Voriconazole SaneXcel
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Voriconazole 200 mg
Vorikonazol je širokospektrálne triazolové antimykotikum s nasledujúcimi indikáciami u dospelých a detí vo veku od 2 rokov:
Liečba invazívnej aspergilózy.
Liečba kandidémie u pacientov bez neutropénie.
Liečba flukonazol-rezistentných závažných invazívnych kandidóz (vrátane C. krusei).
Liečba závažných mykóz vyvolaných rodmi Scedosporium spp. a Fusarium spp.
Voriconazole SaneXcel je primárne určený pacientom s progresívnymi, potenciálne život
ohrozujúcimi infekciami.
Profylaxia invazívnych mykotických infekcií u vysoko rizikových pacientov s alogénnou
transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
Dávkovanie
Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú monitorovať
a upraviť, ak je to potrebné, pred začatím a počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.4).
Voriconazole SaneXcel sa odporúča podávať rýchlosťou maximálne 3 mg/kg/hod počas 1 až 3 hodín.
Počas liečby vorikonazolom sa odporúča monitorovať hladiny liečiva. Vorikonazol je tiež dostupný ako 50 mg a 200 mg filmom obalené tablety. Liečba
Dospelí
Liečba sa musí začať nasycovacou dávkou buď intravenóznym alebo perorálnym vorikonazolom, aby sa prvý deň dosiahli plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu. Na základe vysokej biologickej dostupnosti po perorálnom podaní (96 %; pozri časť 5.2) je možný prechod
z intravenózneho na perorálny spôsob podania, ak je to klinicky indikované. Podrobné informácie o odporúčaných dávkach sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| Intravenózne | Perorálne | ||
| Pacienti s hmotnosťou40 kg a vyššou* | Pacienti s hmotnosťou nižšou ako 40 kg* | ||
| Režim pri nasycovacejdávke(prvých 24 hodín) | 6 mg/kg každých12 hodín | 400 mg každých 12 hodín | 200 mg každých 12 hodín |
| Udržiavacia dávka(po prvých 24 hodinách) | 4 mg/kg dvakrát denne | 200 mg dvakrát denne | 100 mg dvakrát denne |
∗ Vzťahuje sa to tiež na pacientov vo veku 15 rokov a starších.
Dĺžka trvania liečby
Dĺžka trvania liečby má byť čo najkratšia, v závislosti od klinickej a mykologickej odpovede pacienta. Pri dlhodobej expozícii vorikonazolu viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje starostlivé zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické údaje na stanovenie bezpečnosti intravenózne podávaného hydroxypropylbetadexu pri dlhodobej liečbe sú obmedzené (pozri časť 5.2).
Úprava dávky (dospelí)
Ak pacient nie je schopný tolerovať intravenóznu liečbu dávkou 4 mg/kg dvakrát denne, znižuje sa
dávka na 3 mg/kg dvakrát denne.
Ak pacient nereaguje adekvátne na liečbu, možno udržiavaciu dávku zvýšiť na 300 mg dvakrát denne pri perorálnom podaní. U pacientov s hmotnosťou do 40 kg sa môže perorálna dávka zvýšiť na
150 mg dvakrát denne.
Ak pacient nie je schopný tolerovať liečbu zvýšenou dávkou, znižuje sa perorálna dávka postupne po 50 mg na udržiavaciu dávku 200 mg dvakrát denne (alebo 100 mg dvakrát denne u pacientov do
40 kg).
V prípade použitia na profylaxiu, pozri informácie nižšie.
Deti (vo veku 2 až < 12 rokov) a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou (vo veku 12 až 14
rokov a < 50 kg)
Vorikonazol sa má dávkovať ako u detí, pretože títo mladí dospievajúci môžu metabolizovať
vorikonazol skôr ako deti, než ako dospelí. Odporúčaný dávkovací režim je nasledovný:
| Intravenózne | Perorálne | |
| Režim pri nasycovacej dávke(prvých 24 hodín) | 9 mg/kg každých 12 hodín | Neodporúča sa |
| Udržiavacia dávka | 8 mg/kg dvakrát denne | 9 mg/kg dvakrát denne |
| (po prvých 24 hodinách) | (maximálna dávka 350 mg dvakrát denne) |
Poznámka: Na základe analýzy farmakokinetiky v populácii 112 imunokompromitovaných
pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich vo
veku 12 až < 17 rokov.
Odporúča sa začať liečbu intravenóznym režimom a perorálny režim sa má zvážiť len po významnom klinickom zlepšení. Je potrebné poznamenať, že intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne
2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.
Všetci ostatní dospievajúci (vo veku od 12 do 14 rokov a ≥ 50 kg; od 15 do 17 rokov bez ohľadu na telesnú hmotnosť)
Vorikonazol sa má dávkovať ako u dospelých.
Úprava dávkovania (Deti [2 až < 12 rokov] a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou [12 až
14 rokov a < 50 kg])
Ak je odpoveď pacienta na liečbu nedostatočná, intravenózna dávka sa môže zvýšiť v prírastkoch
-
1 mg/kg. Ak pacient nie je schopný liečbu tolerovať, znížte intravenóznu dávku v úbytkoch
-
1 mg/kg.
Použitie u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou
sa neskúmalo (pozri časti 4.8 a 5.2).
Profylaxia u dospelých a detí
S profylaxiou sa má začať v deň transplantácie a môže sa podávať až do 100 dní. Profylaxia má byť čo najkratšia v závislosti od rizika vzniku invazívnej mykotickej infekcie (invasive fungal infection, IFI) definovaného neutropéniou alebo imunosupresiou. Len v prípade pretrvávajúcej imunosupresie alebo choroby spôsobenej reakciou štepu proti hostiteľovi (graft versus host disease, GvHD) sa
s profylaxiou môže pokračovať až do 180 dní po transplantácii (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaný režim dávkovania pri profylaxii je rovnaký ako pri liečbe v príslušných vekových
skupinách.
Pozri tabuľky s liečbou vyššie.
Dĺžka trvania profylaxie
Bezpečnosť a účinnosť používania vorikonazolu viac ako 180 dní sa v klinických skúšaniach dostatočne neskúmali.
Používanie vorikonazolu v profylaxii viac ako 180 dní (6 mesiacov) vyžaduje starostlivé zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické údaje na stanovenie bezpečnosti intravenózne podávaného hydroxypropylbetadexu pri dlhodobej liečbe sú obmedzené (pozri časť 5.2).
Nasledujúce pokyny platia pre liečbu, ako aj pre profylaxiu
Úprava dávkovania
V prípade nedostatočnej účinnosti alebo nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa pri použití
v profylaxii neodporúčajú úpravy dávky. V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík (pozri časti 4.4 a 4.8).
Úpravy dávkovania v prípade súbežného podávania
Rifabutín alebo fenytoín možno podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg intravenózne dvakrát denne, pozri časti 4.4 a 4.5.
Efavirenz sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu zníži o 50 %, t. j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, dávka efavirenzu sa má upraviť na pôvodnú hodnotu (pozri časti 4.4 a 4.5).
Staršie osoby
U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) dochádza k akumulácii intravenózneho vehikula, hydroxypropylbetadexu. Vorikonazol sa má týmto pacientom podávať v perorálnej forme s výnimkou, keď po posúdení miery rizika a prínosu pre
pacienta vychádza intravenózna aplikácia ako prospešnejšia. U týchto pacientov sa majú dôsledne
sledovať hladiny sérového kreatinínu a pri ich vzostupe sa má zvážiť zmena liečby na perorálnu (pozri časť 5.2). Použitie u pacientov, ktorí nepodstupujú hemodialýzu, sa neodporúča.
Vorikonazol je hemodialyzovaný s klírensom 121 ml/min. Štvorhodinová hemodialýza neodstráni adekvátne množstvo vorikonazolu, aby bol dôvod na úpravu dávkovania.
Intravenózne vehikulum, hydroxypropylbetadex, je hemodialyzované s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.
Porucha funkcie pečene
Odporúča sa dodržať štandardný dávkovací režim so zachovaním nasycovacej dávky, ale udržiavacia dávka vorikonazolu u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou cirhózou pečene (trieda A a B podľa Childa-Pugha) sa má znížiť na polovicu (pozri časť 5.2).
Vorikonazol sa neskúmal u pacientov s ťažkou chronickou cirhózou pečene(trieda C podľa Childa-Pugha.
Sú dostupné obmedzené údaje o bezpečnosti používania vorikonazolu u pacientov s abnormálnymi výsledkami hepatálnych funkčných testov (aspartátaminotransferáza (AST), alanínaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (ALP) alebo celkový bilirubín > 5-násobok hornej hranice normálu).
Liečba vorikonazolom sa spája so zvýšenými hodnotami hepatálnych funkčných testov a klinickými prejavmi hepatálneho poškodenia, ako je žltačka, a preto sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie
pečene môže podávať len v tom prípade, keď prínos pre pacienta preváži potenciálne riziko. Pacientov
s ťažkou poruchou funkcie pečene treba starostlivo monitorovať na liekovú toxicitu (pozri časť 4.8).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť vorikonazolu u detí vo veku do 2 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti
dostupné údaje sú opísané v časti 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Klinické údaje na stanovenie bezpečnosti intravenózne podávaného hydroxypropylbetadexu u detí do 2 rokov sú obmedzené.
Spôsob podávania
Voriconazole SaneXcel sa musí pred podaním vo forme intravenóznej infúzie rekonštituovať
a nariediť (pozri časť 6.6). Nie je určený na podanie vo forme bolusovej injekcie.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, chinidínom alebo ivabradínom, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu spôsobiť predĺženie QTc intervalu a zriedkavý výskyt arytmie typu torsades de pointes (pozri
časť 4.5).
Súbežné podávanie s rifampicínom, karbamazepínom, fenobarbitalom a ľubovníkom bodkovaným, pretože tieto lieky pravdepodobne signifikantne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg jedenkrát denne alebo vyššími je kontraindikované, lebo efavirenz v týchto dávkach významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých osôb. Vorikonazol tiež významne zvyšuje plazmatické
koncentrácie efavirenzu (pozri časť 4.5, nízke dávky pozri v časti 4.4).
Súbežné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (400 mg a viac dvakrát denne), lebo ritonavir v tejto dávke významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých osôb (pozri časť 4.5, nízke dávky pozri v časti 4.4).
Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (ergotamín, dihydroergotamín), ktoré sú substrátmi CYP3A4, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu viesť k ergotizmu (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so sirolimom, pretože vorikonazol pravdepodobne signifikantne zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimu (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie vorikonazolu s naloxegolom, substrátom CYP3A4, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie naloxegolu môžu vyvolať príznaky z vysadenia opioidov (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie vorikonazolu s tolvaptánom, pretože silné inhibítory CYP3A4, ako napríklad vorikonazol, významne zvyšujú plazmatickú koncentráciu tolvaptánu (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie vorikonazolu s lurazidónom, pretože významné zvýšenie expozície lurazidónu má
potenciál závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s venetoklaxom na začiatku a počas fázy titrácie dávky venetoklaxu, pretože je pravdepodobné, že vorikonazol významne zvýši plazmatické koncentrácie venetoklaxu a zvýši riziko syndrómu z rozpadu nádoru (pozri časť 4.5).
Hypersenzitivita
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní vorikonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azoly (pozri
tiež časť 4.8).
Dĺžka liečby
Intravenózna liečba nemá trvať dlhšie ako 6 mesiacov (pozri časť 5.3).
Kardiovaskulárny systém
Vorikonazol bol spájaný s predĺžením QTc intervalu. U pacientov liečených vorikonazolom, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ako napr. kardiotoxická chemoterapia v anamnéze, kardiomyopatia, hypokaliémia a súbežne boli liečení liekmi, ktoré k týmto stavom mohli prispieť, sa vyskytli zriedkavé prípady poruchy rytmu charakteru torsades de pointes. Vorikonazol sa musí opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré zvyšujú riziko arytmií, ako sú:
-
vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu,
-
kardiomyopatia, zvlášť keď je prítomné srdcové zlyhávanie,
-
sínusová bradykardia,
-
prítomné symptomatické arytmie,
-
súbežne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Poruchy elektrolytov, ako napr. hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú monitorovať a upravovať, ak je to potrebné, pred začatím alebo počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.2). U zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná štúdia, ktorá skúmala vplyv jednotlivých dávok vorikonazolu až po štvornásobok bežnej dennej dávky na QTc interval. U žiadnej z osôb nebol zistený interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms (pozri časť 5.1).
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou, zahrňujúce prevažne začervenanie kože a nauzeu, sa pozorovali počas intravenóznej aplikácie vorikonazolu. Podľa závažnosti príznakov sa má zvážiť prerušenie liečby (pozri časť 4.8).
Hepatotoxicita
V klinických štúdiách sa počas liečby vorikonazolom vyskytli prípady závažných hepatálnych reakcií (vrátane hepatitídy, cholestázy a fulminantného hepatálneho zlyhania vrátane úmrtí pacientov).
Prípady hepatálnych reakcií sa zaznamenali primárne u pacientov s ťažkým základným ochorením (prevažne hematologické malignity). Prechodné hepatálne reakcie, vrátane hepatitídy a žltačky, sa vyskytli u pacientov bez ďalších identifikovateľných rizikových faktorov. Porucha funkcie pečene bola po prerušení liečby zvyčajne reverzibilná (pozri časť 4.8).
Monitorovanie funkcie pečene
U pacientov liečených vorikonazolom sa musí dôkladne monitorovať výskyt hepatotoxicity. Klinický manažment má zahŕňať laboratórne vyhodnocovanie funkcie pečene (konkrétne AST a ALT) na
začiatku liečby vorikonazolom a minimálne raz týždenne počas prvého mesiaca liečby. Liečba má trvať čo najkratšie, ak však pokračuje na základe posúdenia pomeru medzi prínosom a rizikom (pozri časť 4.2), frekvenciu monitorovania možno znížiť na raz mesačne, ak nedošlo k zmenám
v hepatálnych funkčných testoch.
Ak sa hodnoty hepatálnych funkčných testov výrazne zvýšia, liečba vorikonazolom sa má prerušiť, pokiaľ lekárske posúdenie pomeru prínosu a rizika neodôvodní pokračovanie liečby.
Monitorovanie funkcie pečene sa musí vykonávať ako u detí, tak aj u dospelých.
Závažné kožné nežiaduce reakcie
-
Fototoxicita
Užívanie vorikonazolu je spojené aj s fototoxicitou, vrátane reakcií ako sú pehy, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfýria. Existuje potenciálne zvýšené riziko kožných
reakcií/toxicity pri súbežnom používaní s látkami vyvolávajúcimi fotosenzitivitu (napr.
metotrexát atď.). Odporúča sa, aby sa všetci pacienti vrátane detí počas liečby vorikonazolom
vyhýbali expozícii priamemu slnečnému svetlu a používali prostriedky ako ochranný odev
a krém na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom (sun protection factor, SPF).
-
Skvamocelulárny karcinóm kože (squamous cell carcinoma of the skin, SCC)
Počas liečby bol u pacientov hlásený skvamocelulárny karcinóm (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby), pričom niektorí z nich v minulosti hlásili fototoxické reakcie. Ak sa objaví fototoxická reakcia, má sa uskutočniť konzultácia s viacerými špecialistami. Má sa zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom a použitie alternatívnych antimykotík a pacienta treba
poslať dermatológovi. Ak sa v používaní vorikonazolu pokračuje, má sa systematicky
a pravidelne vykonávať dermatologické vyhodnotenie, aby sa umožnila včasná detekcia
a manažment premalígnych lézií. Liečba vorikonazolom sa musí ukončiť, ak sa zistia premalígne kožné lézie alebo skvamocelulárny karcinóm (pozri časť nižšie pod Dlhodobá liečba).
-
Závažné kožné nežiaduce reakcie
Pri použití vorikonazolu boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN) a liekovú reakciu s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systematic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. V prípade výskytu vyrážky má byť pacient dôsledne monitorovaný a pri progresii kožných lézií sa musí liečba vorikonazolom ukončiť.
Nežiaduce udalosti týkajúce sa nadobličiek
U pacientov dostávajúcich azoly vrátane vorikonazolu boli hlásené reverzibilné prípady insuficiencie nadobličiek. U pacientov dostávajúcich azoly so súbežne podávanými kortikosteroidmi alebo bez nich bola hlásená insuficiencia nadobličiek. U pacientov dostávajúcich azoly bez kortikosteroidov je
insuficiencia nadobličiek spojená s priamou inhibíciou steroidogenézy azolmi. U pacientov
užívajúcich kortikosteroidy môže s vorikonazolom súvisiaca CYP3A4 inhibícia ich metabolizmu viesť
k nadmernému množstvu kortikosteroidov a supresii nadobličiek (pozri časť 4.5). U pacientov
dostávajúcich vorikonazol súbežne s kortikosteroidmi bol tiež hlásený Cushingov syndróm
s následnou insuficienciou nadobličiek alebo bez nej.
Pacienti, ktorí sa dlhodobo liečia vorikonazolom a kortikosteroidmi (vrátane inhalačných kortikosteroidov, napr. budezonidu a intranazálnych kortikosteroidov), majú byť počas aj po ukončení liečby vorikonazolom dôkladne sledovaní kvôli dysfunkcii kôry nadobličiek (pozri časť 4.5). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť, ak sa u nich objavia prejavy a príznaky prejavy Cushingovho syndrómu alebo insuficiencie nadobličiek.
Dlhodobá liečba
Pri dlhodobej expozícii (liečba alebo profylaxia) viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje starostlivé
zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a lekári majú preto zvážiť potrebu obmedziť expozíciu vorikonazolu (pozri časti 4.2 a 5.1).
V súvislosti s dlhodobou liečbou vorikonazolom bol hlásený skvamocelulárny karcinóm kože (vrátane
kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby) (pozri časť 4.8).
Neinfekčná periostitída so zvýšenými hladinami fluoridu a alkalickej fosfatázy boli hlásené u pacientov s transplantátmi. Ak sa u pacienta vyvíja bolesť kostry a rádiologické nálezy sú
kompatibilné s periostitídou, má sa zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom po konzultácii s viacerými
špecialistami (pozri časť 4.8).
Nežiaduce účinky na zrak
Boli hlásené dlhotrvajúce nežiaduce účinky na zrak, vrátane zahmleného videnia, optickej neuritídy a papiloedému (pozri časť 4.8).
Nežiaduce účinky na obličky
U ťažko chorých pacientov sa počas liečby vorikonazolom pozorovalo akútne renálne zlyhanie.
Pacienti liečení vorikonazolom pravdepodobne súbežne užívali aj nefrotoxické lieky a zároveň trpeli ochoreniami potenciálne vedúcimi ku zníženiu renálnych funkcií (pozri časť 4.8).
Monitorovanie renálnych funkcií
Pacientov treba monitorovať s cieľom odhaliť vývoj poruchy obličkových funkcií. Monitorovanie má
zahŕňať posudzovanie laboratórnych parametrov, predovšetkým koncentrácie sérového kreatinínu.
Monitorovanie funkcií pankreasu
Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi vzniku akútnej pankreatitídy (napr. nedávna chemoterapia, transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) majú byť počas liečby vorikonazolom dôkladne monitorovaní. V takomto klinickom prípade je vhodné zvážiť monitorovanie hladín sérovej amylázy alebo lipázy.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný u pediatrických pacientov vo veku 2 roky alebo starších. V pediatrickej populácii sa pozorovala vyššia frekvencia zvýšenia hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8).
Hepatálne funkcie sa musia monitorovať ako u detí, tak aj u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek môže byť biologická dostupnosť po perorálnom podaní obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.
-
Závažné kožné nežiaduce reakcie (vrátane SCC)
Frekvencia výskytu fototoxických reakcií je vyššia v pediatrickej populácii. Keďže sa hlásil vývoj smerom k SCC, v tejto populácii pacientov sa vyžadujú prísne opatrenia na fotoprotekciu. U detí, u ktorých sa objavia poškodenia spôsobené vplyvom slnečného žiarenia, ako sú napr.
lentigá alebo pehy, sa odporúča vyhýbanie sa slnku a dermatologické sledovanie, dokonca aj po
ukončení liečby.
Profylaxia
V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (hepatotoxicita, závažné kožné reakcie vrátane fototoxicity a SCC, závažné alebo dlhodobé poruchy zraku a periostitída), sa musí zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom a použitie alternatívnych antimykotík.
Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín fenytoínu pri jeho súbežnom podávaní s vorikonazolom. Súbežnému podávaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; substrát a inhibítor CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu s efavirenzom sa má dávka vorikonazolu zvýšiť na 400 mg
každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2, 4.3
a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií glasdegibu a zvýšenie rizika predĺženia QTc (pozri časť 4.5). Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa časté sledovanie EKG.
Inhibítory tyrozínkinázy (substrát CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu s inhibítormi tyrozínkinázy metabolizovanými prostredníctvom
CYP3A4 sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií inhibítorov tyrozínkinázy a rizika
nežiaducich účinkov. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa znížiť dávku inhibítora
tyrozínkinázy a dôkladné klinické sledovanie (pozri časť 4.5).
Rifabutín (silný induktor CYP450)
Pri súbežnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča starostlivé monitorovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich účinkov (napr. uveitídy). Súbežnému podávaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)
Súbežnému podávaniu vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denne) sa treba vyhnúť, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že vorikonazol
signifikantne zvýši koncentrácie everolimu. V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by poskytovali odporúčania na dávkovanie v takejto situácii (pozri časť 4.5).
Metadón (substrát CYP3A4)
Časté monitorovanie nežiaducich reakcií a toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc, sa odporúča pri jeho súbežnom podávaní s vorikonazolom, keďže sa hladiny metadónu po súbežnom podaní s vorikonazolom zvýšili. Môže sa vyžadovať zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).
Krátkodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)
Zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo účinkujúcich opiátov, ktoré majú podobnú štruktúru ako alfentanil a metabolizujú sa prostredníctvom CYP3A4 (napr. sufentanil), sa má zvážiť pri ich súbežnom podávaní s vorikonazolom (pozri časť 4.5). Keďže pri súbežnom podávaní alfentanilu s vorikonazolom je polčas alfentanilu 4-násobne predĺžený a v nezávislej publikovanej
štúdii viedlo súbežné použitie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej hodnoty AUC0-∞
fentanylu, môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich účinkov spojených s opiátmi (vrátane
dlhšieho obdobia monitorovania respiračných funkcií).
Dlhodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)
Zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo účinkujúcich opiátov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (napr. hydrokodónu) sa má zvážiť pri ich súbežnom podávaní s vorikonazolom. Môže byť
potrebné časté monitorovanie nežiaducich účinkov spojených s opiátmi (pozri časť 4.5).
Flukonazol (inhibítor CYP2C9, CYP 2C19 a CYP3A4)
Súbežné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu Cmax a AUCτ vorikonazolu u zdravých osôb. Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by mohli eliminovať tento účinok, neboli stanovené. Monitorovanie nežiaducich účinkov spojených s vorikonazolom sa odporúča, ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole (pozri časť 4.5).
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 88,74 mg sodíka na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 4,44 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Maximálna denná dávka tohto lieku pre dospelú osobu zodpovedá 18,64 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu sodíka.
Voriconazole SaneXcel je považovaný za liek s vysokým obsahom sodíka. Musí sa to vziať do úvahy
najmä u pacientov na diéte s nízkym obsahom soli.
Hydroxypropylbetadex
U detí mladších ako 2 roky môže nižšia glomerulárna funkcia chrániť pred renálnou toxicitou, ale môže viesť k vyšším koncentráciám cyklodextrínov v krvi.
U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou dysfunkciou sa môže vyskytnúť akumulácia
cyklodextrínov.
Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4
a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie vorikonazolu a existuje možnosť, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450, hlavne pri látkach
metabolizovaných CYP3A4, keďže vorikonazol je silným inhibítorom CYP3A4, aj keď nárast AUC je závislý od substrátu (pozri tabuľku nižšie).
Ak nie je špecifikované inak, interakčné štúdie sa uskutočnili u zdravých dospelých mužov,
s opakovaným dávkovaním perorálneho vorikonazolu 200 mg dvakrát denne až do rovnovážneho
stavu. Tieto výsledky sú dôležité pre iné populácie pacientov a iné cesty podania.
Vorikonazol sa má opatrne podávať pacientom súbežne liečeným liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Tam, kde prichádza do úvahy tiež možnosť, že vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid, pimozid a ivabradín), je ich súbežné podávanie kontraindikované (pozri nižšie
a časť 4.3).
Tabuľka interakcií
Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (jedenkrát denne ako
„QD“, dvakrát denne ako „BID“, trikrát denne ako „TID“ a neurčené ako „ND“). Smer šípky pre
každý farmakokinetický parameter je založený na 90 % intervale spoľahlivosti pomeru geometrických priemerov, ktorý je v rozmedzí (↔), nižšie (↓) alebo vyššie (↑) ako interval 80 – 125 %. Hviezdička (*) naznačuje obojsmernú interakciu. AUCτ, AUCt a AUC0-∞ predstavuje plochu pod krivkou
v dávkovacom intervale, od času nula do času detekovateľného merania a od času nula do nekonečna. Interakcie v tabuľke sú uvedené v nasledovnom poradí: kontraindikácie, tie ktoré vyžadujú úpravu dávky a starostlivé klinické a/alebo biologické sledovanie a nakoniec tie, ktoré nepredstavujú
významnú farmakokinetickú interakciu, ale môžu byť klinicky významné v tejto terapeutickej oblasti.
| Liek[Mechanizmus interakcie] | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidín, terfenadín a ivabradín [substráty CYP3A4] | Zvýšené plazmatickékoncentrácie týchto liekov môžu vyvolať predĺženie QTca zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci táto interakcia saneskúmala. | Kontraindikované (pozričasť 4.3) |
| Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty (zahŕňajú okrem iného: fenobarbital, mefobarbital)[silné induktory CYP450] | Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty pravdepodobne významneznižujú plazmatické koncentrácievorikonazolu, hoci táto interakcia sa neskúmala. | Kontraindikované (pozričasť 4.3) |
| Efavirenz (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) [induktor CYP450; CYP3A4 inhibítor a substrát]Efavirenz 400 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 200 mg BID*Efavirenz 300 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID* | Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Vorikonazol Cmax ↓ 61 % Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %V porovnaní s efavirenzom 600 mg QD,Efavirenz Cmax ↔Efavirenz AUCτ ↑ 17 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↑ 23 % Vorikonazol AUCτ ↓ 7 % | Použitie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg QD alebo vyššími je kontraindikované (pozri časť 4.3).Vorikonazol môže byť súbežne podávanýs efavirenzom, ak udržiavacia dávka vorikonazolu je zvýšená na 400 mg BIDa dávka efavirenzu znížená na 300 mg QD. Keď sa ukončí liečba vorikonazolom, úvodná dávka efavirenzu sa má obnoviť (pozri časť 4.2a 4.4). |
| Námeľové alkaloidy (zahŕňajúokrem iného: ergotamína dihydroergotamín) [substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie námeľových alkaloidov a vediek ergotizmu, hoci táto interakcia sa neskúmala. | Kontraindikované (pozričasť 4.3) |
| Lurazidón[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobnevýznamne zvyšuje plazmatickékoncentrácie lurazidónu, hoci táto interakcia sa neskúmala. | Kontraindikované (pozričasť 4.3) |
| Naloxegol[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobnevýznamne zvyšuje plazmatickékoncentrácie naloxegolu, hoci táto interakcia sa neskúmala. | Kontraindikované (pozričasť 4.3) |
| Liek[Mechanizmus interakcie] | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Rifabutín[silný induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (súbežne podávanýs vorikonazolom 350 mg BID)*300 mg QD (súbežne podávanýs vorikonazolom 400 mg BID)* | Vorikonazol Cmax ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %Rifabutín Cmax ↑ 195 %Rifabutín AUCτ ↑ 331 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑ 87 % | Súbežnému používaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhnúť, pokiaľ prínos nepreváži riziko. Udržiavacia dávka vorikonazolu sa môže zvýšiť na 5 mg/kg intravenózne BID alebo z 200 mg na 350 mgperorálne BID (100 mg na 200 mg perorálne BIDu pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg) (pozri časť 4.2).Pri súbežnom podávaní s vorikonazolom sa odporúča starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazua nežiaducich účinkov rifabutínu (napr. uveitída). |
| Rifampicín (600 mg QD)[silný induktor CYP450] | Vorikonazol Cmax ↓ 93 % Vorikonazol AUCτ ↓ 96 % | Kontraindikované (pozričasť 4.3) |
| Ritonavir (inhibítor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4]Vysoká dávka (400 mg BID)Nízka dávka (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax a AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 %Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓13 % Vorikonazol Cmax ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 % | Súbežné podávanie vorikonazolu a vysokých dávok ritonaviru (400 mg a vyššie BID) je kontraindikované (pozri časť 4.3).Súbežnému podávaniu vorikonazolu a nízkej dávky ritonaviru (100 mg BID) sa treba vyhýbať,pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta odôvodní použitievorikonazolu. |
| Ľubovník bodkovaný[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (súbežne podávanýs vorikonazolom 400 mg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanej štúdii,Vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59 % | Kontraindikované (pozričasť 4.3) |
| Tolvaptán[substrát CYP3A] | Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie tolvaptánu, hoci táto interakcia sa neskúmala. | Kontraindikované (pozričasť 4.3) |
| Liek[Mechanizmus interakcie] | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Venetoklax[substrát CYP3A] | Vorikonazol pravdepodobnevýznamne zvyšuje plazmatické koncentrácie venetoklaxu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Súbežné podávanie vorikonazolu je kontraindikované na začiatku a počas fázy titrácie dávkyvenetoklaxu (pozri časť 4.3). Počas stáleho denného dávkovania venetoklaxu jepotrebné znížiť dávkuvenetoklaxu podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností lieku. Odporúča sadôkladné sledovanie prejavov toxicity. |
| Flukonazol (200 mg QD) [inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4] | Vorikonazol Cmax ↑ 57 % Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND | Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by odstránili tento účinok, sa nestanovili. Ak sa vorikonazolpoužíva následne po flukonazole, odporúča sa sledovanienežiaducich reakcií súvisiacichs vorikonazolom. |
