IVEMEND 150 mg Prášok na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - IVEMEND 150 mg
Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko a stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov a starších.
IVEMEND 150 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej liečby (pozri časť 4.2).
Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná dávka je 150 mg podávaná ako infúzia trvajúca 20 – 30 minút v deň 1, zavedenápribližne 30 minút pred chemoterapiou (pozri časť 6.6). IVEMEND sa má podávať spolu
s kortikosteroidom a antagonistom 5-HT3 tak, ako je to špecifikované v tabuľkách nižšie.
Na prevenciu nevoľnosti a vracania spojených s emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou sa
odporúčajú nasledovné režimy.
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s režimom vysoko emetogénnej chemoterapie u dospelých
| Deň 1 | Deň 2 | Deň 3 | Deň 4 | |
| IVEMEND | 150 mg intravenózne | bez | bez | bez |
| Dexametazón | 12 mg perorálne | 8 mg perorálne | 8 mg perorálne dvakrát denne | 8 mg perorálne dvakrát denne |
| antagonisty 5-HT3 | Štandardná dávka antagonistov 5-HT3. Príslušné informácieo dávkovaní pozri v súhrne charakteristickýchvlastností vybranéhoantagonistu 5-HT3. | bez | bez | bez |
Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1 a ráno v dňoch 2 až 4.
Dexametazón sa má tiež podávať večer v dňoch 3 až 4. Dávka dexametazónu je zvolená s ohľadom na
liekové interakcie.
Tabuľka 2: Odporúčané dávkovanie na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s režimom stredne emetogénnej chemoterapie u dospelých
| Deň 1 | |
| IVEMEND | 150 mg intravenózne |
| Dexametazón | 12 mg perorálne |
| antagonisty | Štandardná dávka |
| 5-HT3 | antagonistov 5-HT3. |
| Príslušné informácie | |
| o dávkovaní pozri | |
| v súhrne | |
| charakteristických | |
| vlastností vybraného | |
| antagonistu 5-HT3. |
Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1. Dávka dexametazónu je zvolená s ohľadom na liekové interakcie.
Pediatrická populácia
Pediatrickí pacienti vo veku 6 mesiacov a starší a s telesnou hmotnosťou najmenej 6 kg Odporúčaný dávkovací režim lieku IVEMEND, ktorý sa má podávať s antagonistom 5-HT3, s kortikosteroidom alebo bez neho, na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené
s jednodňovými alebo viacdňovými chemoterapeutickými režimami s vysoko emetogénnou chemoterapiou (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) alebo stredne emetogénnou chemoterapiou (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) je uvedený v tabuľke 3. Jednodňové
chemoterapeutické režimy zahŕňajú tie režimy, pri ktorých sa HEC alebo MEC podáva iba jeden deň.
Viacdňové chemoterapeutické režimy zahŕňajú chemoterapeutické režimy pri ktorých sa HEC alebo MEC podáva 2 alebo viac dní.
Alternatívny dávkovací režim, ktorý sa môže použiť s jednodňovými chemoterapeutickými režimami,
je uvedený v tabuľke 4.
Dávkovanie pre jednodňové alebo viacdňové chemoterapeutické režimy
Pediatrickým pacientom dostávajúcim jednodňové alebo viacdňové režimy s HEC alebo MEC podávajte IVEMEND v dňoch 1, 2 a 3 vo forme intravenóznej infúzie cez centrálny venózny katéter. V dňoch 2 a 3 sa môžu namiesto lieku IVEMEND použiť EMEND kapsuly alebo EMEND perorálna
suspenzia, ako je to uvedené v tabuľke 3. Príslušné pokyny k dávkovaniu pozri v súhrne charakteristických vlastností (SPC) lieku EMEND kapsuly alebo EMEND perorálna suspenzia.
Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s jednodňovými alebo viacdňovými režimami s HEC alebo MEC
u pediatrických pacientov| Populácia | Deň 1 | Deň 2 | Deň 3 | |
| IVEMEND* | Pediatrickí pacienti vo veku12 rokov a starší | 115 mg intravenózne | 80 mg intravenózne ALEBO80 mg perorálne (EMENDkapsuly) | 80 mg intravenózne ALEBO80 mg perorálne (EMENDkapsuly) |
| Pediatrickí pacienti vo veku6 mesiacov ažmenej ako 12 rokov a s telesnouhmotnosťounajmenej 6 kg | 3 mg/kg intravenózneMaximálna dávka 115 mg | 2 mg/kg intravenózne ALEBO2 mg/kg perorálne (EMENDperorálna suspenzia) | 2 mg/kg intravenózne ALEBO2 mg/kg perorálne (EMENDperorálna suspenzia) | |
| Maximálna dávka 80 mg | Maximálna dávka 80 mg | |||
| Dexametazón** | Všetci pediatrickípacienti | Ak sa súbežne podáva kortikosteroid, ako napríklad dexametazón, v dňoch 1 až 4 podávajte 50 %odporúčanej dávky kortikosteroidu | ||
| Antagonista 5-HT3 | Všetci pediatrickípacienti | Odporúčané dávkovanie pozri v súhrne charakteristických vlastností vybraného liekuobsahujúceho antagonistu 5-HT3 | ||
*Pediatrickým pacientom vo veku 12 rokov a starším podávajte IVEMEND intravenózne počas 30 minút s dokončením infúzie približne 30 minút pred chemoterapiou. Pediatrickým pacientom vo veku menej ako 12 rokov podávajte IVEMEND intravenózne počas 60 minút s dokončením infúzie približne 30 minút pred chemoterapiou.
**Dexametazón sa má podať v deň 1, 30 minút pred chemoterapiou.
Alternatívne dávkovanie pre jednodňové chemoterapeutické režimy
Pediatrickým pacientom dostávajúcim jednodňovú HEC alebo MEC sa môže IVEMEND podať v deň
1 ako intravenózna infúzia cez centrálny venózny katéter.
Tabuľka 4: Alternatívne dávkovanie na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s jednodňovými režimami s HEC alebo MEC u pediatrických pacientov
| Populácia | Deň 1 | |
| IVEMEND* | Pediatrickí pacienti vo veku 12 rokov a starší | 150 mg intravenózne |
| Pediatrickí pacienti vo veku 2rokov až menej ako 12 rokov | 4 mg/kg intravenózneMaximálna dávka 150 mg | |
| Pediatrickí pacienti vo veku 6 mesiacov až menej ako 2 roky a s telesnou hmotnosťounajmenej 6 kg | 5 mg/kg intravenózneMaximálna dávka 150 mg | |
| Dexametazón** | Všetci pediatrickí pacienti | Ak sa súbežne podávakortikosteroid, ako napríklad dexametazón, v dňoch 1 a 2 podávajte 50 % odporúčanejdávky kortikosteroidu |
| Antagonista 5-HT3 | Všetci pediatrickí pacienti | Odporúčané dávkovanie pozriv súhrne charakteristických vlastností vybraného liekuobsahujúceho antagonistu 5-HT3 |
*Pediatrickým pacientom vo veku 12 rokov a starším podávajte IVEMEND intravenózne počas 30 minút s dokončením infúzie približne 30 minút pred chemoterapiou. Pediatrickým pacientom vo veku menej ako 12 rokov podávajte IVEMEND intravenózne počas 60 minút s dokončením infúzie približne
30 minút pred chemoterapiou.
**Dexametazón sa má podať v deň 1 30 minút pred chemoterapiou.
Bezpečnosť a účinnosť IVEMENDU u dojčiat vo veku menej ako 6 mesiacov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Všeobecné
Údaje o účinnosti v kombinácii s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT3 sú obmedzené. Ďalšie
informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi, pozri časť 4.5.
Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku súbežne podávaných liekov obsahujúcich antagonistu 5-HT3.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby (≥ 65 rokov)
U starších osôb nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pohlavie
Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom
renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. U týchto pacientov sa má IVEMEND používať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
IVEMEND 150 mg sa má podať intravenózne a nesmie sa podávať intramuskulárne alebo subkutánne. Najvhodnejší spôsob intravenózneho podania u dospelých je prostredníctvom kvapkajúcej intravenóznej infúzie počas 20 - 30 minút. U pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov a starších sa intravenózne podávanie odporúča cez centrálny venózny katéter a má sa uskutočniť počas 30 minút
u pacientov vo veku 12 rokov a starších alebo počas 60 minút u pacientov vo veku menej ako 12 rokov (pozri časť 6.6). IVEMEND nepodávajte vo forme bolusovej injekcie alebo nenariedeného roztoku.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na polysorbát 80 alebo ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).
Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje
a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. IVEMEND sa má
u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).
Interakcie CYP3A4
IVEMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú liečivá primárne
metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námeľových alkaloidov, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5).
Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.
Súbežné podávanie warfarínu (substrát CYP2C9)
U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia warfarínom, sa má pozorne monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) počas 14 dní po použití fosaprepitantu (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami
Počas podávania a 28 dní po podávaní fosaprepitantu môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby fosaprepitantom a počas 2 mesiacov po použití fosaprepitantu sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).
Hypersenzitívne reakcie
Vyskytli sa okamžité hypersenzitívne reakcie zahŕňajúce nával tepla, erytém, dyspnoe a anafylaxiu/anafylaktický šok počas infúzie fosaprepitantu alebo čoskoro po nej. Tieto
hypersenzitívne reakcie vo všeobecnosti ustúpili po prerušení infúzie a podaní náležitej liečby.
U pacientov, u ktorých sa vyskytli hypersenzitívne reakcie, sa neodporúča znova podávať infúziu.
Podávanie a reakcie v mieste podania infúzie
Pri používaní lieku IVEMEND boli hlásené reakcie v mieste podania infúzie (infusion site reactions, ISR) (pozri časť 4.8). Väčšina závažných ISR vrátane tromboflebitídy a vaskulitídy bola hlásená pri súbežnom podávaní chemoterapie obsahujúcej vezikant (napr. na báze antracyklínu), najmä ak sa spájalo s extravazáciou. Pri súbežnom podávaní chemoterapie obsahujúcej vezikant bola u niektorých
pacientov hlásená aj nekróza. Pri vyšších dávkach bez súbežného podávania chemoterapie obsahujúcej
vezikant bola v mieste podania infúzie pozorovaná aj mierna trombóza.
IVEMEND sa nemá podávať ako bolusová injekcia, ale je potrebné ho vždy zriediť a podať vo forme pomalej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2). IVEMEND sa nemá podávať intramuskulárne alebo subkutánne (pozri časť 5.3). Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky lokálneho podráždenia, je potrebné ukončiť podávanie injekcie alebo infúzie a začať znovu do inej žily.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Fosaprepitant sa pri intravenóznom podaní rýchlo mení na aprepitant.
