómu suchého oka očnými demulcentmi (napríklad umelými slznými náhradami, hydratačnými alebo lubrikačnými očnými gélmi alebo masťami) najmenej každé 2 hodiny počas bdenia. Závažné prípady syndrómu suchého oka súvisiace s liečbou má posúdiť oftalmológ.
Vykonávajte mesačné oftalmologické vyšetrenia vrátane testu pomocou Amslerovej mriežky počas prvých 4 mesiacov liečby a potom každé 3 mesiace a urýchlene kedykoľvek v prípade zrakových príznakov (pozri časť 4.2). Ak sa zistí akákoľvek abnormalita, postupujte podľa pokynov na manažment očných porúch v tabuľke 3. Oftalmologické vyšetrenie má zahŕňať posúdenie zrakovej ostrosti, vyšetrenie štrbinovou lampou, fundoskopiu a optickú koherentnú tomografiu. U pacientov, ktorí po očnej nežiaducej udalosti znovu začali užívať Balversu, sa má vykonávať dôkladné monitorovanie vrátane klinických oftalmologických vyšetrení.
Pri výskyte CSR sa má pozastaviť podávanie Balversy a natrvalo sa má ukončiť, ak nedôjde k ústupu CSR do 4 týždňov alebo ak je závažnosť 4. stupňa. Pri očných nežiaducich reakciách postupujte podľa pokynov na úpravu dávky (pozri časť 4.2, Manažment očných porúch).
Hyperfosfatémia
Balversa môže spôsobiť hyperfosfatémiu. Dlhodobá hyperfosfatémia môže viesť k mineralizácii mäkkých tkanív, kožnej kalcinóze, neuremickej kalcifylaxii, hypokalciémii, anémii, sekundárnej hyperparatyreóze, svalovým kŕčom, záchvatovej aktivite, predĺženiu QT intervalu a arytmii.
Hyperfosfatémia bola hlásená na začiatku liečby Balversou, pričom väčšina udalostí sa vyskytla počas prvých 3 – 4 mesiacov a udalosti 3. stupňa sa vyskytli počas prvého mesiaca.
Počas liečby sa má sledovať výskyt hyperfosfatémie. Príjem fosfátu v strave (600 – 800 mg denne) sa má obmedziť a má sa vyhýbať súbežnému používaniu látok, ktoré môžu zvyšovať hladiny fosfátov
v sére, ak sú hladiny fosfátov v sére ≥ 5,5 mg/dl (pozri časť 4.2). Suplementácia vitamínom D u pacientov, ktorí užívajú erdafitinib, sa neodporúča z dôvodu potenciálneho príspevku k zvýšeniu sérových hladín fosfátu a vápnika.
Ak je hladina fosfátu v sére vyššia ako 7,0 mg/dl, má sa zvážiť pridanie perorálne podávanej látky viažucej fosfát, kým sa hladina fosfátu v sére nevráti na < 7,0 mg/dl. Má sa zvážiť pozastavenie, zníženie dávky alebo trvalé ukončenie podávania Balversy na základe trvania a závažnosti hyperfosfatémie podľa tabuľky 2 (pozri časť 4.2).
Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval
Opatrnosť sa odporúča pri podávaní Balversy s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, alebo s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú lieky triedy IA (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol, ibutilid), antiarytmiká, makrolidové antibiotiká, SSRI (napr. citalopram, escitalopram), metadón, moxifloxacín a antipsychotiká (napr. haloperidol a tioridazín).
Hypofosfatémia
Počas liečby Balversou sa môže vyskytnúť hypofosfatémia. Počas liečby erdafitinibom a počas prestávok v liečbe erdafitinibom sa má sledovať hladina fosfátov v sére. Ak hladina fosfátov v sére klesne pod normálnu hodnotu, liečba znižujúca fosfáty a diétne obmedzenia fosfátov (ak je to vhodné) sa majú ukončiť. Závažná hypofosfatémia sa môže prejaviť zmätenosťou, záchvatmi, ložiskovými neurologickými nálezmi, zlyhávaním srdca, zlyhávaním dýchania, svalovou slabosťou, rabdomyolýzou a hemolytickou anémiou. Úpravy dávky pozri v časti 4.2. Reakcie spojené
s hypofosfatémiou boli 3. – 4. stupňa u 1,0 % pacientov.
Poruchy nechtov
Pri liečbe Balversou sa môžu veľmi často vyskytnúť poruchy nechtov vrátane onycholýzy, zmeny farby nechtov a paronychie (pozri časť 4.8).
Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky toxicity nechtov. Pacienti majú byť poučení o preventívnej starostlivosti, ako sú správne hygienické postupy, voľnopredajné prípravky na spevnenie nechtov podľa potreby, a majú sa sledovať prejavy infekcie.Liečba Balversou sa má ukončiť alebo upraviť na základe toxicity súvisiacej s erdafitinibom, ako je opísané v tabuľke 4.
Poruchy kože
Pri liečbe Balversou sa môžu veľmi často vyskytnúť poruchy kože vrátane suchej kože, syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPES), alopécie a pruritu (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť monitorovaní a má im byť poskytnutá podporná starostlivosť, napr. majú sa vyhýbať zbytočnému vystavovaniu slnečnému žiareniu a nadmernému používaniu mydla a kúpaniu. Pacienti majú pravidelne používať hydratačné prípravky a majú sa vyhýbať parfumovaným produktom. Liečba Balversou sa má prerušiť alebo upraviť na základe toxicity súvisiacej s erdafitinibom ako je opísané v tabuľke 4.
