Bylvay 200 mikrogramov tvrdé kapsuly

Bylvay je indikovaný na liečbu progresívnej familiárnej intrahepatálnej cholestázy (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacientov vo veku 6 mesiacov a starších (pozri časti 4.4 a 5.1).

Liečbu musí začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou PFIC, a musí na liečbu dohliadať. Dávkovanie

Odporúčaná dávka odevixibátu je 40 μg/kg podávaná perorálne raz denne ráno. Odevixibát sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

V tabuľke 1 sú uvedené sila a počet kapsúl, ktoré sa majú podávať denne podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie dávky približne 40 μg/kg/deň.

Tabuľka 1: Počet kapsúl lieku Bylvay potrebných na dosiahnutie nominálnej dávky 40 μg/kg/deň

Sila a počet kapsúl uvedených tučným písmom sa odporúča na základe predpokladaného zjednodušenia podávania.

Zvyšovanie dávky

Po začatí liečby odevixibátom sa u niektorých pacientov môže postupne vyskytnúť zlepšenie svrbenia a zníženie hladín žlčových kyselín v sére. Ak sa po 3 mesiacoch nepretržitej liečby nedosiahne adekvátna klinická odpoveď, dávka sa môže zvýšiť na 120 μg/kg/deň (pozri časť 4.4).

V tabuľke 2 sú uvedené sila a počet kapsúl, ktoré sa majú podávať denne, podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie dávky približne 120 μg/kg/deň s maximálnou dennou dávkou 7 200 μg denne.

Tabuľka 2: Počet kapsúl lieku Bylvay potrebných na dosiahnutie nominálnej dávky 120 μg/kg/deň

Sila a počet kapsúl uvedených tučným písmom sa odporúča na základe predpokladaného zjednodušenia podávania.

U pacientov, u ktorých nie je možné stanoviť prínos liečby po 6 mesiacoch nepretržitej dennej liečby odevixibátom, je potrebné zvážiť alternatívnu liečbu.

Vynechané dávky

V prípade vynechania dávky odevixibátu má pacient užiť vynechanú dávku čo najskôr, pričom nesmie prekročiť jednu dávku za deň.

Osobitné populácie Porucha funkcie obličiek

K dispozícii nie sú klinické údaje o užívaní odevixibátu u pacientov so stredne závažnou alebo

závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD), ktorí potrebujú hemodialýzu (pozri časť 5.2). Avšak vzhľadom na zanedbateľné vylučovanie obličkami nie je potrebná úprava dávky u pacientov s mierne alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 5.1 a 5.2). Odevixibát nebol dostatočne skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa‑Pugha). Vzhľadom na minimálnu absorpciu nie je potrebná úprava dávky, avšak, u týchto pacientov sa môže pri podávaní odevixibátu vyžadovať dodatočné monitorovanie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť odevixibátu u detí mladších ako 6 mesiacov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Bylvay je určený na perorálne použitie. Užíva sa ráno s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Väčšie 200 μg a 600 μg kapsuly sú určené na otvorenie a posypanie na jedlo alebo vysypanie do tekutiny, ale môžu sa prehltnúť celé.

Menšie 400 μg a 1 200 μg kapsuly sú určené na prehltnutie vcelku, môžu sa však otvoriť a posypať na jedlo alebo vysypať do tekutiny.

Ak sa kapsula prehĺta celá, pacient treba poučiť, aby ju užíval ráno s pohárom vody.

Podávanie v mäkkých jedlách

Ak sa kapsuly budú otvárať a sypať na mäkké jedlo, pacient treba poučiť, aby postupoval nasledovne:

• Do misky sa vloží malé množstvo (30 ml/2 polievkové lyžice) mäkkého jedla (jogurt, jablkové pyré, ovsená kaša, banánové pyré, mrkvové pyré, puding s čokoládovou príchuťou alebo ryžový puding). Jedlo má mať izbovú alebo nižšiu teplotu.

• Kapsula sa drží na oboch koncoch vo vodorovnej polohe, konce sa otočia opačným smerom a odtiahnu sa od seba, aby sa pelety vysypali do misky s mäkkým jedlom. Na kapsulu sa má jemne poklepať, aby sa zaručilo, že sa vysypú všetky pelety.

• Ak je potrebných viac kapsúl ako jedna, predchádzajúci krok sa zopakuje.

• Pelety sa lyžicou jemne premiešajú s mäkkým jedlom.

• Celá dávka sa užíva ihneď po zamiešaní. Neuchovávajte zmes na neskoršie použitie.

• Dávka sa zapíja pohárom vody.

• Všetky prázdne obaly kapsúl sa majú zlikvidovať.

  Podávanie v tekutinách (vyžaduje použitie perorálnej striekačky)

  Ak sa kapsuly budú otvárať a sypať do tekutiny, opatrovateľa treba poučiť, aby postupoval nasledovne:

• Kapsula sa drží na oboch koncoch vo vodorovnej polohe, konce sa otočia opačným smerom

  a odtiahnu sa od seba, aby sa pelety vysypali do malého pohára na miešanie. Na kapsulu sa má jemne poklepať, aby sa zaručilo, že sa vysypú všetky pelety.