Fosaprepitant 150 mg, podaný vo forme jednorazovej dávky, je slabým inhibítorom CYP3A4. Nezdá
sa, že fosaprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie perorálneho aprepitantu s digoxínom. Predpokladá sa, že fosaprepitant spôsobuje menšiu alebo nie väčšiu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie, ako je tá, ktorú vyvoláva podanie perorálneho aprepitantu. Údaje týkajúce sa účinkov na CYP2C8 a CYP2C19 nie sú k dispozícii.
Interakcie s inými liekmi po podaní intravenózneho fosaprepitantu sa pravdepodobne vyskytnú pri tých liečivách, ktoré interagujú s perorálnym aprepitantom. Predpokladá sa, že potenciál pre interakcie s viacdňovými režimami s fosaprepitantom nie je väčší ako s režimami s perorálnym aprepitantom.
Odporúčania pre použitie lieku IVEMEND s inými liekmi u pediatrických pacientov sú preto založené
na údajoch u dospelých zo štúdií s fosaprepitantom a aprepitantom. Pri používaní kombinovaných režimov liekov IVEMEND a EMEND, pozri časť 4.5 súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC) pre EMEND kapsuly a EMEND perorálnu suspenziu.
Nasledujúce informácie boli odvodené zo štúdií vykonaných s perorálnym aprepitantom a zo štúdií
vykonaných s jednorazovou intravenóznou dávkou fosaprepitantu súbežne podávaného
s dexametazónom, midazolamom alebo diltiazemom.
Vplyv fosaprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv
Inhibícia CYP3A4
Fosaprepitant, ako slabý inhibítor CYP3A4, v jednorazovej dávke 150 mg môže spôsobiť prechodné zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Po súbežnom podávaní s jednorazovou dávkou 150 mg fosaprepitantu sa celková expozícia substrátov CYP3A4 môže v deň 1 a 2 zvýšiť až dvojnásobne. Fosaprepitant sa nesmie používať súbežne
s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom. Inhibícia CYP3A4 navodená fosaprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie (pozri časť 4.3). Pri súbežnom podávaní
fosaprepitantu a liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Kortikosteroidy
Dexametazón: Pri súbežnom podávaní s fosaprepitantom sa má dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o 50 % (pozri časť 4.2). Fosaprepitant 150 mg podaný vo forme jednorazovej intravenóznej dávky vdeň 1 zvýšil AUC0-24h dexametazónu, substrátu CYP3A4, o 100 % vdeň 1, o 86 % v deň 2 a o 18 % v deň 3, keď sa dexametazón podával súbežne vo forme jednorazovej perorálnej dávky 8 mg v dňoch 1, 2 a 3.
Chemoterapeutiká
Interakčné štúdie s fosaprepitantom 150 mg a chemoterapeutikami sa neuskutočnili; na základe štúdií
s perorálnym aprepitantom a docetaxelom a vinorelbínom sa však neočakáva, že IVEMEND 150 mg bude klinicky významne interagovať s intravenózne podaným docetaxelom a vinorelbínom. Interakcia s perorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid, vinorelbín) sa nedá vylúčiť. U pacientov, ktorí užívajú lieky prevažne alebo čiastočne
metabolizované CYP3A4, sa odporúča opatrnosť a môže byť vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4). Po súbežnom podaní aprepitantu a ifosfamidu boli pri používaní lieku po jeho uvedení na trh hlásené prípady neurotoxicity, potenciálneho nežiaduceho účinku ifosfamidu.
Imunosupresíva
Po jednorazovej dávke 150 mg fosaprepitantu sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný
vzostup po dobu dvoch dní pravdepodobne nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke
trvanie zvýšenej expozície sa v deň podania lieku IVEMEND a deň po podaní neodporúča zníženie
dávky imunosupresíva na základe sledovania terapeutickej dávky.
Midazolam
Fosaprepitant 150 mg podaný vo forme jednorazovej intravenóznej dávky vdeň 1 zvýšil AUC0-∞ midazolamu o 77 % v deň 1 a nemal žiadny účinok v deň 4, keď sa midazolam podával súbežne ako jednorazová perorálna dávka 2 mg v dňoch 1 a 4. Fosaprepitant v dávke 150 mg je slabý inhibítor CYP3A4 vo forme jednorazovej dávky v deň 1 bez dôkazu inhibície alebo indukcie CYP3A4 pozorovanej v deň 4.
Pri súbežnom podávaní týchto liekov s liekom IVEMEND sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
Diltiazem
Interakčné štúdie s fosaprepitantom 150 mg a diltiazemom sa neuskutočnili; pri používaní lieku
IVEMEND 150 mg s diltiazemom sa má však zvážiť nasledujúca štúdia so 100 mg fosaprepitantu. U pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou viedla infúzia 100 mg fosaprepitantu počas 15 minút s diltiazemom v dávke 120 mg 3-krát denne k 1,4-násobnému zvýšeniu AUC diltiazemu
a k malému, ale klinicky významnému poklesu krvného tlaku, nedošlo však ku klinicky významnej zmene v tepovej frekvencii alebo PR intervale.
Indukcia
V interakčnej štúdii s midazolamom fosaprepitant v jednorazovej dávke 150 mg neindukoval CYP3A4 v deň 1 a 4. Predpokladá sa, že IVEMEND bude spôsobovať menšiu alebo nie väčšiu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie, ako je indukcia vyvolaná podávaním 3-dňového režimu
s perorálnym aprepitantom, pri ktorom sa pozorovala prechodná indukcia s maximálnym účinkom 6-8 dní po prvej dávke aprepitantu. 3-dňový režim s perorálnym aprepitantom mal za následok približne 30-35 % zníženie AUC substrátov CYP2C9 a až 64 % zníženie minimálnych koncentrácií etinylestradiolu. Údaje o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Keď sa s liekom IVEMEND
podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.
