Trabectedin Accord 1 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Trabectedin 1 mg
Trabectedin Accord je indikovaný pre liečbu dospelých pacientov s pokročilým sarkómom mäkkého tkaniva (STS) po neúspešnej liečbe antracyklínmi a ifosfamidom, alebo pacientov, ktorí nie sú spôsobilí pre príjem týchto látok. Údaje o účinnosti sú založené prevažne na pacientoch s liposarkómom a leiomyosarkómom.
Trabectedin Accord podávaný v kombinácii s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom (pegylated liposomal doxorubicin, PLD) je indikovaným pre liečbu pacientov s relapsom ovariálneho karcinómu citlivého na platinu.
Trabectedin Accord sa musí podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie. Jeho použitie musí byť obmedzené na kvalifikovaných onkológov alebo ďalších odborných lekárov so špecializáciou na podávanie cytotoxických látok.
Dávkovanie
Na liečbu sarkómu mäkkého tkaniva sa odporúča dávka 1,5 mg/m2 povrchovej plochy tela, ktorá sa
podáva sa vnútrožilovou infúziou počas 24 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.
Na liečbu ovariálneho karcinómu sa trabektedín podáva každé tri týždne formou 3-hodinovej infúzie v dávke 1,1 mg/m2, ihneď po PLD 30 mg/m2. Aby sa minimalizovalo riziko reakcií na PLD infúziu, úvodná dávka sa podáva rýchlosťou nie viac ako 1 mg/min. Ak sa nepozoruje reakcia na infúziu, môže sa podať ďalšia PLD infúzia v 1-hodinovej perióde (presné usmernenie o podávaní nájdete aj v Súhrne charakteristických informácií [SmPC] pre PLD).
Všetci pacienti musia dostať kortikosteroidy, napr. 20 mg dexametazónu vnútrožilovo 30 minút pred PLD (pri kombinovanej liečbe) alebo trabektedínom (pri monoterapii); nielen ako antiemetickú profylaxiu, ale tiež preto, že sa zdá, že má ochranné účinky na pečeň. Podľa potreby sa dajú podávať ďalšie antiemetiká.
Pre povolenie liečby liekom Trabectedin Accord musia byť splnené nasledujúce kritériá:
-
Absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1 500/mm3
-
Počet krvných doštičiek ≥ 100 000/mm3
-
Bilirubín ≤ horný limit normálu (ULN)
-
Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (zvažujte 5-nukleotidázu hepatických izoenzýmov alebo gamaglutamyltranspeptidázu (GGT), ak by zvýšenie mohlo mať kostný pôvod)
-
Albumín ≥ 25 g/l
-
Alanínová aminotransferáza (ALT) a aspartatová aminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
-
Klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min (monoterapia), sérový kreatinín ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) alebo klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min (kombinovaná liečba)
-
Kreatínfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 x ULN
-
Hemoglobín ≥ 9 g/dl
Rovnaké kritéria, ako sú vyššie uvedené, musia byť splnené pred opakovanou liečbou. Inak musí byť liečba odložená až o 3 týždne, než budú tieto kritériá splnené.
Dodatočné sledovanie hematologických parametrov bilirubínu, alkalickej fosfatázy, aminotransferáz a CPK musia prebiehať každý týždeň počas prvých dvoch cyklov terapie a najmenej raz medzi liečbami v následných cykloch.
Rovnaká dávka musí byť podávaná vo všetkých cykloch pod podmienkou, že nie sú zistené žiadne toxicity stupňa 3–4 a že pacient splňuje kritériá na opakovanú liečbu.
Úpravy dávkovania počas liečby
Pred opakovanou liečbou musí pacient spĺňať vyššie definované základné kritériá. Ak sa vyskytne počas ktorejkoľvek doby medzi cyklami niektorý z nasledujúcich javov, musí byť dávka
v nasledujúcich cykloch znížená o jeden stupeň, podľa nižšie uvedenej tabuľky 1:
-
Neutropénia < 500/mm3 trvajúca dlhšie ako 5 dní alebo spojená s horúčkou či infekciou
-
Trombocytopénia < 25 000/mm3
-
Zvýšenie bilirubínu > ULN a/alebo alkalickej fosfatázy > 2,5 x ULN
-
Zvýšenie aminotransferáz (AST alebo ALT) > 2,5 x ULN (pri monoterapii) alebo > 5 x ULN
(pri kombinovanej liečbe), ktoré sa nevrátilo do pôvodného stavu do 21. dňa
-
Akékoľvek iné nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo 4 (ako je nauzea, vracanie, únava)
Ak je dávka znížená kvôli toxicite, neodporúča sa zvýšenie dávky v následných cykloch. Pokiaľ sa ktorákoľvek z týchto toxicít znovu objaví v následných cykloch u pacienta, u ktorého sa prejavuje klinický prínos, môže byť dávka ďalej znížená (pozri nižšie). Faktory stimulujúce kolóny možno podať pre hematologickú toxicitu podľa miestnych štandardných postupov.
Tabuľka 1 Tabuľka úpravy dávky pre Trabectedin Accord (ako samostatná látka pre sarkóm mäkkého tkaniva [STS] alebo v kombinovanej liečbe ovariálneho karcinómu) a PLD
| Sarkóm mäkkého tkaniva | Ovariálny karcinóm | ||
| Trabectedin Accord | Trabectedin Accord | PLD | |
| Úvodná dávka | 1,5 mg/m2 | 1,1 mg/m2 | 30 mg/m2 |
| Prvé zníženie | 1,2 mg/m2 | 0,9 mg/m2 | 25 mg/m2 |
| Druhé zníženie | 1 mg/m2 | 0,75 mg/m2 | 20 mg/m2 |
Detailné informácie o úprave dávky PLD nájdete v SmPC pre PLD.
V prípade, keď sú nevyhnutné ďalšie zníženia dávky, malo by sa zvážiť prerušenie liečby.
Trvanie liečby
Pri klinických skúškach neexistovali žiadne vopred definované limity počtu podávaných cyklov. Liečba pokračovala, dokiaľ bol pozorovaný klinický prospech. Trabektedín bol podávaný v 6 alebo viacerých cykloch u 29,5 % pacientov liečených monoterapiou a u 52 % pacientov liečeným kombinovanou dávkou a podľa navrhnutého časového plánu. Monoterapia bola použitá u 38 cyklov a kombinované režimy boli použité u 21 cyklov. U pacientov liečených viacnásobnými cyklami sa nepozorovali žiadne kumulatívne toxicity.
Pediatrická populácia
Trabectedin Accord sa nemá používať u detí mladších ako 18 rokov s pediatrickými sarkómami z dôvodu účinnosti (pozri výsledky štúdie sarkómov u detí v časti 5.1).
Staršie osoby
Žiadne konkrétne štúdie u starších osôb neboli urobené. Celkovo 20 % z 1 164 pacientov
v integrovanej analýze bezpečnosti z klinických štúdií s monoterapiou bolo starších ako 65 rokov.
Z 333 pacientov s ovariálnym karcinómom, ktorí dostali trabektedín v kombinácii s PLD, 24 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších a 6 % bolo starších ako 75 rokov. U tejto populácie pacientov sa nesledovali žiadne relevantné rozdiely v bezpečnostnom profile. Zdá sa, že klírens plazmy a objem distribúcie trabektedínu nie je ovplyvnený vekom. Preto sa bežne neodporúčajú úpravy dávkovania výhradne na základe vekových kritérií.
Poruchy funkcie pečene
Odporúča sa mimoriadna opatrnosť a u pacientov s poruchou funkcie pečene môžu byť nevyhnutné úpravy dávkovania, keďže sa zvyšuje systemická expozícia trabektedínu a môže sa zvyšovať riziko hepatotoxicity. Pacienti so zvýšenou sérovou hladinou bilirubínu na začiatku nesmú byť liečení liekom Trabectedin Accord. Počas liečby liekom Trabectedin Accord treba monitorovať funkciu pečene pomocou testov, pretože môžu byť indikované úpravy dávkovania (pozri tabuľku 1 a časť 4.4).
Poruchy funkcie obličiek
Štúdie zahrňujúce pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min pre monoterapiu a < 60 ml/min pre kombinovaný režim) neboli urobené, a preto sa Trabectedin Accord nesmie u tejto populácie pacientov používať (pozri časť 4.4). Pri zvážení farmakokinetických charakteristík trabektedínu (pozri časť 5.2) nie sú oprávnené žiadne úpravy dávkovania u pacientov s mierne alebo stredne poškodenou funkciou obličiek.
Spôsob podávania
Dôrazne sa odporúča intravenózne podávanie centrálnym venóznym katétrom (pozri časti 4.4 a 6.6). Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Porucha funkcie pečene
Pacienti musia spĺňať špecifické kritériá parametrov funkcie pečene na začatie liečby liekom Trabectedin Accord. Keďže sa kvôli poruche funkcie pečene systémová expozícia trabektedínu v priemere asi zdvojnásobí (pozri časť 5.2),a preto sa môže zvýšiť riziko toxicít, musia byť pacienti s klinicky relevantnými chorobami pečene, ako je aktívna chronická hepatitída, starostlivo sledovaní a dávka musí byť v prípade potreby upravená. Pacienti so zvýšenou sérovou hladinou bilirubínu nesmú byť trabektedínom liečení (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Pred liečbou a počas nej je potrebné sledovať klírens kreatinínu. Monoterapia liekom Trabectedin Accord sa nesmie používať u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min a kombinovaný režim sa nesmie používať u pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min (pozri časť 4.2).
Neutropénia a trombocytopénia
Veľmi často boli hlásené neutropénia a trombocytopénia stupňa 3 alebo 4 spojená s liečbou trabektedínom. Kompletné počítanie krviniek, vrátane diferenciálneho počítania a počítania krvných doštičiek, musí byť urobené na začiatku, každý týždeň u prvých dvoch cyklov a potom medzi cyklami (pozri časť 4.2). Pacienti, u ktorých sa prejaví horúčka, musia okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Ak k tomu dôjde, musí sa ihneď začať aktívna podporná terapia.
Trabectedin Accord sa nemá podať pacientom so základnou hladinou počtu neutrofilov menej ako 1 500 buniek/mm3 a počtom krvných doštičiek menej ako 100 000 buniek/mm3. Ak sa objaví závažná neutropénia (ANC < 500 buniek/mm3) trvajúca dlhšie ako 5 dní alebo ak je spojená s horúčkou alebo infekciou, odporúča sa zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Nauzea a vracanie
Antiemetická profylaxia s kortikosteroidmi ako je dexametazón sa musí podávať všetkým pacientom (pozri časť 4.2).
Rabdomyolýza a výrazné zvýšenia CPK (> 5 x ULN)
Trabektedín sa nesmie používať u pacientov s CPK > 2,5 x ULN (pozri časť 4.2). Rabdomyolýza bola hlásená zriedkakedy, zvyčajne v spojení s myelotoxicitou, výraznými abnormálnosťami pri testoch funkcie pečene a/alebo zlyhaním obličiek alebo multiorgánovým zlyhaním. Preto je potrebné CPK starostlivo sledovať tam, kde sa u pacienta môžu prejaviť niektoré z týchto toxicít alebo slabosť či bolesť svalov. Ak sa vyskytne rabdomyolýza, musia sa okamžite zaviesť podporné opatrenia, ako je parenterálna hydratácia, alkalizácia moču a dialýza tak, ako je to uvedené. Liečbu liekom Trabectedin Accord treba prerušiť, dokiaľ sa pacient plne nezotaví.
Treba dbať na opatrnosť, ak sú súbežne s trabektedínom podávané lieky spájajúce sa s rabdomyolýzou (napr. statíny), pretože sa tým môže zvýšiť riziko rabdomyolýzy.
Test funkcie pečene mimo normy (LFT)
U väčšiny pacientov bolo hlásené reverzibilné akútne zvýšenie aspartatívnej aminotransferázy (AST) a alanínovej aminotransferázy (ALT). Trabectedin Accord sa nesmie používať u pacientov so zvýšeným bilirubínom. Pacienti so zvýšeným AST, ALT a alkalickou fosfatázou medzi cyklami si môžu vynútiť úpravy dávky (pozri časť 4.2).
Reakcie v mieste podania
Dôrazne sa odporúča použitie centrálneho venózneho prístupu (pozri časť 4.2). U pacientov sa môže prejaviť potenciálne silná reakcia v mieste podania, keď sa trabektedín podáva periférnym venóznym katétrom.
Extravazácia trabektedínu môže spôsobovať nekrózu tkaniva, ktorá si vyžaduje debridement. Nie je k dispozícii špecifické antidotum pre extravazáciu trabektedínu. Extravazácia sa má zvládnuť lokálnymi štandardnými postupmi.
Alergické reakcie
Počas skúseností po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s podávaním trabektedínu buď osamote alebo v kombinácii s PLD hlásené reakcie z precitlivenosti s veľmi zriedkavým výskytom fatálnych koncov (pozri časti 4.3 a 4.8).
Srdcová dysfunkcia
Pacienti majú byť sledovaní na nežiaduce účinky súvisiace so srdcom alebo dysfunkciou myokardu.
Pred začatím liečby trabektedínom a následne v intervaloch 2 až 3 mesiacov, až kým sa trabektedín neprestane podávať, sa má vykonať dôkladné vyšetrenie srdca vrátane stanovenia ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF, left ventricular ejection fraction) pomocou echokardiogramu alebo viacnásobného akvizičného skenu (MUGA, multigated acquisition scan).
Pacienti s LVEF menšou ako je dolná hranica normálu (LVEF < LLN), predchádzajúcou kumulatívnou dávkou antracyklínov > 300 mg/m2, vo veku > 65 rokov alebo pacienti
s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze (najmä u tých, ktorí užívajú kardiologické lieky) môžu mať zvýšené riziko srdcovej dysfunkcie pri liečbe trabektedínom v monoterapii alebo v kombinácii s doxorubicínom.
U pacientov s kardiálnymi nežiaducimi udalosťami 3. alebo 4. stupňa, ktoré naznačujú kardiomyopatiu
alebo u pacientov s hodnotou LVEF nižšou ako LLN (hodnotené ako absolútny pokles LVEF o
≥ 15 % alebo < LLN s absolútnym poklesom ≥ 5 %), sa má trabektedín vysadiť.
Syndróm presakovania kapilár (CLS, Capillary Leak Syndrome)
Pri používaní trabektedínu boli hlásené prípady syndrómu presakovania kapilár (CLS) (vrátane prípadov s fatálnymi dôsledkami). Ak sa vyvinú symptómy možného CLS, ako je nevysvetliteľný
edém s hypotenziou alebo bez nej, ošetrujúci lekár musí znova posúdiť sérovú hladinu albumínu. Rýchly pokles sérovej hladiny albumínu môže naznačovať CLS. Ak sa diagnóza CLS potvrdí po vylúčení iných príčin, ošetrujúci lekár by mal prerušiť liečbu trabektedínom a začať liečbu CLS podľa inštitucionálnych usmernení (pozri časti 4.2 a 4.8).
Iné
Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu lieku Trabectedin Accord s účinnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (pozri časť 4.5). Ak to nie je možné, požaduje sa starostlivé sledovanie toxicít a malo by sa zvážiť zníženie dávkovania trabektedínu.
Treba dbať na opatrnosť, ak sa lieky spojené s hepatotoxicitou podávajú súbežne s trabektedínom, keďže sa môže zvýšiť riziko hepatotoxicity.
Súbežné podávanie trabektedínu s fenytoínom môže znížiť absorpciu fenytoínu, čo vedie k zhoršeniu konvulzií. Kombinácia trabektedínu s fenytoínom alebo oslabenými živými vakcínami sa neodporúča a s vakcínou proti žltej zimnici sa špecificky kontraindikuje (pozri časť 4.3).
Treba sa vyhýbať súbežnému používaniu trabektedínu s alkoholom (pozri časť 4.5).
Ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po nej a
okamžite musia informovať ošetrujúceho lekára, ak dôjde k tehotenstvu (pozri časť 5.3). Muži
vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 5 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.6).
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (39 mg) draslíka v jednej inječnej liekovke, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo draslíka.
Detailné informácie o výstrahách a bezpečnostných opatreniach nájdete tiež v Súhrne
charakteristických vlastností PLD.
Účinky iných látok na trabektedín
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Keďže sa trabektedín metabolizuje prevažne prostredníctvom CYP3A4, je pravdepodobné, že plazmatické koncentrácie trabektedínu budú zvýšené u pacientov, ktorým sa súbežne podávajú lieky, ktoré silne inhibujú aktivitu tohto izoenzýmu. Rovnako súbežné podávanie trabektedínu so silnými induktormi CYP3A4 môže zvýšiť metabolický klírens trabektedínu. Tendenciu k zvýšenej expozícii trabektedínu pri podávaní s ketokonazolom a tendenciu k zníženej expozícii trabektedínu pri podávaní s rifampicínom potvrdili dve štúdie liekových interakcií in vivo fázy 1.
Pri súbežnom podávaní ketokonazolu s trabektedínom sa plazmatická expozícia trabektedínu zvýšila o približne 21 % pri Cmax a o 66 % pri AUC, ale neidentifikovali sa žiadne nové obavy týkajúce sa bezpečnosti. U pacientov, ktorí dostávajú trabektedín v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. perorálny ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromycín alebo aprepitant), sa vyžaduje pozorné sledovanie toxických účinkov a ak je to možné, má sa u nich takýmto kombináciám predísť. Ak sú takéto kombinácie potrebné, v prípade toxických účinkov sa majú vykonať vhodné úpravy dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súbežné podávanie rifampicínu s trabektedínom viedlo k zníženej plazmatickej expozícii trabektedínu o približne 22 % pri Cmax a 31 % pri AUC. Preto ak je to možné, súbežnému užívaniu trabektedínu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) sa má predísť (pozri časť 4.4).
Počas liečby trabektedínom treba sa vyhýbať spotrebe alkoholu vzhľadom na hepatotoxicitu tohto lieku (pozri časť 4.4).
Predklinické údaje preukázali, že trabektedín je substrátom pre P-gp. Súbežné podávanie inhibítorov P-gp, napr. cyklosporínu a verapamilu, môže zmeniť distribúciu trabektedínu a/alebo jeho elimináciu. Relevantnosť tejto interakcie, napr. toxicity centrálneho nervového systému (CNS), nebola stanovená. V takýchto situáciách treba dbať na opatrnosť.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku lieku. Avšak na základe známeho mechanizmu účinku môže trabektedín spôsobiť vážne vrodené chyby, ak je podávaný počas tehotenstva. Trabektedín prechádzal placentou, keď sa podal gravidným potkanom.
Trabektedín sa nemá používať počas gravidity. Ak pacientka počas liečby otehotnie, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod (pozri časť 5.3) a musí byť starostlivo sledovaná. Ak je trabektedín použitý na konci tehotenstva, u novorodeniatok treba sledovať potenciálne nežiaduce reakcie.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po nej a okamžite musia informovať ošetrujúceho lekára, ak dôjde k tehotenstvu (pozri časť 5.3).
Ak dôjde počas liečby k tehotenstvu treba zvážiť možnosť genetického poradenstva. Dojčenie
Nie je známe, či sa trabektedín vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie trabektedínu do mlieka u
zvierat sa neskúmalo. Dojčenie je kontraindikované počas liečby a 3 mesiace po nej (pozri časť 4.3).
Fertilita
Muži vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 5 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.4).
Trabektedín môže mať genotoxické účinky. Pred liečbou sa má zvážiť konzervácia spermií alebo vajíčok vzhľadom na možnosť nezvratnej neplodnosti spôsobenej liečbou liekom Trabectedin Accord. Genetické poradenstvo sa odporúča i pacientom, ktorí chcú mať po liečbe deti.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
U pacientov, ktorí dostávali trabektedín, bola hlásená únava a/alebo asténia. Pacienti, u ktorých sa počas liečby vyskytne ktorýkoľvek z týchto nežiaducich účinkov, nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Prehľad bezpečnostného profilu
U väčšiny pacientov liečených trabektedínom sa dá očakávať výskyt nežiaducich reakcií ľubovoľného stupňa (91 % v prípade monoterapie a 99,4 % v prípade kombinovanej liečby) a menej ako tretina závažné nežiaduce reakcie tupňa 3 alebo 4 (10 % v prípade monoterapie a 25 % v prípade kombinovanej liečby). Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie ktoréhokoľvek stupňa prudkosti patrila
neutropénia, nauzea, zvracanie, zvýšené hladiny AST/ALT, anémia, únava, trombocytopénia, anorexia a hnačka.
Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 1,9 % pacientov liečených monoterapiou a u 0,6 % pacientov liečených kombinovanou liečbou. Boli často dôsledkom kombinácie javov, vrátane pancytopénie, febrilnej neutropénie, niekedy so sepsou, postihnutím pečene, zlyhaním obličiek, multiorgánovým zlyhaním a rabdomyolýzou.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nasledujúci bezpečnostný profil trabektedínu sa zakladá na nežiaducich reakciách hlásených
v klinických skúšaniach, štúdiách bezpečnosti po uvedení na trh a spontánneho hlásenia.
Nižšie uvedená tabuľka uvádza nežiaduce reakcie ohlásené u pacientov so sarkómom mäkkých tkanív a rakovinou vaječníkov liečených trabektedínom v režime odporúčanom pre liečbu v každej z týchto indikácií. Na získanie frekvencií boli použité nežiaduce reakcie a laboratórne hodnoty
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sa klasifikujú ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
| Triedaorgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Infekcie a nákazy | Neutropenická infekcia | Sepsa | Septický šok | |
| Poruchy krvi a lymfatické-ho systému | Neutropénia Trombocytopénia AnémiaLeukopénia | Febrilná neutropénia | ||
| Poruchyimunitného systému | Hypersenzitivita | |||
| Poruchy metabolizmua výživy | Znížená chuť do jedla | Dehydratácia Hypokaliémia | ||
| Psychické poruchy | Insomnia | |||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Závrat DysgeuziaPeriférna senzorická neuropatiaSynkopa* | ||
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | Palpitácie*Porucha funkcie ľavejkomory* | |||
| Poruchy ciev | HypotenziaNávaly horúčavy | Syndrómpresakovania kapilár | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | DyspnoeKašeľ | Pľúcna embólia* | Pľúcny edém |
| Triedaorgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy gastrointesti-nálneho traktu | Bolesť brucha Nauzea Vracanie Zápcha HnačkaStomatitída | Dyspepsia | ||
| Poruchypečenea žlčovýchciest | Zvýšená alanínaminotransferáza Zvýšená aspartátaminotransferáza Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi Hyperbilirubinémia | Zvýšená gama-glutamyltransferáza | Zlyhaniepečene | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Syndróm palmárnej-plantárnej erytrodyzestézie* | VyrážkaAlopécia Hyperpigmentáciakože* | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavyaspojivového tkaniva | Bolesť chrbta Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi | Artralgia Myalgia | Rabdomyolýza | |
| Celkové poruchy a reakciev mieste podania | Únava Pyrexia EdémMukózny zápal* | Reakcie v mieste podania | Extravazácia Nekróza mäkkého tkaniva | |
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | Zvýšený kreatinín v krviZnížený albumín v krvi | Znížená hmotnosť |
*Nežiaduca reakcia len pre pacientky s rakovinou vaječníkov zahŕňajúca údaje z randomizovaného klinického
skúšania ET743-OVA-301 vo fáze 3 so 672 pacientkami, ktoré dostávali trabektedín (1,1 mg/m2) a PLD
(30 mg/m2) každé 3 týždne alebo PLD (50 mg/m2) každé 4 týždne, a z klinického skúšania ET743-OVC-3006, ktoré zahŕňalo 576 pacientok dostávajúcich PLD (30 mg/m2) nasledovaný trabektedínom (1,1 mg/m2) každé 3 týždne alebo samostatný PLD (50 mg/m2) každé 4 týždne.
V skupine s liečbou kombináciou trabektedín + PLD klinického skúšania ET743-OVA-301 mali pacienti, ktorí neboli belosi (hlavne Ázijci) vyšší výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3 a 4
(96 % versus 87 %) a závažných nežiaducich reakcií (44 % versus 23 % všetky stupne) ako pacienti-belosi. Rozdiely sa pozorovali hlavne v súvislosti s neutropéniou (93 % versus 66 %), anémiou
(37 % versus 14 %) a trombocytopéniou (41 % versus 19 %). Výskyt klinických komplikácií súvisiacich s hematologickou toxicitou ako sú závažné infekcie alebo krvácanie, alebo tých, ktoré viedli k smrti alebo ukončeniu liečby, boli však v oboch subpopuláciách podobné.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Najčastejšie nežiaduce reakcie
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neutropénia:
Neutropénia je najčastejšia hematologická toxická reakcia. Nasledovala predvídateľný priebeh
s rýchlym nástupom a reverzibilitou a bola zriedkavo sprevádzaná horúčkou alebo infekciou. Nadír neutrofilov sa objavil pri strednej hodnote 15 dní a stav sa vrátil do normálu počas jedného týždňa. Analýza podľa cyklov uskutočnená u pacientov liečených režimom monoterapie ukázala neutropéniu stupňa 3 asi v 19 % a stupňa 4 asi v 8 % cyklov. V tejto populácii sa febrilná neutropénia vyskytla u 2 % pacientov a v < 1 % cyklov.
Trombocytopénia:
Príhody krvácania súvisiace s trombocytopéniou sa objavili u < 1 % pacientov liečených režimom monoterapie. Analýza podľa cyklov uskutočnená u týchto pacientov ukázala trombocytopéniu stupňa 3 zhruba v 3 % a stupňa 4 asi v < 1 % cyklov.
Anémia:
Anémia sa vyskytla u 93 % pacientov liečených monoterapiou a u 94 % pacientov liečených kombinovaným režimom. Percento pacientov s anémiou vo východiskovom stave bolo 46 % pri monoterapii a 35 % pri kombinovanom režime. Analýza podľa cyklov uskutočnená u pacientov liečených režimom monoterapie ukázala anémiu stupňa 3 u asi 3 % a stupňa 4 u asi 1 % cyklov.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšenia AST/ALT:
Stredná doba dosiahnutia vrcholových hodnôt bola 5 dní u AST i ALT. Väčšina hodnôt sa znížila na stupeň 1 alebo vymizla do dňa 14-15 (pozri časť 4.4). Analýza podľa cyklov uskutočnená u pacientov liečených režimom monoterapie ukázala zvýšenia AST na stupeň 3 v 12 % cyklov a ALT v 20 % cyklov. Zvýšenia AST na stupeň 4 sa vyskytli v 1 % a ALT v 2 % cyklov. Väčšina zvýšenia transaminázy sa zlepšila na stupeň 1 alebo na úrovne pred liečbou počas 15 dní a menej ako 2 % cyklov mali regeneračné doby dlhšie ako 25 dní. Zvýšenia ALT a AST nesledovali kumulatívny model, ale preukazovali tendenciu k miernejším zvýšeniam v priebehu času.
Hyperbilirubinémia:
Bilirubín dosahuje vrcholu zhruba jeden týždeň po nástupe a vymizne zhruba dva týždne po nástupe.
Funkčné testy pečene predpovedajúce závažnú toxicitu (zhoda s pravidlo Hy) a klinické prejavy ťažkého poškodenia pečene neboli časté s menej než 1 % výskytom individuálnych príznakov a symptómov, vrátane žltačky, hepatomegálie alebo bolesti pečene. Úmrtnosť pri prítomnosti poškodenia pečene sa vyskytla u menej než 1 % pacientov liečených oboma režimami.
Iné nežiaduce reakcie
Zlyhanie pečene: U pacientov so závažnými základnými zdravotnými stavmi liečenými trabektedínom v klinických štúdiách a aj po uvedení lieku na trh sa hlásili zriedkavé prípady zlyhania pečene (zahŕňajúce prípady s fatálnymi koncami). Niektoré potenciálne rizikové faktory, ktoré mohli prispieť ku zvýšenej toxicite trabektedínu, pozorované v týchto prípadoch, boli spôsobené dávkou, ktorá bola v rozpore s odporúčanými usmerneniami, možnou interakciou CYP3A4 z dôvodu viacerých súperiacich substrátov CYP3A4 alebo inhibítorov CYP3A4 alebo z dôvodu nedostatočnej profylaxie dexametazónom.
Syndróm presakovania kapilár (CLS, Capillary Leak Syndrome): Pri používaní trabektedínu boli hlásené prípady syndrómu presakovania kapilár (CLS) (vrátane prípadov s fatálnymi dôsledkami) (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Existujú obmedzené údaje o účinkoch predávkovania trabektedínom. Hlavné očakávané toxicity sú gastrointestinálna toxicita, potlačenie kostnej drene a hepatická toxicita. V súčasnosti nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum pre trabektedín. V prípade predávkovania je potrebné pacientov starostlivo sledovať a podľa potreby zaviesť opatrenia symptomatickej podpornej starostlivosti.
Farmakologické vlastnosti - Trabectedin 1 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, ATC kód: L01CX01. Mechanizmus účinku
Trabektedín sa viaže na malý žliabok deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), čím ohýba skrutkovicu k veľkému žliabku. Táto väzba na DNA spúšťa kaskádu javov ovplyvňujúcich niekoľko transkripčných faktorov, DNA viažucich proteínov a korekčných ciest DNA, čo vedie k poruche bunkového cyklu.
Farmakodynamické účinky
Ukázalo sa, že trabektedín vyvíja antiproliferatívnu in vitro a in vivo činnosť proti celému radu línií ľudských nádorových buniek a experimentálnych nádorov, vrátane malignít ako je sarkóm, rakovina prsníka, nemalobunečný pľúcny karcinóm, rakovina vaječníkov a melanóm.
Vyšetrenia elektrokardiogramu (ECG)
V placebom kontrolovanej QT/QTc štúdii, trabektedín neproloval QTc interval u pacientov s
pokročilými pevnými nádormi.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť trabektedínu v liečbe sarkómu mäkkého tkaniva vychádza z randomizovanej skúšky u pacientov s miestne pokročilým alebo metastatickým lipo- alebo leiomyosarkómom, ktorých choroba pokročila alebo sa znovu zhoršila po liečbe prinajmenšom antracyklínmi a ifosfamidom. Pri tejto skúške bol trabektedín podávaný buď pri 1,5 mg/m2 ako 24-hodinová vnútrožilová infúzia každé 3 týždne alebo pri 0,58 mg/m2 týždenne ako 3-hodinová vnútrožilová infúzia po 3 týždne v 4-týždennom cykle. Protokolovo špecifikovaná konečná analýza času do zlepšenia (TTP) preukázala 26,6 % zníženie relatívneho rizika progresie u pacientov liečených v skupine 24-hod. q3týž. [pomer rizika (hazard ratio, HR) = 0,734; interval spoľahlivosti (CI): 0,554–0,974]. Stredné hodnoty TTP boli 3,7 mesiacov (CI: 2,1–5,4 m.) v skupine 24-hod. q3týž. a 2,3 mesiaca (CI: 2,0–3,5 m.) v skupine
3-hod. qtýž. (p = 0,0302). V celkovom prežití (overall survival, OS) neboli zistené významné rozdiely. Stredné OS pri režime 24-hod. q3týž. bolo 13,9 mesiacov (CI: 12,5–18,6) a 60,2 % pacientov bolo nažive po 1 roku (CI: 52,0–68,5 %).
Dodatočné údaje o účinnosti sú k dispozícii z 3 jednorazových skúšok fázy II s podobnými populáciami liečenými pri rovnakom režime. Tieto skúšky vyhodnotili celkove 100 pacientov s lipo- a leiomyosarkómom a 83 pacientov s inými typmi sarkómu.
Výsledky z rozšíreného prístupového programu pre pacientov s STS (štúdia ET743-SAR-3002) ukazujú, že u 903 osôb, u ktorých sa vyhodnocoval čas celkového prežitia (OS), bola stredná doba
prežitia 11,9 mesiacov (95 % CI: 11,2; 13,8). Stredná doba prežitia podľa typu nádoru na základe histológie bola 16,2 mesiacov [95 % CI: 14,1; 19,5] pre osoby s leiomyosarkómami a liposarkómami a 8,4 mesiacov [95 % CI: 7,1; 10,7] pre osoby s inými typmi sarkómov. Stredná doba prežitia pre osoby s liposarkómami bola 18,1 mesiacov [95 % CI: 15,0; 26,4] a pre osoby s leiomyosarkómami
16,2 mesiacov [95 % CI: 11,7; 24,3].
Z randomizovanej štúdie fázy III s aktívnou kontrolou skúmajúcej trabektedín v porovnaní
s dakarbazínom (štúdia ET743-SAR-3007) sú k dispozícii ďalšie údaje o účinnosti u pacientov liečených na neresekovateľný alebo metastatický lipo- alebo leiomyosarkóm, ktorí boli v minulosti liečení minimálne režimom obsahujúcim antracyklín a ifosfamid alebo režimom obsahujúcim antracyklín a jedným ďalším režimom cytotoxickej chemoterapie. Pacienti v skupine liečenej trabektedínom museli pred každou infúziou trabektedínu dostať intravenóznu injekciu dexametazónu 20 mg. Celkovo bolo 384 pacientov randomizovaných do skupiny liečenej trabektedínom [1,5 mg/m2 každé 3 týždne (q3týždne 24-h)] a 193 pacientov do skupiny liečenej dakarbazínom (1 g/m2 každé
3 týždne). Priemerný vek pacientov bol 56 rokov (rozsah 17 až 81 rokov), 30 % boli muži, 77 % belosi, 12 % Afroameričania a 4 % Ázijci. Pacienti v skupine liečenej trabektedínom dostali priemerne 4 a v skupine liečenej dakarbazínom dostali priemerne 2 cykly liečby. Primárnym parametrom účinnosti v štúdii bolo celkové prežitie (OS), ktoré zahŕňalo 381 úmrtí (66 % všetkých randomizovaných pacientov): 258 (67,2 %) úmrtí v skupine liečenej trabektedínom a 123 (63,7 %) úmrtí v skupine liečenej dakarbazínom (HR 0,927 [95 % IS: 0,748; 1,150; p = 0,4920]). Záverečná analýza nepreukázala významný rozdiel v priemernom prežití. Sledovanie počas 21,2 mesiaca viedlo k priemeru 13,7 mesiaca (95 % IS: 12,2; 16,0) v skupine liečenej trabektedínom a 13,1 mesiaca [95 % IS: 9,1; 16,2] v skupine liečenej dakarbazínom. Hlavné sekundárne parametre sú zhrnuté ďalej v tabuľke:
Výsledky účinnosti zo štúdie ET743-SAR-3007
| Parametre / Populáciaštúdie | Trabektedín | Dakarbazín | Pomer rizík / Pomer pravdepodobnosti | phodnota |
| Primárny parameter | n = 384 | n = 193 | ||
| Celkové prežitie, n (%) | 258 (67,2 %) | 123 (63,7%) | 0,927 (0,748-1,150) | 0,4920 |
| Sekundárny parameter | n = 345 | n = 173 | ||
| PFS(mesiace; 95 % IS) | 4,2 | 1,5 | 0,55 (0,44; 0,70) | < 0,0001 |
| ORR, n (%);Pomer pravdepodobnosti(95 % IS) | 34 (9,9 %) | 12 (6,9 %) | 1,47 (0,72; 3,2) | 0,33 |
| DOR(mesiace; 95 % IS) | 6,5 | 4,2 | 0,47 (0,17; 1,32) | 0,14 |
| CBR, n (%);Pomer pravdepodobnosti(95 % IS) | 34,2 % | 18,5 % | 2,3 (1,45; 3,7) | < 0,0002 |
Ďalšie údaje o účinnosti pochádzajú z randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdie fázy II
[JapicCTI-121850], ktorá bola realizovaná na japonských pacientoch so sarkómom asociovaným s translokáciou (TRS), pričom najčastejšie sa vyskytoval myxoidný guľatobunkový liposarkóm (n = 24), synoviálny sarkóm (n = 18), mezanchymálny chondrosarkóm (n = 6) a extraskeletálny Ewingov sarkóm/PNET, alveolárny sarkóm mäkkých častí, alveolárny rabdomyosarkóm
a svetlobunkový sarkóm (každý n = 5). Štúdia hodnotila účinnosť a bezpečnosť trabektedínu
v porovnaní s najlepšou podpornou liečbou (BSC) v druhej línii alebo v neskoršej liečbe u pacientov s pokročilým TRS, ktorí nereagovali na štandardnú chemoterapiu alebo ju netolerovali. Pacienti dostávali trabektedín v dávke 1,2 mg/m2 odporúčanej pre japonských pacientov [1,2 mg/m2 raz za
-
týždne (q3wk 24-h)]. Celkovo bolo do štúdie zaradených 76 japonských pacientov, z čoho 73 bolo zaradených do súboru pre konečnú analýzu. Primárnym hodnotiacim parametrom štúdie bola hodnota PFS (prežívanie bez progresie), kde sa ukázalo štatisticky významné zlepšenie v prospech trabektedínu v porovnaní s BSC [HR = 0,07; 95 % CI: 0,03–0,16; p < 0,0001], s mediánom PFS
v skupine liečenej trabektedínom na úrovni 5,6 mesiaca [95 % CI: 4,1–7,5] a v skupine BSC na úrovni 0,9 mesiaca [95 % CI: 0,7–1,0]. Sekundárne hodnotiace parametre zahŕňali objektívnu odpoveď, ktorá sa analyzovala na základe kritériá RECIST a Choi. Pri použití kritéria RECIST bola hodnota ORR
u pacientov liečených trabektedínom na úrovni 3 (8,1 %; 95 % CI: 1,7–21,9 %) a 0 (0%, 95 % CI: 0,0–9,7 %) u pacientov liečených najlepšou podpornou starostlivosťou, zatiaľ čo hodnota CBR bola 24 (64,9 %, 95 % CI: 47,5–79,9 %), resp. 0 (0 %, 95 % CI: 0,0–9,7 %). Pri použití kritéria Choi bola
hodnota ORR u pacientov liečených trabektedínom 4 (10,8 %; 95 % CI: 3,0–25,4 %) a 0 (0 %, 95 % CI: 0,0–9,7 %) u pacientov liečených najlepšou podpornou starostlivosťou, zatiaľ čo hodnota CBR bola 7 (18,9 %, 95 % CI: 8,0–35,2 %) resp. 0 (0 %, 95 % CI: 0,0–9,7 %).
Účinnosť kombinácie trabektedín/PLD v liečbe relabovaného ovariálneho karcinómu je založená na ET743-OVA-301, t.j. randomizovanej štúdii fázy 3 s 672 pacientami, ktorí dostali buď trabektedín (1,1 mg/m2) a PLD (30 mg/m2) každé 3 týždne alebo PLD (50 mg/m2) každé 4 týždne. Primárna analýza prežitia bez progresie (progression free survival, PFS) sa uskutočnila u 645 pacientov s merateľným ochorením a bola podrobená nezávislej rádiologickej revízii. Liečba v skupine s kombináciou viedla k 21 % zníženiu rizika progresie ochorenia v porovnaní so samotným PLD (HR = 0,79; CI: 0,65–0,96, p = 0,0190). Sekundárne analýzy PFS a miery odpovede uprednostňujú
tiež skupinu s kombinovanou liečbou. Výsledky hlavných analýz účinnosti sú zhrnuté v dole uvedenej
tabuľke:
Analýzy účinnosti z ET743-OVA-301
Trabektedín + PLD PLD Riziko / pomer pravdepodobnosti phodnota Prežitie bez progresie Nezávislá rádiologická revízia,merateľné ochorenie* n = 328 n = 317 Stredná hodnota PFS (95 % CI) (mesiace) 7,3 (5,9–7,9) 5,8 (5,5–7,1) 0,79 (0,65–0,96) 0,0190a 12 mesačný PFS pomer (95 % CI) (%) 25,8 (19,7–32,3) 18,5 (12,9–24,9) Nezávislá onkologická revíziavšetci randomizovaní n = 336 n = 335 Stredná hodnota PFS (95 % CI) (mesiace) 7,4 (6,4–9,2) 5,6 (4,2–6,8) 0,72 (0,60–0,88) 0,0008a Celkové prežitie (Konečná analýza n = 522 príhod) Všetci randomizovaní n = 337 n = 335 Stredná hodnota OS (95 % CI) (mesiace) 22,2 (19,3–25,0) 18,9 (17,1–21,5) 0,86 (0,72–1,02) 0,0835a Celkové prežitie v platina-senzitívnej populácii (konečná analýza n=316 príhod) n = 218 n = 212 Stredná hodnota OS (95 % CI)(mesiace) 27,0 (24,1–31,4) 24,1 (20,9–25,9) 0,83 (0,67–1,04) 0,1056a Celkový podiel s odozvou (ORR) Nezávislá rádiologická revíziavšetci randomizovaní n = 337 n = 335 ORR (95 % CI) (%) 27,6 (22,9–32,7) 18,8 (14,8–23,4) 1,65 (1,14–2,37) 0,0080b *Analýza primárnej účinnosti
a Log rank test
b Fisherov test
Podľa nezávislej onkologickej revízie mali pacienti s intervalom bez platiny (platinum-free interval, PFI) < 6 mesiacov (35 % v skupine s kombináciou trabektedín + PLD a 37 % v skupine s PLD) podobné PFS v oboch skupinách so strednou hodnotou PFS 3,7 mesiacov v oboch skupinách (HR = 0,89; CI: 0,67–1,20). U pacientov s PFI ≥ 6 mesiacov (65 % v skupine s kombináciou trabektedín + PLD a 63 % v skupine s PLD) bola stredná hodnota PFS 9,7 mesiacov v skupine s kombináciou trabektedín + PLD v porovnaní so 7,2 mesiacmi skupine s PLD monoterapiou (HR = 0,66; CI: 0,52–0,85).
Podľa koncovej analýzy bol účinok kombinácie trabektedín + PLD verzus PLD osamotený na celkové
prežitie očividnejší u pacientov s PFI ≥ 6 mesiacov (platina senzitívna populácia 27,0 vs.
24,1 mesiacov, HR = 0,83; CI: 0,67–1,04) ako u pacientov s PFI < 6 mesiacov (platina rezistentná populácia 14,2 vs 12,4 mesiacov, HR = 0,92; CI: 0,70–1,21).
Benefit v OS s kombináciou trabektedín plus PLD nebol efekt subsekventnej terapie, ktorá bola
balancovaná medzi dvoma líniami liečby.
V multivariačných analýzach vrátane PFI bol účinok liečby na celkové prežitie štatisticky významný uprednostňujúc kombináciu trabektedín + PLD nad PLD osamotený (všetci randomizovaní,
p = 0,0285; platina senzitívna populácia, p = 0,0319).
Medzi liečebnými skupinami neboli v celkových meradlách kvality života nájdené žiadne štatisticky
významné rozdiely.
Kombinácia trabektedín + PLD pri relabovanom ovariálnom karcinóme bola tiež hodnotená
v klinickej štúdii ET743-OVC-3006 vo fáze 3, v ktorej boli ženy s ovariálnym karcinómom po zlyhaní druhého režimu s obsahom platiny randomizované do skupiny s trabektedínom (1,1 mg/m2) a skupiny s PLD (PLD (30 mg/m2) podávaným každé 3 týždne alebo PLD (50 mg/m2) podávaným každé
-
týždne. Účastníčky štúdie museli byť citlivé na platinu (PFI ≥ 6 mesiacov) po prvom režime
s obsahom platiny a mať úplnú alebo čiastočnú odpoveď na chemoterapiu založenú na platine druhej línie (bez obmedzení PFI), čo znamená, že tieto pacientky mohli byť citlivé na platinu (PFI ≥ 6 mesiacov) alebo rezistentné voči platine (PFI < 6 mesiacov) po druhom režime s obsahom platiny.
Ako stanovila post hoc analýza, 42 % účastníčok bolo rezistentných voči platine (PFI < 6 mesiacov) po poslednom režime s obsahom platiny.
Primárny koncový ukazovateľ štúdie ET743-OVC-3006 bol OS a sekundárne koncové ukazovatele
zahŕňali PFS a ORR. Štúdia bola navrhnutá tak, aby do nej bolo zaradených približne 670 pacientok
s cieľom pozorovať 514 úmrtí na účely detekcie HR 0,78 pre OS so silou 80 % na obojstrannej úrovni významnosti 0,05 v rámci dvoch plánovaných analýz OS: priebežná (60 % alebo 308/514 úmrtí)
a záverečná analýza (514 úmrtí). Na žiadosť nezávislej komisie pre monitorovanie údajov (IDMC, Independent Data Monitoring Committee) boli vykonané dve skoré neplánované analýzy zbytočnosti. Po druhej analýze zbytočnosti vykonanej pri 45 % plánovaných udalostí (232/514 úmrtí) odporučila komisia IDMC ukončiť klinickú štúdiu z dôvodu (1) zbytočnosti primárnej analýzy OS a (2) nadmerného rizika na základe nerovnováhy nežiaducich udalostí, ktoré neboli v prospech kombinácie trabektedín + PLD. Pri predčasnom ukončení štúdie bola u 9 % (52/572 liečených) účastníčok ukončená liečba, u 45 % (260/576 randomizovaných) účastníčok bolo ukončené následné sledovanie a 54 % (310/576 randomizovaných) účastníčok bolo cenzurovaných z hodnotenia OS, čo zabránilo spoľahlivým odhadom koncových ukazovateľov PFS a OS.
Nie sú k dispozícii údaje porovnávajúce trabektedín + PLD s režimom založeným na platine
u pacientok citlivých na platinu.
Pediatrická populácia
Do štúdie SAR-2005 fáza I-II bolo zaradených celkom 50 pediatrických pacientov s rabdomyosarkómom, Ewingovým sarkómom alebo sarkómom mäkkého tkaniva nerabdomyosarkómového typu. Osem pacientov sa liečilo s dávkou 1,3 mg/m2 a 42 s dávkou
1,5 mg/m2. Trabektedín sa podával ako 24-hodinová intravenózna infúzia každých 21 dní. U štyridsiatich pacientov sa odozva dala v plnej miere vyhodnotiť. Pozorovala sa jedna centrálne potvrdená čiastočná odozva (partial response, PR): celkový podiel s odozvou: 2,5 % CI 95 % (0,1 % – 13,2 %). PR bola u pacienta s alveolárnym rabdomyosarkómom. Odozva trvala 6,5 mesiaca. Pre Ewingov sarkóm a NRSTS sa nezistila žiadna odozva [RR: 0 % CI 95 % (0 % – 30,9 %)]. Traja pacienti dosiahli ustálené ochorenie (jeden s rabdomyosarkómom po 15 cykloch, jeden so sarkómom buniek svalových vretienok po 2 cykloch a jeden s Ewingovým sarkómom po 4 cykloch).
Nežiaduce reakcie zahrňovali reverzibilné zvýšenie pečeňových enzýmov a hematologické javy; boli hlásené aj horúčka, infekcia, dehydratácia a trombóza/embólia.
Distribúcia
Systemická expozícia po intravenóznom podaní ako infúzia so stálou rýchlosťou je dávkovo proporčná pri dávkach až do 1,8 mg/m2 vrátane. Farmakokinetický profil trabektedínu je konzistentný s viacoddielovým dispozičným modelom.
Trabektedín po vnútrožilovom podaní prejavuje vysoký zjavný objem distribúcie konzistentný
s rozsiahlou väzbou na tkanivový a plazmový proteín (94 až 98 % trabektedínu v plazme je viazaných na proteín). Distribučný objem pri stacionárnom stave trabektedínu u ľudských subjektov presahuje 5000 l.
Biotransformácia
Cytochróm P450 3A4 je hlavný izozým cytochrómu P450 zodpovedným za oxidačný metabolizmus trabektedínu pri klinicky relevantných koncentráciách. K metabolizmu môžu prispievať i ďalšie enzýmy P450. Trabektedín neindikuje ani neinhibituje hlavné enzýmy cytochrómu P450.
Eliminácia
Renálna eliminácia nezmeneného trabektedínu u človeka je nízka (menej ako 1 %). Terminálny polčas je dlhý (populačná hodnota terminálnej populačnej fázy: 180 hod.). Po dávke rádiom značeného trabektedínu podávaného pacientom s rakovinou je fekálne stredné (SD) izolovanie celkovej rádioaktivity 58 % (17 %) a urinárne stredne (SD) izolovanie je 5,8 % (1,73 %). Na základe populačného odhadu plazmatického klírensu u trabektedínu (30,9 l/hod.) a pomeru krvi/plazmy (0,89) je klírens trabektedínu vo všetkej krvi zhruba 35 l/hod. Táto hodnota je zhruba polovičnou hodnotou toku ľudskej hepatickej krvi. Preto sa dá pomer extrakcie trabektedínu považovať za mierny.
Medzipacientská variabilita populačného odhadu u plazmatického klírensu trabektedínu bola 49 % a medzipacientská variabilita bola 28 %.
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že keď sa liek podáva v kombinácii s PLD, plazmatický klírens trabektedínu poklesol o 31 %; farmakokinetika PLD v plazme nebola súbežným podaním trabektedínu ovplyvnená.
Osobitné skupiny pacientov
Farmakokinetická analýza populácie naznačila, že plazmatický klírens trabektedínu nie je ovplyvnený vekom (rozsah 19–83 rokov), pohlavím, celkovou telesnou hmotnoťou (v rozpätí 36 až 148 kg) alebo plochou povrchu tela (v rozpätí 0,9 až 2,8 m2).
Populačná analýza farmakokinetiky preukázala, že plazmatické koncentrácie trabektedínu pozorované
v japonskej populácii na úrovni dávky 1,2 mg/m2 boli ekvivalentné hodnotám dosiahnutým u nejaponskej západnej populácie na úrovni 1,5 mg/m².
Porucha funkcie obličiek
Neexistuje žiadny relevantný vplyv renálnej funkcie meranej klírensom kreatinínu na farmakokinetiku trabektedínu v rozsahu hodnôt (≥ 30,3 ml/min.) prítomných u pacientov zahrnutých do klinických štúdií. Žiadne údaje nie sú k dispozícii u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 30,3 ml/min.
Nízke izolovanie (< 9 % u všetkých študovaných pacientov) celkovej rádioaktivity v moči po jedinej dávke trabektedínu značeného 14C naznačuje, že poškodenie obličiek má nepatrný vplyv na elimináciu trabektedínu alebo jeho metabolitov.
Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku trabektedínu sa posudzoval u 15 pacientov s rakovinou pri dávkach v rozsahu od 0,58 do 1,3 mg/m2 podávaných ako 3-hodinová infúzia. Expozícia trabektedínu normalizovaná na geometrický priemer dávky (AUC) sa zvýšila o 97 % (90 % IS: 20 %, 222 %) u 6 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (sérové hladiny bilirubínu sa zvýšili z 1,5 až 3 x ULN a hladina aminotransferáz (AST alebo ALT) sa zvýšila < 8 x ULN) po podaní jednej dávky trabektedínu 0,58 mg/m2 (n = 3) alebo 0,9 mg/m2 (n = 3) v porovnaní s 9 pacientmi s normálnou funkciou pečene po podaní jednej dávky trabektedínu 1,3 mg/m2 (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - Trabectedin 1 mg
Sacharóza
Dihydrogenfosforečnan draselný Kyselina fosforečná (pre úpravu pH) Hydroxid draselný (pre úpravu pH)
Trabectedin Accord sa nesmie miešať ani riediť inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Neotvorené injekčné liekovky
Trabectedin Accord 0,25 mg
24 mesiacov
Trabectedin Accord 1 mg
24 mesiacov Po príprave
Bola preukázaná chemická a fyzikálna stálosť počas 30 hodín pri teplote od 20 ºC do 25 ºC a od 2 ºC do 8 ºC.
Z mikrobiologického hľadiska by mal byť pripravený roztok okamžite nariedený a použitý. Ak nie je okamžite nariedený a použitý, je doba a podmienky aktívneho skladovania pred použitím pripraveného produktu zodpovednosťou užívateľa a normálne by nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 ºC – 8 ºC, pokiaľ príprava neprebehne v riadených a overených aseptických podmienkach.
Po zriedení
Bola preukázaná chemická a fyzikálna stálosť počas 30 hodín pri teplote do 25 ºC.
Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ spôsob otvorenia/rekonštitúcie/riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, má sa liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, je doba a podmienky uchovávania po otvorení pred použitím lieku zodpovednosťou užívateľa.
Uchovávajte v chladničke (2 ºC – 8 ºC).
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
Trabectedin Accord 0,25 mg
Injekčná liekovka zo skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy a hliníkovým tesnením s tmavo-modrým plastovým krytom obsahujúca 0,25 mg trabektedínu.
Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.
Trabectedin Accord 1 mg
Injekčná liekovka zo skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy a hliníkovým tesnením s tmavo-modrým plastovým krytom obsahujúca 1 mg trabektedínu.
Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava na intravenóznu infúziu
Trabectedin Accord sa pred intrevenóznou infúziou musí rekonštituovať a ďalej nariediť. Pri príprave infúzneho roztoku je potrebné dodržať príslušné aseptické postupy (pozri Pokyny na rekonštitúciu a na riedenie).
Keď sa Trabectedin Accord používa v kombinácii s PLD, intravenózny katéter sa musí dobre opláchnuť 50 mg/ml (5 %) infúznym roztokom glukózy po podaní PLD a pred podaním lieku Trabectedin Accord. Použitie iných diluentov ako je 50 mg/ml (5 %) infúzny roztok glukózy môže pri preplachovaní tejto linky spôsobiť zrážanie PLD (presné inštrukcie o zaobchádzaní s liekom nájdete v Súhrne charakteristických vlastností pre PLD)
Pokyny na prípravu
Trabectedin Accord 0,25 mg
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 0,25 mg trabektedínu sa rozpustí v 5 ml sterilnej vody na injekcie. Získaný roztok má koncentráciu 0,05 mg/ml a je iba na jednorazové použitie.
Na vstreknutie 5 ml sterilnej vody na injekcie do injekčnej liekovky sa používa injekčná striekačka. Injekčnú liekovkou sa musí potriasať do úplného rozpustenia. Pripravený roztok vedie k číremu, bezfarebnému alebo až slabo žltému roztoku, v podstate bez viditeľných častíc.
Tento pripravený roztok obsahuje 0,05 mg/ml trabektedínu. Vyžaduje si ďalšie riedenie a je iba na jednorazové použitie.
Trabectedin Accord 1 mg
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 1 mg trabektedínu sa rozpustí v 20 ml sterilnej vody na injekcie. Získaný roztok má koncentráciu 0,05 mg/ml a je iba na jednorazové použitie.
Na vstreknutie 20 ml sterilnej vody na injekcie do injekčnej liekovky sa používa injekčná striekačka. Injekčnú liekovkou sa musí potriasať do úplného rozpustenia. Pripravený roztok vedie k číremu, bezfarebnému alebo až slabo žltému roztoku, v podstate bez viditeľných častíc.
Tento pripravený roztok obsahuje 0,05 mg/ml trabektedínu. Vyžaduje si ďalšie riedenie a je iba na jednorazové použitie.
Pokyny na riedenie
Pripravený roztok sa musí riediť infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %). Požadovaný objem musí byť vypočítaný nasledovne:
Objem (ml) = BSA (m2) x individuálna dávka (mg/m2)
0,05 mg/ml
BSA = Body Surface Area (povrchová plocha tela)
Ak sa podanie uskutoční cez centrálny venózny katéter, príslušné množstvo pripraveného roztoku treba odobrať z injekčnej liekovky a pridať do infúzneho vrecka obsahujúceho ≥ 50 ml rozpúšťadla (infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)), s koncentráciou trabektedínu v infúznom roztoku ≤ 0,030 mg/ml.
Ak nie je centrálny venózny prístup možný a ak sa musí použiť periférny venózny katéter, pripravený roztok sa musí pridať do infúzneho vrecka obsahujúceho ≥ 1 000 ml riedidla (infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)).
Parenterálne roztoky treba pred podaním vizuálne kontrolovať, či neobsahujú častice. Keď je infúzia pripravená, musí sa okamžite podať.
Pokyny na manipuláciu a likvidáciu
Trabectedin Accord je cytotoxický protirakovinový liek, a rovnako ako u ostatných potenciálne toxických zlúčenín, musí sa pri manipulácii s ním zachovávať opatrnosť. Treba dodržovať postupy pre správnu manipuláciu a likvidáciu cytotoxických liekov. Personál musí byť zaškolený o správnych postupoch pri príprave a riedení tohto lieku a počas prípravy a riedení musí mať na sebe ochranný odev, vrátane masky, okuliarov a rukavíc. Tehotné pracovníčky musia byť z práce s týmto liekom vylúčené.
Náhodný styk s pokožkou, očami alebo sliznicami je potrebné okamžite ošetriť veľkým množstvom
vody.
Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi trabektedínom a sklenenými fľašami typu I, polyvinylchloridovými (PVC) a polyetylénovými (PE) vreckami a hadičkami, polyizoprénovými rezervoármi a titánovými implantabilnými systémami vaskulárneho prístupu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami pre cytotoxické lieky.