Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmom obalené tablety

Iné liečivá respiračného systému Iné liečivá respiračného systému

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

127

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

14 - BRONCHODILATANTIA, ANTIASTHMATICA

Spôsob úhrady

I - liek, ktorému nie je určený osobitný spôsob úhrady lieku; plne uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Špecializácia predpisujúceho lekára

Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická imunológia a alergológia pediatrická imunológia a alergológia klinická imunológia, alergiológia a antiinfekčná imunológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pneumológia a ftizeológia pediatrická pneumológia a ftizeológia

Indikačné obmedzenie úhrady

Hradená liečba sa môže indikovať v kombinovanom režime tabletami s obsahom ivakaftoru 37,5 mg/tezakaftoru 25 mg/elexakaftoru 50 mg s tabletami s obsahom 75 mg ivakaftoru na liečbu cystickej fibrózy (CF) pacientom vo veku 6 rokov a starším, ktorí majú minimálne jednu mutáciu F508del na géne pre transmembránový regulátor vodivosti pri CF (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR).
Podmienkou hradenej liečby je vykonaná genotypizácia presnou a validovanou metódou na potvrdenie prítomnosti dvoch CF mutácií.

Ďalšia liečba nie je hradenou liečbou v prípadoch po transplantácii pľúc.
Hradenú liečbu môže indikovať pneumológ alebo alergológ z Centra pre liečbu cystickej fi…

Viacej…

Ďalšie informácie

Meno LP

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmom obalené tablety

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Filmom obalená tableta

Držiteľ registrácie

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Posledná aktualizácia SmPC

19. 8. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Terapeutické indikácie

Kaftrio tablety sú v kombinovanom režime s ivakaftorom indikované na liečbu cystickej fibrózy

(cystic fibrosis, CF) pacientom vo veku 6 rokov a starším, ktorí majú minimálne jednu mutáciu

na géne pre transmembránový regulátor vodivosti pri CF (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), ktorá nie je triedy I (pozri časti 4.2 a 5.1).

Dávkovanie a spôsob podávania

Kaftrio majú predpisovať len zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s liečbou cystickej fibrózy. Ak je genotyp pacienta neznámy, má byť vykonaná genotypizácia presnou a validovanou metódou na potvrdenie prítomnosti minimálne jednej mutácie CFTR s odpoveďou na liečbu na základe klinických a/alebo in vitro údajov (použitím genotypového testu) (pozri časť 5.1). Kaftrio sa má používať iba

u pacientov s diagnózou CF. Diagnóza CF sa má stanoviť na základe diagnostických usmernení

a klinického posúdenia.

Počet pacientov, ktorí sú nosičmi mutácií, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 5 a môžu odpovedať na Kaftrio, je obmedzený. V takýchto prípadoch možno uvažovať o Kaftriu, ak sa lekár domnieva, že potenciálne prínosy prevažujú nad možnými rizikami, a to pod dôkladným lekárskym dohľadom. Tým sú vyradení pacienti s dvoma mutáciami triedy I (nulovými mutáciami, o ktorých je známe, že

nevytvárajú proteín CFTR), keďže sa neočakáva, že budú odpovedať na liečbu modulátormi (pozri

časti 4.1, 4.4 a 5.1).

U všetkých pacientov sa odporúča sledovanie hladín transamináz (ALT a AST) a celkového bilirubínu pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvého roka liečby a potom každý rok. U pacientov s anamnézou ochorenia pečene alebo pri zvýšení hladín transamináz sa má zvážiť častejšie sledovanie (pozri časť 4.4.)

Dávkovanie

Dávkovanie u dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 6 rokov je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčania dávok pre pacientov vo veku od 6 rokov
Vek	Telesnáhmotnosť	Ranná dávka	Večerná dávka
6 rokov až< 12 rokov	< 30 kg	Dve tablety s obsahom 37,5 mgivakaftoru/25 mg tezakaftoru/50 mg elexakaftoru	Jedna tableta ivakaftoru 75 mg
6 rokov až< 12 rokov	≥ 30 kg	Dve tablety s obsahom 75 mg ivakaftoru/50 mg tezakaftoru/100 mg elexakaftoru	Jedna tableta ivakaftoru 150 mg
od 12 rokov		Dve tablety s obsahom 75 mgivakaftoru/50 mg tezakaftoru/100 mg elexakaftoru	Jedna tabletaivakaftoru 150 mg

Ranná a večerná dávka sa majú užívať približne v intervale 12 hodín, s jedlom obsahujúcim tuky (pozri Spôsob podávania).

Vynechaná dávka

Ak uplynulo 6 hodín alebo menej od vynechanej rannej alebo večernej dávky, má pacient vynechanú dávku užiť čo najskôr a pokračovať v pôvodnej schéme podávania.

Ak uplynulo viac ako 6 hodín od:

vynechanej rannej dávky, pacient má vynechanú dávku užiť čo najskôr a nemá užiť večernú dávku. Ďalšiu plánovanú rannú dávku má užiť v rovnakom čase.

ALEBO

vynechanej večernej dávky, pacient nemá vynechanú dávku užiť. Ďalšiu plánovanú rannú dávku má užiť v rovnakom čase.

Ranná a večerná dávka sa nemajú užiť v rovnakom čase.

Súbežné používanie inhibítorov CYP3A

Pri súbežnom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A (napr. flukonazol, erytromycín, verapamil) alebo so silnými inhibítormi CYP3A (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, telitromycínom a klaritromycínom) sa má dávka znížiť, ako je uvedené v tabuľke 2 (pozri časti 4.4 a 4.5).

Tabuľka 2: Schéma podávania pri súbežnom použití so stredne silnými a silnými inhibítormi CYP3A
Vek	Telesnáhmotnosť	Stredne silné inhibítory CYP3A	Silné inhibitory CYP3A
6 rokov až< 12 rokov	< 30 kg	Každý deň striedajte:37,5 mg/tezakaftoru25 mg/elexakaftoru 50 mg75 mg	Dve tabletyivakaftoru 37,5 mg/tezakaftoru 25 mg/el exakaftoru 50 mg dvakrát týždenne,s odstupom približne 3 až 4 dni.Bez večernej dávky tablety ivakaftoru.

Prvý deň dve tablety ivakaftoru
Ďalší deň jednu tabletu ivakaftoru

Tabuľka 2: Schéma podávania pri súbežnom použití so stredne silnými a silnými inhibítormi CYP3A
Vek	Telesnáhmotnosť	Stredne silné inhibítory CYP3A	Silné inhibitory CYP3A
		Bez večernej dávky tabletyivakaftoru.
6 rokov až< 12 rokov	≥ 30 kg	Každý deň striedajte:75 mg/tezakaftoru50 mg/elexakaftoru 100 mg150 mgBez večernej dávky tabletyivafaktoru.	Dve tabletyivakaftoru 75 mg/tezakaftoru 50 mg/elex akaftoru 100 mg dvakrát týždenne,s odstupom približne 3 až 4 dni.Bez večernej dávky tablety ivakaftoru.
od12 rokov	-	Každý deň striedajte:75 mg/tezakaftoru50 mg/elexakaftoru 100 mg150 mgBez večernej dávky tablety IVA.	Dve tabletyivakaftoru 75 mg/tezakaftoru 50 mg/elex akaftoru 100 mg dvakrát týždenne,s odstupom približne 3 až 4 dni.Bez večernej dávky tablety ivakaftoru.

Prvý deň dve tablety ivakaftoru

Ďalší deň jednu tabletu ivakaftoru

Prvý deň dve tablety ivakaftoru

Ďalší deň jednu tabletu ivakaftoru

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

V populácii starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Liečba pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) sa

neodporúča.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má o použití Kaftria uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia riziká. V takom prípade sa má používať s opatrnosťou, v zníženej dávke (pozri tabuľku 3).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa štúdie nevykonávali, ale predpokladá sa, že expozícia bude vyššia ako u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa Kaftrio nemá používať.

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) sa úprava dávky

neodporúča (pozri tabuľku 3) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie u pacientov vo veku od 6 rokov s poruchou funkciepečene
Vek	Telesnáhmotnosť	Mierna (Childova-Pughovatrieda A)	Stredne závažná (Childova-Pughova trieda B)	Závažná (Childova-Pughovatrieda C)
6 rokov< 12 rok ov	<30 kg	Žiadna úprava dávky	Použitie sa neodporúča. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkciepečene sa má o liečbe uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia riziká.Ak sa Kaftrio používa, má sa používať s opatrnosťou v zníženej dávke, a to nasledovne:37,5 mg/tezakaftoru25 mg/elexakaftoru 50 mg ráno37,5 mg/tezakaftoru25 mg/elexakaftoru 50 mg ráno.Ďalej pokračujte v striedaní dávkovania1. dňa a 2.dňa.Večerná dávka tablety ivakaftoru sa nemá užívať.	Nemá sapoužívať
6 rokov< 12 rok ov	≥30 kg	Žiadna úprava dávky	Použitie sa neodporúča. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkciepečene sa má o liečbe uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia rizikáAk sa Kaftrio používa, má sa používať s opatrnosťou v zníženej dávke, a to nasledovne:75 mg/tezakaftoru50 mg/elexakaftoru 100 mg ráno75 mg/tezakaftoru50 mg/elexakaftoru 100 mg ráno.Ďalej pokračujte v striedaní dávkovania1. dňa a 2.dňa.Večerná dávka tablety ivakaftoru sa nemá užívať.	Nemá sapoužívať
od12 rokov	-	Žiadna úprava dávky	Použitie sa neodporúča. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkciepečene sa má o liečbe uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia riziká	Nemá sapoužívať

1. deň: dve tablety ivakaftoru
2. deň: jednu tabletu ivakaftoru

1. deň: dve tablety ivakaftoru

2. deň: jednu tabletu ivakaftoru

Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie u pacientov vo veku od 6 rokov s poruchou funkciepečene
Vek	Telesnáhmotnosť	Mierna (Childova-Pughovatrieda A)	Stredne závažná (Childova-Pughova trieda B)	Závažná (Childova-Pughovatrieda C)
			Ak sa Kaftrio používa, má sa používať s opatrnosťou v zníženej dávke, a to nasledovne:75 mg/tezakaftoru50 mg/elexakaftoru 100 mg ráno75 mg/tezakaftoru50 mg/elexakaftoru 100 mg ráno.Ďalej pokračujte v striedaní dávkovania1. dňa a 2.dňa.Večerná dávka tablety ivakaftoru sa nemá užívať.

1. deň: dve tablety ivakaftoru

2. deň: jednu tabletu ivakaftoru

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo

s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kaftria v kombinácii s ivakaftorom (IVA) u detí mladších ako 2 roky neboli

doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Pacientom sa má odporúčať, aby tablety prehĺtali vcelku. Tablety sa pred prehltnutím nemajú žuvať, drviť ani lámať, keďže momentálne nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje na podporu iných spôsobov podávania; žuvanie alebo drvenie tabliet sa neodporúča.

Kaftrio sa má užívať s jedlom obsahujúcim tuky. Príkladmi jedál alebo malých občerstvení obsahujúcich tuky sú tie, ktoré sa pripravujú na masle alebo oleji alebo tie, ktoré obsahujú vajíčka, syry, orechy, plnotučné mlieko alebo mäso (pozri časť 5.2).

Počas liečby Kaftriom je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.5).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Zvýšené hladiny transamináz a poškodenie pečene

U pacientov s už existujúcim pokročilým ochorením pečene aj bez neho boli v priebehu prvých

6 mesiacov liečby hlásené prípady zlyhania pečene, ktoré viedlo k transplantácii pečene. U pacientov s CF je zvýšenie hladín transamináz časté. V klinických štúdiách sa zvýšené hladiny transamináz častejšie pozorovali u pacientov liečených s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní

s placebom. U pacientov, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, boli tieto zvýšenia niekedy spojené so súčasným zvýšením hladiny celkového bilirubínu. U všetkých pacientov sa odporúča stanovenie hladín transamináz (ALT a AST) a celkového bilirubínu pred začatím liečby, každé

3 mesiace počas prvého roku liečby a potom raz ročne (pozri časť 4.2).

U pacientov s anamnézou poškodenia pečene alebo zvýšených hladín transamináz sa má zvážiť častejšie sledovanie.

Ak sa u pacienta objavia klinické prejavy alebo príznaky poškodenia pečene, liečbu prerušte

a okamžite stanovte hladinu transamináz a celkového bilirubínu v sére. V prípade ALT alebo

AST > 5-násobok hornej hranice normy (the upper limit of normal, ULN) alebo ALT alebo AST > 3-násobok ULN s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN liečbu prerušte. Dôsledne monitorujte výsledky laboratórnych testov až do úpravy na normálne hodnoty. Po úprave zvážte prínosy a riziká obnovenia liečby. Pacientov, ktorí po prerušení liečby pokračujú v liečbe, je potrebné starostlivo sledovať.

U pacientov s už existujúcim pokročilým ochorením pečene sa IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA má

používať s opatrnosťou a len vtedy, ak sa očakáva, že prínosy prevážia riziká (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Liečba pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má o použití IVA/TEZ/ELX uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia riziká. V takých prípadoch sa má používať

s opatrnosťou, v zníženej dávke (pozri tabuľku 3).

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa nemajú s IVA/TEZ/ELX liečiť (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Depresia

U pacientov liečených IVA/TEZ/ELX boli hlásené prípady depresie (vrátanie suicidálnych predstáv a suicidálnych pokusov), ktoré sa zvyčajne vyskytli do troch mesiacov po začatí liečby a u pacientov s psychiatrickými poruchami v anamnéze (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch bolo hlásené zmiernenie príznakov po znížení dávky alebo ukončení liečby. Pacienti (a opatrovatelia) majú byť

upozornení na potrebu sledovania výskytu depresívnej nálady, suicidálnych myšlienok, nezvyčajných zmien v správaní, úzkosti alebo insomnie a majú vyhľadať lekársku pomoc okamžite po spozorovaní týchto príznakov.

Pediatrická populácia

U malých detí (vo veku 2 – 5 rokov) liečených IVA/TEZ/ELX boli hlásené zmeny v správaní, ktoré sa obvykle vyskytli v priebehu prvých dvoch mesiacov od začatia liečby. V niektorých prípadoch bolo po ukončení liečby hlásené zlepšenie príznakov.

Porucha funkcie obličiek

Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek/renálnym

ochorením v terminálnom štádiu; u tejto populácie sa preto odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2). Mutácie s nepravdepodobnou odpoveďou na liečbu modulátormi

U pacientov s genotypom pozostávajúcim z dvoch mutácií CFTR, o ktorých je známe, že neprodukujú

proteín CFTR (t. j. dve mutácie triedy I), sa neočakáva, že budú odpovedať na liečbu Kaftriom.

Klinické štúdie porovnávajúce IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA alebo IVA

Nebola vykonaná žiadna klinická štúdia, ktorá by priamo porovnávala IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA

alebo IVA u pacientov, ktorí nie sú nosičmi variantov F508del. Pacienti po transplantácii orgánov

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA sa u pacientov s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov, neskúmal. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. Pre informácie o interakciách s bežne používanými imunosupresívami pozri časť 4.5.

Prípady vyrážky

Prípady vyrážky sa zvyčajne vyskytujú počas prvého mesiaca liečby. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná a v zriedkavých prípadoch bola vyrážka sprevádzaná ďalšími príznakmi, ako je horúčka alebo opuch tváre. Vo väčšine prípadov podávanie IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustúpila bez liečby. U detí je miera incidencie vyššia v porovnaní s dospelými. Incidencia prípadov vyrážky bola tiež vyššia u žien v porovnaní s mužmi, hlavne u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu (pozri časť 4.8). Pri výskyte vyrážky sa nedá vylúčiť vplyv hormonálnej antikoncepcie. U pacientov užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, u ktorých sa vyvinie vyrážka, je potrebné zvážiť prerušenie liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA a hormonálnej antikoncepcie. Po ústupe vyrážky sa má zvážiť či je vhodné obnovenie liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA bez hormonálnej antikoncepcie. Ak sa vyrážka nevráti, je možné zvážiť obnovenie užívania hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.8).

Starší pacienti

Klinické štúdie s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA nezahŕňali dostatočné množstvo pacientov vo veku 65 rokov alebo starších na zhodnotenie, či je odpoveď v tejto skupine pacientov rozdielna od odpovede u mladších dospelých pacientov. Odporúčania dávky sú založené na farmakokinetickom profile a poznatkoch zo štúdií s tezakaftorom/ivakaftorom (TEZ/IVA) v kombinácii s IVA a s IVA v monoterapii (pozri časti 4.2 a 5.2).

Interakcie s liekmi

Induktory CYP3A

Pri súbežnom použití induktorov CYP3A sa expozícia IVA významne znížila a očakáva sa zníženie expozície ELX a TEZ, čo môže prípadne vyústiť do zníženej účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA, preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča (pozri časť 4.5).

Inhibítory CYP3A

Pri súbežnom použití so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A sa expozície ELX, TEZ a IVA zvyšujú. Dávka IVA/TEZ/ELX a IVA sa má pri súbežnom použití so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A upraviť (pozri časť 4.5 a tabuľku 2 v časti 4.2).

Katarakta

U detských pacientov liečených režimami s obsahom IVA boli hlásené prípady získaných opacít šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako sú používanie kortikosteroidov, expozícia žiareniu), nedá sa vylúčiť prípadné riziko v súvislosti s liečbou IVA. Preto sa u detských pacientov, u ktorých sa začína liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, odporúča oftalmologické vyšetrenie pri začatí a počas liečby (pozri časť 5.3).

Pomocné látky so známym účinkom

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakcie

Zoznam interakcií

127

Pridať k interakciám

Lieky ovplyvňujúce farmakokinetiku ELX, TEZ a/alebo IVA

Induktory CYP3A

ELX, TEZ a IVA sú substráty CYP3A (IVA je citlivý substrát CYP3A). Súbežné použitie silných induktorov CYP3A môže vyústiť do zníženej expozície a tak zníženej účinnosti IVA/TEZ/ELX. Súbežné podanie IVA s rifampicínom, silným induktorom CYP3A, významne znížilo oblasť pod krivkou (area under the curve, AUC) IVA o 89 %. Pri súbežnom podávaní so silnými induktormi CYP3A sa tiež očakáva zníženie expozícií ELX a TEZ, preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča (pozri časť 4.4).

Medzi silné induktory CYP3A patria napríklad:

rifampicín, rifabutín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Inhibítory CYP3A

Súbežné použitie s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8-násobne, AUC TEZ 4,0- až 4,5-násobne. Pri súbežnom použití s itrakonazolom a ketokonazolom, sa AUC IVA zvýšila 15,6-násobne a 8,5-násobne, v uvedenom poradí. Dávka IVA/TEZ/ELX a IVA sa má pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri tabuľku 2 v časti 4.2 a časť 4.4).

Medzi silné inhibítory CYP3A patria napríklad:
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
telitromycín a klaritromycín

Simulácia naznačila, že súbežné podávanie so stredne silnými inhibítormi CYP3A ako flukonazol, erytromycin, verapamil, môže zvýšiť AUC ELX a TEZ približne 1,9- až 2,3-násobne. Súbežné podávanie flukonazolu zvýšilo AUC IVA 2,9-násobne. Dávky IVA/TEZ/ELX a IVA sa majú

v prípade súbežného podávania so stredne silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri tabuľku 2 v časti 4.2 a časť 4.4).

Medzi stredne silné inhibítory CYP3A patria napríklad:
flukonazol
erytromycín

Súbežné podávanie s grapefruitovým džúsom obsahujúcim jednu alebo viac zložiek, ktoré stredne silno inhibujú CYP3A, môže zvýšiť expozíciu ELX, TEZ a IVA. Počas liečby IVA/TEZ/ELX a IVA je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.2).

Ciprofloxacín

Kombinácia ELX/TEZ/IVA nebola hodnotená pri súbežnom podávaní s ciprofloxacínom. Ciprofloxacín však nemal klinicky významný účinok na expozíciu TEZ ani IVA a neočakáva sa, že bude mať klinicky významný účinok na expozíciu ELX. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky počas súbežného podávania IVA/TEZ/ELX s ciprofloxacínom.

Potenciál interakcie s transportérmi

V in vitro štúdiách sa preukázalo, že ELX je substrát pre efluxné transportéry P-gp a proteín zodpovedný za rezistenciu pri karcinóme prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ale nie je substrát pre OATP1B1 alebo OATP1B3. Nepredpokladá sa, že súbežné použitie inhibítorov P-gp

a BCRP významne ovplyvní expozíciu ELX, vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že sa bude vylučovať nezmenený.

Štúdie in vitro preukázali, že TEZ je substrátom pre transportér absorpcie OATP1B1 a efluxných transportérov P-gp a BCRP. TEZ nie je substrátom OATP1B3. Nepredpokladá sa, že expozícia TEZ je významne ovplyvnená súbežnými inhibítormi OATP1B1, P-gp alebo BCRP, vzhľadom na jeho

vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že by bol vylúčený v nezmenenom stave. Expozícia M2-TEZ (metabolitu TEZ) sa však môže zvýšiť inhibítormi P-gp. Preto je pri použití inhibítorov P-gp (napr. cyklosporínu) s IVA/TEZ/ELX potrebná opatrnosť.

Štúdie in vitro preukázali, že IVA nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho metabolity sú substrátmi BCRP in vitro. Vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že by bol vylúčený v nezmenenom stave sa neočakáva, že by súbežné podávanie inhibítorov BCRP menilo expozíciu IVA a M1-IVA a taktiež sa neočakáva, že by boli potenciálne zmeny v expozícii M6-IVA klinicky relevantné.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené ELX, TEZ a/alebo IVA

Substráty CYP2C9

Keďže IVA môže inhibovať CYP2C9, počas súbežného podávania warfarínu s IVA/TEZ/ELX a IVA sa odporúča sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru INR (International Normalized Ratio, INR). Ďalej sa môže zvýšiť expozícia glimepiridu a glipizidu; tieto lieky sa majú používať

s opatrnosťou.

Potenciál interakcie s transportérmi

Pri súbežnom podávaní IVA alebo TEZ/IVA s digoxínom, citlivým substrátom P-gp, sa AUC digoxínu zvýšila 1,3-násobne, čo je v súlade so slabou inhibíciou P-pg IVA. Podávanie IVA/TEZ/ELX a IVA zvyšuje systémovú expozíciu liekov, ktoré sú citlivými substrátmi P-gp, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Pri súbežnom použití s digoxínom alebo inými substrátmi P-gp s úzkym terapeutickým indexom, ako sú cyklosporín, everolimus, sirolimus

a takrolimus, je potrebná opatrnosť a primerané sledovanie.

In vitro ELX a M23-ELX inhibujú vychytávanie OATP1B1 a OATP1B3. TEZ/IVA zvýšil AUC

pitavastatínu, substrátu OATP1B1, 1,2-násobne. Súbežné podanie s IVA/TEZ/ELX v kombinácii

s IVA môže zvýšiť expozície liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, ako statíny, glyburid, nateglinid a repaglinid. Pri súbežnom použití so substrátmi OATP1B1 alebo OATP1B3 sa má dodržať opatrnosť a primerané sledovanie. Bilirubín je substrátom OATP1B1 a OATP1B3. V štúdii 445-102 sa pozorovalo mierne zvýšenie priemerného celkového bilirubínu (zmeny do 4,0 µmol/l od východiskovej hodnoty). Tento nález je v súlade s inhibíciou transportérov bilirubínu OATP1B1

a OATP1B3pomocou ELX a M23-ELX v podmienkach in vitro.

ELX a IVA sú inhibítory BCRP. Súbežné podanie IVA/TEZ/ELX a IVA môže zvýšiť expozície liekov, ktoré sú substrátmi BCRP, ako rosuvastatín. Pri súbežnom použití so substrátmi BCRP sa má dodržať primerané sledovanie.