Warfarín
U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby liekom IVEMEND a počas 14 dní po použití lieku IVEMEND na prevenciu chemoterapiou indukovanej nauzey a vracania dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4).
Hormonálne kontraceptíva
Počas podávania a 28 dní po podávaní fosaprepitantu môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby fosaprepitantom a počas 2 mesiacov po použití fosaprepitantu sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie formy antikoncepcie.
Antagonisty 5-HT3
Interakčné štúdie s fosaprepitantom 150 mg a antagonistami 5-HT3 sa neuskutočnili; v klinických
interakčných štúdiách však nemal perorálny aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku
ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu). Preto neexistuje
žiadny dôkaz interakcie pri používaní lieku IVEMEND 150 mg a antagonistov 5-HT3.
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu vyplývajúci z podania 150 mg fosaprepitantu
Pri súbežnom podávaní fosaprepitantu s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr.
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón
a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.4). Ketokonazol zvýšil terminálny polčas perorálneho aprepitantu približne 3-násobne.
Súbežnému podávaniu fosaprepitantu s liekmi, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia by mohla viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie jeho účinnosti. Súbežné podávanie fosaprepitantu s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča. Rifampicín znížil priemerný terminálny polčas
perorálneho aprepitantu o 68 %.
Diltiazem
Interakčné štúdie s fosaprepitantom 150 mg a diltiazemom sa neuskutočnili; pri používaní lieku
IVEMEND 150 mg s diltiazemom sa má však zvážiť nasledujúca štúdia so 100 mg fosaprepitantu. Podanie infúzie fosaprepitantu v dávke 100 mg trvajúcej 15 minút spolu s diltiazemom 120 mg 3-krát denne viedlo k 1,5-násobnému zväčšeniu AUC aprepitantu. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Antikoncepcia u mužov a žien
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania fosaprepitantu sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív. Počas liečby fosaprepitantom a počas 2 mesiacov po poslednej dávke fosaprepitantu sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku fosaprepitantu a aprepitantu. Potenciálna toxicita fosaprepitantu a aprepitantu na reprodukciu nebola dostatočne skúmaná, pretože v štúdiách na zvieratách nebolo možné dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na
graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. IVEMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.
Dojčenie
Po intravenóznom podaní fosaprepitantu ako aj po perorálnom podaní aprepitantu sa aprepitant vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa dojčenie počas liečby liekom IVEMEND neodporúča.
Fertilita
Potenciál účinkov fosaprepitantu a aprepitantu na fertilitu sa dostatočne neskúmal, pretože v štúdiách na zvieratách nebolo možné dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako je terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie fertility nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska párenia, fertility, embryonálneho/fetálneho vývoja alebo počtu a motility spermií (pozri časť 5.3).
IVEMEND môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní lieku
IVEMEND sa môže objaviť závrat a únava (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách sa rôzne liekové formy fosaprepitantu podali celkovo 2 687 dospelým vrátane 371 zdravých osôb a 2 084 pacientov a 299 deťom a dospievajúcim s nevoľnosťou a vracaním vyvolanými chemoterapiou (CINV). Keďže sa fosaprepitant mení na aprepitant, očakáva sa, že sa pri fosaprepitante vyskytnú tie nežiaduce reakcie, ktoré sú spojené s aprepitantom. Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 dospelých a 184 detí a dospievajúcich.
Perorálny aprepitant
U pacientov dostávajúcich HEC boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u dospelých liečených režimom s aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti 0,5 %). U pacientov dostávajúcich MEC najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených režimom
s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou liečbou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými počas podávania emetogénnej protirakovinovej chemoterapie s vyššou incidenciou u pediatrických pacientov liečených režimom s aprepitantom ako pri kontrolnom režime boli štikútanie (3,3 % oproti 0,0 %) a začervenanie (1,1 % oproti 0,0 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií – aprepitant
V súhrnnej analýze štúdií HEC a MEC sa s vyššou incidenciou pri perorálnom aprepitante ako pri štandardnej terapii u dospelých alebo pediatrických pacientov alebo počas používania po uvedení lieku na trh pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky.
Kategórie frekvencií uvedené v tabuľke sú založené na štúdiách u dospelých; frekvencie pozorované v pediatrických štúdiách boli, pokiaľ nie sú uvedené v tabuľke, podobné alebo nižšie. Niektoré menej časté nežiaduce reakcie u dospelej populácie sa v pediatrických štúdiách nepozorovali.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 5: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií – aprepitant
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | kandidóza, stafylokoková infekcia | zriedkavé |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | febrilná neutropénia, anémia | menej časté |
| Poruchy imunitného systému | hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaktických reakcií | neznáme |
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla | časté |
| polydipsia | zriedkavé | |
| Psychické poruchy | úzkosť | menej časté |
| dezorientácia, euforická nálada | zriedkavé | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | časté |
| závrat, somnolencia | menej časté | |
| kognitívna porucha, letargia, dysgeúzia | zriedkavé | |
| Poruchy oka | konjunktivitída | zriedkavé |
| Poruchy ucha a labyrintu | tinitus | zriedkavé |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | palpitácie | menej časté |
| bradykardia, kardiovaskulárna porucha | zriedkavé | |
| Poruchy ciev | nával tepla/začervenanie | menej časté |
| štikútanie | časté |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtokhlienu z nosa do hrtanu, podráždenie hrdla | zriedkavé |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | zápcha, dyspepsia | časté |
| eruktácia, nauzea*, vracanie*, gastroezofágová refluxová choroba, bolesť brucha, suchov ústach, flatulencia | menej časté | |
| perforácia duodenálneho vredu, stomatitída,abdominálna distenzia, tvrdá stolica, neutropenická kolitída | zriedkavé | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | vyrážka, akné | menej časté |
| fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea, kožná lézia, pruritická vyrážka, Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálnanekrolýza | zriedkavé | |
| pruritus, urtikária | neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | svalová slabosť, svalové kŕče | zriedkavé |
| Poruchy obličiek a močovejsústavy | dyzúria | menej časté |
| polakizúria | zriedkavé | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava | časté |
| asténia, nepokoj | menej časté | |
| edém, diskomfort v hrudníku, porucha chôdze | zriedkavé | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšenie ALT | časté |
| zvýšenie AST, zvýšenie alkalickej fosfatázyv krvi | menej časté | |
| prítomnosť červených krviniek v moči, zníženiehladiny sodíka v krvi, pokles hmotnosti,zníženie počtu neutrofilov, prítomnosť glukózyv moči, zvýšenie objemu moču | zriedkavé |
*Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili ako nežiaduce reakcie.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Profily nežiaducich reakcií boli v predĺžení štúdií HEC a MEC s viacnásobnými cyklami u dospelých
až na 6 ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.
V ďalšej aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 dospelých pacientov dostávajúcich aprepitant a HEC bol profil nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému pri iných štúdiách HEC s aprepitantom.
Štúdie okrem CINV
U dospelých pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli
pozorované ďalšie nežiaduce reakcie s vyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť v hornej časti brucha, abnormálne zvuky čriev, zápcha*, dyzartria, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.
*Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.
Fosaprepitant
V aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii u dospelých pacientov dostávajúcich HEC sa
hodnotila bezpečnosť u 1 143 pacientov dostávajúcich 1-dňový režim s liekom IVEMEND 150 mg v porovnaní s 1 169 pacientmi dostávajúcimi 3-dňový režim s aprepitantom. Navyše, v placebom
kontrolovanom klinickom skúšaní u dospelých pacientov dostávajúcich MEC, sa bezpečnosť hodnotila
u 504 pacientov, ktorým sa podala jednorazová dávka lieku IVEMEND 150 mg v porovnaní so 497
pacientmi dostávajúcimi kontrolný režim.
Bezpečnosť 1-dňového i.v. režimu bola podporená súhrnnou analýzou 3 aktívne kontrolovaných
klinických štúdií u 139 pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich buď HEC alebo MEC a jednorazovú dávku lieku IVEMEND v odporúčanej alebo vyššej dávke pre 1- dňový režim.
Bezpečnosť 3-dňového i.v. režimu je podporená jednoramennou klinickou štúdiou u 100 pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich buď HEC alebo MEC a 3-dňový režim lieku IVEMEND v odporúčanej dávke (pozri časť 4.2). Bezpečnostný profil 3-dňového režimu s i.v. fosaprepitantom u pediatrických pacientov je podobný tomu u 1-dňového režimu fosaprepitantu.
Bezpečnostný profil fosaprepitantu u dospelých a pediatrických pacientov je vo všeobecnosti podobný
tomu pozorovanému s aprepitantom.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií – fosaprepitant
Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u dospelých pacientov dostávajúcich fosaprepitant v klinických štúdiách alebo po uvedení lieku na trh, ktoré neboli hlásené pri aprepitante, ako sú popísané vyššie. Kategórie frekvencií uvedené v tabuľke sú založené na štúdiách u dospelých;
frekvencie pozorované v pediatrických štúdiách boli podobné alebo nižšie. Niektoré nežiaduce reakcie často pozorované v dospelej populácii sa v pediatrických štúdiách nepozorovali. Pri používaní lieku IVEMEND sa hlásili reakcie v mieste podania infúzie (infusion site reactions, ISR) (pozri časť 4.4).
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 6: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií – fosaprepitant
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy ciev | nával tepla, tromboflebitída (prevažnetromboflebitída v mieste podania infúzie) | menej časté |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | erytém | menej časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | erytém v mieste podania infúzie, bolesť v mieste podania infúzie, pruritus v mieste podania infúzie | menej časté |
| indurácia v mieste podania infúzie | zriedkavé | |
| okamžité hypersenzitívne reakcie, vrátanenávalu tepla, erytému, dyspnoe, anafylaktickýchreakcií/anafylaktického šoku | neznáme | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšený krvný tlak | menej časté |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - IVEMEND 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a antinauzeiká, ATC kód: A04AD12.
Fosaprepitant je proliečivo aprepitantu a po intravenóznom podaní sa rýchlo mení na aprepitant (pozri časť 5.2). Podiel fosaprepitantu na celkovom antiemetickom účinku nebol plne charakterizovaný, ale nedá sa vylúčiť prechodné prispenie počas počiatočnej fázy. Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P. Farmakologický účinok
fosaprepitantu sa prisudzuje aprepitantu.
1-dňový režim s fosaprepitantom u dospelých Vysoko emetogénna chemoterapia (HEC)
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami sa
IVEMEND 150 mg (N=1 147) porovnával s 3-dňovým režimom s aprepitantom (N=1 175)
u dospelých pacientov dostávajúcich HEC režim, ktorý zahŕňal cisplatinu (≥ 70 mg/m2). Režim
s fosaprepitantom pozostával zo 150 mg fosaprepitantu v deň 1 v kombinácii s 32 mg ondansetrónu
i.v. v deň 1 a 12 mg dexametazónu v deň 1, 8 mg dexametazónu v deň 2 a 8 mg dexametazónu dvakrát denne v dňoch 3 a 4. Režim s aprepitantom pozostával zo 125 mg aprepitantu v deň 1 a 80 mg/deň
v dňoch 2 a 3 v kombinácii s 32 mg ondansetrónu i.v. v deň 1 a 12 mg dexametazónu v deň 1 a 8 mg dexametazónu denne v dňoch 2 až 4. Na udržanie zaslepenia sa používalo placebo fosaprepitantu, placebo aprepitantu a placebo dexametazónu (večer v deň 3 a 4) (pozri časť 4.2). Aj keď sa
v klinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32 mg ondansetrónu, táto dávka už nie je odporúčanou dávkou. Príslušné informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT3.
Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich kompozitných ukazovateľov: úplná odpoveď
v celkovej aj oneskorenej fáze a bez vracania v celkovej fáze. Preukázalo sa, že IVEMEND 150 mg je neinferiórny oproti 3-dňovému režimu s aprepitantom. Súhrn primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov je uvedený v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko
emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus
| Režim | Režim | ||
| CIEĽOVÉ | s fosaprepitantom | s aprepitantom | Rozdiel† |
| UKAZOVATELE* | (N=1 106)** | (N=1 134)** | (95% IS) |
| % | % | ||
| Úplná odpoveď‡ | |||
| Celkovo§ | 71,9 | 72,3 | -0,4 (-4,1; 3,3) |
| Oneskorená fáza§§ | 74,3 | 74,2 | 0,1 (-3,5; 3,7) |
| Bez vracania | |||
| Celkovo§ | 72,9 | 74,6 | -1,7 (-5,3; 2,0) |
*Primárny cieľový ukazovateľ je vyznačený tučným písmom.
**N: Počet dospelých pacientov zaradených do primárnej analýzy úplnej odpovede.
†Rozdiel a interval spoľahlivosti (IS) sa vypočítali pomocou metódy navrhnutej Miettinenom a Nurminenom a upravené podľa pohlavia.
‡Úplná odpoveď = bez vracania a bez použitia záchrannej liečby.
§Celkovo = 0 až 120 hodín po začatí chemoterapie s cisplatinou.
§§Oneskorená fáza = 25 až 120 hodín po začatí chemoterapie s cisplatinou.
Stredne emetogénna chemoterapia (MEC)
V randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami sa IVEMEND 150 mg (N=502) v kombinácii s ondansetrónom a dexametazónom porovnával
s ondansetrónom a dexametazónom samotným (kontrolný režim) (N=498) u dospelých pacientov
dostávajúcich stredne emetogénny chemoterapeutický režim. Režim s fosaprepitantom pozostával zo
150 mg fosaprepitantu v deň 1 v kombinácii s 8 mg perorálneho ondansetrónu pre dve dávky a 12 mg perorálneho dexametazónu. V dňoch 2 a 3 dostali pacienti v skupine s fosaprepitantom placebo pre ondansetrón každých 12 hodín. Kontrolný režim pozostával zo 150 mg placeba fosaprepitantu i.v.
v deň 1 v kombinácii s 8 mg perorálneho ondansetrónu pre dve dávky a 20 mg perorálneho dexametazónu. V dňoch 2 a 3 dostali pacienti v kontrolnej skupine 8 mg perorálneho ondansetrónu každých 12 hodín. Na udržanie zaslepenia sa používalo placebo fosaprepitantu a placebo dexametazónu (v deň 1).
Účinnosť fosaprepitantu sa hodnotila na základe primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov
uvedených v tabuľke 8 a preukázalo sa, že fosaprepitant je superiórny oproti kontrolnému režimu
s ohľadom na úplnú odpoveď v oneskorenej a celkovej fáze.
Tabuľka 8: Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali stredneemetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy
| CIEĽOVÉUKAZOVATELE* | Režims fosaprepitantom | Kontrolnýrežim | Hodnota p |
| (N=502)** | (N=498)** | ||
| % | % | ||
| Úplná odpoveď† | |||
| Oneskorená fáza‡ | 78,9 | 68,5 | < 0,001 |
| Úplná odpoveď† | |||
| Celkovo§ | 77,1 | 66,9 | < 0,001 |
| Akútna fáza§§ | 93,2 | 91 | 0,184 |
*Primárny cieľový ukazovateľ je vyznačený tučným písmom.
**N: Počet dospelých pacientov zaradených do populácie podľa liečebného zámeru.
†Úplná odpoveď=bez vracania a bez použitia záchrannej liečby.
‡Oneskorená fáza=25 až 120 hodín po začatí chemoterapie.
§Celkovo=0 až 120 hodín po začatí chemoterapie.
§§Akútna fáza=0 až 24 hodín po začatí chemoterapie.
Odhadovaný čas do prvého vracania je zobrazený na Kaplanovej-Meierovej krivke na obrázku 1.
Obrázok 1: Percento dospelých pacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v časePediatrická populácia
V 3 aktívne kontrolovaných otvorených klinických štúdiách pediatrickí pacienti vo veku 6 mesiacov až 17 rokov dostávali buď vysoko alebo stredne emetogénnu chemoterapiu a jednorazovú dávku fosaprepitantu pri odporúčanej alebo vyššej dávke pre 1-dňový režim (139 pacientov) alebo 3-dňový
režim (199 pacientov) v kombinácii s ondansetrónom a dexametazónom alebo s ondansetrónom bez dexametazónu.
Pediatrickí pacienti dostávajúci 1-dňový režim s fosaprepitantom
Účinnosť 1-dňového režimu s fosaprepitantom u pediatrických pacientov bola extrapolovaná
z účinnosti preukázanej u dospelých dostávajúcich 1-dňový režim s fosaprepitantom ako je to opísané pri 1-dňovom režime s fosaprepitantom v podčasti týkajúcej sa dospelých.
Očakáva sa, že účinnosť 1-dňového režimu s fosaprepitantom u pediatrických pacientov je podobná
účinnosti 1-dňového režimu s fosaprepitantom u dospelých.
Pediatrickí pacienti dostávajúci 3-dňový režim s fosaprepitantom
Účinnosť 3-dňového režimu s fosaprepitantom u pediatrických pacientov bola založená na účinnosti preukázanej u pediatrických pacientov dostávajúcich 3-dňový režim s perorálnym aprepitantom.
Očakáva sa, že účinnosť 3-dňového režimu s fosaprepitantom u pediatrických pacientov je podobná
účinnosti 3-dňového režimu s perorálnym aprepitantom. Úplné klinické informácie ohľadom štúdií
vykonaných s perorálnym aprepitantom pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku EMEND kapsuly a EMEND prášok na perorálnu suspenziu.
Fosaprepitant, proliečivo aprepitantu, sa po intravenóznom podaní rýchlo mení na aprepitant. Plazmatické koncentrácie fosaprepitantu sú do 30 minút po ukončení podávania infúzie pod hranicou merateľných hladín.
Aprepitant po podaní fosaprepitantu
Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 150 mg fosaprepitantu vo forme 20-minútovej infúzie zdravým dospelým dobrovoľníkom bola priemerná AUC0-∞ aprepitantu 35,0 μgh/ml a priemerná maximálna koncentrácia aprepitantu bola 4,01 μg/ml.
Distribúcia
Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer distribučného objemu
v rovnovážnom stave (Vdss) aprepitantu odhadovaného z jednorazovej intravenóznej dávky 150 mg fosaprepitantu je u ľudí približne 82 l.
Biotransformácia
V inkubáciách in vitro s ľudskými pečeňovými preparátmi bol fosaprepitant rýchlo konvertovaný na aprepitant. Okrem toho, fosaprepitant prešiel rýchlou a takmer úplnou konverziou na aprepitant v S9 preparátoch z iných ľudských tkanív vrátane obličiek, pľúc a ilea. Preto je pravdepodobné, že ku konverzii fosaprepitantu na aprepitant môže dôjsť v mnohých tkanivách. U ľudí sa intravenózne podaný fosaprepitant rýchlo zmenil na aprepitant v priebehu 30 minút po ukončení podávania infúzie.
Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov
v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením
CYP1A2 a CYP2C19.
Všetky metabolity, ktoré sa po intravenóznom podaní [14C]-fosaprepitantu v dávke 100 mg vyskytli v moči, stolici a v plazme, sa pozorovali aj po perorálnej dávke [14C]-aprepitantu. Po konverzii 245,3 mg dimeglumínfosaprepitantu (čo zodpovedá 150 mg fosaprepitantu) na aprepitant sa uvoľní 23,9 mg kyseliny fosforečnej a 95,3 mg meglumínu.
Eliminácia
Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sa vylučujú v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu zdravým osobám sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.
Farmakokinetika aprepitantu je v rozsahu klinického dávkovania nelineárna. Terminálny polčas aprepitantu po intravenóznej dávke 150 mg fosaprepitantu bol približne 11 hodín. Geometrický priemer plazmatického klírensu aprepitantu po intravenóznej dávke 150 mg fosaprepitantu bol
približne 73 ml/min.
Farmakokinetika v osobitných skupinách
Porucha funkcie pečene: Fosaprepitant sa metabolizuje v rôznych mimopečeňových tkanivách, preto sa neočakáva, že porucha funkcie pečene zmení konverziu fosaprepitantu na aprepitant. Mierna porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernej poruche funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkej poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.
Porucha funkcie obličiek: Jednorazová 240-mg dávka perorálneho aprepitantu sa podala pacientom
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu (viazaného aj neviazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými osobami o 21 % a Cmax poklesla o 32 %.
U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu o 42 % a Cmax poklesla
o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá
prebehla 4 alebo 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden
signifikantný vplyv, v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia: Ako súčasť 3-dňového i.v./i.v./i.v. režimu sú simulovaný medián AUC0-24h aprepitantu s mediánom maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) v deň 1 a medián koncentrácií na konci dňa 1, dňa 2 a dňa 3 u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9: Farmakokinetické parametre aprepitantu pri 3-dňovom i.v. režime
s fosaprepitantom u pediatrických pacientov| Populácia | 3-dňová i.v./i.v./i.v. dávka | AUC 0-24h(ng*h/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) |
| vo veku 12 – 17 rokov | 115 mg, 80 mg,80 mg | 21 172 | 2 475 | 454 | 424 | 417 |
| vo veku 6 – < 12 rokov | 3 mg/kg, 2 mg/kg,2 mg/kg | 25 901 | 2 719 | 518 | 438 | 418 |
| vo veku 2 – < 6 rokov | 20 568 | 2 335 | 336 | 248 | 232 | |
| vo veku 6 mesiacov– < 2 rokov | 16 979 | 1 916 | 256 | 179 | 167 |
V podmienkach s 1-dňovým i.v. fosaprepitantom sú simulovaný medián AUC0-24h aprepitantu
s mediánom maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) v deň 1 a mediánom koncentrácií na konci dňa 1, dňa 2 a dňa 3 u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až < 12 rokov) a pozorovaná priemerná AUC0-24h s mediánom maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) v deň 1 a priemernými koncentráciami na konci dňa 1, dňa 2 a dňa 3 u pediatrických pacientov (vo veku 12 až 17 rokov) uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10: Farmakokinetické parametre aprepitantu pri 1-dňovom i.v. režime
s fosaprepitantom u pediatrických pacientov| Populácia | 1-dňová i.v. dávka | AUC0-24 h(ng*h/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) | ||
| vo veku 12 – 17 rokov | 150 mg | 30 | 400 | 3 | 500 | 735 | NH | NH |
| vo veku 6 – < 12 rokov | 4 mg/kg | 35 | 766 | 3 | 637 | 746 | 227 | 69,2 |
| vo veku 2 – < 6 rokov | 28 | 655 | 3 | 150 | 494 | 108 | 23,5 | |
| vo veku 6 mesiacov –< 2 rokov | 5 mg/kg | 30 | 484 | 3 | 191 | 522 | 112 | 24,4 |
NH = nehlásené
Populačná farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17
rokov) naznačuje, že pohlavie a rasa nemajú klinicky významný vplyv na farmakokinetiku aprepitantu.
Vzťah medzi koncentráciou a účinkom
Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača receptora NK1 u zdravých mladých mužov, ktorým sa podala jednorazová intravenózna dávka 150 mg fosaprepitantu (N=8), preukázali, že po podaní dávky dochádza k ≥ 100 % obsadeniu receptorov NK1 v mozgu pri Tmax a 24 hodinách, k ≥ 97 % obsadeniu pri 48 hodinách a k obsadeniu
medzi 41 % až 75 % pri 120 hodinách. Obsadzovanie receptorov NK1 v mozgu v tejto štúdii plne korelovalo s plazmatickými koncentráciami aprepitantu.
Farmaceutické informácie - IVEMEND 150 mg
edetan disodný (E386) polysorbát 80 (E433) bezvodá laktóza
hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH) a/alebo
zriedená kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)
IVEMEND je inkompatibilný s akýmikoľvek roztokmi obsahujúcimi dvojmocné katióny (napr. Ca2+, Mg2+) vrátane Hartmanovho a Ringerovho laktátového roztoku. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sa uvádzajú v časti 6.6.
2 roky.
Po rekonštitúcii a zriedení bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná počas 24 hodín pri teplote
25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť za čas a podmienky skladovania po príprave má používateľ a normálne nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 ºC.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
10 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s chlórbutylovou alebo brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovou fóliou so sivým plastovým odklápacím viečkom.
Veľkosti balenia: 1 alebo 10 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
IVEMEND sa pred podaním musí rekonštituovať a následne zriediť.
Príprava lieku IVEMEND 150 mg na intravenózne podanie:
-
Do injekčnej liekovky preneste 5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Zabezpečte, aby bol injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pridaný do injekčnej liekovky aplikáciou na stenu liekovky, aby sa predišlo peneniu. Injekčnou liekovkou jemne zakrúžte. Vyhnite sa traseniu a vstrekovaniu injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) do injekčnej liekovky.
-
Pripravte infúzny vak naplnený 145 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (napríklad odobratím 105 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) z infúzneho vaku s 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)).
-
Natiahnite celý objem injekčnej liekovky a preneste ho do infúzneho vaku obsahujúceho 145 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), čím sa dosiahne celkový objem 150 ml a konečná koncentrácia 1 mg/ml. Vak 2-3 razy jemne prevráťte.
-
Na základe odporúčanej dávky určite objem, ktorý sa má podať z tohto pripraveného infúzneho
vaku (pozri časť 4.2).
Dospelí
Má sa podať celý objem pripraveného infúzneho vaku (150 ml).
Pediatrická populácia
U pacientov vo veku 12 rokov a starších sa podávaný objem vypočíta nasledovne:
-
Objem, ktorý sa má podať (ml) sa rovná odporúčanej dávke (mg).
U pacientov vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov sa podávaný objem vypočíta
nasledovne:
-
Objem, ktorý sa má podať (ml) = odporúčaná dávka (mg/kg) x telesná hmotnosť
(kg)
-
Poznámka: Neprekračujte maximálne dávky (pozri časť 4.2).
-
-
-
Ak je to potrebné, pri objemoch menších ako 150 ml sa vypočítaný objem môže pred infúznym podaním preniesť do vaku alebo striekačky vhodnej veľkosti.
Vzhľad rekonštituovaného roztoku je rovnaký ako vzhľad rozpúšťadla.
Rekonštituovaný a zriedený liek sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a zmenu farby.
Všetok zostávajúci roztok a odpad vzniknutý z lieku zlikvidujte. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Tento liek sa nesmie rekonštituovať alebo miešať s roztokmi, pre ktoré nebola stanovená fyzická a chemická kompatibilita (pozri časť 6.2).
DRŽITEĽ ROzhodnutia o registrácii
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem Holandsko