Fotosenzitívne reakcie
Je potrebná zvýšená opatrnosť pri vystavovaní sa slnečnému žiareniu a odporúča sa používanie ochranného odevu a/alebo opaľovacieho krému vzhľadom na potenciálne riziko fototoxických reakcií spojených s liečbou Balversou.
Poruchy sliznice
Stomatitída a sucho v ústach sa môžu pri liečbe Balversou vyskytnúť veľmi často (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, aby v prípade zhoršenia príznakov vyhľadali lekársku pomoc. Pacienti majú byť monitorovaní a má im byť poskytnutá podporná starostlivosť, ako je dobrá hygiena ústnej dutiny, výplachy ústnej dutiny sódou bikarbónou 3- alebo 4-krát denne podľa potreby a vyhýbanie sa koreneným a/alebo kyslým jedlám. Liečba Balversou sa má ukončiť alebo upraviť na základe toxicity súvisiacej s erdafitinibom, ako je opísané v tabuľke 4.
Výsledky laboratórnych testov
U pacientov užívavajúcich Balversu boli hlásené zvýšené hodnoty kreatinínu, hyponatriémia, zvýšené hodnoty transamináz a anémia (pozri časť 4.8). Počas liečby Balversou sa má pacientom pravidelne robiť kompletný krvný obraz a chemické vyšetrenie séra, aby sa tieto zmeny monitorovali.
Reprodukčná a vývinová toxicita
Na základe mechanizmu účinku a zistení v reprodukčných štúdiách na zvieratách je erdafitinib embryotoxický a teratogénny (pozri časť 5.3). Gravidné ženy majú byť poučené o možnom riziku pre plod. Pacientkam vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby pred liečbou, počas nej a 1 mesiac po poslednej dávke používali vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Pacienti mužského pohlavia majú byť poučení, aby používali účinnú antikoncepciu (napr. kondóm) a aby nedarovali ani neuchovávali spermie počas liečby a 1 mesiac po poslednej dávke Balversy (pozri časť 4.6).
U žien vo fertilnom veku sa pred začatím liečby Balversou odporúča vykonať tehotenský test pomocou vysoko citlivého testu.
Kombinácia so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP2C9 alebo CYP3A4
Súbežné používanie Balversy so stredne silnými inhibítormi CYP2C9 alebo silnými inhibítormi CYP3A4 si vyžaduje úpravu dávky (pozri časť 4.5).
Kombinácia so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4
Súbežné užívanie Balversy so silnými induktormi CYP3A4 sa neodporúča. Súbežné používanie Balversy so stredne silnými induktormi CYP3A4 si vyžaduje úpravu dávky (pozri časť 4.5).
Kombinácia s hormonálnou antikoncepciou
Súbežné podávanie Balversy môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Pacientky užívajúce hormonálnu antikoncepciu majú byť upozornené na používanie alternatívnej antikoncepcie neovplyvnenej induktormi enzýmov (napr. nehormonálne vnútromaternicové teliesko) alebo ďalšej nehormonálnej antikoncepcie (napr. kondóm) počas liečby a až do 1 mesiaca po poslednej dávke Balversy (pozri časti 4.5 a 4.6).
Pomocné látky so známym účinkom
Jedna filmom obalená tableta obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok iných liekov na Balversu
Stredne silné inhibítory CYP2C9 alebo silné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie so stredne silným inhibítorom CYP2C9 alebo silným inhibítorom CYP3A4 zvýšilo expozíciu erdafitinibu a môže viesť k zvýšenej toxicite súvisiacej s liekom. Priemerné pomery erdafitinibu (90 % IS) pre Cmax a AUC∞ boli 121 % (99,9; 147) a 148 % (120; 182), v uvedenom poradí, pri súbežnom podávaní s flukonazolom, čo je stredne silný inhibítor CYP2C9 a CYP3A4,
v porovnaní so samotným erdafitinibom. Hodnota Cmax erdafitinibu bola 105 % (90 % IS: 86,7; 127) a hodnota AUC∞ bola 134 % (90 % IS: 109; 164) pri súbežnom podávaní s itrakonazolom, čo je silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, v porovnaní so samotným erdafitinibom. Zvážte alternatívne látky bez potenciálu inhibície enzýmov alebo s minimálnym potenciálom inhibície enzýmov. Ak sa Balversa podáva súbežne so stredne silným inhibítorom CYP2C9 alebo silným inhibítorom CYP3A4 (ako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, ceritinib, klaritromycín, telitromycín, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, sachinavir, nefazodón, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodarón, piperín), znížte dávku Balversy na najbližšiu nižšiu dávku na základe znášanlivosti (pozri časť 4.2). Ak sa ukončí užívanie stredne silného inhibítora CYP2C9 alebo silného inhibítora CYP3A4, dávka Balversy sa môže upraviť podľa znášanlivosti (pozri časť 4.4).
Počas užívania Balversy sa treba vyhnúť grapefruitom alebo sevillským pomarančom z dôvodu silnej inhibície CYP3A4 (pozri časť 4.2).
