Ibandronic Acid Accord 3 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06 Mechanizmus účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov

bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje s aktiváciou osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšeného kostného obratu u žien po menopauze smerom k úrovni pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej resorpcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí, spôsobenej stratov funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich)

potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná resorpcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.

Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny dôkaz poruchy mineralizácie kostí, ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Každodenné aj intermitentné (s predĺženými intervalmi bez podania dávky) dlhodobé podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť každodenného aj intermitentného podávania s 9 – 10-týždňovými intervalmi bez podania dávky kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej sa preukázala účinnosť kyseliny ibandrónovej proti fraktúram.

Na zvieracích modeloch kyselina ibandrónová spôsobila biochemické zmeny, ktoré poukazujú na inhibíciu kostnej resorpcie v závislosti od dávky, vrátane supresie biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných N-telopeptidov kolagénneho typu I (NTX)) v moči.

Každodenné aj intermitentné (s 9 – 10-týždňovými intervalmi bez podania dávky na štvrťrok) perorálne dávky ako aj intravenózne dávky kyseliny ibandrónovej u žien po menopauze spôsobili biochemické zmeny poukazujúce na inhibíciu kostnej resorpcie v závislosti od dávky.

Intravenózna injekcia kyseliny ibandrónovej znížila hladiny sérového C-telopeptidu alfa reťazca kolagénu I. typu (CTX) v priebehu 3 – 7 dní od začiatku liečby a znížila hladiny osteokalcínu

v priebehu 3 mesiacov.

Po skončení liečby dochádza k návratu k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej resorpcie, ktoré sa vyskytovali pred liečbou v súvislosti s postmenopauzálnou osteoporózou.

Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze s dávkami perorálnej kyseliny ibandrónovej v dávke 2,5 mg denne a intermitentnými intravenóznymi dávkami až do 1 mg každé tri mesiace, dokázalo normálnu kvalitu kostí, bez náznaku poruchy mineralizácie kostí. Očakávané zníženie kostného obratu, kosti normálnej kvality a neprítomnosť poruchy mineralizácie sa pozorovali aj po dvoch rokoch liečby injekciou kyseliny ibandrónovej v dávke 3 mg.

Klinická účinnosť

Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Kyselina ibandrónová v dávke 3 mg injekcia každé 3 mesiace

Hustota kostnej hmoty (BMD)

V dvojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16550) so zameraním na dôkaz rovnocennej účinnosti u žien po menopauze (1 386 žien vo veku 55 – 80 rokov)

s osteoporózou (východiskové T-skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako -2,5SD) sa dokázalo, že kyselina ibandrónová v dávke 3 mg intravenózna injekcia, podávaná každé 3 mesiace, je najmenej rovnako účinná ako perorálne podávaná kyselina ibandrónová v dávke 2,5 mg denne. Bolo to dokázané v primárnej analýze po prvom roku liečby, aj v konfirmačnej analýze po dvoch rokoch liečby (tabuľka 2).

Primárna analýza údajov zo štúdie BM 16550 po jednom roku a potvrdzujúca analýza po 2 rokoch nepreukázali nižšiu účinnosť dávkovacej schémy s dávkou 3 mg vo forme injekcie každé 3 mesiace v porovnaní s dávkovacou schémou s dávkou 2,5 mg denne podávanou perorálne, pokiaľ ide

o priemerné zvýšenia BMD v driekovej chrbtici, bedrovej oblasti, femorálnom krčku a trochanteri (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD od východiskových hodnôt v driekovej chrbtici, bedrovej oblasti, femorálnom krčku a trochanteri po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16550.

V prospektívne plánovanej analýze sa okrem toho dokázalo, že kyselina ibandrónová v dávke 3 mg vo forme injekcie každé 3 mesiace je účinnejšia ako perorálna forma kyseliny ibandrónovej v dávke 2,5 mg denne z hľadiska zvýšenia BMD v driekovej chrbtici po jednom roku, p < 0,001 a po dvoch rokoch, p < 0,001.

