Ogsiveo 50 mg filmom obalené tablety

Ogsiveo je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s progredujúcimi desmoidnými nádormi, ktorí vyžadujú systémovú liečbu.

Liečbu Ogsiveom má začať a kontrolovať lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorovej liečby.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 150 mg lieku Ogsiveo dvakrát denne, jedna dávka ráno a jedna večer. Táto dávka sa nemá prekročiť.

Dĺžka liečby

Liečba liekom Ogsiveo má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá dávka Ogsivea, pacienti nemajú užiť ďalšiu dávku. Pacienti majú užiť nasledujúcu predpísanú dávku.

Úpravy dávky v prípade nežiaducich reakcií

Odporúčané úpravy dávky pri vybraných nežiaducich reakciách sú uvedené v tabuľke 1.

V prípade iných závažných nežiaducich reakcií alebo život ohrozujúcich reakcií sa má liečba liekom Ogsiveo prerušiť, kým sa nežiaduca reakcia nezlepší na stupeň ≤ 1 alebo na východiskový stav. Ogsiveo sa má znovu nasadiť iba v dávke 100 mg dvakrát denne a len po dôkladnom zvážení potenciálneho prínosu a pravdepodobnosti opakovania nežiaducej reakcie. V prípade opakovaného výskytu závažnej alebo život ohrozujúcej nežiaducej reakcie po opätovnom nasadení zníženej dávky sa má liečba liekom Ogsiveo trvalo ukončiť.

Úpravy dávky sa majú vykonať, ak sa u pacientov vyskytnú nasledovné nežiaduce reakcie (stupne závažnosti na základe kritérií všeobecnej terminológie pre nežiaduce príhody):

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávkovania pri nežiaducich reakciách u pacientov liečených Ogsiveom

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a viac sa neodporúča úprava dávky. Klinické údaje o pacientoch vo veku 65 rokov a viac sú obmedzené.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča úprava dávky. Podávanie sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča úprava dávky. Podávanie sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ogsivea u detí vo veku od 2 do 18 rokov neboli stanovené. Ogsiveo sa nemá používať u detí od narodenia do veku menej ako 2 roky z dôvodu možného rizika súvisiaceho so štrukturálnym a funkčným rastom. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Ogsiveo je na perorálne použitie.

Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa nesmú lámať, žuvať ani drviť, pretože v súčasnosti nie sú dostupné údaje, ktoré by podporovali iné spôsoby podávania..

Počas užívania Ogsivea sa pacienti majú vyhýbať konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťavy (pozri časť 4.5).

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Gravidita (pozri časti 4.4 a 4.6)

• Ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 4.6)

• Dojčenie (pozri časť 4.6)

Hnačka

U pacientov liečených nirogacestatom bola hlásená hnačka (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa počas liečby nirogacestatom vyskytne hnačka, majú byť monitorovaní a liečení pomocou liekov proti hnačke. Pri hnačke 3. stupňa, ktorá pretrváva ≥ 3 dni napriek maximálnej medikamentóznej liečbe, sa má podávanie nirogacestatu prerušiť až do ustúpenia hnačky na stupeň ≤ 1 alebo východiskový stav, potom sa má liečba znovu začať v dávke 100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

U pacientov liečených nirogacestatom boli hlásené kožné reakcie, vrátane makulopapulóznej vyrážky, folikulitídy a hidradenitídy (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť počas liečby monitorovaní kvôli výskytu kožných reakcií a liečení podľa klinickej indikácie. Pri kožných reakciách 3. stupňa sa má podávanie nirogacestatu prerušiť až do ich ústupu na stupeň ≤ 1 alebo na východiskový stav, potom sa má liečba znovu začať v dávke 100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Ovariálna toxicita

U pacientok vo fertilnom veku liečených nirogacestatom bola hlásená ovariálna toxicita (pozri časť 4.8). Ovariálna toxicita, identifikovaná na základe abnormálnych hladín reprodukčných hormónov alebo príznakov perimenopauzy, bola hlásená u 75 % žien v reprodukčnom veku liečených nirogacestatom,

v štúdii DeFi. U 79 % týchto pacientok bola počas liečby hlásená úprava ovariálnej toxicity. Následné informácie sú dostupné pre všetky okrem dvoch z celkového počtu 27 pacientok; po ukončení liečby bola ovariálna toxicita hlásená ako upravená u všetkých žien vo fertilnom veku, pre ktoré sú dostupné údaje (pozri časť 4.8). Účinky nirogacestatu na fertilitu u ľudí nie sú známe. Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách môže byť fertilita u žien narušená. Ženy vo fertilnom veku majú byť pred začatím liečby nirogacestatom poučené o riziku ovariálnej toxicity. U pacientok je potrebné sledovať zmeny

v pravidelnosti menštruačného cyklu alebo vývoj symptómov deficitu estrogénu, vrátane návalov tepla, nočného potenia a vaginálnej suchosti.