Hormonálna antikoncepcia

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA sa skúmal s etinylestradiolom/levonorgestrelom a zistilo sa, že nemá žiaden klinicky významný účinok na expozíciu perorálnej antikoncepcie. Nepredpokladá sa, že IVA/TEZ/ELX a IVA ovplyvňujú účinnosť perorálnej antikoncepcie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu ELX, TEZ alebo IVA u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri

časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu IVA/TEZ/ELX počas gravidity.

Dojčenie

Z obmedzených údajov vyplýva, že sa ELX, TEZ a IVA vylučujú do ľudského mlieka a boli stanovené v plazme dojčených novorodencov/dojčiat liečených žien. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch IVA/TEZ/ELX u novorodencov/dojčiat. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či

ukončiť/prerušiť liečbu IVA/TEZ/ELX sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu

liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku ELX, TEZ alebo IVA na fertilitu u ľudí. TEZ nemal žiaden účinok na fertilitu a indexy reprodukčnej schopnosti u samcov a samíc potkanov v klinicky významných expozíciách. ELX a IVA mali vplyv na fertilitu potkanov (pozri časť 5.3).

Schopnosť

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, ako aj pri monoterapii IVA, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8). Pacientov, u ktorých sa vyskytnú závraty, je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým príznaky neustúpia.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, boli bolesť hlavy (17,3 %), hnačka (12,9 %), infekcie horných dýchacích ciest (11,9 %) a zvýšenie hladiny aminotransferázy (10,9 %).

Vyrážka bola hlásená ako závažná nežiaduca reakcia u 1,5 % pacientov vo veku od 12 rokov,

liečených IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (pozri časť 4.4.).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, TEZ/IVA v kombinácii s IVA a pri monoterapii IVA. Nežiaduce reakcie sú zoskupené podľa klasifikácie frekvencie MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie
MedDRA trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Infekcia horných dýchacích ciest^*,nazofaryngitída	Veľmi časté
Infekcie a nákazy	Rinitída^, chrípka^	Časté
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	Neznáme
Poruchy metabolizmu avýživy	Hypoglykémia^*	Časté
Psychické poruchy	Depresia, zmeny v správaní	Neznáme
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy^, závraty^	Veľmi časté
Poruchy ucha a labyrintu	Bolesť ucha, nepríjemné pocity v uchu, tinitus,hyperémia membrány bubienka, vestibulárna porucha	Časté
Poruchy ucha a labyrintu	Kongescia ucha	Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť orofaryngu, nazálna kongescia^*	Veľmi časté
	Výtok z nosa^, kongescia prínosových dutín,erytém faryngu, abnormálne dýchanie^	Časté
	Sipot*	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka^, abdominálna bolesť^	Veľmi časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea, bolesť hornej časti brucha^,flatulencia^	Časté
Poruchy pečene a žlčovýchciest	Zvýšenie hladín transamináz	Veľmi časté
	Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy^*	Veľmi časté
	Zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy^*	Veľmi časté
	Poškodenie pečene^†, zvýšenie hladinycelkového bilirubínu^†	Neznáme
Poruchy kože a podkožnéhotkaniva	Vyrážka^*	Veľmi časté
Poruchy kože a podkožnéhotkaniva	Akné^, pruritus^	Časté
Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov	Zdurenie v prsníku	Časté
Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov	Zápal prsníka, gynekomastia, poškodenie bradavky, bolesť bradavky	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Baktérie v spúte, zvýšenie hladinykreatínfosfokinázy v krvi^*	Veľmi časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie krvného tlaku^*	Menej časté
*Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA.†.Poškodenie pečene (zvýšenie hladín ALT, AST a celkového bilirubínu) hlásené z údajov po uvedení lieku na trh pre IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Frekvencia sa nedá z dostupných údajov odhadnúť.

Údaje o bezpečnosti z nasledovných štúdií boli v súlade s údajmi o bezpečnosti, ktoré sa pozorovali

v štúdii 445-102.