Stanovením BMD v driekovej oblasti po 1 roku liečby, BMD sa zvýšila alebo udržala (t.j. pacienti reagovali na liečbu) u 92,1 % pacientov, ktorí dostali 3 mg v injekcii každé tri mesiace v porovnaní s 84,9 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p = 0,002). Po 2 rokoch liečby sa BMD

v driekovej chrbtici zvýšila alebo udržala u 92,8 % pacientov, ktorí dostali 3 mg v injekcii a u 84,7 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p = 0,001).

Pokiaľ ide o BMD v bedrovej oblasti po jednom roku, na liečbu reagovalo 82,3 % pacientov, ktorí dostali 3 mg v injekcii každé tri mesiace v porovnaní so 75,1 % pacientov, ktorí užívali perorálne

2,5 mg denne (p = 0,02). Po 2 rokoch liečby sa BMD v bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala u 85,6 % pacientov, ktorí dostali 3 mg v injekcii a u 77,0 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne

(p = 0,004).

Podiel pacientov, u ktorých sa po jednom roku BMD v driekovej chrbtici aj bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala, bol 76,2 % v skupine s dávkou 3 mg v injekcii každé 3 mesiace a 67,2 % v skupine

s perorálnou dávkou 2,5 mg denne (p = 0,007). Po dvoch rokoch toto kritérium splnilo 80,1 % pacientov v skupine s dávkou 3 mg v injekcii každé 3 mesiace a 68,8 % pacientov v skupine

s perorálnou dávkou 2,5 mg denne (p = 0,001).

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné zníženia sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých hodnotených časových obdobiach. V 12. mesiaci bola stredná hodnota relatívnych zmien od východiskovej hodnoty –58,6 % pre schému s dávkou 3 mg vo forme intravenóznej injekcie každé 3 mesiace a –62,6 % pre schému

s perorálnou dávkou 2,5 mg denne. Okrem toho sa zistilo, že na liečbu reagovalo (t.j. zníženie o

≥ 50 % od východiskovej hodnoty) 64,8 % pacientov, ktorí dostali 3 mg v injekcii každé 3 mesiace v porovnaní so 64,9 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne. Zníženie sérových hladín CTX

sa udržalo viac ako 2 roky, pričom v oboch skupinách na liečbu reagovala viac ako polovica pacientov.

Na základe výsledkov štúdie BM 16550 sa očakáva, že kyselina ibandrónová v dávke 3 mg vo forme intravenóznej injekcie, podávaná každé 3 mesiace, je prinajmenšom rovnako účinná v prevencii zlomenín ako schéma s perorálnou dávkou 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne.

Kyselina ibandrónová v dávke 2,5 mg tablety raz denne

V úvodnej trojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola vyhodnocovaná kyselina ibandrónová pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a intermitentných perorálnych dávkach 20 mg, ktoré sa použili ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie nalačno po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD

v driekovej chrbtici v rozmedzí od 2 do 5SD nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T- skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali jednu až štyri bežné fraktúry stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená

u 2 928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandróvej 2,5 mg sa prejavil štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001).

Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa

nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok na fraktúry sa udržiaval počas trvania štúdie. V priebehu času sa nepozoroval žiaden náznak nižšieho účinku.

Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % po 3 rokoch (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odrážala štatisticky významná redukcia straty telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou sa ďalej stanovil na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali východiskovu hodnotu BMD T-skóre v driekovej chrbtici nižšiu ako –2,5 (tabuľka 4). Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a pozorovalo sa v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali východiskovu hodnotu BMD T-skóre v driekovej chrbtici nižšiu ako –2,5

V celej populácii pacientov v štúdii MF4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej

podskupiny (s hodnotami BMD T-skóre vo femorálnom krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69 %

Denná perorálna liečba v dávke 2,5 mg kyseliny ibandrónovej mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD v driekovej chrbtici počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 %

v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste krčku femorálnej kosti

v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.

Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad CTX v moči a sérový osteokalcín) preukázali očakávanú supresiu až na hladiny pred menopauzou a maximálna supresia sa dosiahla v období

3 – 6 mesiacov používania 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne.

Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej resorpcie sa pozorovala skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou v dávke 2,5 mg.

Pediatická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)

Kyselina ibandrónová nebola skúmaná v pediatrickej populácii, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov.

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie u zvierat aj u ľudí.

Plazmatické koncentrácie kyseliny ibandrónovej sa po intravenóznom podaní 0,5 mg až 6 mg zvyšujú úmerne dávke.

Absorpcia

Neaplikovateľné Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zjavný terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 – 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteín v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách kyseliny ibandrónovej), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Biotransformácia

Nie je k dispozícii žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná. Eliminácia

Kyselina ibandrónová sa eliminuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 – 50 % u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami.

Rozsah pozorovaných zjavných polčasov je široký, zdanlivý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší,

rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Včasné plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 – 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) činí 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom odráža vychytávanie liečiva kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pohlavie

Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o chovanie kyseliny ibandrónovej v organizme, nie je k dispozícii žiadny dôkaz klinicky významných nteretnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi. Je k dispozícii málo údajov

o pacientoch afrického pôvodu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek je lineárne úmerný klírensu kreatinínu (CLcr).

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou renálnou insuficienciou (CLcr rovný alebo väčší ako 30/min) nie je potrebné upraviť dávku.

Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou renálnou funkciou a celkový klírens kyseliny ibandrónovej

u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg kyseliny ibandrónovej pacientom so závažným stupňom renálnej insuficiencie poklesol celkový klírens o 67 %, renálny klírens o 77 % a nerenálny klírens o 50 %, avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície.

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom so závažnou renálnou insuficienciou (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny

ibandrónovej u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze bola stanovená len u malého počtu pacientov liečených hemodialýzou, a z tohto dôvodu farmakokinetika kyseliny ibandrónovej

u pacientov, ktorí nepodstupujú hemodialýzu, nie je známa. Vzhľadom k tomu, že k dispozícii sú len obmedzené údaje, kyselina ibandrónová sa nemá používať u všetkých pacientov s renálnym ochorením v terminálnej fáze.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s hepatálnou insuficienciou. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je

metabolizovaná, ale je vylučovaná obličkami a absorbovaná v kostiach. Preto u pacientov s hepatálnou insuficienciou nie je potrebné upraviť dávku.

Starší pacienti (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Keďže funkcia obličiek sa vekom zhoršuje, je to jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy (pozri časť porucha funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u pacientov vo veku menej ako 18 rokov.

hlorid sodný

kyselina octová, ľadová trihydrát octanu sodného voda na injekcie

Injekčný roztok kyseliny ibandrónovej sa nesmie miešať s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo s inými intravenózne podávanými liekmi.

3 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Naplnené injekčné striekačky vyrobené z bezfarebného skla, opatrené šedou piestovou gumovou zátkou a hrotom piestu, obsahujú 3 ml injekčného roztoku.

Balenia obsahujú 1 naplnenú injekčnú striekačku a 1 injekčnú ihlu alebo 4 naplnené injekčné striekačky a 4 injekčné ihly.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Ak sa má liek podať do existujúcej intravenóznej linky, infúzny roztok sa má obmedziť buď

na izotonický roztok alebo na 50 mg/ml (5 %) roztok glukózy. Platí to aj pre roztoky používané na prepláchnutie krídielkového adaptéra a iných pomôcok.

Všetok nepoužitý injekčný roztok, injekčnú striekačku a injekčnú ihlu majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

Pri použití a likvidácii injekčných striekačiek a ďalších ostrých predmetov sa majú dôsledne dodržať nasledovné body:

• Injekčné ihly a injekčné striekačky sa nemajú znovu použiť.

• Všetky injekčné ihly a injekčné striekačky po použití dajte do nádoby na ostré predmety (nádoba odolná proti prerezaniu).

• Nádobu uchovávajte mimo dosahu detí.

• Nádobu na ostré predmety nedávajte do bežného odpadu.

• Naplnenú nádobu zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami alebo podľa pokynov svojho lekára.