Poruchy elektrolytov

U pacientov liečených nirogacestatom boli hlásené poruchy elektrolytovej rovnováhy, vrátane hypofosfatémie a hypokaliémie (pozri časť 4.8). Hladiny fosfátov a draslíka by sa mali pravidelne monitorovať a podľa potreby dopĺňať. Pri hypofosfatémii 3. stupňa pretrvávajúcej ≥ 7 dní napriek maximálnej substitučnej terapii sa má podávanie nirogacestatu prerušiť až do upravenia na stupeň ≤ 1 alebo východiskovú hodnotu, potom sa má liečba znovu začať v dávke 100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2). Pri hypokaliémii 3. stupňa akéhokoľvek trvania, napriek maximálnej substitučnej liečbe, sa

má podávanie nirogacestatu prerušiť až do upravenia na stupeň ≤ 1 alebo východiskovú hodnotu, potom sa má liečba znovu začať v dávke 100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

U pacientov dostávajúcich nirogacestat boli hlásené zvýšené hladiny ALT alebo AST (pozri časť 4.8). Testy pečeňových funkcií by sa mali pravidelne monitorovať. V prípade, že ALT alebo AST dosiahnu

≥ 3 až 5-násobok ULN (upper limit of normal, hornej hranice normy) sa má liečba nirogacestatom prerušiť až do poklesu ALT, AST alebo oboch parametrov na < 3-násobok ULN alebo na východiskové hodnoty, potom sa má liečba znovu obnoviť v dávke 100 mg dvakrát denne. Ak ALT alebo AST presiahnu > 5-násobok ULN, liečba nirogacestatom sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Nemelanómové nádory kože

U pacientov užívajúcich nirogacestat boli hlásené nemelanómové nádory kože (bazocelulárny karcinóm a spinocelulárny karcinóm) (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby nirogacestatom

a pravidelne počas liečby sa majú vykonávať kožné vyšetrenia. Prípady majú byť manažované

v súlade s klinickou praxou a pacienti môžu pokračovať v liečbe nirogacestatom bez potreby úpravy dávky.

Embryo-fetálna toxicita – Antikoncepcia u mužov a žien

Nirogacestat môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva tehotnej žene (pozri časti 4.6 a 5.3). Pacienti majú byť poučení o možnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku musia mať pred začatím liečby nirogacestatom tehotenský test s negatívnym výsledkom. Počas liečby nirogacestatom je u žien vo fertilnom veku s amenoreou potrebné zvážiť opakované testovanie na tehotenstvo. Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby nirogacestatom a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky používať vysoko účinné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6). Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby okamžite informovali svojho lekára v prípade potvrdeného alebo predpokladaného tehotenstva, a v prípade potvrdeného tehotenstva musia liečbu nirogacestatom ukončiť.

Pacienti mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku majú byť poučení, aby počas liečby nirogacestatom a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky používali vysoko účinné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu (pozri časti 2 a 6.1). Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje farbivo žltá SY (E110) (pozri časti 2 a 6.1), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

Každá filmom obalená tableta obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate je bez sodíka (pozri časť 6.1).

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Nirogacestat je primárne metabolizovaný CYP3A4 a je substrátom P-glykoproteínu (P-gp).

Látky, ktoré môžu zvyšovať sérové koncentrácie nirogacestatu

Účinok stredne silných a silných inhibítorov CYP3A4

V klinickej štúdii súbežné podávanie itrakonazolu (silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp) zvýšilo Cmax nirogacestatu 2,5-násobne a AUC 8,2-násobne. Očakáva sa, že súbežné podávanie so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 taktiež povedie ku klinicky významnému zvýšeniu expozície.

Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. klaritromycín, perorálny ketokonazol, itrakonazol) a stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycín a flukonazol) sa preto neodporúča.

Je potrebné zvážiť súbežné podávanie alternatívnych liekov, ktoré nemajú žiadny alebo len minimálny inhibičný účinok na CYP3A4. Ak nie sú dostupné terapeutické alternatívy, podávanie lieku Ogsiveo sa má počas obdobia podávania silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A4 okamžite prerušiť.

Pacienti sa majú počas liečby Ogsiveom vyhýbať konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťavy, pretože obsahujú inhibítory CYP3A4 (pozri časť 4.2).

Látky, ktoré môžu znižovať sérové koncentrácie nirogacestatu

Účinok silných a stredne silných induktorov CYP3A4

Účinky induktorov CYP3A4 na expozíciu nirogacestatu neboli v klinickej štúdii hodnotené. Predpokladá sa však, že stredne silné a silné induktory povedú ku klinicky významnému zníženiu expozície nirogacestatu, čo by mohlo viesť k zníženiu účinnosti liečby. Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenytoín, rifampicín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný) a stredne silných induktorov CYP3A4 (napr. efavirenz a etravirín) sa preto neodporúča. U pacientov, u ktorých je indikované podávanie induktorov CYP3A4, by sa mali zvoliť alternatívne lieky s nižším indukčným potenciálom enzýmov.

Účinok látok redukujúcich kyseliny

Rozpustnosť nirogacestatu je závislá od pH, pričom pri pH vyššom ako 6,0 dochádza k výraznému zníženiu jeho rozpustnosti. Účinky látok znižujúcich kyslosť žalúdka (t.j. antagonistov H2-receptorov, inhibítorov protónovej pumpy a antacíd) na expozíciu nirogacestatu neboli v klinickej štúdii hodnotené, avšak súbežné podávanie týchto liečiv môže znížiť biologickú dostupnosť nirogacestatu. Súbežné užívanie Ogsivea s inhibítormi protónovej pumpy a H2 blokátormi sa neodporúča. Ak sa však súbežnému podávaniu látok redukujúcich kyseliny nedá vyhnúť, Ogsiveo sa môže užiť s časovým odstupom od antacíd, a to buď 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní antacida.

Účinky nirogacestatu na farmakokinetiku iných liekov

Substráty CYP

V štúdii liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov sa hodnotil účinok viacnásobných dávok nirogacestatu v dávke 95 mg raz denne na expozíciu midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4. Výsledkom bolo 1,3-násobné zvýšenie Cmax midazolamu a 1,6-násobné zvýšenie AUC midazolamu. Účinok klinickej dávky nirogacestatu (150 mg dvakrát denne) na expozíciu midazolamu nebol skúmaný a môže sa líšiť. Ogsiveo sa nemá podávať súbežne s CYP3A4 substrátmi s úzkym terapeutickým indexom (napr. cyklosporín, takrolimus, digitoxín, warfarín, karbamazepín).

Keďže sa nevykonala žiadna štúdia skúmajúca účinok nirogacestatu na expozíciu systémovo pôsobiacich steroidných kontraceptív, nie je známe, či nirogacestat znižuje účinnosť systémovo pôsobiacich hormonálnych kontraceptív. Ženy vo fertilnom veku majú používať vysoko účinné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6).

In vitro štúdie preukázali, že nirogacestat môže indukovať CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6, a preto existuje riziko, že nirogacestat môže znižovať expozíciu substrátov týchto enzýmov. Pri súbežnom podávaní substrátov CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6 s Ogsiveom by mala byť posúdená možná znížená účinnosť substrátu a môže byť potrebná úprava jeho dávkovania na udržanie optimálnych plazmatických koncentrácií.

Systémy transportérov liečiv

Štúdia liekovej interakcie s jednorazovou dávkou preukázala, že nirogacestat nemá vplyv na expozíciu dabigatranu, substrátu P-gp, čo podporuje absenciu klinicky významnej inhibície P-gp nirogacestatom.

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku a muži s partnerkami vo fertilnom veku majú byť poučení, aby sa počas liečby liekom Ogsiveo vyhli počatiu (pozri časť 4.4).

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby liekom Ogsiveo a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky používať vysoko účinné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.4). Nie je známe, či nirogacestat znižuje účinnosť systémovo pôsobiacich hormonálnych kontraceptív. Pacientkam sa má odporučiť, aby počas liečby liekom Ogsiveo a ešte 1 týždeň po užití poslednej dávky lieku Ogsiveo používali aspoň jednu vysoko účinnú metódu antikoncepcie (napríklad vnútromaternicové teliesko) alebo dve doplňujúce sa formy antikoncepcie vrátane bariérovej metódy. Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby v prípade potvrdeného alebo predpokladaného tehotenstva okamžite informovali svojho lekára, a v prípade potvrdeného tehotenstva musia liečbu Ogsiveom ukončiť. Ženy vo fertilnom veku by počas liečby Ogsiveom a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky nemali darovať vajíčka (oocyty).