| Fenytoín[substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (súbežne podávanýs vorikonazolom 400 mg BID)* | Vorikonazol Cmax ↓ 49 %Vorikonazol AUCτ ↓ 69 %Fenytoín Cmax ↑ 67 % Fenytoín AUCτ ↑ 81 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↑ 34 % Vorikonazol AUCτ ↑ 39 % | Súbežnému používaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhýbať, pokiaľ prínos neprevýši riziko. Odporúča sa starostlivé sledovanie plazmatických hladín fenytoínu.Fenytoín sa môže podávaťsúbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg i.v. BID alebo z 200 mg na 400 mg perorálne BID, (100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientovs hmotnosťou nižšou ako 40 kg)(pozri časť 4.2). |
| Letermovir[induktor CYP2C9 a CYP2C19] | Vorikonazol Cmax ↓ 39 % Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44 % Vorikonazol C12 ↓ 51 % | Ak sa nedá vyhnúť súbežnémupodávaniu vorikonazolus letermovirom, sledujte, činedochádza k strate účinnostivorikonazolu. |
| Glasdegib[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie glasdegibu a zvyšuje riziko predĺženia QTc, hoci sa tátointerakcia neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa častésledovanie EKG (pozri časť 4.4). |
| Liek[Mechanizmus interakcie] | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Inhibítory tyrozínkinázy(zahŕňajú okrem iného: axitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dazatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie inhibítorov tyrozínkinázy metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnémupoužívaniu, odporúča sa redukciadávky inhibítora tyrozínkinázy a dôkladné klinické sledovanie (pozri časť 4.4). |
| AntikoagulanciáWarfarín (30 mg jednorazovádávka, súbežne podávanýs vorikonazolom 300 mg BID)[substrát CYP2C9]Iné perorálne kumaríny (zahŕňajú okrem iného: fenprokumon, acenokumarol)[substráty CYP2C9 a CYP3A4] | Maximálne zvýšenieprotrombínového času bolo približne 2-násobnéVorikonazol môže zvyšovaťplazmatické koncentráciekumarínov, ktoré môžu vyvolať zvýšenie protrombínového času, hoci táto interakcia sa neskúmala táto interakcia sa neskúmala. | Odporúča sa starostlivésledovanie protrombínového časualebo iných vhodnýchantikoagulačných testov a dávka antikoagulancií sa má podľa toho upraviť. |
| Ivakaftor[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie ivakaftoru a tak aj riziko zvýšených nežiaducich účinkov,hoci sa táto interakcia neskúmala. | Odporúča sa zníženie dávkyivakaftoru. |
| Benzodiazepíny[substráty CYP3A4]Midazolam (0,05 mg/kg i.v., jednorazová dávka)Midazolam (7,5 mg perorálne, jednorazová dávka)Iné benzodiazepíny (zahŕňajú okrem iného: triazolam, alprazolam) | V nezávislej publikovanej štúdii, AUC0-∞ midazolamu ↑ 3,7-násobneV nezávislej publikovanej štúdii, Cmax midazolamu ↑ 3,8-násobne AUC0-∞ midazolamu ↑ 10,3-násobne.Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie benzodiazepínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4a spôsobuje predĺžený sedatívny účinok, hoci táto interakcia sa neskúmala. | Je potrebné zvážiť zníženiedávky benzodiazepínov. |
| Liek[Mechanizmus interakcie] | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Imunosupresíva[substráty CYP3A4]Sirolimus (2 mg jednorazová dávka)Everolimus[tiež substrát P-gp]Cyklosporín(u stabilizovaných príjemcovtransplantovanej obličky užívajúcich chronickúcyklosporínovú liečbu)Takrolimus (0,1 mg/kg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanej štúdii, Sirolimus Cmax ↑ 6,6-násobne Sirolimus AUC0--∞ ↑ 11-násobneVorikonazol pravdepodobnevýznamne zvyšuje plazmatické koncentrácie everolimu, hoci táto interakcia sa neskúmala.Cyklosporín Cmax ↑ 13 % Cyklosporín AUCτ ↑ 70 %Takrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 % | Súbežné podávanie vorikonazolu a sirolimu je kontraindikované (pozri časť 4.3).Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimom sa neodporúča, keďže sa predpokladá, ževorikonazol významne zvyšuje koncentrácie everolimu (pozri časť 4.4).Na začiatku liečbyvorikonazolom u pacientov už liečených cyklosporínom sa odporúča, aby sa dávkacyklosporínu znížila na polovicua hladina cyklosporínu sadôkladne sledovala. Zvýšené hladiny cyklosporínu boli spojené s nefrotoxicitou.Pri vysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby.Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených takrolimom saodporúča, aby sa dávka takrolimu znížila na tretinu pôvodnej dávky a hladina takrolimu sa dôkladnesledovala. Zvýšené hladinytakrolimu boli spojenés nefrotoxicitou. Pri vysadení vorikonazolu sa musia starostlivo |
| sledovať hladiny takrolimu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby. | ||
| Dlhodobo pôsobiace opiáty[substráty CYP3A4]Oxykodón (10 mg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanej štúdii, Oxykodón Cmax ↑ 1,7-násobne Oxykodón AUC0-∞ ↑ 3,6-násobne | Je potrebné zvážiť zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo pôsobiacich opiátov metabolizovaných CYP3A4 (napr. hydrokodón). Môže byť nevyhnutné časté sledovanienežiaducich účinkov spojených s opiátmi. |
| Liek[Mechanizmus interakcie] | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Metadón (32 – 100 mg QD)[substrát CYP3A4] | R-metadón (aktívny) Cmax ↑ 31 % R-metadón (aktívny) AUCτ ↑47 %S-metadón Cmax ↑ 65 %S-metadón AUCτ ↑ 103 % | Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicityspojených s metadónom, vrátanepredĺženia QTc. Môže byť potrebné zníženie dávkymetadónu. |
| Nesteroidové antiflogistiká (NSA)[substráty CYP2C9]Ibuprofén (400 mg jednorazová dávka)Diklofenak (50 mg jednorazová dávka) | S-Ibuprofén Cmax ↑ 20 %S-Ibuprofén AUC0-∞ ↑ 100 %Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 % | Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojenej s NSA. Môže byťpotrebné zníženie dávky NSA. |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibítor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4] | Omeprazol Cmax ↑ 116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Vorikonazol Cmax ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 %Iné inhibítory protónovej pumpy, ktoré sú substrátmi CYP2C19, môžu byť tiež inhibované vorikonazolom a môžu mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov. | Neodporúča sa úprava dávkyvorikonazolu.Na začiatku liečbyvorikonazolom u pacientovužívajúcich dávky omeprazolu 40 mg alebo vyššie sa odporúča znížiť dávku omeprazolu na polovicu. |
| Perorálne kontraceptíva* [substrát CYP3A4; inhibítor CYP2C19]Noretisterón/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Etinylestradiol Cmax ↑ 36 % Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisterón Cmax ↑ 15 % Noretisterón AUCτ ↑ 53 % Vorikonazol Cmax ↑ 14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 % | Okrem nežiaducich účinkov spojených s vorikonazolom sa odporúča sledovanie ajnežiaducich reakcií spojenýchs perorálnymi kontraceptívami. |
| Krátkodobo pôsobiace opiáty[substráty CYP3A4]Alfentanil (20 μg/kg jednorazovádávka, so súbežným naloxonom)Fentanyl (5 μg/kg jednorazovádávka) | V nezávislej publikovanej štúdii,Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6-krátV nezávislej publikovanej štúdii,Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krát | Je potrebné zvážiť zníženiedávky alfentanilu, fentanylua iných krátkodobo pôsobiacich opiátov s podobnou štruktúrou ako alfentanila metabolizovaných CYP3A4 (napr. sufentanil).Odporúča sa rozšírené a časté sledovanie respiračnej depresie a iných nežiaducich účinkovsúvisiacich s opiátmi. |
| Statíny (napr. lovastatín)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 a mohol by viesťk rabdomyolýze, hoci táto interakcia sa neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu vorikonazolu so statínmi metabolizovanými CYP3A4, je potrebné zvážiťzníženie dávky statínov. |
| Liek[Mechanizmus interakcie] | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Sulfonylmočoviny (zahŕňajú okrem iného: tolbutamid, glipizid, glyburid) [substráty CYP2C9] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie sulfonylmočovín a spôsobuje hypoglykémiu, hoci tátointerakcia sa neskúmala. | Odporúča sa starostlivésledovanie glukózy v krvi. Jepotrebné zvážiť zníženie dávky sulfonylomočovín. |
| Alkaloidy z rodu Vinca (zahŕňajúokrem iného: vinkristín a vinblastín)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca a vediek neurotoxicite, hoci táto interakcia sa neskúmala. | Je potrebné zvážiť zníženiedávky alkaloidov z rodu Vinca. |
| Iné inhibítory HIV proteázy (zahŕňajú okrem iného: sakvinavir, amprenavira nelfinavir)*[substráty a inhibítory CYP3A4] | Klinicky sa neskúmala. In vitroštúdie preukazujú, že vorikonazol môže inhibovať metabolizmus inhibítorov HIV proteázya metabolizmus vorikonazolumôže byť tiež inhibovanýinhibítormi HIV proteázy. | Starostlivé sledovanieakéhokoľvek výskytu toxicity liečiva a/alebo nedostatočnej účinnosti a môže byť potrebná úprava dávky. |
| Iné nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) (zahŕňajú okrem iného: delavirdín, nevirapín)* [substráty CYP3A4, inhibítory alebo induktory CYP450] | Klinicky sa neskúmala. In vitroštúdie preukazujú, žemetabolizmus vorikonazolu môže byť inhibovaný NNRTIa vorikonazol môže inhibovať metabolizmus NNRTI. Vplyv efavirenzu na vorikonazolnaznačuje, že metabolizmus vorikonazolu môže byťindukovaný NNRTI. | Starostlivé sledovanieakéhokoľvek výskytu toxicity liečiva a/alebo nedostatočnej účinnosti a môže byť potrebná úprava dávky. |
| Tretinoín[substrát CYP3A4] | Vorikonazol môže zvyšovaťkoncentrácie tretinoínua zvyšovať riziko nežiaducich reakcií (pseudotumor cerebri, hyperkalciémia), hoci sa táto interakcia neskúmala. | Odporúča sa úprava dávkovania tretinoínu počas liečby vorikonazolom a po jej ukončení. |
| Cimetidín (400 mg BID)[nešpecifický inhibítor CYP450a zvyšuje pH žalúdka] | Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 % | Žiadna úprava dávky |
| Digoxín (0,25 mg QD)[substrát P-gp] | Digoxín Cmax ↔Digoxín AUCτ ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Indinavir (800 mg TID)[inhibítor a substrát CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Makrolidové antibiotikáErytromycín (1 g BID)[inhibítor CYP3A4]Azitromycín (500 mg QD) | Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔Vplyv vorikonazolu naerytromycín alebo azitromycín nie je známy. | Žiadna úprava dávky |
| Liek[Mechanizmus interakcie] | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Mykofenolová kyselina (1 g jednorazová dávka) [substrát UDP-glukuronyltransferázy] | Mykofenolová kyselina Cmax ↔Mykofenolová kyselina AUCt ↔ | Žiadna úprava dávky |
| KortikosteroidyPrednizolón (60 mg jednorazová dávka)[substrát CYP3A4] | Prednizolón Cmax ↑ 11 % Prednizolón AUC0-∞ ↑ 34 % | Žiadna úprava dávky.Pacienti, ktorí sa dlhodobo liečiavorikonazoloma kortikosteroidmi (vrátaneinhalačných kortikosteroidov,napr. budezonidu a intranazálnychkortikosteroidov), majú byťpočas liečby vorikonazolom aj po jej ukončení dôkladne sledovaní kvôli dysfunkcii kôry nadobličiek(pozri časť 4.4). |
| Ranitidín (150 mg BID)[zvyšuje pH žalúdka] | Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Flukloxacilín[induktor CYP450] | Boli hlásené výrazne zníženékoncentrácie vorikonazolu v plazme. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnémupodávaniu vorikonazolus flukloxacilínom, monitorujte možnú stratu účinku vorikonazolu (napr. terapeutickým monitorovaním lieku); prípadne môže byťpotrebné zvýšiť dávkuvorikonazolu. |
Gravidita
Adekvátne údaje o používaní vorikonazolu počas gravidity nie sú k dispozícii.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka
nie je známe.
Vorikonazol sa nesmie používať počas gravidity, ak prínos pre matku jasne neprevažuje nad
potenciálnym rizikom pre plod.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy užívať účinné kontraceptíva.
Dojčenie
Exkrécia vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmala. Na začiatku liečby vorikonazolom sa
musí prerušiť dojčenie.
Fertilita
V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo poškodenie plodnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť
5.3).
Vorikonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže vyvolávať prechodné a reverzibilné zmeny videnia vrátane zníženej ostrosti, zmenenej/zvýšenej vizuálnej percepcie a/alebo fotofóbie. Pacienti sa musia vyhnúť potenciálne riskantným činnostiam, ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha strojov, pokiaľ pociťujú uvedené príznaky.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil vorikonazolu u dospelých je podložený integrovanou bezpečnostnou databázou s vyše 2 000 osobami (vrátane 1 603 dospelých pacientov v terapeutických skúšaniach) a ďalších 270 dospelých pacientov v skúšaniach profylaxie. Táto predstavuje heterogénnu populáciu zahŕňajúcu pacientov s hematologickými malignitami, pacientov infikovaných HIV s ezofageálnou kandidózou
a refraktérnymi mykotickými infekciami, pacientov bez neutropénie s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli poruchy zraku, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, abnormálne výsledky hepatálnych funkčných testov , respiračná tieseň a abdominálna bolesť.
Závažnosť týchto nežiaducich účinkov bola vo všeobecnosti mierneho až stredne závažného stupňa. Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely, keď sa bezpečnostné údaje analyzovali podľa veku, rasy alebo pohlavia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Vzhľadom na to, že väčšina klinických štúdií bola otvoreného typu, v nižšie uvedenej tabuľke sú
všetky nežiaduce účinky bez ohľadu na kauzalitu a ich frekvencie výskytu získané od 1 873 dospelých pacientov zo súhrnných terapeutických (1 603) a profylaktických (270) štúdií zoradené podľa tried orgánových systémov.
Kategórie frekvencie sú vyjadrené takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.
Nežiaduce účinky hlásené u pacientov dostávajúcich vorikonazol:
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | sinusitída | pseudomembra-nózna kolitída | |||
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | skvamocelulárny karcinóm (SCC) (vrátane kutánneho SCC in situ aleboBowenovej choroby)*,** | ||||
| Poruchy krvia lymfatického systému | agranulocytóza1, pancytopénia, trombocytopénia2, leukopénia, anémia | zlyhanie kostnej drene, lymfadenopatia, eozinofília | diseminovaná intravaskulárna koagulácia |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť | anafylaktoidná reakcia | |||
| Poruchy endokrinného systému | adrenálna insuficiencia, hypotyreóza | hypertyreóza | |||
| Poruchy metabolizmu a výživy | periférny edém | hypoglykémia, hypokaliémia, hyponatriémia | |||
| Psychické poruchy | depresia, halucinácie, úzkosť, insomnia, agitovanosť,stav zmätenosti | ||||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | záchvat, synkopa, tremor, hypertónia3, parestézia, somnolencia, závrat | edém mozgu, encefalopatia4, extrapyramidálna porucha5, periférna neuropatia, ataxia, hypestézia,dysgeúzia | hepatálna encefalopatia, Guillainov-Barrého syndróm, nystagmus | |
| Poruchy oka | porucha zraku6 | krvácanie do sietnice | porucha zrakového nervu7, papiloedém8, okulogyrická kríza,diplopia, skleritída, blefaritída | atrofia zrakového nervu,zákal rohovky | |
| Poruchy ucha a labyrintu | hypoakúzia, vertigo, tinitus | ||||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | supraventrikulárna arytmia, tachykardia, bradykardia | ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárne extrasystoly, ventrikulárna tachykardia, predĺžený QT interval na elektrokardiogra-me, supraventrikulárnatachykardia | torsades de pointes, kompletná atrioventriku-lárna blokáda, blokáda ramienka, nodálny rytmus | ||
| Poruchy ciev | hypotenzia, flebitída | tromboflebitída, lymfangitída | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | respiračná tieseň9 | syndróm akútnej respiračnej tiesne, pľúcny edém | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka, vracanie, bolesť brucha, nauzea | cheilitída, dyspepsia, zápcha, gingivitída | peritonitída, pankreatitída, opuchnutý jazyk, duodenitída, gastroenteritída,glositída |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | abnormálne výsledky hepatálnych funkčných testov | žltačka, cholestatická žltačka, hepatitída10 | zlyhanie pečene, hepatomegália, cholecystitída, cholelitiáza | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka | exfoliatívna dermatitída, alopécia, makulopapulózna vyrážka,pruritus, erytém, fototoxicita** | Stevensov-Johnsonov syndróm8, purpura, urtikária, alergická dermatitída, papulózna vyrážka, makulárna vyrážka, ekzém | toxická epidermálna nekrolýza8, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)8,angioedém, aktinická keratóza*, pseudoporfýria, multiformný erytém, psoriáza,výsypzapríčinenýliekom | kožný lupus erythematosus*, pehy*,lentigo* |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva | bolesť chrbta | artritída, periostitída*,** | |||
| Poruchy obličieka močových ciest | akútne zlyhanie obličiek, hematúria | nekróza renálnych tubulov, proteinúria,nefritída | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia | bolesť na hrudi, edém tváre11, asténia,zimnica | reakcia v mieste podania infúzie, ochorenie podobnéchrípke | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená hladinakreatinínu v krvi | zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi |
*Nežiaduce účinky identifikované po uvedení lieku na trh.
** Kategória frekvencie je založená na observačnej štúdii využívajúcej údaje z reálnej praxe zo
sekundárnych zdrojov údajov vo Švédsku.
1 Zahŕňa febrilnú neutropéniu a neutropéniu.
2 Zahŕňa imunitnú trombocytopenickú purpuru.
3 Zahŕňa nuchálnu rigiditu a tetániu.
4 Zahŕňa hypoxicko-ischemickú encefalopatiu a metabolickú encefalopatiu.
5 Zahŕňa akatíziu a parkinsonizmus.
6 Pozri odsek „Poruchy zraku“ v časti 4.8.
7 Po uvedení lieku na trh bola hlásená prolongovaná optická neuritída. Pozri časť 4.4.
8 Pozri časť 4.4.
9 Zahŕňa dyspnoe a dyspnoe pri námahe.
10 Zahŕňa poškodenie pečene vyvolané použitím lieku, toxickú hepatitídu, hepatocelulárne poškodenie a hepatotoxicitu.
11 Zahŕňa periorbitálny edém, edém pery a edém úst.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy zraku
Poruchy zraku (vrátane rozmazaného videnia, fotofóbie, chloropsie, chromatopsie, farboslepoty,
cyanopsie, poruchy oka, videnia kruhov okolo svetelných zdrojov, šeroslepoty, oscilopsie, fotopsie, scintilačného skotómu, zníženej zrakovej ostrosti, jasnosti, poruchy zrakového poľa, zákal v sklovci a xantopsia) pri vorikonazole boli v klinických skúšaniach veľmi časté. Tieto poruchy zraku boli prechodné a plne reverzibilné, väčšina z nich spontánne odznela v priebehu 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé účinky na zrak. S opakovanými dávkami
vorikonazolu dochádzalo dokázateľne k zmierneniu ťažkostí. Poruchy zraku boli všeobecne mierne, zriedka viedli k prerušeniu liečby a nezanechávali dlhodobé následky. Poruchy zraku môžu súvisieť s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.
Mechanizmus účinku nie je známy, hoci miestom účinku je najpravdepodobnejšie retina. V jednej
štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zameranej na účinok vorikonazolu na retinálnu funkciu sa zistilo, že vorikonazol spôsoboval pokles vlnovej amplitúdy na elektroretinograme (ERG). ERG meria elektrické prúdy v retine. ERG zmeny neprogredovali počas 29 dní liečby a po vysadení vorikonazolu boli plne reverzibilné.
Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o dlhodobých zrakových nežiaducich udalostiach (pozri časť 4.4).
Kožné reakcie
V klinických štúdiách u pacientov liečených vorikonazolom boli dermatologické reakcie veľmi časté, ale títo pacienti mali ťažké základné ochorenie a súbežne užívali viaceré lieky. Väčšina kožných
vyrážok bola mierneho až stredne ťažkého stupňa. U pacientov sa počas liečby vorikonazolom
vyvinuli závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS)
(menej časté), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (zriedkavé), liekovej reakcie s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS) (zriedkavé) a multiformného erytému (zriedkavé) (pozri časť 4.4).
Ak sa u pacienta vyvinie vyrážka, treba ju dôkladne monitorovať a vorikonazol vysadiť, ak kožné lézie progredujú. Fotosenzitívne reakcie, ako sú pehy, lentigo a aktinická keratóza, sa objavili hlavne počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady skvamocelulárneho karcinómu (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby) u pacientov dlhodobo liečených vorikonazolom; mechanizmus účinku sa nezistil (pozri
časť 4.4).
Hepatálne funkčné testy
Celková incidencia zvýšenia aminotransferáz > 3 x ULN (hornej hranice normálnych hodnôt)
(nemuseli byť zahrnuté do nežiaducich udalostí) v klinickom programe s vorikonazolom bola 18 % (319/1 768) u dospelých pacientov a 25,8 % (73/283) u pediatrických pacientov, ktorí užívali vorikonazol v rámci združených terapeutických a profylaktických štúdií. Výskyt abnormálnych výsledkov hepatálnych funkčných testov bol spojený s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami. Väčšina abnormálnych výsledkov hepatálnych funkčných testov sa normalizovala buď počas liečby bez úpravy dávkovania, alebo po úprave dávkovania vrátane prerušenia liečby.
Počas liečby vorikonazolom dochádzalo k závažným prejavom hepatotoxicity u pacientov s iným závažným základným ochorením. Tieto zahrňovali žltačku, hepatitídu a zlyhanie pečene vedúce k smrti (pozri časť 4.4).
Reakcie súvisiace s infúziou
U zdravých osôb sa počas infúzie intravenóznej formy vorikonazolu objavili anafylaktoidné reakcie vrátane začervenania kože, horúčky, potenia, tachykardie, tlak na hrudníku, dyspnoe, mdloby, nauzey, pruritu a vyrážky. Príznaky sa objavili ihneď po začatí infúzie (pozri časť 4.4).
Profylaxia
V otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii porovnávajúcej vorikonazol a itrakonazol ako
primárnu profylaxiu u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT (hematopoietic stem cell transplant) bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI (invasive fungal infection), sa trvalé vysadenie vorikonazolu z dôvodu NÚ hlásilo u 39,3 % pacientov verzus 39,6 % pacientov v skupine s itrakonazolom. Hepatálne NÚ vzniknuté počas liečby viedli
k trvalému vysadeniu skúšaného lieku u 50 pacientov (21,4 %) liečených vorikonazolom
a u 18 pacientov (7,1 %) liečených itrakonazolom.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala u 288 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov (169)
a 12 až < 18 rokov (119), ktorí používali vorikonazol na profylaktické (183) a terapeutické účely (105)
v klinických skúšaniach. Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala aj u ďalších 158 pediatrických
pacientov vo veku 2 až < 12 rokov v rámci programov použitia lieku zo súcitu (compassionate use programme). Celkovo bol bezpečnostný profil vorikonazolu v pediatrickej populácii podobný ako u dospelých. U pediatrických pacientov sa však ako nežiaduca udalosť v klinických skúšaniach
častejšie hlásilo zvýšenie hladín pečeňových enzýmov v porovnaní s dospelými (zvýšenie transamináz
u 14,2 % pediatrických pacientov v porovnaní s 5,3 % dospelých). Údaje po uvedení lieku na trh
naznačujú, že v pediatrickej populácii by mohol byť vyšší výskyt kožných reakcií (zvlášť erytému)
v porovnaní s dospelými. U 22 pacientov mladších ako 2 roky, ktorí dostávali vorikonazol v programe
použitia lieku zo súcitu, boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky (u ktorých súvislosť
s vorikonazolom sa nedala vylúčiť): fotosenzitívna reakcia (1), arytmia (1), pankreatitída (1), zvýšený bilirubín v krvi (1), zvýšené pečeňové enzýmy (1), vyrážka (1) a opuch zrakovej papily (1). Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o výskyte pankreatitídy u pediatrických pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách boli zaznamenané 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky sa vyskytli u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní päťnásobnej odporúčanej dávky vorikonazolu. Hlásený bol jeden prípad fotofóbie trvajúcej 10 minút.
Antidotum vorikonazolu nie je známe.
Vorikonazol je hemodialyzovaný s klírensom 121 ml/min. Intravenózne vehikulum, hydroxypropylbetadex, je hemodialyzovaný s klírensom 37,5 ± 24 ml/min. Pri predávkovaní môže hemodialýza pomôcť pri eliminácii vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organizmu.
Farmakologické vlastnosti - Voriconazole 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC03
Mechanizmus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Hlavný spôsob účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej mykotickým cytochrómom P-450, nevyhnutného kroku v biosyntéze mykotického ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotickú aktivitu vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P-450 než rôzne enzýmové systémy cytochrómu P-450 cicavcov.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V 10 terapeutických štúdiách bol medián priemernej a maximálnej plazmatickej koncentrácie
u jednotlivcov vo všetkých štúdiách 2 425 ng/ml (interkvartilový rozsah 1 193 až 4 380 ng/ml), resp.
3 742 ng/ml (interkvartilový rozsah 2 027 až 6 302 ng/ml). V terapeutických skúšaniach sa nenašla pozitívna asociácia medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a jeho účinnosťou a v štúdiách profylaxie sa tento vzťah neskúmal.
Farmakokineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických skúšaní preukázali pozitívnu
asociáciu medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormálnymi výsledkami
hepatálnych funkčných testov, ako i poruchami zraku. Úpravy dávky sa v štúdiách profylaxie
neskúmali.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu voči rodu Candida (vrátane flukonazol–rezistentnej C. krusei a rezistentným kmeňom C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom rodu Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro
fungicídnu aktivitu voči mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú
limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká.
Klinická účinnosť definovaná ako čiastočná alebo kompletná odpoveď, sa potvrdila voči rodu Aspergillus vrátane A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, rodu Candida vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzenému počtu C. dubliniensis,
C. inconspicua a C. guilliermondii, rodu Scedosporium vrátane druhov S. apiospermum, S. prolificans
a rodu Fusarium.
Ďalšie liečené mykotické infekcie (často buď s čiastočnou alebo kompletnou odpoveďou) zahŕňali izolované prípady druhu Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhu Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, rodu Penicillium vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a rodu Trichosporon vrátane T. beigelii infekcií.
In vitro sa pozorovala aktivita pri nasledujúcich izolovaných druhoch: Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 μg/ml.
In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledujúcim patogénom, ale nie je známa klinická významnosť:
Curvularia spp. a Sporothrix spp.
Hraničné hodnoty
Mykologické kultivačné vyšetrenie, ako aj ďalšie laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohol izolovať a identifikovať pôvodca infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledku kultivácie a ďalších laboratórnych vyšetrení; avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledku vyšetrení.
Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei, z ktorých všetky zvyčajne vykazujú pre vorikonazol minimálne inhibičné koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) nižšie ako 1 mg/l.
Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre
izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať
pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej
citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre vorikonazol a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinické skúsenosti
Úspešná liečba v tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď.
Infekcie spôsobené hubami Aspergillus – účinnosť u pacientov s aspergilózou so zlou prognózou Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči rodu Aspergillus. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 227 imunokomprimovanými pacientami liečenými 12 týždňov sa preukázal prínos (účinnosť a prežívanie) vorikonazolu oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B na primárnu liečbu akútnej invazívnej aspergilózy. Vorikonazol sa podával intravenózne so začiatočnou dávkou
6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavacou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Stredná dĺžka trvania intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2 – 85
dní). Po intravenóznej liečbe vorikonazolom, stredná dĺžka trvania perorálnej liečby vorikonazolom
bola 76 dní (v rozmedzí 2 – 232 dní).
Dostatočná globálna odpoveď (kompletný alebo čiastočný ústup všetkých príznakov, prejavov,
rádiografických/bronchoskopických abnormalít detegovaných na začiatku) sa pozorovala u 53 %
pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom. 84-dňový stupeň prežívania pri vorikonazole bol štatisticky signifikantne vyšší oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantný prínos bol dokázaný v prospech vorikonazolu aj pre časový interval po smrť a časový interval po prerušenie liečby z dôvodu toxicity.
Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečby u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane GVH („graft versus host“) reakcie po transplantácii a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou).
Štúdie zahŕňali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.
Kandidémia u pacientov bez neutropénie
Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s dávkovacou schémou amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do
štúdie bolo zaradených tristosedemdesiat pacientov bez neutropénie (vo veku nad 12 rokov) so zdokumentovanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. Deväť osôb v skupine s vorikonazolom a 5 v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním obličiek boli vyradení
z tejto štúdie. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečebných skupinách. V primárnej analýze
bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou na kontrolu údajov (Data Review Committee, DRC), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlepšenie všetkých klinických prejavov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest
v hlbokých tkanivách 12 týždňov po ukončení liečby (end of therapy, EOT). Pacienti, ktorí nemali posúdenie v 12. týždni po EOT, sa považovali za neúspech liečby. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 % pacientov v oboch liečebných skupinách.
V sekundárnej analýze, ktorá využívala posúdenia DRC v najneskôr hodnotiteľnom časovom bode (EOT alebo 2, 6 alebo 12 týždňov po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede pri vorikonazole 65 % a pri dávkovacej schéme amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %. Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledujúca tabuľka.
| Časový bod | Vorikonazol(N = 248) | Amfotericín B →flukonazol(N = 122) |
| EOT | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
| 2 týždne po EOT | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
| 6 týždne po EOT | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
| 12 týždňov po EOT | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
Závažná refraktérna infekcia spôsobená hubami Candida
Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou kandidovou infekciou (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca antimykotická
liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Liečebný úspech sa pozoroval u 24 pacientov (15 s kompletnou, 9 s čiastočnou odpoveďou). Pri flukonazol-rezistentných non-albicans druhoch sa pozoroval úspešný výsledok pri 3/3 C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 C. glabrata
(5 s kompletnou, 1 s čiastočnou odpoveďou) infekcií. Klinická účinnosť bola podporená limitovanými
údajmi o citlivosti.
Infekcie spôsobené hubami Scedosporium a Fusarium
Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledujúcim vzácnym mykotickým patogénom:
Scedosporium spp.: Úspešná odpoveď na liečbu vorikonazolom sa pozorovala u 16 (6 s kompletnou
odpoveďou, 10 s čiastočnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou S. apiospermum a u 2 (obaja s čiastočnou odpoveďou) zo 7 pacientov s infekciou S. prolificans. Navyše sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac než jedným patogénom vrátane Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Sedem (3 s kompletnou, 4 s čiastočnou odpoveďou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sinusovú (dutiny) a 3
diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; 2
z nich sa vyliečili.
Primárna profylaxia invazívnych mykotických infekcií – účinnosť u príjemcov HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI
Vorikonazol ako primárna profylaxia sa porovnával s itrakonazolom v otvorenej, komparatívnej,
multicentrickej štúdii u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcovia alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI. Úspešnosť sa definovala ako schopnosť pokračovať v profylaxii skúšaným liekom 100 dní po HSCT (bez prerušenia > 14 dní) a miera
prežívania bez dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas 180 dní po HSCT. Upravená skupina so zámerom liečiť sa (modified intent-to-treat, MITT) zahŕňala 465 príjemcov alogénnej HSCT so 45 % pacientov, ktorí mali AML. Zo všetkých pacientov 58 % podliehalo myeloablatívnym prípravným
režimom. Profylaxia skúšaným liekom sa začala okamžite po HSCT: 224 pacientov dostávalo vorikonazol a 241 pacientov dostávalo itrakonazol. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 96 dní pri vorikonazole a 68 dní pri itrakonazole.
Miera úspešnosti a ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele sú uvedené v tabuľke nižšie:
| Cieľové ukazovatele štúdie | Vorikonazol N = 224 | Itrakonazol N = 241 | Rozdiel v podieloch a 95 % interval spoľahlivosti (IS) | p-hodnota |
| Úspešnosť v 180. dni* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7 %;25,1 %)** | 0,0002** |
| Úspešnosť v 100.dni | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6 %;24,2 %)** | 0,0006** |
| Ukončených aspoň100 dní profylaxieskúšaným liekom | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 % (5,6 %;23,5 %) | 0,0015 |
| Pacientis prežívaním do180. dňa | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (-6,6 %;7,4 %) | 0,9107 |
| Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFIdo 180. dňa | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | -0,7 % (-3,1 %;1,6 %) | 0,5390 |
| Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFIdo 100. dňa | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | -0,8 % (-2,8 %;1,3 %) | 0,4589 |
| Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI počas používaniaskúšaného lieku | 0 | 3 (1,2 %) | -1,2 % (-2,6 %;0,2 %) | 0,0813 |
* Primárny cieľový ukazovateľ štúdie
** Rozdiel v pomeroch, 95 % IS a p-hodnoty získané po úprave pri randomizácii
Prielomová miera IFI do 180. dňa a primárny cieľový ukazovateľ štúdie, ktorým je úspešnosť v 180. dni u pacientov s AML a myeloablatívnymi prípravnými režimami v uvedenom poradí, je uvedená v tabuľke nižšie:
AML
| Cieľové ukazovatele štúdie | Vorikonazol (N = 98) | Itrakonazol (N = 109) | Rozdiel v podieloch a 95 % interval spoľahlivosti (IS) |
| Prielomové IFI – 180. deň | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %)** |
| Úspešnosť v 180. dni* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)*** |
* Primárny cieľový ukazovateľ štúdie
** S použitím hranice 5 % sa preukázala neinferiorita
*** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii
Myeloablatívne prípravné režimy
| Cieľové ukazovatele štúdie | Vorikonazol (N = 125) | Itrakonazol (N = 143) | Rozdiel v podieloch a 95 %interval spoľahlivosti (IS) |
| Prielomové IFI – 180. deň | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | -0,5 % (-3,7 %; 2,7 %)** |
| Úspešnosť v 180. dni* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** |
* Primárny cieľový ukazovateľ štúdie
** S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita
*** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii
Sekundárna profylaxia IFI – účinnosť u pacientov, ktorí sú príjemcami HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI
Vorikonazol ako sekundárna profylaxia sa skúmal v otvorenej, nekomparatívnej, multicentrickej štúdii dospelých pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera výskytu dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas prvého roka po HSCT. Skupina MITT zahŕňala 40 pacientov
s predchádzajúcou IFI vrátane 31 pacientov s apergilózou, 5 pacientov s kandidózou a 4 pacientov
s inou IFI. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 95,5 dní. Dokázané alebo pravdepodobné IFI sa objavili u 7,5 % (3/40) pacientov počas prvého roka po HSCT vrátane jednej kandidémie, jednej mykózy vyvolanej rodom Scedosporium (v obidvoch prípadoch išlo
o relapsy predchádzajúcej IFI) a jednej zygomykózy. Miera prežívania v 180. dni bola 80,0 % (32/40) a v 1. roku bola 70,0 % (28/40).
Dĺžka liečby
V klinických skúšaniach dostávalo 705 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 164 pacientov
dlhšie ako 6 mesiacov.
Pediatrická populácia
Vorikonazolom sa liečilo 53 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 18 rokov v dvoch
prospektívnych, otvorených, nekomparatívnych, multicentrických klinických skúšaniach. Do jednej štúdie bolo zaradených 31 pacientov s možnou, dokázanou alebo pravdepodobnou invazívnou
aspergilózou (invasive aspergillosis, IA), z ktorých 14 pacientov malo dokázanú alebo pravdepodobnú IA a boli zahrnutí do MITT analýz účinnosti. Do druhej štúdie bolo zaradených 22 pacientov
s invazívnou kandidózou vrátane kandidémie (invasive candidiasis including candidaemia, ICC)
a ezofageálnou kandidózou (esophageal candidiasis, EC) vyžadujúcich buď primárnu alebo záchrannú liečbu, z ktorých 17 bolo zahrnutých do MITT analýz účinnosti. U pacientov s IA bol celkový výskyt globálnej odpovede v 6. týždni 64,3 % (9/14), výskyt globálnej odpovede bol 40 % (2/5) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 77,8 % (7/9) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov. Výskyt globálnej odpovede bol 85,7 % (6/7) v bode EOT, t. j. v bode ukončenia liečby u pacientov s ICC a 70 % (7/10) v bode EOT u pacientov s EC. Celkový výskyt odpovede (u pacientov s ICC aj EC) bol 88,9 % (8/9)
u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 62,5 % (5/8) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov.
Klinické štúdie zamerané na skúmanie QTc intervalu
Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkami vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc
v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadnej osoby v žiadnej skupine nedošlo k predĺženiu QTc intervalu o ≥ 60 ms oproti východiskovej hodnote.
U žiadnej osoby nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms.
Všeobecná farmakokinetická charakteristika
Farmakokinetika vorikonazolu bola stanovená u zdravých osôb, špeciálnej populácie a pacientov. Počas perorálneho podávania 200 mg alebo 300 mg dvakrát denne počas 14 dní u pacientov s rizikom aspergilózy (prevažne u pacientov s malignitou lymfatického alebo hematopoetického tkaniva) boli zistené farmakokinetické parametre, tzn. rýchla a takmer úplná absorpcia, akumulácia a nelineárna farmakokinetika, v súlade s hodnotami zistenými u zdravých osôb.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineárneho typu vzhľadom na saturáciu jeho metabolizmu. So stúpajúcou dávkou sa pozoruje väčší než proporcionálny vzostup expozície. Odhaduje sa, že
v priemere vzostup perorálnej dávky z 200 mg dvakrát denne na 300 mg dvakrát denne vedie
k 2,5-násobnému vzostupu expozície (AUCτ). Pri perorálnej udržiavacej dávke 200 mg (alebo 100 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia vorikonazolu, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 3 mg/kg. Pri perorálnej udržiavacej dávke 300 mg (alebo 150 mg u pacientov
s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 4 mg/kg. Pri dodržaní odporúčaných režimov podávania nasycovacích intravenóznych alebo perorálnych dávok sa dosiahnu plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu počas prvých 24 hodín. Bez
začiatočného dávkovania sa u väčšiny osôb rovnovážny stav koncentrácií vorikonazolu v plazme pri
dvoch dávkach denne dosiahne na 6.deň.
Dlhodobá bezpečnosť hydroxypropylbetadexu u ľudí je obmedzená na 21 dní (250 mg/kg/deň). Dlhodobé používanie intravenóznej liečby má v súčasnosti neznáme bezpečnostné riziko z dôvodu
použitia iného rozpúšťadla ako v referenčnom lieku.
Absorpcia
Vorikonazol sa absorbuje rýchlo a takmer úplne po perorálnom podaní, pričom maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1 – 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť vorikonazolu pri perorálnom podaní sa odhaduje na 96 %. Pri opakovaných dávkach vorikonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku dochádza k redukcii Cmax a AUCτ o 34 %, resp. o 24 %.
Absorpciu vorikonazolu neovplyvňuje zmena pH v žalúdku.
Distribúcia
Distribučný objem vorikonazolu v rovnovážnom stave sa odhaduje na 4,6 l/kg, čo svedčí o extenzívnej distribúcii do tkanív. Väzba na plazmatické proteíny sa odhaduje na 58 %.
Vzorky cerebrospinálneho moku od 8 pacientov získané v programe použitia lieku zo súcitu vykazovali detegovateľné množstvo vorikonazolu u všetkých pacientov.
Biotransformácia
Štúdie in vitro ukázali, že vorikonazol sa metabolizuje hepatálnymi izoenzýmami cytochrómu P450,
CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.
Interindividuálna variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
In vivo štúdie ukázali, že CYP2C19 zohráva významnú úlohu v metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje genetický polymorfizmus. Napríklad u 15 – 20 % ázijskej populácie možno očakávať, že budú slabí metabolizéri. U belochov a černochov je prevalencia slabých metabolizérov 3 – 5 %.
Štúdie vykonané u kaukazských a japonských zdravých osôb ukázali, že slabí metabolizéri majú v priemere 4-násobne vyššiu expozíciu (AUCτ) vorikonazolu v porovnaní s homozygotnými extenzívnymi metabolizérmi.
Osoby, ktoré sú heterozygotní extenzívni metabolizéri majú zase v priemere 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu než homozygotní extenzívni metabolizéri.