Silné alebo stredne silné induktory CYP3A4
Súbežné podávanie s karbamazepínom, ktorý je silným induktorom CYP3A4 a slabým induktorom CYP2C9, vedie k zníženiu expozície erdafitinibu. Priemerné pomery Cmax a AUC∞ pre erdafitinib boli
65.4 % (90 % IS: 60,8; 70,5) a 37,7 % (90 % IS: 35,4; 40,2) v uvedenom poradí, ak sa podáva súbežne s karbamazepínom, v porovnaní so samotným erdafitinibom. Vyhnite sa súbežnému podávaniu Balversy so silnými induktormi CYP3A4 (ako sú apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, ivozidenib, mitotán, rifapentín, rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný). Ak sa Balversa podáva súbežne so stredne silným induktorom CYP3A4 (ako je dabrafenib, bosentan, cenobamát, elagolix, efavirenz, etravirín, lorlatinib, mitapivát, modafinil, pexidartinib, fenobarbital, primidón, repotrektinib, rifabutín, sotorasib, telotristát etyl), dávka sa má opatrne zvýšiť o 1 až 2 mg a postupne upravovať každé dva až tri týždne na základe klinického monitorovania nežiaducich reakcií, pričom nesmie prekročiť 9 mg. Ak sa stredne silný induktor CYP3A4 vysadí, dávka Balversy sa môže upraviť podľa tolerancie (pozri časti 4.2 a 4.4).
Účinok Balversy na iné lieky
Hlavné substráty izoforiem CYP (vrátane hormonálnej antikoncepcie)
Priemerné pomery Cmax a AUC∞ pre midazolam (citlivý substrát CYP3A4) boli 86,3 % (90 % IS: 73,5; 101) a 82,1 % (90 % IS: 70,8; 95,2) v uvedenom poradí, ak sa podáva súbežne s erdafitinibom,
v porovnaní so samotným midazolamom. Erdafitinib nemá klinicky významný účinok na FK midazolamu. Nemožno však vylúčiť, že indukcia CYP3A4 po podaní samotnej Balversy alebo súbežné podávanie iných induktorov CYP3A4 spolu s Balversou môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie.
Pacientky užívajúce hormonálnu antikoncepciu majú byť upozornené na používanie alternatívnej antikoncepcie neovplyvnenej induktormi enzýmov (napr. nehormonálne vnútromaternicové teliesko) alebo ďalšej nehormonálnej antikoncepcie (napr. kondóm) počas liečby a až do 1 mesiaca po poslednej dávke Balversy (pozri časť 4.4).
Substráty P-glykoproteínu (P-gp)
Erdafitinib je inhibítor P-gp. Súbežné podávanie Balversy so substrátmi P-gp môže zvýšiť ich systémovú expozíciu. Perorálne substráty P gp s úzkym terapeutickým indexom (ako je kolchicín, digoxín, dabigatran a apixaban) sa majú užívať najmenej 6 hodín pred erdafitinibom alebo po ňom, aby sa minimalizovala možnosť interakcií.
Substráty transportéra organických katiónov 2 (OCT2)
Priemerné pomery Cmax a AUC∞ pre metformín (citlivý substrát OCT2) boli 109 % (90 % IS: 90,3; 131) a 114 % (90 % IS: 93,2; 139) v uvedenom poradí, ak sa podáva súbežne s erdafitinibom,
v porovnaní so samotným metformínom. Erdafitinib nemá klinicky významný účinok na FK metformínu.
Lieky, ktoré môžu meniť hladinu fosfátov v sére
U pacientov, ktorí dostávajú Balversu, je potrebné vyhnúť sa liekom, ktoré môžu meniť hladinu fosfátov v sére, až do posúdenia hladiny fosfátov v sére medzi 14. a 21. dňom po začatí liečby
z dôvodu možného vplyvu na rozhodnutie o titrácii dávky smerom nahor.
Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Na základe mechanizmu účinku a zistení v reprodukčných štúdiách na zvieratách môže erdafitinib pri podávaní tehotným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Pacientky vo fertilnom veku majú byť poučené, aby pred liečbou, počas nej a 1 mesiac po podaní poslednej dávky Balversy používali vysoko účinnú antikoncepciu. Pacienti mužského pohlavia majú byť poučení, aby používali účinnú antikoncepciu (napr. kondóm) a aby nedarovali ani neuchovávali spermie počas liečby a 1 mesiac po poslednej dávke Balversy.
Súbežné podávanie Balversy môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Pacientky užívajúce hormonálnu antikoncepciu majú byť poučené, aby používali alternatívnu antikoncepciu neovplyvnenú induktormi enzýmov (napr. nehormonálne vnútromaternicové teliesko) alebo ďalšiu nehormonálnu antikoncepciu (napr. kondóm) počas liečby a 1 mesiac po poslednej dávke Balversy (pozri časť 4.5).
Tehotenský test
U žien vo fertilnom veku sa pred začatím liečby Balversou odporúča vykonať tehotenský test pomocou vysoko citlivého testu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní erdafitinibu u žien počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe mechanizmu účinku erdafitinibu a zistení v reprodukčných štúdiách na zvieratách sa Balversa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu erdafitinibom.
Ak sa Balversa používa počas tehotenstva alebo ak pacientka otehotnie počas užívania Balversy, informujte pacientku o potenciálnom riziku pre plod a porozprávajte sa s ňou o klinických
a terapeutických možnostiach. Pacientky majú byť poučené, aby sa obrátili na svojho lekára, ak otehotnejú alebo je podozrenie na graviditu počas liečby Balversou a do 1 mesiaca po jej ukončení.
Dojčenie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prítomnosti erdafitinibu v ľudskom mlieku ani o účinkoch erdafitinibu na dojčené dieťa alebo na tvorbu mlieka.
Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby a počas 1 mesiaca po podaní poslednej dávky Balversy.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve erdafitinibu na fertilitu u ľudí. Špecializované štúdie fertility na zvieratách sa s erdafitinibom neuskutočnili (pozri časť 5.3). Na základe predbežného posúdenia fertility vo všeobecných štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3) a na základe farmakológie erdafitinibu nemožno vylúčiť poškodenie mužskej a ženskej fertility.
Balversa má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe inhibítormi FGFR a pri liečbe Balversou boli zaznamenané poruchy oka, ako je centrálna serózna retinopatia alebo keratitída. Ak sa u pacientov vyskytnú príznaky súvisiace s liečbou, ktoré ovplyvňujú ich zrak, odporúča sa, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým účinok neustúpi (pozri časť 4.4).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli hyperfosfatémia (78,5 %), hnačka (55,5 %), stomatitída (52,8 %), sucho v ústach (39,9 %), znížená chuť do jedla (31,7 %), anémia (28,2 %), suchá koža (28,0 %), centrálna serózna retinopatia (28,0 %), zápcha (27,3 %), dysgeúzia (26,3 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPES) (25,5 %), alopécia (23,2 %), asténia (23,0 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (21,7 %), onycholýza (21,7 %), únava (20,3 %), nauzea (18,6 %),
znížená hmotnosť (18,4 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (18,0 %), syndróm suchého oka (16,7 %), zmena farby nechtov (15,9 %), vracanie (13,8 %), zvýšená hladina kreatinínu v krvi
(13,8 %), hyponatriémia (13,4 %), paronychia (12,5 %), dystrofia nechtov (11,9 %), onychomadéza (11,5 %), epistaxa (10,6 %), porucha nechtov (10,2 %) a bolesť brucha (10,0 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa boli stomatitída (10,6 %), hyponatriémia (8,8 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (7,9 %), onycholýza (4,8 %), hnačka (4,0 %),
hyperfosfatémia (2,9 %), znížená chuť do jedla (2,5 %) a dystrofia nechtov (2,5 %). TEAE 3. alebo 4. stupňa (47,6 % oproti 43,5 %) a súvisiace závažné nežiaduce udalosti (14,6 % oproti 10,5 %) boli častejšie hlásené u pacientov vo veku 65 rokov a starších oproti pacientom vo veku < 65 rokov.
Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiu dávky, sa vyskytli u 59,7 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, ktoré viedli k zníženiu dávky, boli stomatitída (15,4 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (9,6 %), onycholýza (7,3 %) a hyperfosfatémia (5,2 %).
Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby sa vyskytli u 19,4 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, ktoré viedli k prerušeniu liečby, boli odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (1,7 %) a stomatitída (1,5 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnostný profil vychádza zo súhrnných údajov od 479 pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, ktorí boli v klinických štúdiách liečení Balversou. Pacienti boli liečení Balversou s úvodnou dávkou 8/9 mg perorálne jedenkrát denne. Medián trvania liečby bol 4,8 mesiaca (rozsah 0,1 až 43,4 mesiaca).
Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie v tabuľke 6 podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy endokrinného systému | časté | hyperparatyreóza |
| Poruchy metabolizmu a výživy | veľmi časté | hyperfosfatémia, hyponatriémia, znížená chuť do jedla |
| časté | hyperkalciémia, hypofosfatémia | |
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | dysgeúzia |
| Poruchy oka | veľmi časté | centrálna serózna retinopatiaa, syndróm suchého oka |
| časté | ulcerózna keratitída, keratitída, konjunktivitída, xeroftalmia, katarakta,blefaritída, zvýšená lakrimácia | |
| Poruchy ciev | menej časté | vaskulárna kalcifikácia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | veľmi časté | epistaxa |
| časté | suchosť nosa | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | hnačka, stomatitídab, sucho v ústach, zápcha, nauzea, vracanie, bolesť brucha |
| časté | dyspepsia | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | veľmi časté | paronychia, onycholýza, onychomadéza, dystrofia nechtov, porucha nechtov, zmena farby nechtov, syndróm palmárno-plantárnejerytrodyzestézie, alopécia, suchá koža |
| časté | onychalgia, onychoklázia, ryhovanie nechtov, kožné trhliny, pruritus, exfoliáciakože, xerodermia, hyperkeratóza, kožné lézie, ekzém, vyrážka | |
| menej časté | krvácanie z nechtového lôžka, nepríjemný pocit v nechtoch, atrofia kože, palmárnyerytém, toxicita kože | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | časté | akútne poškodenie obličiek, porucha funkcie obličiek, zlyhanie obličiek |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | časté | hepatálna cytolýza, abnormálna funkciapečene, hyperbilirubinémia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté | asténia, únava |
| menej časté | suchosť slizníc | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | veľmi časté | anémia |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | veľmi časté | znížená hmotnosť, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy |
-
Centrálna serózna retinopatia zahŕňa odlúpenie sietnice, odlúpenie sklovca, edém sietnice, retinopatiu, chorioretinopatiu, odlúpenie pigmentového epitelu sietnice, odlúpenie pigmentového epitelu makuly, odlúpenie makuly, serózne odlúpenie sietnice, subretinálnu tekutinu, zhrubnutie sietnice, chorioretinitídu, seróznu retinopatiu, makulopatiu, choroidálny výpotok, rozmazané videnie, porucha videnia, znížená zraková ostrosť.