Pacienti mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku majú počas liečby liekom Ogsiveo a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky lieku Ogsiveo používať vysoko účinné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.4). Pacienti mužského pohlavia by počas liečby Ogsiveom a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky nemali darovať spermie.

Gravidita

Na základe údajov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku, Ogsiveo môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva počas tehotenstva. Ogsiveo je kontraindikované u gravidných žien (pozri časti 4.3 a 5.3). Ženy vo fertilnom veku musia mať pred začatím liečby Ogsiveom negatívny tehotenský test. U žien vo fertilnom veku s amenoreou je počas liečby Ogsiveom potrebné zvážiť vykonávanie tehotenských testov. Pacientky majú byť poučené o potenciálnom riziku pre plod. Ak pacientka otehotnie počas užívania Ogsivea, musí sa liečba prerušiť. V štúdii DeFi bol zaznamenaný spontánny potrat u ženy, ktorá otehotnela počas užívania nirogacestatu.

Dojčenie

Nie sú dostupné údaje o prítomnosti nirogacestatu alebo jeho metabolitov v ľudskom alebo materskom mlieku zvierat, ani o jeho účinkoch na dojčené dieťa alebo na tvorbu mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa nesmú ženy počas liečby Ogsiveom a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky dojčiť (pozri časť 4.3).

Fertilita

Štúdie fertility u ľudí neboli vykonané. Účinok Ogsivea na fertilitu u ľudí nie je známy. Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže byť fertilita mužov aj žien narušená (pozri časť 5.3).

Ogsiveo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže u pacientov užívajúcich nirogacestat sa môže vyskytnúť únava a závraty (pozri časť 4.8), pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto nežiaduce reakcie, musia byť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov opatrní.

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Najčastejšie nežiaduce reakcie sú: hnačka (85 %), vyrážka (65 %), ovariálna toxicita u žien vo fertilnom veku (60 %), nauzea (59 %), únava (50 %), hypofosfatémia (50 %), bolesť hlavy (40 %) a stomatitída (40 %).

Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou bola ovariálna toxicita (predčasná menopauza, 3 %). Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie boli hnačka (16 %) a hypofosfatémia (13 %).

Trvalé ukončenie liečby nirogacestatom v dôsledku nežiaducich udalostí sa vyskytlo u 19 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby boli hnačka (5 %), ovariálna toxicita (5 %)

a zvýšené hodnoty ALT (3 %).

Frekvencia prerušenia dávkovania nirogacestatu v dôsledku nežiaducich reakcií bola 59 %. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu dávky boli hnačka (11 %), makulo-papulózna vyrážka (10 %), hypofosfatémia (6 %) a nauzea (5 %).

Frekvencia zníženia dávky nirogacestatu v dôsledku nežiaducich reakcií bola 44 %. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k zníženiu dávky boli hnačka (9 %), makulopapulózna vyrážka (6 %), stomatitída (3 %) a hypofosfatémia (3 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Ak nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách všetkých nežiaducich udalostí identifikovaných u 88 pacientov liečených nirogacestatom v dávke 150 mg dvakrát denne počas mediánového obdobia 21,5 mesiacov v klinických štúdiách.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu v nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Hlásené nežiaduce reakcie

a Stomatitída zahŕňa stomatitídu, ulcerácie v ústach, bolesť v ústach a orofaryngeálnu bolesť.

b Vyrážka zahŕňa makulopapulóznu vyrážku, akneiformnú dermatitídu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, svrbiacu vyrážku a papulóznu vyrážku.

c Spinocelulárny karcinóm zahŕňa spinocelulárny karcinóm kože a spinocelulárny karcinóm.

d Fraktúra kosti zahŕňa zlomeninu, zlomeninu nohy, zlomeninu ruky, zlomeninu zápästia, zlomeninu bedrového kĺbu a zlomeninu rebra.

e Ovariálna toxicita zahŕňa zlyhanie vaječníkov, predčasnú menopauzu, amenoreu, oligomenoreu, nepravidelnú menštruáciu, dysmenoreu, silné menštruačné krvácanie, vulvovaginálnu suchosť, návaly tepla, znížené hladiny anti-Müllerian hormónu (AMH) a zvýšené hladiny folikuly-stimulujúceho hormónu (FSH).

f Infekcie horných dýchacích ciest (URTI) zahŕňajú URTI, vírusovú URTI, akútnu sinusitídu a sinusitídu.