Hlavný metabolit vorikonazolu je N-oxid, ktorý je zodpovedný za 72 % cirkulujúcich rádioaktívne
značených metabolitov v plazme. Tieto metabolity majú minimálnu antimykotickú aktivitu a neprispievajú k celkovej účinnosti vorikonazolu.
Eliminácia
Vorikonazol sa eliminuje cestou hepatálneho metabolizmu, pričom menej než 2 % z podanej dávky sa
vylučujú v nezmenenej forme močom.
Po podaní rádioaktívne značeného vorikonazolu sa približne 80 % rádioaktivity deteguje v moči po opakovaných intravenóznych dávkach a 83 % v moči po opakovaných perorálnych dávkach. Väčšina (> 94 %) celkovej rádioaktivity sa vylúči počas prvých 96 hodín po perorálnom aj intravenóznom podaní.
Terminálny polčas vorikonazolu závisí od dávky a je približne 6 hodín pri dávke 200 mg (perorálne). Vzhľadom na nelineárnu farmakokinetiku nie je terminálny polčas užitočný v predikcii akumulácie alebo eliminácie vorikonazolu.
Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov
Pohlavie
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu mladým zdravým ženám boli hodnoty Cmax a AUCτ o 83 %, resp. o 113 % vyššie ako u zdravých mužov (18 – 45 rokov). V rovnakej štúdii sa nezistili signifikantné rozdiely v Cmax a AUCτ medzi zdravými staršími mužmi a zdravými staršími ženami (≥ 65 rokov).
V klinickom programe sa nevykonávala žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia. Bezpečnostný
profil a plazmatické koncentrácie boli podobné u mužov aj žien. Preto nie je nutné upravovať
dávkovanie na základe pohlavia.
Staršie osoby
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu zdravým starším mužom (≥ 65 rokov) boli Cmax a AUCτ o 61 %, resp. o 86 % vyššie ako u zdravých mladých mužov (18 – 45 rokov). Medzi zdravými staršími ženami (≥ 65 rokov) a zdravými mladými ženami (18 – 45 rokov) sa nezistili žiadne významné rozdiely v Cmax a AUCτ.
V terapeutických štúdiách sa nerobila úprava dávkovania vzhľadom na vek. Pozoroval sa vzťah medzi plazmatickou koncentráciou a vekom. Bezpečnostný profil vorikonazolu u mladých aj starších pacientov bol podobný, a preto nie je potrebná úprava dávkovania u starších osôb (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Odporúčané dávky u detí a dospievajúcich pacientov sú založené na populačnej farmakokinetickej analýze údajov získaných z populácie 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich pacientov vo veku 12 až < 17 rokov. Viacnásobné intravenózne dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denne a viacnásobné perorálne dávky (pri použití prášku na perorálnu suspenziu) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg/kg dvakrát denne boli hodnotené v 3 pediatrických farmakokinetických štúdiách. Intravenózne nasycovacie dávky 6 mg/kg
i.v. dvakrát denne 1. deň, po ktorých nasleduje intravenózna dávka 4 mg/kg dvakrát denne a perorálne tablety 300 mg dvakrát denne boli hodnotené v jednej farmakokinetickej štúdii s dospievajúcimi
pacientmi. Väčšia interindividuálna variabilita sa pozorovala u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.
Porovnanie farmakokinetických údajov pediatrickej a dospelej populácie naznačovali, že predpokladaná celková expozícia (AUCt) u detí po podaní nasycovacej dávky 9 mg/kg i.v. bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po i.v. nasycovacej dávke 6 mg/kg. Predpokladané celkové expozície u detí po i.v. udržiavacích dávkach 4 a 8 mg/kg dvakrát denne boli porovnateľné
s expozíciami u dospelých po i.v. dávke 3 a 4 mg/kg dvakrát denne. Predpokladaná celková expozícia u detí po perorálnej udržiavacej dávke 9 mg/kg (maximálne 350 mg) dvakrát denne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnej dávke 200 mg dvakrát denne. Intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.
Vyššia intravenózna udržiavacia dávka u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými súvisí
s vyššou eliminačnou kapacitou u pediatrických pacientov danou väčším pomerom hmotnosti pečene ku hmotnosti tela. Avšak biologická dostupnosť po perorálnom podaní môže byť u pediatrických pacientov s malabsorpciou alebo veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.
Expozície vorikonazolu u väčšiny dospievajúcich pacientov boli porovnateľné s expozíciami
u dospelých, u ktorých sa použili tie isté dávkovacie režimy. Nižšia expozícia vorikonazolu sa však
pozorovala u niektorých mladých dospievajúcich s nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní
s dospelými. Je pravdepodobné, že metabolizmus vorikonazolu u týchto osôb môže byť viac podobný
metabolizmu u detí ako u dospievajúcich/dospelých. Na základe populačnej farmakokinetickej
analýzy majú dospievajúci vo veku 12 až 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg dostávať detské dávky (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s normálnou funkciou obličiek má farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu, zložka intravenózneho vorikonazolu, krátky biologický polčas 1 až 2 hodiny a nevykazuje žiadnu
akumuláciu po nasledujúcich denných dávkach. U zdravých osôb a u pacientov s miernou až závažnou renálnou insuficienciou sa väčšina (> 85 %) z 8 g dávky hydroxypropylbetadexu vylúči močom.
U osôb s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek sa hodnoty polčasu oproti normálnym hodnotám zvýšili približne dvojnásobne, štvornásobne a šesťnásobne. U týchto pacientov môžu následné infúzie viesť k akumulácii hydroxypropylbetadexu až do dosiahnutia rovnovážneho stavu. Hydroxypropylbetadex sa odstraňuje hemodialýzou s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.
Porucha funkcie pečene
Po jednej perorálnej dávke (200 mg) bola AUCτ o 233 % vyššia u osôb s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (trieda A a B podľa Childa-Pugha) v porovnaní so zdravými osobami. Porucha
funkcie pečene neovplyvnila väzbu vorikonazolu na plazmatické proteíny.
V klinickej štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu bola AUCτ podobná
u pacientov so stredne závažnou cirhózou pečene (trieda B podľa Childa-Pugha), ktorí dostávali udržiavaciu dávku 100 mg dvakrát denne a u osôb s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne. Farmakokinetické údaje o pacientoch so závažnou cirhózou pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nie sú k dispozícii (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - Voriconazole 200 mg
Vak treba skontrolovať a uistiť sa, že infúzia je dokončená.
Voriconazole SaneXcel sa nesmie podávať tou istou infúznou súpravou alebo kanylou spolu s inými intravenóznymi liekmi. Po dokončení infúzie Voriconazole SaneXcel sa infúzna súprava môže použiť na podávanie iných intravenóznych liekov.
Krvné deriváty a krátkodobo podávané infúzie koncentrovaných roztokov elektrolytov: poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú upraviť pred začatím liečby vorikonazolom (pozri časti 4.2 a 4.4). Voriconazole SaneXcel sa nesmie podávať súbežne so žiadnym krvným derivátom alebo s akoukoľvek krátkodobo podávanou infúziou koncentrovaných
roztokov elektrolytov, dokonca ani vtedy, keď obe infúzie tečú v samostatných infúznych súpravách.
Totálna parenterálna výživa: Totálna parenterálna výživa (total parenteral nutrition, TPN) sa nemusí prerušiť, keď je predpísaná s Voriconazole SaneXcel, ale má sa podávať samostatnou infúznou súpravou. Ak sa táto infúzia podáva cez viaclúmenový katéter, TPN je potrebné podávať cez iný
vstup, ako sa používa pre Voriconazole SaneXcel. Voriconazole SaneXcel sa nesmie riediť so 4,2 % infúznym roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Kompatibilita s inými koncentráciami nie je známa.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
3 roky.
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 72 hodín pri teplote 25 °C a pri teplote 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa rekonštituovaný liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C (v chladničke), pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Každá škatuľka obsahuje 1 alebo 10 injekčných liekoviek.
25 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I so sivou chlorbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým uzáverom s červeným plastovým vyklápacím viečkom.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
Prášok sa rekonštituuje buď s 19 ml vody na injekcie alebo s 19 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa získal extrahovateľný objem 20 ml číreho koncentrátu obsahujúceho 10 mg/ml vorikonazolu. Injekčnú liekovku Voriconazole SaneXcel zlikvidujte, ak vákuum nenaťahuje rozpúšťadlo do injekčnej liekovky. Odporúča sa používať štandardnú (nie automatickú) 20 ml
injekčnú striekačku, aby sa zaistilo pridanie presného množstva (19,0 ml) vody na injekcie alebo infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Tento liek je určený len na jednorazové použitie a všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať. Používajte iba číre roztoky bez častíc.
Pred podaním sa pridá požadovaný objem rekonštituovaného koncentrátu do odporúčaného
kompatibilného infúzneho roztoku (podrobnosti nižšie), aby sa získal finálny roztok obsahujúci 0,5 –
5 mg/ml vorikonazolu.
Požadované objemy koncentrátu Voriconazole SaneXcel 10 mg/ml
| Telesnáhmotnosť (kg) | Objem koncentrátu Voriconazole SaneXcel (10 mg/ml) požadovaný na: | ||||
| dávku 3 mg/kg (počet injekčných liekoviek) | dávku 4 mg/kg (počet injekčných liekoviek) | dávku 6 mg/kg (počet injekčných liekoviek) | dávku 8 mg/kg (počet injekčných liekoviek) | dávku 9 mg/kg (počet injekčných liekoviek) | |
| 10 | - | 4,0 ml (1) | - | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) |
| 15 | - | 6,0 ml (1) | - | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) |
| 20 | - | 8,0 ml (1) | - | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) |
| 25 | - | 10,0 ml (1) | - | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (2) |
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | - | |
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) | - | |
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | - | |
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) | - | |
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) | - | |
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) | - | |
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) | - | |
Rekonštituovaný roztok sa môže nariediť:
s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %),
so zloženým intravenóznym infúznym roztokom mliečnanu sodného,
s intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a Ringerovho roztoku s mliečnanom sodným, s intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 0,45 % chloridu sodného,
s intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy,
s intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy v 20 mEq (mmol) chloridu draselného, s intravenóznym infúznym roztokom 0,45 % chloridu sodného,
s injekčným roztokom 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného.
Kompatibilita vorikonazolu s inými rozpúšťadlami ako sú uvedené vyššie alebo v časti 6.2, nie je
známa.