-
Stomatitída zahŕňa ulceráciu v ústach.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Centrálna serózna retinopatia (CSR)
Nežiaduce reakcie CSR boli hlásené u 31,5 % pacientov s mediánom času do prvého nástupu,
v prípade udalosti akéhokoľvek stupňa, 51 dní (pozri časť 4.4). Najčastejšie hlásenými udalosťami boli rozmazané videnie, chorioretinopatia, odlúpenie retinálneho pigmentového epitelu (RPE), znížená zraková ostrosť, porucha videnia, odlúpenie sietnice, retinopatia a subretinálna tekutina. CSR 3. alebo
4. stupňa bola hlásená u 2,7 % pacientov. Väčšina udalostí centrálnej seróznej retinopatie sa vyskytla počas prvých 90 dní liečby. V čase ukončenia získavania údajov CSR ustúpila u 43,0 % pacientov. U pacientov s CSR malo 11,3 % pacientov prerušenú dávku a 14,6 % pacientov malo zníženú dávku. Liečbu Balversou prerušilo 3,3 % pacientov z dôvodu: odlúpenia RPE (1,7 %), chorioretinopatie (0,6 %), zníženej zrakovej ostrosti (0,6 %), makulopatie (0,4 %), rozmazaného videnia (0,2 %), poruchy videnia (0,2 %), odlúpenia sietnice (0,2 %) a subretinálnej tekutiny (0,2 %).
Iné poruchy očí
Poruchy očí (iné ako centrálna serózna retinopatia) boli hlásené u 36,3 % pacientov. Najčastejšie hlásenými udalosťami boli syndróm suchého oka (16,7 %), konjunktivitída (9,8 %) a zvýšená lakrimácia (9,2 %). Spomedzi pacientov, u ktorých sa vyskytli nepriaznivé udalosti, bola u 4,8 % znížená dávka a u 6,7 % bola prerušená dávka. Z dôvodu očných porúch prerušilo liečbu erdafitinibom 1,3 % pacientov. Medián času do prvého nástupu pri očných poruchách bol 53 dní (pozri časť 4.4).
Poruchy nechtov
Poruchy nechtov boli hlásené u 62,6 % pacientov. Najčastejšie hlásené udalosti zahŕňali onycholýzu (21,7 %), zmenu farby nechtov (15,9 %), paronychiu (12,5 %), dystrofiu nechtov (11,9 %)
a onychomadézu (11,5 %). Výskyt porúch nechtov sa zvýšil po prvom mesiaci expozície. Medián času do nástupu poruchy nechtov akéhokoľvek stupňa bol 63 dní.
Poruchy kože
Poruchy kože boli hlásené u 54,5 % pacientov. Najčastejšie hlásenými udalosťami boli suchá koža (28 %) a syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (25,5 %). Medián času do nástupu poruchy kože akéhokoľvek stupňa bol 47 dní.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrointestinálne poruchy boli hlásené u 83,9 % pacientov. Najčastejšie hlásenými udalosťami boli hnačka (55,5 %), stomatitída (52,8 %) a sucho v ústach (39,9 %). Medián času do nástupu gastrointestinálnych porúch akéhokoľvek stupňa bol 15 dní.
Hyperfosfatémia a mineralizácia mäkkých tkanív
Erdafitinib môže spôsobiť hyperfosfatémiu. Zvýšenie koncentrácií fosfátu je očakávaný a prechodný farmakodynamický účinok (pozri časť 5.1). Hyperfosfatémia bola hlásená ako nežiaduca udalosť
u 78,5 % pacientov liečených Balversou. Hyperfosfatémia bola hlásená na začiatku liečby erdafitinibom, pričom udalosti 1. – 2. stupňa sa vo všeobecnosti vyskytli počas prvých 3 alebo
4 mesiacov a udalosti 3. stupňa sa vyskytli počas prvého mesiaca. Medián času nástupu akéhokoľvek stupňa hyperfosfatémie bol 16 dní. Vaskulárna kalcifikácia sa pozorovala u 0,2 % pacientov liečených Balversou (pozri časť 4.2). Hyperkalciémia a hyperparatyreóza sa pozorovali u 6,1 % a 2,9 % pacientov liečených Balversou v uvedenom poradí (pozri tabuľku 2 v časti 4.2).
Hypofosfatémia
Erdafitinib môže spôsobiť hypofosfatémiu. Hypofosfatémia sa vyskytla u 5,6 % pacientov. Hypofosfatemické reakcie boli 3. - 4. stupňa u 1,0 % pacientov. Medián času do nástupu bol pri 3. stupni 140 dní. Žiadna z udalostí nebola závažná, neviedla k prerušeniu ani k úprave dávky. Prerušenie dávky sa vyskytlo u 0,2 % pacientov.
Abnormálne laboratórne nálezy
Abnormálne laboratórne nálezy (okrem hyperfosfatémie, ktorá je opísaná samostatne) sa vyskytli u 53,4 % pacientov. Najčastejšie hlásené laboratórne abnormality boli anémia (28,2 % (135 pacientov); medián času do výskytu 44 dní, 38,5 % (52/135) sa vyriešilo), zvýšená alanínaminotransferáza (21,7 % (104 pacientov); medián času do výskytu 41 dní; 75 % (78/104) sa
vyriešilo), zvýšená aspartátaminotransferáza (18 % (86 pacientov); medián času do výskytu 37 dní, 73,3 % (63/86) sa vyriešilo), zvýšený kreatinín v krvi (14,2 % (68 pacientov); medián času do výskytu 57 dní, 44,1 % (30/68) sa vyriešilo) a hyponatriémia (13,4 % (64 pacientov); medián času do výskytu 55 dní, 51,6 % (33/64) sa vyriešilo).
Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov), ktorí dostávali erdafitinib mimo schválenej indikácie v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh bolo hlásené zrýchlenie rastu a epifyziolýza femorálnej hlavice.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Balversa 3 mg
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy. ATC kód: L01EN01 Mechanizmus účinku
Erdafitinib je paninhibítor tyrozínkinázy receptora fibroblastového rastového faktora (FGFR). Farmakodynamické účinky
Fosfát v sére
Erdafitinib zvyšuje koncentráciu fosfátu v sére, čo je sekundárny účinok inhibície FGFR (pozri časti 4.2 a 4.8).
Klinická účinnosť
Účinnosť Balversy sa hodnotila v štúdii BLC3001 Cohort 1, čo bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy 3 na hodnotenie celkového prežívania (OS, z angl. overall survival) pri liečbe erdafitinibom v porovnaní s chemoterapiou (docetaxel alebo vinflunín) u pacientov
s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) uroteliálnym karcinómom s vybranými zmenami FGFR s progresiou ochorenia po 1 alebo 2 predchádzajúcich liečbach, z ktorých aspoň 1 zahŕňala inhibítor receptora 1 programovanej bunkovej smrti (PD-1) alebo ligamentu 1 programovanej bunkovej smrti (PD-L1) (anti-PD-(L)-1) použité v lokálne pokročilom neresekovateľnom alebo metastatickom štádiu liečby. Pacienti, ktorí dostávali neoadjuvantnú alebo adjuvantnú chemoterapiu alebo imunoterapiu a u ktorých sa do 12 mesiacov od poslednej dávky preukázala progresia ochorenia, sa považujú za pacientov, ktorí dostávali systémovú liečbu v metastatickom prostredí. Pacienti
s nekontrolovaným kardiovaskulárnym ochorením počas predchádzajúcich 3 mesiacov alebo
s predĺžením QTc 2. alebo vyššieho stupňa (≥ 481 ms) a so zhoršeným hojením rán, ako aj pacienti s centrálnou seróznou retinopatiou alebo odlúpením pigmentového epitelu sietnice akéhokoľvek stupňa boli zo štúdie vylúčení.
Hlavné údaje o účinnosti sú založené na 266 pacientoch, ktorí dostávali predchádzajúcu anti-PD-(L)1 liečbu a boli randomizovaní na erdafitinib (8 mg s individuálnou titráciou na 9 mg, ak je hladina fosfátu v sére < 9,0 mg/dl a nebola zaznamenaná toxicita súvisiaca s liekom) alebo na chemoterapiu (docetaxel 75 mg/m2 jedenkrát za 3 týždne alebo vinflunín 320 mg/m2 jedenkrát za 3 týždne).
V štúdii sa od vhodných pacientov vyžadovalo, aby mali aspoň 1 z nasledujúcich fúzií FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1 alebo 1 z nasledujúcich génových mutácií FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Molekulárna spôsobilosť bola určená na základe centrálnych (74,6 %) alebo lokálnych (25,4 %) výsledkov FGFR. Vzorky nádorov boli testované na genetické zmeny FGFR pomocou súpravy Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR v centrálnom laboratóriu. Lokálne historické testy na vzorkách nádorov alebo krvi boli založené na lokálnych testoch sekvenovania novej generácie (NGS, z angl. next generation sequencing). Spomedzi obmedzeného počtu pacientov zaradených do lokálnych testov, u ktorých boli k dispozícii vzorky nádorov na konfirmačné testovanie, sa pri testovaní pomocou centrálneho testu zistila 75,6 % zhoda.
V skúmanom súbore malo 99,2 % pacientov genetické zmeny FGFR (2 pacienti nemali zmeny FGFR: 80,8 % pacientov malo mutácie FGFR3, 16,5 % pacientov malo fúzie FGFR3 a 1,9 % pacientov malo mutácie aj fúzie FGFR3). V tomto skúmanom súbore neboli pozorovaní žiadni pacienti s alteráciami FGFR2. Nádor s citlivými genetickými zmenami FGFR3 je nádor s aspoň 1 z nasledujúcich fúzií FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1 alebo 1 z nasledujúcich génových mutácií FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Všetci pacienti v skúmanom súbore so zmenami FGFR mali aspoň 1 zmenu FGFR3. FGFR3-S249C bola najrozšírenejšia zmena (46,6 %), po ktorej nasledovala FGFR3-Y373C (16,9 %) a fúzia FGFR3-TACC3 (9,8 %).
Demografické charakteristiky boli v skupinách liečených erdafitinibom a chemoterapiou vyvážené. Medián veku pri úplnom skríningu bol 67 rokov (rozpätie: 32 až 86 rokov). Väčšina pacientov mala 65 rokov alebo viac: 19,9 % pacientov malo 65 až 69 rokov; 19,9 % pacientov malo 70 až 74 rokov; 21,1 % pacientov malo 75 rokov alebo viac. Väčšina pacientov boli muži (71,4 %), belosi (54,1 %) a pochádzali z Európy (60,9 %).
Všetci pacienti mali karcinóm z prechodných buniek, pričom malé percento (5,3 %) pacientov malo menšie komponenty (celkovo < 50 %) variantnej histológie. Primárnou lokalizáciou nádoru bol horný trakt u 33,5 % pacientov a dolný trakt u 66,5 %. Pacienti mali východiskové skóre ECOG 0 (42,9 %), 1 (47,7 %) alebo 2 (9,4 %).