-- Znamená, že neboli hlásené žiadne prípady.

* Z prípadov po uvedení na trh.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Údaje popísané nižšie odrážajú výsledky randomizovanej, dvojito zaslepenej fázy 3 štúdie DeFi

u pacientov s desmoidnými nádormi, liečených nirogacestatom 150 mg BID (N=69) alebo placebom (N=72) dvakrát denne.

Hnačka

V dvojito zaslepenej fáze štúdie DeFi, bola hnačka hlásená u 84 % pacientov, užívajúcich nirogacestat, v porovnaní s 35 % pacientov, ktorí dostávali placebo. U 16 % pacientov užívajúcich nirogacestat a 1 % pacientov dostávajúcich placebo sa vyskytli nežiaduce účinky 3. stupňa (pozri časť 4.4). Hnačka stupňa

≤ 2 ustúpila u 74 % pacientov, ktorí pokračovali v liečbe nirogacestatom. Medián času do prvého výskytu hnačky u pacientov užívajúcich nirogacestat bol 9 dní (rozsah 2 až 434 dní). Hnačka viedla k zníženiu dávky u 10 % pacientov a k ukončeniu liečby u 7 % pacientov užívajúcich nirogacestat.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V dvojito zaslepenej fáze štúdie DeFi, boli dermatologické reakcie hlásené s vyššou incidenciou

u pacientov užívajúcich nirogacestat než u tých, ktorí dostávali placebo; medzi tieto reakcie patrili makulopapulózna vyrážka (32 % vs 6 %), hidradenitída (9 % vs 0) a folikulitída (13 % vs 0) (pozri časť 4.4). Medián času do výskytu vyrážky bol 22 dní (rozsah 2 až 603 dní). Kožné a podkožné ochorenia viedli k zníženiu dávky u 9 % pacientov užívajúcich nirogacestat, vrátane makulopapulóznej vyrážky u 4 % a hidradenitídy u 3 %. Makulopapulózna vyrážka viedla k ukončeniu liečby u 1 % pacientov.

Ovariálna toxicita

V dvojito zaslepenej fáze štúdie DeFi, 75 % žien vo fertilnom veku, ktoré užívali nirogacestat, hlásilo ovariálnu toxicitu (definovanú ako zlyhanie vaječníkov, predčasná menopauza, amenorea, oligomenorea a menopauza) v porovnaní so žiadnymi pacientkami dostávajúcimi placebo. Zaznamenali sa tri závažné nežiaduce reakcie ovariálnej toxicity, všetky predčasná menopauza, čo predstavuje 11 % všetkých účastníčok uvádzajúcich ovariálnu toxicitu. Medián času do prvého výskytu ovariálnej toxicity bol 8,9 týždňa (rozsah 1 deň až 54 týždňov), a celkový medián trvania bol 18,9 týždňa (rozsah 11 dní až 215 týždňov). Bolo hlásené, že ovariálna toxicita sa u 79 % žien v plodnom veku počas liečby zlepšila.

Následné informácie sú dostupné pre všetky okrem dvoch z 27 pacientok. Po ukončení liečby, ovariálna toxicita vymizla u všetkých žien vo fertilnom veku, pre ktoré sú údaje dostupné. Medián času do vymiznutia po vysadení nirogacestatu bol 10,9 týždňa (rozsah 4 až 18 týždňov). Účinok nirogacestatu na fertilitu nie je známy (pozri časť 4.4). Bol zistený vzťah, expozícia-odpoveď, medzi nirogacestatom

a hladinami sérového folikulostimulačného hormónu (FSH), pričom FSH sa zvyšoval lineárne so zvyšujúcimi sa koncentráciami nirogacestatu v sére.

Poruchy elektrolytov

V dvojito zaslepenej fáze štúdie DeFi boli u pacientov liečených nirogacestatom hlásené poruchy elektrolytov, vrátane hypofosfatémie (43 %) a hypokaliémie (12 %), v porovnaní so 7 % a 1 % (v uvedenom poradí) pacientov, ktorí dostávali placebo. Medián času do prvého výskytu hypofosfatémie a hypokaliémie bol 15 dní (rozsah 1 až 833 dní) a 15 dní (rozsah 1 až 57 dní), v tomto poradí. U 3 % pacientov liečených nirogacestatom sa vyskytli nežiaduce účinky 3. stupňa v podobe hypofosfatémie a hypokaliémie, zatiaľ čo u pacientov v skupine s placebom neboli zaznamenané žiadne (pozri časť 4.4). Hypofosfatémia a hypokaliémia viedli k zníženiu dávky u 4 % a 1 % pacientov liečených nirogacestatom, v uvedenom poradí. Hypofosfatémia viedla k ukončeniu liečby u 1 % pacientov liečených nirogacestatom.