• Ak je potrebných viac kapsúl ako jedna, predchádzajúci krok sa zopakuje.

• Pridá sa 1 čajová lyžička (5 ml) tekutiny primeranej veku (napríklad materské mlieko, dojčenská výživa alebo voda). Pelety sa nechajú odležať v tekutine približne 5 minút, aby sa úplne navlhčili (pelety sa nerozpustia).

• Po 5 minútach sa vloží špička perorálnej striekačky do pohára na miešanie. Pomaly sa vytiahne piest striekačky nahor, aby sa natiahla zmes kvapaliny a peliet do striekačky. Opätovne sa jemne zatlačí piest nadol, aby sa zmes tekutiny a peliet vytlačila späť do pohára na miešanie. Toto sa zopakuje 2- až 3-krát, aby sa zabezpečilo úplné vmiešanie peliet do tekutiny (pelety sa nerozpustia).

• Potiahnutím piestu na konci striekačky sa natiahne celý obsah do striekačky.

• Hrot striekačky sa umiestni do prednej časti úst dieťaťa medzi jazyk a stranu úst a potom sa jemne zatlačí piest nadol, aby sa vytlačila zmes tekutiny a peliet medzi jazyk dieťaťa a stranu úst. Zmes tekutiny a peliet sa nemá vytlačiť do zadnej časti hrdla dieťaťa, pretože by to mohlo spôsobiť dávenie alebo dusenie.

• Ak v pohári na miešanie zostane zmes tekutiny a peliet, predchádzajúci krok sa zopakuje, kým sa nepodá celá dávka. Zmes sa nesmie skladovať pre budúce použitie.

• Po požití dávky sa podá materské mlieko, dojčenská výživa alebo iná veku primeraná tekutina.

• Všetky prázdne obaly kapsúl sa zlikvidujú.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Enterohepatálna cirkulácia

Mechanizmus účinku odevixibátu vyžaduje, aby sa zachovala enterohepatálna cirkulácia žlčových kyselín a transport solí žlčových kyselín do žlčových kanálikov. Ochorenia, lieky alebo chirurgické výkony, ktoré zhoršujú gastrointestinálnu motilitu alebo enterohepatálnu cirkuláciu žlčových kyselín vrátane transportu solí žlčových kyselín do žlčových kanálikov, môžu znížiť účinnosť odevixibátu.

Z tohto dôvodu napr. pacienti s PFIC2, ktorí majú úplnú absenciu funkcie alebo nedostatočnú funkciu proteínu transportnej pumpy solí žlčových kyselín (Bile Salt Export Pump, BSEP) (t. j. pacienti

s podtypom BSEP3 PFIC2), nebudú reagovať na odevixibát.

K dispozícii sú obmedzené klinické údaje o odevixibáte u podtypov PFIC iných ako 1 a 2. Hnačka

Ako častá nežiaduca reakcia pri užívaní odevixibátu bola hlásená hnačka. Hnačka môže viesť

k dehydratácii. Pacientov je potrebné pravidelne sledovať, aby sa zabezpečila dostatočná hydratácia počas epizód hnačky (pozri časť 4.8). Pri pretrvávajúcej hnačke môže byť potrebné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Sledovanie pečene

Pri liečbe odevixibátom sa pozorovalo zvýšenie hladín pečeňových enzýmov a bilirubínu. Pred začatím podávania odevixibátu sa u všetkých pacientov odporúča vyšetrenie testov funkcie pečene s monitorovaním podľa štandardnej klinickej praxe. U pacientov so závažnou poruchou pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a so zvýšenými hodnotami testov funkcie pečene je potrebné zvážiť častejšie sledovanie.

Absorpcia vitamínov rozpustných v tukoch

Pred začatím liečby liekom odevixibát sa u všetkých pacientov odporúča vyhodnotenie hladín vitamínov rozpustných v tukoch (fat-soluble vitamins, FSV) (vitamíny A, D, E) a medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalised ratio, INR) s monitorovaním podľa štandardnej klinickej praxe. Ak je diagnostikovaný nedostatok FSV, má sa predpísať doplnková liečba.

Interakcie sprostredkované transportérmi

Odevixibát je substrátom pre efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp). U dospelých zdravých osôb zvýšilo súbežné podávanie silného inhibítora P-gp itrakonazolu plazmatickú expozíciu jednorazovej dávky odevixibátu 7 200 μg asi o 50 – 60 %. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné. In vitro neboli identifikované žiadne ďalšie potenciálne významné interakcie sprostredkované transportérmi (pozri časť 5.2).

Interakcie sprostredkované cytochrómom P450

In vitro odevixibát neindukoval enzýmy CYP (pozri časť 5.2).

V štúdiách in vitro sa preukázalo, že odevixibát je inhibítor CYP3A4/5 (pozri časť 5.2).