Všetci pacienti dostali aspoň 1 predchádzajúcu líniu protinádorovej liečby a tá musela zahŕňať anti-PD-(L)-1. Medzi najčastejšie podávané anti-PD-(L)1 terapie patrili pembrolizumab (35,3 %), avelumab (22,2 %) a atezolizumab (19,5 %). Predchádzajúca liečba chemoterapiou sa nevyžadovala, väčšina pacientov (89,1 %) však dostala aspoň jednu líniu predchádzajúcej chemoterapie. Takmer všetci pacienti dostávali chemoterapiu na báze platiny (89,7 % v skupine s erdafitinibom, 85,4 %
v skupine s chemoterapiou): najčastejšie cisplatinu (55,9 % v skupine s erdafitinibom, 45,4 %
v skupine s chemoterapiou), po ktorej nasledovala karboplatina (27,2 % v skupine s erdafitinibom, 31,5 % v skupine s chemoterapiou).
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie. Skúšajúci hodnotili rádiografickú odpoveď podľa RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) až do progresie ochorenia, neznesiteľnej toxicity, odvolania súhlasu alebo rozhodnutia skúšajúceho
ukončiť liečbu, alebo do konca štúdie, podľa toho, čo nastalo skôr. Ako sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli zahrnuté prežívanie bez progresie (PFS, z angl. progression-free survival), miera objektívnej odpovede (ORR, z angl. objective response rate) a trvanie odpovede.
Liečba erdafitinibom preukázala štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov liečených erdafitinibom, pričom erdafitinib predĺžil OS v porovnaní s liečbou chemoterapiou (medián OS 12,1 oproti 7,8 mesiaca) (pozri tabuľku 7).
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Prehľad výsledkov účinnosti pre štúdiu BLC3001 Cohort 1
| Erdafitinib (n = 136) | Chemoterapia (n = 130) | |
| Celkové prežívanie (OS) | ||
| Počet výskytov (%) | 77 (56,6 %) | 78 (60,0 %) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | 12,06 (10,28; 16,36) | 7,79 (6,54; 11,07) |
| HR (95% IS) | 0,64 (0,44; 0,93)a0,0050 | |
| Hodnota p | ||
| Prežívanie bez progresie (PFS) | ||
| Počet výskytov (%) | 101 (74,3 %) | 90 (69,2 %) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | 5,55 (4,40; 5,65) | 2,73 (1,81; 3,68) |
| HR (95 % IS) | 0,58 (0,41; 0,82)a0,0002 | |
| Hodnota p | ||
| Miera objektívnej odpovede (ORR), potvrdená | ||
| ORR (CR + PR) | 48 (35,3 %) | 11 (8,5 %) |
| Trvanie odpovede (DoR), hodnotené skúšajúcim, potvrdené | ||
| Medián, mesiace (95 % IS) | 5,55 (4,17; 8,31) | 5,75 (4,86; 7,16) |
Všetky uvádzané hodnoty p sú 2-stranné.
a Uvádzajú sa opakované intervaly spoľahlivosti.
Kaplanova-Meierova krivka OS pre obe liečebné ramená je uvedená na obrázku 1.
Log-rank hodnota p 0,0050 Mesiace od randomizácie Pacienti s rizikom Erdafitinib Chemoterapia Erdafitinib Chemoterapia Pravdepodobnosť OS (%)Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania – nestratifikovaná analýza (štúdia BLC3001 Cohort 1)
Starší pacienti
V klinickej štúdii s Balversou bolo 60,9 % pacientov vo veku 65 rokov a starších (39,8 % bolo vo veku 65 < 75 rokov a 21,1 % pacientov bolo vo veku 75 rokov a starších). Medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi sa nepozoroval žiadny celkový rozdiel v účinnosti.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s erdafitinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre uroteliálny karcinóm (informácie o použití
Po jednorazovom a opakovanom podávaní jedenkrát denne sa expozícia erdafitinibu (maximálna pozorovaná plazmatická koncentrácia [Cmax] a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase [AUC]) zvyšovala úmerne dávke v rozmedzí dávok 0,5 až 12 mg. Rovnovážny stav sa dosiahol po 2 týždňoch pri dávkovaní jedenkrát denne a priemerný pomer akumulácie bol u pacientov s karcinómom 4-násobný. Po podávaní 8 mg jedenkrát denne, čo je navrhovaná úvodná dávka,
priemerné (variačný koeficient [CV%]) hodnoty Cmax, AUCτ a minimálnej pozorovanej plazmatickej koncentrácie (Cmin) erdafitinibu v rovnovážnom stave boli u pacientov s karcinómom 1 399 ng/ml (50,8 %), 29 268 ng.h/ml (59,9 %) a 936 ng/ml (64,9 %). Denné fluktuácie plazmatických koncentrácií erdafitinibu boli nízke s priemerným (CV%) pomerom medzi vrcholom a minimom 1,47 (23 %) v rovnovážnom stave pri dávkovaní jedenkrát denne.
Absorpcia
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky bol medián času dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) 2,5 hodiny (rozsah: 2 až 6 hodín) u zdravých dobrovoľníkov a perorálna absorpcia je takmer úplná.
Vplyv potravy
Podávanie erdafitinibu zdravým dobrovoľníkom nalačno a s jedlom s vysokým obsahom tukov neviedlo ku klinicky významným zmenám Cmax a AUC. Priemerné hodnoty AUC∞ a Cmax poklesli
o 6 % a 14 %, keď sa erdafitinib podáva súbežne s jedlom s vysokým obsahom tuku. Medián času do dosiahnutia tmax bol oneskorený približne o 1,5 hodiny s jedlom (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Priemerný zdanlivý distribučný objem erdafitinibu u pacientov s karcinómom bol 0,411 l/kg. Erdafitinib sa na 99,7 % viazal na proteíny ľudskej plazmy, prednostne na α1 kyslý glykoproteín.
Biotransformácia
Metabolizmus je hlavnou cestou eliminácie erdafitinibu. Erdafitinib sa u ľudí primárne metabolizuje prostredníctvom CYP2C9 a CYP3A4 za vzniku O-demetylovaného hlavného metabolitu. Podiel CYP2C9 a CYP3A4 na celkovom klírense erdafitinibu sa odhaduje na 39 % a 20 % v uvedenom poradí. Nezmenený erdafitinib bol v plazme hlavnou zložkou súvisiacou s liekom, neboli prítomné žiadne cirkulujúce metabolity.
Eliminácia
Priemerný celkový zdanlivý klírens (CL/F) erdafitinibu u pacientov s karcinómom bol 0,362 l/h. Priemerný efektívny polčas erdafitinibu u pacientov s karcinómom bol 58,9 hodiny.
Do 16 dní po jednorazovom perorálnom podaní rádioaktívne značeného [14C]-erdafitinibu sa
u zdravých dobrovoľníkov 69 % dávky vylúčilo stolicou (14 – 21 % ako nezmenený erdafitinib) a 19 % močom (13 % ako nezmenený erdafitinib).
Osobitné skupiny pacientov
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike erdafitinibu na základe veku (21 – 92 rokov), pohlavia, rasy (biela, hispánska alebo ázijská), telesnej hmotnosti (36 – 166 kg), miernej alebo stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek a miernej alebo stredne ťažkej poruchy funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika erdafitinibu sa u pediatrických pacientov neskúmala.
Porucha funkcie obličiek
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike erdafitinibu medzi pacientmi s normálnou funkciou obličiek (absolútna GFR-MDRD [absolútna rýchlosť glomerulárnej filtrácie – úprava stravy pri ochorení obličiek] ≥ 90 ml/min) a pacientmi s miernou (absolútna GFR‑MDRD 60 až 89 ml/min) a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (absolútna GFR‑MDRD 30 až 59 ml/min) na základe populačnej FK analýzy. Nie sú dostupné žiadne informácie o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (absolútna GFR‑MDRD menej ako 30 ml/min) alebo s poruchou funkcie obličiek vyžadujúcou dialýzu z dôvodu nedostatku FK údajov (n = 7, 0,8 %).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika erdafitinibu sa skúmala u účastníkov s už existujúcou miernou (n = 8) resp. stredne ťažkou (n = 8) poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A resp. B) a u zdravých kontrolných účastníkov s normálnou funkciou pečene (n = 8). Celková hodnota AUC∞ bola 82 % resp. 61 % u účastníkov s miernou resp. stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Celková hodnota Cmax bola 83 % resp. 74 % u účastníkov s miernou resp. stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Voľná AUC∞ bola 95 % resp. 88 % u účastníkov s miernou resp. stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Voľná AUC∞ bola 96 % resp. 105 %
u účastníkov s miernou resp. stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s účastníkmi
s normálnou funkciou pečene. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike erdafitinibu u pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene a u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Farmakokinetika erdafitinibu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie je známa z dôvodu obmedzených údajov.
Liekové interakcie
Účinok inhibítorov P-gp na erdafitinib
Erdafitinib je substrátom pre P-gp. Neočakáva sa, že inhibítory P-gp budú mať klinicky významný vplyv na FK erdafitinibu.
Účinok látok znižujúcich kyslosť na erdafitinib
Erdafitinib má primeranú rozpustnosť v rozsahu pH 1 až 7,4. Nepredpokladá sa, že by látky znižujúce kyslosť (napr. antacidá, H2-antagonisty alebo inhibítory protónovej pumpy) ovplyvňovali biologickú dostupnosť erdafitinibu.
Účinok sevelameru na erdafitinib
U pacientov užívajúcich sevelamer sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike erdafitinibu.
Farmaceutické informácie - Balversa 3 mg
Balversa 3 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy Stearát horečnatý (E572) Manitol (E421) Meglumín
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Filmový obal (Opadry amb II)
Glycerol monokaprylokaprát typu I Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný Laurylsulfát sodný
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)
Balversa 4 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy Stearát horečnatý (E572) Manitol (E421) Meglumín
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Filmový obal (Opadry amb II)
Glycerol monokaprylokaprát typu I Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný Laurylsulfát sodný
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Balversa 5 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy Stearát horečnatý (E572) Manitol (E421) Meglumín
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Filmový obal (Opadry amb II)
Glycerol monokaprylokaprát typu I Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný Laurylsulfát sodný
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)
Fľaša
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým (PP) uzáverom odolným proti otvoreniu deťmi a indukčnou tesniacou vložkou. Každá škatuľa obsahuje jednu fľašu s 28, 56 alebo 84 filmom obalenými tabletami.
3 mg tableta:
-
Každá škatuľa s 56 filmom obalenými tabletami obsahuje jednu fľašu s 56 tabletami.
-
Každá škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami obsahuje jednu fľašu s 84 tabletami.
4 mg tableta:
-
Každá škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami obsahuje jednu fľašu s 28 tabletami.
-
Každá škatuľa s 56 filmom obalenými tabletami obsahuje jednu fľašu s 56 tabletami.
5 mg tableta:
-
Každá škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami obsahuje jednu fľašu s 28 tabletami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.