Poruchy pečene

Zvýšené hodnoty ALT a AST boli hlásené u 19 % a 17 % , v tomto poradí, pacientov liečených nirogacestatom v dvojito zaslepenej fáze štúdie DeFi, v porovnaní s 8 % a 11 % , v uvedenom poradí, pacientov dostávajúcich placebo. Medián času do prvého výskytu zvýšenia ALT a AST bol 22 dní (ALT rozsah 8 až 924 dní; AST rozsah 1 až 1023 dní). Zvýšenie ALT a AST 3. stupňa (> 5-násobok ULN) sa vyskytlo u 3 % pacientov liečených nirogacestatom v porovnaní s 1 % v skupine s placebom (pozri časť 4.4). Zvýšenie ALT a AST viedlo k zníženiu dávky u 1 % pacientov liečených nirogacestatom. Zvýšenie ALT a AST viedlo k ukončeniu liečby u 4 % a 3 % pacientov liečených nirogacestatom, v uvedenom poradí.

Nemelanómové nádory kože

V dvojito zaslepenej fáze štúdie DeFi, boli u pacientov liečených nirogacestatom hlásené nemelanó-mové nádory kože s vyššou incidenciou v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo, vrátane spinocelulárneho karcinómu (3 % vs 0) a bazocelulárneho karcinómu (1 % vs 0), pričom jeden pacient hlásil obidva typy nemelanómového nádoru kože (pozri časť 4.4). Ďalšie dva prípady nemelanómového nádoru kože boli hlásené mimo dvojito zaslepenej fázy štúdie DeFi.

Poruchy proximálnych renálnych tubulov

V dvojito zaslepenej fáze štúdie DeFi bola pozorovaná glykozúria a proteinúria u 52 % a 46 % pacientov užívajúcich nirogacestat, v tomto poradí, v porovnaní s 1 % a 39 % pacientov dostávajúcich placebo, v uvedenom poradí. Medián času do výskytu glykozúrie a proteinúrie bol 85 dní (rozsah 55 až 600 dní) a 72 dní (rozsah 38 až 937 dní), v uvedenom poradí. Jeden pacient v štúdii DeFi hlásil renálnu tubulárnu poruchu so zvýšeným vylučovaním kyseliny močovej, glukózy a fosfátu močom, avšak bez nadmerného vylučovania proteínov s nízkou molekulovou hmotnosťou

(beta2-mikroglobulínu) alebo zmeny renálnej funkcie. Udalosť bola zvládnutá znížením dávky.

Fraktúra kosti

V dvojito zaslepenej fáze štúdie DeFi boli fraktúry kostí hlásené u 6 % pacientov liečených nirogacestatom, v porovnaní so žiadnymi pacientmi, ktorí dostávali placebo. Všetky hlásenia

o zlomeninách kostí boli nezávažné a 1. alebo 2. stupňa. Medián času do výskytu fraktúry kostí u pacientov užívajúcich nirogacestat bol 125 dní (rozsah 1 až 739 dní). Zlomeniny kostí neviedli k zníženiu dávky alebo prerušeniu liečby u žiadneho pacienta liečeného nirogacestatom.

Pediatrická populácia

Porucha epifýzy, prejavujúca sa rozšírením epifýzovej rastovej platničky, bola hlásená u 4 z 26 (15 %) pediatrických pacientov s otvorenými rastovými platničkami liečených nirogacestatom mimo štúdie DeFi. Udalosti zahŕňali epifyziolýzu, fraktúru bedra, poruchu epifýzy a osteonekrózu. Všetci 4 pediatrickí pacienti boli vo veku od 11 do 12 rokov. Pre informácie o používaní v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky a symptómy

Príznaky predávkovania liekom Ogsiveo sa očakávajú ako predĺženie jeho farmakologického účinku a môžu zahŕňať hnačku, nauzeu, zvracanie, hypofosfatémiu, zvýšené hladiny transaminázy a epistaxu.

Manažment pri predávkovaní

Vzhľadom na vysoký stupeň väzby na bielkoviny, sa nepredpokladá, že by bol Ogsiveo dialyzovateľný u pacientov s normálnou hladinou bielkovín v sére. V prípade predávkovania sa má liečba Ogsiveom zastaviť a majú sa začať všeobecné podporné opatrenia.