U dospelých zdravých osôb znížilo súbežné použitie odevixibátu plochu pod krivkou (area under the curve, AUC) perorálneho midazolamu (substrát CYP3A4) o 30 % a expozíciu 1-OH-midazolamu

o menej ako 20 %, čo sa nepovažuje za klinicky významné. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s UDCA a rifampicínom.

V interakčnej štúdii s lipofilnou kombinovanou perorálnou antikoncepciou obsahujúcou etinylestradiol (EE) (0,03 mg) a levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) vykonanej u zdravých dospelých žien nemalo súbežné užívanie odevixibátu žiadny vplyv na hodnotu AUC LVN a hodnota AUC EE sa znížila

o 17 %, čo sa nepovažuje za klinicky významné. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s inými lipofilnými liekmi a preto nie je možné vylúčiť vplyv na absorpciu iných liekov rozpustných v tukoch.

V klinických skúšaniach sa u niektorých pacientov užívajúcich odevixibát pozorovali znížené hladiny vitamínov rozpustných v tukoch. Hladiny vitamínov rozpustných v tukoch sa musia monitorovať (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie u pediatrických pacientov. Neočakávajú sa žiadne rozdiely medzi populáciou dospelých a pediatrických pacientov.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby liekom odevixibát používať účinnú metódu antikoncepcie. Gravidita

Údaje o používaní odevixibátu u gravidných žien nie sú k dispozícii alebo sú obmedzené. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Neodporúča sa používať liek odevixibát počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa odevixibát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní odevixibátu do zvieracieho mlieka (pozri časť 5.3).

Nedá sa vylúčiť riziko u novorodencov a dojčiat. Rozhodnutie o tom, či sa má ukončiť dojčenie alebo sa má ukončiť/prerušiť liečba liekom odevixibát, sa musí prijať po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne priame ani nepriame účinky na fertilitu alebo reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liek Bylvay nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola hnačka (30,6 %). Ďalšie hlásené nežiaduce účinky boli mierne až stredné zvýšenie bilirubínu (24,8 %), ALT (14 %) a AST (9,1 %), vracanie (16,5 %), bolesť žalúdka (11,6 %) a zníženie hladín vitamínov D (11 %) a E (5 %).

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

V tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie identifikované v klinických skúšaniach u pacientov s PFIC vo veku od 4 mesiacov do 25 rokov (medián 3 roky 7 mesiacov).

Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov s použitím nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií u pacientov s PFIC

aNa základe kombinovanej frekvencie hnačky, hemoragickej hnačky a mäkkej stolice

bVrátane bolesti v hornej aj dolnej časti brucha ALT = alanínaminotransferáza

AST = aspartátaminotransferáza

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

V klinických skúšaniach bola hnačka najčastejšou gastrointestinálnou nežiaducou reakciou na liek.

Nežiaduce reakcie ako hnačka, hemoragická hnačka a mäkká stolica boli krátkodobé, väčšinou s trvaním ≤ 5 dní. Väčšina hlásení hnačky bola miernej až strednej intenzity a neboli závažné.

Zníženie dávky, prerušenie a ukončenie liečby z dôvodu hnačky bolo hlásené u niekoľkých pacientov vyžadujúcich intravenóznu alebo perorálnu hydratáciu z dôvodu hnačky (pozri časť 4.4).

Ďalšími často hlásenými gastrointestinálnymi poruchami boli vracanie a abdominálna bolesť (vrátane bolesti v hornej aj dolnej časti brucha), všetky nezávažné, miernej až strednej závažnosti a vo väčšine prípadov nevyžadovali zmenu dávky.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Najčastejšie hepatálne nežiaduce reakcie boli zvýšenie bilirubínu, AST a ALT. Väčšina z nich bola miernej až strednej závažnosti . U pacientov s PFIC liečených odevixibátom sa zaznamenalo prerušenie liečby v dôsledku zvýšenia hodnôt testov funkcie pečene. Väčšina výkyvov hodnôt ALT, AST a bilirubínu bola tiež spôsobená základným ochorením, ako aj intermitentnými sprievodnými vírusovými alebo infekčnými ochoreniami, ktoré sú vo veku pacientov bežné, preto sa odporúča sledovanie hodnôt testov funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy

V dôsledku zníženého uvoľňovania žlčových kyselín do čreva a malabsorpci sú pacienti s PFIC vystavení riziku nedostatku vitamínov rozpustných v tukoch (pozri časť 4.4). Počas dlhodobej liečby odevixibátom sa pozorovalo zníženie hladiny vitamínov; väčšina týchto pacientov reagovala na vhodnú suplementáciu vitamínmi. Tieto udalosti boli miernej intenzity a neviedli k prerušeniu liečby odevixibátom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie môže mať za následok príznaky vyplývajúce zo zosilnenia známych farmakodynamických účinkov lieku, najmä hnačky a gastrointestinálnych účinkov.

Maximálna dávka podaná zdravým jedincom v klinických skúšaniach bola jednorazová dávka odevixibátu 10 000 μg bez akýchkoľvek nežiaducich následkov.

V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia.