Briumvi 150 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Briumvi 6 ml/150 mg
Liek Briumvi je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcimi formami roztrúsenej sklerózy (Relapsing forms of Multiple Sclerosis, RMS) s aktívnym ochorením definovaným klinickými príznakmi alebo zobrazovacími metódami (pozri časť 5.1).
Liečbu majú začať a sledovať špecializovaní lekári so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou neurologických ochorení a s prístupom k príslušnému medicínskemu vybaveniu na liečbu silných reakcií, ako sú závažné reakcie súvisiace s infúziou (infusion related reactions, IRR).
Premedikácia pre reakcie súvisiace s infúziou
Na zníženie frekvencie a závažnosti reakcií súvisiacich s infúziou sa pred každou infúziou musia podať dva druhy premedikácie (perorálne, intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) (pre ďalšie kroky na zníženie reakcií súvisiacich s infúziou pozri časť 4.4):
-
100 mg metylprednizolónu alebo 10-20 mg dexametazónu (alebo ekvivalentu) približne 30-60 minút pred každou infúziou,
-
Antihistaminikum (napr. difenhydramín) približne 30-60 minút pred každou infúziou.
Okrem toho sa môže zvážiť premedikácia antipyretikom (napr. paracetamol).
Dávkovanie
Prvá a druhá dávka
Prvá dávka sa podáva ako 150 mg intravenózna infúzia (prvá infúzia), po ktorej o 2 týždne neskôr nasleduje 450 mg intravenózna infúzia (druhá infúzia) (pozri tabuľku 1).
Následné dávky
Následné dávky sa podávajú ako jednorazové 450 mg intravenózne infúzie každých 24 týždňov (tabuľka 1). Prvá následná dávka 450 mg sa má podať 24 týždňov po prvej infúzii.
Medzi jednotlivými dávkami ublituximabu sa má zachovať minimálny interval 5 mesiacov. Úpravy infúzií v prípade reakcií súvisiacich s infúziou
Život ohrozujúce reakcie súvisiace s infúziou
Ak sa počas infúzie vyskytnú prejavy život ohrozujúcej alebo zdraviu poškodzujúcej reakcie súvisiacej s infúziou, infúzia sa musí okamžite ukončiť a pacient má dostať vhodnú liečbu. U týchto pacientov sa musí liečba natrvalo ukončiť (pozri časť 4.4).
Silné reakcie súvisiace s infúziou
Ak sa u pacienta vyskytnú silné reakcie súvisiace s infúziou, infúzia sa má okamžite ukončiť a pacient má dostať symptomatickú liečbu. Infúzia sa má znovu začať až po vymiznutí všetkých príznakov. Pri opätovnom začatí infúzie má byť rýchlosť infúzie polovičná, ako bola rýchlosť infúzie pri nástupe reakcií súvisiacich s infúziou. Ak je táto rýchlosť dobre tolerovaná, má sa zvýšiť, ako je opísané
v tabuľke 1.
Mierne až stredne závažné reakcie súvisiace s infúziou
Ak sa u pacienta vyskytnú mierne až stredne silné reakcie súvisiace s infúziou, rýchlosť infúzie sa má znížiť na polovičnú rýchlosť infúzie pri nástupe udalosti. Táto znížená rýchlosť sa má udržiavať aspoň počas 30 minút. Ak je znížená rýchlosť tolerovaná, rýchlosť infúzie sa potom môže zvýšiť, ako je opísané v tabuľke 1.
Úpravy dávky počas liečby
Neodporúčajú sa žiadne zníženia dávky. V prípade prerušenia podávania alebo zníženia rýchlosti infúzie z dôvodu reakcie súvisiacej s infúziou sa zvýši celkové trvanie infúzie, avšak nie celková dávka.
Oneskorené alebo vynechané dávky
Ak sa infúzia vynechá, má sa podať čo najskôr, ako to je možné. S podaním po oneskorenej alebo vynechanej dávke sa nemá čakať do ďalšej plánovanej dávky. Medzi dávkami sa má zachovať
24-týždňový liečebný interval (s minimálnym obdobím 5 mesiacov) (pozri tabuľku 1). Osobitné populácie
Dospelí vo veku viac ako 55 rokov a starší pacienti
Na základe obmedzených dostupných údajov (pozri časť 5.1 a časť 5.2) sa nepovažuje u pacientov vo veku viac ako 55 rokov úprava dávky za potrebnú.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva potreba úpravy dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neočakáva potreba úpravy dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Briumvi u detí a dospievajúcich vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Po zriedení sa liek Briumvi podáva ako intravenózna infúzia linkou určenou výhradne na jeho podanie. Infúzie sa nemajú podávať ako rýchla intravenózna injekcia („push“) ani ako bolus.
Tabuľka 1: Dávka a režim podávania
Množstvo a objem Rýchlosť infúzie Trvanieinfúzie1 Prvá infúzia 150 mg v 250 ml 4 hodiny Druhá infúzia(o 2 týždne neskôr) 450 mg v 250 ml 1 hodina Následné infúzie (raz každých 24 týždňov)2 450 mg v 250 ml 1 hodina -
začať s 10 ml za hodinu počas prvých 30 minút
-
zvýšiť na 20 ml za hodinu počas ďalších 30 minút
-
zvýšiť na 35 ml za hodinu počas ďalšej hodiny
-
zvýšiť na 100 ml za hodinu počas zostávajúcich 2 hodín
-
začať so 100 ml za hodinu počas prvých 30 minút
-
zvýšiť na 400 ml za hodinu počas zostávajúcich 30 minút
-
začať so 100 ml za hodinu počas prvých 30 minút
-
zvýšiť na 400 ml za hodinu počas zostávajúcich 30 minút
1 Infúzia môže trvať dlhšie, ak sa preruší alebo spomalí.
2 Prvá následná infúzia sa má podať 24 týždňov po prvej infúzii.
Intravenózne infúzne roztoky sa pripravujú zriedením lieku v infúznom vaku obsahujúcom injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na konečnú koncentráciu 0,6 mg/ml pre prvú infúziu
a 1,8 mg/ml pre druhú infúziu a všetky následné infúzie. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
-
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Reakcie súvisiace s infúziou (IRR)
Príznaky reakcií súvisiacich s infúziou môžu zahŕňať horúčku, triašku, bolesť hlavy, tachykardiu, nevoľnosť, bolesť brucha, podráždenie hrdla, erytém a anafylaktickú reakciu (pozri časť 4.8).
Na zníženie frekvencie a závažnosti reakcií súvisiacich s infúziou majú byť pacienti premedikovaní kortikosteroidom a antihistaminikom (pozri časť 4.2). Môže sa tiež zvážiť pridanie antipyretika (napr. paracetamol). Pacientov liečených ublituximabom je potrebné počas infúzie sledovať. Pacientov treba sledovať aspoň jednu hodinu po ukončení prvých dvoch infúzií. Ak sa nespozorujú reakcie súvisiace s infúziou a/alebo precitlivenosť, po následných infúziách sa sledovanie nevyžaduje. Lekári majú informovať pacientov o tom, že reakcie súvisiace s infúziou sa môžu vyskytnúť až do 24 hodín po infúzii.
Pre pokyny na dávkovanie pre pacientov, u ktorých sa vyskytnú príznaky reakcií súvisiacich s infúziou, pozri časť 4.2.
Infekcia
U pacientov s aktívnou infekciou sa podanie musí odložiť až do vyliečenia infekcie.
Pred podaním lieku sa odporúča overiť imunitný stav pacienta, pretože ťažko imunokompromitovaní pacienti (napr. významná neutropénia alebo lymfopénia) nesmú byť liečení (pozri časť 4.3 a 4.8).
Ublituximab predstavuje potenciál pre vznik závažných, niekedy život ohrozujúcich alebo smrteľných infekcií (pozri časť 4.8).
Väčšina závažných infekcií, ktoré sa vyskytli v kontrolovaných klinických skúšaniach pri relabujúcich formách sklerózy multiplex (RMS), sa vyliečila. Vyskytli sa 3 úmrtia súvisiace s infekciou, všetky
u pacientov liečených ublituximabom. Infekcie vedúce k úmrtiu zahŕňali poosýpkovú encefalitídu, pneumóniu a pooperačnú salpingitídu po mimomaternicovom tehotenstve.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
U pacientov liečených protilátkami proti CD20 sa veľmi zriedkavo pozorovala John Cunningham vírusová (JCV) infekcia spôsobujúca PML, ktorá bola väčšinou spojená s rizikovými faktormi (napr. populácia pacientov, lymfopénia, pokročilý vek, polyterapia imunosupresívami).
Lekári majú byť ostražití, čo sa týka skorých prejavov a príznakov PML, ktoré môžu zahŕňať akýkoľvek nový nástup alebo zhoršenie neurologických prejavov a príznakov, keďže tie môžu byť podobné ochoreniu MS.
Ak existuje podozrenie na PML, podávanie ublituximabu sa má prerušiť. Má sa zvážiť vyhodnotenie zahŕňajúce zobrazenie magnetickou rezonanciou (MRI), najlepšie s použitím kontrastnej látky (porovnanie so skenom MRI pred liečbou), potvrdzujúce testovanie mozgovomiechového moku na prítomnosť deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) JCV a opakované neurologické vyhodnotenia. Ak sa potvrdí PML, liečba sa musí natrvalo ukončiť.
Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV)
U pacientov liečených protilátkami proti CD20 sa pozorovala reaktivácia HBV, v niektorých prípadoch vedúca k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a úmrtiu.
Pred začatím liečby sa má podľa lokálnych usmernení u všetkých pacientov vykonať skríning HBV. Pacienti s aktívnym HBV (t.j. aktívna infekcia potvrdená pozitívnymi výsledkami testovania na HBsAg a anti-HB) sa nesmú liečiť ublituximabom. Pacienti s pozitívnou sérológiou (t.j. negatívni na HBsAg a pozitívni na protilátku proti jadru BH (HBcAb+) alebo nosiči HBV (pozitívni na povrchový antigén, HBsAg+)) majú pred začatím liečby absolvovať konzultáciu u lekára so špecializáciou na pečeňové ochorenia a majú sa sledovať a liečiť podľa lokálnych medicínskych štandardov na zabránenie reaktivácie hepatitídy B.
Očkovania
Bezpečnosť očkovania živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami počas alebo po liečbe sa neskúmalo a očkovanie živými oslabenými alebo živými očkovacími látkami sa počas liečby a do upravenia počtov B-buniek neodporúča (pozri časť 5.1).
Všetky očkovania sa majú podať podľa usmernení pre očkovanie najmenej 4 týždne pred začatím liečby v prípade živých alebo živých oslabených očkovacích látok a vždy, keď je to možné, najmenej 2 týždne pred začatím liečby v prípade inaktivovaných očkovacích látok.
Očkovanie detí narodených matkám liečeným ublituximabom počas gravidity
U detí matiek liečených ublituximabom počas gravidity sa pred potvrdením upravenia počtov
B-buniek nemajú podávať živé ani živé oslabené očkovacie látky. Nízky počet B-buniek u týchto detí môže zvýšiť riziká spojené s podávaním živých alebo živých oslabených očkovacích látok. Pred očkovaním sa u novorodencov a dojčiat odporúča meranie hladín CD19-pozitívnych B-buniek.
Inaktivované očkovacie látky sa môžu podľa indikácie podať pred upravením počtov B-buniek. Má sa však zvážiť vyhodnotenie imunitnej odpovede na očkovanie vrátane konzultácie s kvalifikovaným odborným lekárom na určenie toho, či bola vyvolaná ochranná imunitná odpoveď.
Bezpečnosť a načasovanie očkovania sa má prebrať s lekárom dieťaťa (pozri časť 4.6). Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Očkovania
Bezpečnosť očkovania živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami po liečbe ublituximabom sa neskúmalo a očkovanie živými oslabenými alebo živými očkovacími látkami sa počas liečby alebo do upravenia počtu B-buniek neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.1).
Imunosupresíva
Súbežne s ublituximabom sa neodporúča používanie iných imunosupresív okrem kortikosteroidov na symptomatickú liečbu relapsov.
Pri začatí liečby liekom Briumvi po imunosupresívnej liečbe alebo pri začatí imunosupresívnej liečby po liečbe liekom Briumvi sa má zvážiť potenciál prekrývania farmakodynamických účinkov (pozri časť 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). Pri predpisovaní lieku Briumvi treba postupovať opatrne
a zvážiť farmakodynamické vlastnosti iných druhov liečby modifikujúcich ochorenie MS.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby ublituximabom a aspoň
4 mesiace po poslednej infúzii (pozri nižšie časti 5.1 a 5.2). Gravidita
Ublituximab je monoklonálna protilátka imunoglobulínového podtypu G1 a pre imunoglobulíny je známe, že prechádzajú bariérou placenty.
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití ublituximabu u gravidných žien.
U novorodencov a dojčiat narodených matkám, ktoré boli počas gravidity vystavené ublituximabu, sa má zvážiť odloženie očkovania živými alebo živými oslabenými očkovacími látkami. U novorodencov a dojčiat vystavených ublituximabu sa nezozbierali žiadne údaje o počte B-buniek a možné trvanie zníženia počtov B-buniek u novorodencov a dojčiat nie je známe (pozri časť 4.4).
U detí narodených matkám vystaveným iným protilátkam proti CD20 počas gravidity sa hlásili prechodne nízke počty periférnych B-buniek a lymfocytopénia.
V pre- a postnatálnych štúdiách vývoja sa hlásila reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).
Treba sa vyhnúť používaniu lieku Briumvi počas gravidity, ak potenciálny prínos pre matku neprevyšuje potenciálne riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa ublituximab vylučuje do ľudského mlieka. Pre ľudské IgG je známe, že sa vylučujú do materského mlieka počas prvých dňoch po pôrode, pričom sa čoskoro znižujú na nízke koncentrácie. Z toho dôvodu sa počas tohto krátkeho obdobia nedá vylúčiť riziko pre dojčené dieťa.
Neskôr sa ublituximab môže používať počas dojčenia, ak si to klinický stav vyžaduje. Fertilita
Predklinické údaje získané na základe štúdií celkovej toxicity u opíc rodu cynomolgus neodhalili žiadne osobitné riziko týkajúce sa reprodukčných orgánov (pozri časť 5.3).
Liek Briumvi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najdôležitejšie a najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú reakcie súvisiace s infúziou (45,3 %) a infekcie (55,8 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 2 sú zhrnuté nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s používaním ublituximabu. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej triedy orgánových systémov a frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej frekvencie.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánovýchsystémovMedDRA | Veľmi časté | Časté | Zriedkavé |
| Infekcie a nákazy | infekcie horných dýchacích ciest, infekcie dýchacích ciest | infekcie vírusom Herpes,infekcie dolných dýchacích ciest | encefalitída, meningitída , meningoencefalitída |
| Poruchy krvia lymfatického systému | neutropénia | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | bolesť končatiny | ||
| Úrazy, otravya komplikácie liečebného postupu | reakcie súvisiace s infúziou1 |
1 Príznaky hlásené ako reakcie súvisiace s infúziou do 24 hodín po infúzii sú opísané nižšie v odstavci
„Reakcie súvisiace s infúziou“. Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie súvisiace s infúziou
V aktívne kontrolovaných skúšaniach RMS zahŕňali príznaky reakcií súvisiacich s infúziou horúčku, triašku, bolesť hlavy, tachykardiu, nevoľnosť, bolesť brucha, podráždenie hrdla, erytém
a anafylaktickú reakciu. Reakcie súvisiace s infúziou boli primárne mierne až stredne silné. Frekvencia výskytu reakcií súvisiacich s infúziou u pacientov liečených ublituximabom bola 45,3 %, s najvyššou frekvenciou výskytu pri prvej infúzii (40,4 %). Frekvencia výskytu reakcií súvisiacich s infúziou bola pri druhej infúzii 8,6 % a potom klesala. U 1,7 % pacientov sa vyskytli reakcie súvisiace s infúziou, ktoré viedli k prerušeniu liečby. U 0,4 % pacientov sa vyskytli závažné reakcie súvisiace s infúziou.
Nevyskytli sa žiadne smrteľné reakcie súvisiace s infúziou.
Infekcia
V aktívne kontrolovaných skúšaniach RMS bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné infekcie v skupine s ublituximabom 5,0 % v porovnaní s 2,9 % v skupine s teriflunomidom. Celková miera výskytu infekcií u pacientov liečených ublituximabom bola podobná ako u pacientov liečených teriflunomidom (55,8 % oproti 54,4 %, v uvedenom poradí). Infekcie boli prevažne mierne až stredne silné a pozostávali primárne z infekcií súvisiacich s dýchacími cestami (hlavne nazofaryngitída
a bronchitída). Infekcie horných dýchacích ciest sa vyskytli u 33,6 % pacientov liečených ublituximabom a u 31,8 % pacientov liečených teriflunomidom. Infekcie dolných dýchacích ciest sa vyskytli u 5,1 % pacientov liečených ublituximabom a u 4,0 % pacientov liečených teriflunomidom.
Laboratórne abnormality
Zníženie hladiny imunoglobulínov
V aktívne kontrolovaných skúšaniach RMS viedla liečba ublituximabom k zníženiu hladiny celkových imunoglobulínov počas kontrolovanej fázy štúdií, ktoré sa vyznačovalo hlavne znížením IgM. Podiel pacientov liečených ublituximabom, u ktorých sa na začiatku štúdie hlásili hladiny IgG, IgA a IgM pod dolnou hranicou normálnej hodnoty (Lower Limit of Normal, LLN), bol 6,3 %, 0,6 % a 1,1 %,
v uvedenom poradí. Po liečbe bol podiel pacientov, u ktorých sa v 96. týždni hlásili hladiny IgG, IgA a IgM pod LLN 6,5 %, 2,4 % a 20,9 %, v uvedenom poradí.
Lymfocyty
V aktívne kontrolovaných skúšaniach RMS sa v 1. týždni pozorovalo prechodné zníženie počtu lymfocytov u 91 % pacientov liečených ublituximabom. Väčšina znížení počtu lymfocytov sa pozorovala pre daného pacienta liečeného ublituximabom len raz a upravila sa do 2. týždňa, v ktorom sa znížený počet lymfocytov hlásil len u 7,8 % pacientov. Všetky zníženia hladín lymfocytov boli
1. (< LLN 800 buniek/mm3) a 2. (medzi 500 a 800 buniek/mm3) stupňa závažnosti.
Počet neutrofilov
V aktívne kontrolovaných skúšaniach RMS sa pozorovalo zníženie počtu neutrofilov < LLN u 15 % pacientov liečených ublituximabom v porovnaní s 22 % pacientov liečených teriflunomidom. Väčšina znížení počtu neutrofilov bola prechodná (pre daného pacienta liečeného ublituximabom pozorovaná len raz) a 1. (medzi <LLN a 1 500 buniek/mm3) a 2. (medzi 1 000 a 1 500 buniek/mm3) stupňa závažnosti. Približne 1 % pacientov v skupine s ublituximabom malo neutropéniu 4. stupňa oproti 0 % v skupine s teriflunomidom. Jeden pacient liečený ublituximabom so 4. stupňom (< 500 buniek/mm3) neutropénie vyžadoval špecifickú liečbu faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti z klinických skúšaní RMS s vyššími dávkami, ako je schválená intravenózna dávka ublituximabu. Najvyššia doteraz testovaná dávka u pacientov s RMS je 600 mg (štúdia na stanovenie dávky fázy II pri RMS). Nežiaduce reakcie boli konzistentné s bezpečnostným profilom pre ublituximab v pivotných klinických štúdiách.
Pre prípad predávkovania neexistuje žiadne špecifické antidotum. Infúzia sa má okamžite prerušiť a pacienta treba sledovať kvôli reakciám súvisiacim s infúziou (pozri časť 4.4).
Farmakologické vlastnosti - Briumvi 6 ml/150 mg
Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AG14. Mechanizmus účinku
Ublituximab je chimérická monoklonálna protilátka, ktorá je selektívne cielená na bunky exprimujúce proteín CD20.
CD20 je povrchový antigén nachádzajúci sa na prekurzoroch B-buniek, zrelých a pamäťových
B-bunkách, avšak nie je exprimovaný na lymfoidných kmeňových bunkách a plazmatických bunkách. Väzba ublituximabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B-buniek primárne sprostredkovanú bunkovou cytotoxicitou závislou od protilátok (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC)
a v menšom rozsahu prostredníctvom cytotoxicity závislej od komplementu (Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC). Z dôvodu špecifického vzorca glykozylácie Fc časti vykazuje ublituximab zvýšenú afinitu pre FcγRIIIa (CD16) a bunkovú cytolýzu voči B-bunkám závislú od protilátok.
Farmakodynamické účinky
Ako očakávaný farmakologický účinok vedie liečba ublituximabom k rýchlemu vyčerpaniu CD19+ buniek v krvi prvý deň po liečbe. Tento účinok sa udržal počas celého liečebného obdobia. Pre počty B-buniek sa používa CD19, keďže prítomnosť ublituximabu interferuje s analytickým rozpoznávaním CD20.
V štúdiách fázy III viedla liečba ublituximabom k mediánu zníženia počtu CD19+ B-buniek o 97 % od počiatočných hodnôt po prvej infúzii, a to v oboch štúdiách, a počty zostali na tejto úrovni počas celého trvania liečby.
V štúdiách fázy III došlo u 5,5 % pacientov medzi každou dávkou ublituximabu k doplneniu počtu
B-buniek (> dolná hranica normálu (LLN) alebo na počiatočnú hodnotu) najmenej v jednom časovom bode.
Najdlhší čas sledovania po poslednej infúzii ublituximabu v štúdiách fázy III naznačuje, že medián času do doplnenia B-buniek (návrat k počiatočnej hodnote/LLN, podľa toho, k čomu dôjde skôr) bol 70 týždňov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť ublituximabu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojito maskovaných („double-dummy“) klinických skúšaniach kontrolovaných aktívnym komparátorom (ULTIMATE I a ULTIMATE II) s identickým dizajnom u pacientov s RMS (podľa kritérií McDonald 2010) a dôkazom aktívneho ochorenia (definovaného klinickými príznakmi alebo zobrazovacími metódami) v priebehu posledných dvoch rokov. Dizajn štúdie a počiatočné charakteristiky študijnej populácie sú zhrnuté v tabuľke 3.
Demografické a počiatočné charakteristiky boli medzi oboma liečebnými skupinami dobre vyvážené.
Pacienti dostávali buď: (1) ublituximab 450 mg a perorálne placebo alebo (2) teriflunomid 14 mg a infúziu placeba. Perorálna liečba (aktívna alebo placebo) sa začala v 1. deň 1. týždňa a liečba pokračovala až do posledného dňa 95. týždňa. Infúzie (aktívne alebo placebo) sa začali v 1. deň
1. týždňa v dávke 150 mg, potom sa zvýšili na 450 mg v 15. deň 3. týždňa a pokračovali v dávke 450 mg 24. týždeň, 48. týždeň a 72. týždeň.
Tabuľka 3: Dizajn štúdie, demografické a počiatočné charakteristiky
| Názov štúdie | Štúdia 1 (ULTIMATE I) (n = 545) | Štúdia 2 (ULTIMATE II) (n = 544) | ||
| Dizajn štúdie | ||||
| Študijná populácia | Pacienti s RMS | |||
| Anamnéza ochorenia pri skríningu | Najmenej dva relapsy v priebehu posledných dvoch rokov, jeden relaps v priebehu posledného roka alebo prítomnosť gadolíniom (Gd) zvýraznenej T1 lézie v priebehu posledného roka, EDSS* medzi 0 a 5,5, vrátane | |||
| Trvanie štúdie | 2 roky | |||
| Liečebné skupiny | Skupina A: ublituximab 450 mg i.v. infúzia + perorálne placebo Skupina B: teriflunomid 14 mg perorálne + i.v. infúzia placeba | |||
| Počiatočné charakteristiky | Ublituximab 450 mg(n = 271) | Teriflunomid 14 mg(n = 274) | Ublituximab 450 mg(n = 272) | Teriflunomid 14 mg(n = 272) |
| Medián veku (roky) | 36,2 | 37,0 | 34,5 | 36,2 |
| Vekový rozsah (roky) pri zaradení do štúdie | 18-55 | 18-55 | 18-55 | 18-55 |
| Rozdelenie pohlaví (% muži/% ženy) | 38,7/61,3 | 34,7/65,3 | 34,6/65,4 | 35,3/64,7 |
| Priemer/medián trvaniaochorenia od diagnózy (roky) | 4,9/2,9 | 4,5/2,5 | 5,0/3,2 | 5,0/3,7 |
| Pacienti predtým neliečení liečbou modifikujúcouochorenie (%)** | 59,8 | 59,1 | 50,7 | 57,0 |
| Priemerný počet relapsovv priebehu posledného roka | 1,3 | 1,4 | 1,3 | 1,2 |
| Priemerná hodnota EDSS* | 2,96 | 2,89 | 2,80 | 2,96 |
| Podiel pacientovs Gd-zvýraznenými T1 léziami | 43,2 | 42,3 | 51,8 | 49,6 |
* Rozšírená stupnica stavu zdravotného postihnutia (Expanded Disability Status Scale)
** Pacienti, ktorí neboli liečení žiadnou liečbou RMS v priebehu posledných 5 rokov pred randomizáciou.
Kľúčové klinické a MRI výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4.
Výsledky týchto štúdií ukazujú, že ublituximab významne potlačil výskyt relapsov a subklinickú aktivitu ochorenia meranú pomocou MRI v porovnaní s perorálne podávaným teriflunomidom, 14 mg.
Tabuľka 4: Kľúčové klinické a MRI koncové ukazovatele zo štúdií ULTIMATE I a ULTIMATE II
| Štúdia 1 (ULTIMATE I) | Štúdia 2 (ULTIMATE II) | |||
| Koncové ukazovatele | Ublituximab 450 mg | Teriflunomid 14 mg | Ublituximab 450 mg | Teriflunomid 14 mg |
| Klinické koncové ukazovatele1 | ||||
| Anualizovaná miera relapsov (Annualised Relapse Rate, ARR) (primárny koncový ukazovateľ) | 0,076 | 0,188 | 0,091 | 0,178 |
| Relatívne zníženie | 59 % (p < 0,0001) | 49 % (p = 0,0022) | ||
| Podiel pacientov bez relapsu v 96. týždni | 86 % | 74 % | 87 % | 72 % |
| Podiel pacientov s potvrdenou progresiou postihnutia v 12. týždni2,3 | 5,2 % ublituximab oproti 5,9 % teriflunomid | |||
| Zníženie rizika (združenáanalýza)4 | 16 % (p = 0,5099) | |||
| Podiel pacientov bez dôkazu aktivity ochorenia (No Evidenceof Disease Activity, NEDA) | 45 % | 15 % | 43 % | 11 % |
| (p < 0,0001)7 | (p < 0,0001)7 | |||
| Koncové ukazovatele MRI5 | ||||
| Priemerný početGd-zvýraznených T1 lézií na MRI sken6 | 0,016 | 0,491 | 0,009 | 0,250 |
| Relatívne zníženie | 97 % (p < 0,0001) | 97 % (p < 0,0001) | ||
| Priemerný počet nových a/alebo zväčšujúcich sa T2 hyperintenzívnych lézií na MRI sken6 | 0,213 | 2,789 | 0,282 | 2,831 |
| Relatívne zníženie | 92 % (p < 0,0001) | 90 % (p < 0,0001) | ||
1 Na základe modifikovanej randomizovanej populácie (Modified Intent to Treat (mITT) definovanej ako všetci randomizovaní pacienti, ktorí dostali aspoň jednu infúziu študovaného lieku a vykonalo sa u nich počiatočné hodnotenie účinnosti a hodnotenie účinnosti po začatí liečby. ULTIMATE I: ublituximab (N = 271), teriflunomid (N = 274). ULTIMATE II ublituximab (N = 272), teriflunomid (N = 272).
2 Prospektívne združené údaje zo štúdie 1 a štúdie 2: ublituximab (N = 543), teriflunomid (N = 546).
3 Definovaný ako zvýšenie o 1,0 bodu alebo viac od počiatočného skóre EDSS pre pacientov
s počiatočným skóre 5,5 alebo menej, alebo o 0,5 bodu alebo viac, keď bolo počiatočné skóre vyššie ako 5,5, Kaplanove-Meierove odhady v 96. týždni.
4 Na základe pomeru rizík.
5 Na základe populácie MRI-mITT (mITT pacienti, u ktorých sa vykonalo počiatočné MRI a MRI po začatí liečby). ULTIMATE I: ublituximab (N = 265), teriflunomid (N = 270). ULTIMATE II ublituximab (N = 272), teriflunomid (N = 267).
6 V 96. týždni.
7 Nominálna hodnota p. Imunogenita
Počas liečebného obdobia sa sérové vzorky pacientov s RMS testovali na protilátky proti ublituximabu. V skúšaniach klinickej účinnosti a bezpečnosti malo 81 % pacientov liečených ublituximabom pozitívne výsledky testovania protilátok proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA)
v jednom alebo viacerých časových bodoch počas 96-týždňového obdobia liečby. Prítomnosť ADA bola väčšinou prechodná (v 96. týždni bolo na ADA pozitívnych 18,5 % pacientov). Neutralizačná aktivita sa detegovala u 6,4 % pacientov liečených ublituximabom. Prítomnosť ADA alebo
neutralizačných protilátok nemala žiadny pozorovateľný vplyv na bezpečnosť ani účinnosť ublituximabu.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ublituximabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe roztrúsenej sklerózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
V štúdiách RMS boli farmakokinetické vlastnosti ublituximabu po opakovaných intravenóznych infúziách opísané prostredníctvom dvojdielneho modelu s prvostupňovou elimináciou
a farmakokinetickými parametrami typickými pre monoklonálnu protilátku IgG1. Expozície ublituximabu sa u pacientov s RMS zvyšovali úmerne dávke (t.j. lineárne farmakokinetické vlastnosti) v rozsahu dávok 150 až 450 mg. Podanie 150 mg ublituximabu intravenóznou infúziou v 1. deň, po ktorom nasledovalo 450 mg ublituximabu intravenóznou infúziou počas jednej hodiny v 15. deň,
24. týždeň a 48. týždeň viedlo ku geometrickej priemernej hodnote AUC v rovnovážnom stave 3 000 μg/ml na deň (CV = 28 %) a priemernej maximálnej koncentrácii 139 μg/ml (CV = 15 %).
Absorpcia
Ublituximab sa podáva ako intravenózna infúzia. Nevykonali sa žiadne štúdie skúmajúce iné cesty podávania.
Distribúcia
V populačnej farmakokinetickej analýze pre ublituximab sa centrálny distribučný objem odhadoval na 3,18 l a periférny distribučný objem sa odhadoval na 3,6 l.
Biotransformácia
Metabolizmus ublituximabu sa priamo neskúmal, pretože protilátky sa vylučujú hlavne katabolizmom (t.j. rozpadom na peptidy a aminokyseliny).
Eliminácia
Po intravenóznej infúzii 150 mg ublituximabu v 1. deň, po ktorom nasledovalo podanie 450 mg ublituximabu v 15. deň, 24. týždeň a 48. týždeň, bol priemerný koncový polčas eliminácie ublituximabu odhadovaný na 22 dní.
Osobitné populácie
Pediatrická populácia
Na skúmanie farmakokinetických vlastností ublituximabu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov sa nevykonali žiadne štúdie.
Dospelí vo veku viac ako 55 rokov
Z dôvodu obmedzených klinických skúseností nie sú k dispozícii žiadne špecifické farmakokinetické štúdie s ublituximabom u pacientov vo veku ≥ 55 rokov (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevykonali žiadne špecifické štúdie s ublituximabom.
Do klinických štúdii boli zahrnutí pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek. U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek neexistujú žiadne skúsenosti. U pacientov
s poruchou funkcie obličiek sa však neočakáva potreba úpravy dávky, pretože ublituximab sa nevylučuje močom.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne špecifické štúdie s ublituximabom. Keďže pečeňový metabolizmus monoklonálnych protilátok, ako je ublituximab, je zanedbateľný,
neočakáva sa žiadny vplyv poruchy funkcie pečene na jeho farmakokinetické vlastnosti. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa preto neočakáva potreba úpravy dávky.
Farmaceutické informácie - Briumvi 6 ml/150 mg
Chlorid sodný Citrónan sodný (E 331) Polysorbát 80 (E 433)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E 507) Voda na injekcie
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky
Zriedený intravenózny infúzny roztok
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C a následne počas 8 hodín pri izbovej teplote.
Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravená infúzia použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C a následne 8 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Netraste ani neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6 ml koncentrátu v sklenenej injekčnej liekovke. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka alebo 3 injekčné liekovky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pokyny na zriedenie
Liek Briumvi má pripravovať zdravotnícky pracovník použitím aseptickej techniky. Injekčnou liekovkou netraste.
Liek je určený len na jednorazové použitie.
Roztok nepoužívajte, ak je sfarbený alebo ak obsahuje cudzie častice.
Tento liek sa musí pred podaním zriediť. Roztok na intravenózne podanie sa pripravuje zriedením lieku v infúznom vaku obsahujúcom izotonický injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi ublituximabom a polyvinylchloridovými (PVC) alebo polyolefínovými (PO) vakmi a súpravami na intravenózne podávanie.
Pri prvej infúzii zrieďte jednu injekčnú liekovku lieku do infúzneho vaku (150 mg/250 ml) na konečnú koncentráciu približne 0,6 mg/ml.
Pri ďalších infúziách zrieďte tri injekčné liekovky lieku do infúzneho vaku (450 mg/250 ml) na konečnú koncentráciu približne 1,8 mg/ml.
Pred začatím intravenóznej infúzie má mať obsah infúzneho vaku izbovú teplotu (20 °C - 25 °C).
V prípade, že nie je možné intravenóznu infúziu dokončiť v ten istý deň, zvyšný roztok zlikvidujte. Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.