4-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom,

u 107 pacientov vo veku 12 rokov a starších (štúdia 445-103).
192-týždňová, otvorená štúdia bezpečnosti a účinnosti (štúdia 445-105) u 506 pacientov, ktorí

boli preradení zo štúdií 445-102 a 445-103.
8-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom,

s 258 pacientmi vo veku 12 rokov a starších (štúdia 445-104).
24-týždňová, otvorená štúdia (štúdia 445-106) u 66 pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov.
24-týždňová, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia (štúdia 445-116) u 121 pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov.
192-týždňová, dvojdielna (časť A a časť B), otvorená štúdia bezpečnosti a účinnosti

(štúdia 445-107) u pacientov vo veku od 6 rokov, ktorí prešli zo štúdie 445-106, s analýzou

časti A (96 týždňov) vykonanou na 64 pacientoch.
24-týždňová, otvorená štúdia (štúdia 445-111) u 75 pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 6 rokov.
24-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (štúdia 445-124) u 307 pacientov vo veku od 6 rokov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšenie hladín transamináz

V štúdii 445-102 bol výskyt maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5

alebo > 3-násobok ULN 1,5 %, 2,5 % a 7,9 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 1,0 %, 1,5 %, a 5,5 % u pacientov užívajúcich placebo. Incidencia nežiaducich reakcií zvýšenia transamináz bola 10,9 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 4,0 % u pacientov užívajúcich placebo.

Počas otvorených štúdií niektorí pacienti ukončili liečbu z dôvodu zvýšených hladín transamináz. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady ukončenia liečby kvôli zvýšeným hladinám aminotransferáz (pozri časť 4.4).

Prípady vyrážky

Štúdie u pacientov vo veku od 12 rokov liečených IVA/TEZ/ELX preukázali incidenciu prípadov

vyrážky (napr. vyrážka, vyrážka s pruritom) 10,9 % (štúdia 445-102) v porovnaní so 6,5 %

u pacientov užívajúcich placebo. Pediatrická populácia vykazovala vyššiu mieru incidencie (podrobné informácie sú uvedené v časti Pediatrická populácia). Incidencia prípadov vyrážky podľa pohlavia bola 5,8 % u mužov a 16,3 % u žien u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 4,8 % u mužov a 8,3 %

u žien u pacientov užívajúcich placebo. U pacientov liečených IVA/TEZ/ELX bola incidencia prípadov vyrážky u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu 20,5 % a u žien, ktoré neužívali hormonálnu antikoncepciu 13,6 % (pozri časť 4.4).

Celkovo sa prípady vyrážky zvyčajne vyskytujú počas prvého mesiaca liečby. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná a v zriedkavých prípadoch bola vyrážka sprevádzaná ďalšími príznakmi, ako je horúčka alebo opuch tváre. Vo väčšine prípadov podávanie IVA/TEZ/ELX pokračovalo

a vyrážka ustúpila bez liečby.

Zvýšenie kreatínfosfokinázy

V štúdii 445-102 bola incidencia najvyššej hodnoty kreatínfosfokinázy > 5-násobok ULN 10,4 %

u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientov užívajúcich placebo. Pozorované zvýšenia kreatínfosfokinázy boli vo všeobecnosti prechodné a asymptomatické a mnohé boli zistené pri vyšetrení.

Zvýšený krvný tlak

V štúdii 445-102 bol najvyšší vzostup systolického a diastolického krvného tlaku od východiskovej hodnoty 3,5 mmHg a 1,9 mmHg, v uvedenom poradí, u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX (východisková hodnota: 113 mmHg systola a 69 mmHg diastola) a 0,9 mmHg a 0,5 mmHg,

v uvedenom poradí, u pacientov užívajúcich placebo (východisková hodnota: 114 mmHg systola a 70 mmHg diastola).

Podiel pacientov so systolickým krvným tlakom > 140 mmHg alebo diastolickým krvným tlakom

> 90 mmHg aspoň pri dvoch meraniach bol 5,0 % a 3,0 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX,

v uvedenom poradí, v porovnaní s 3,5 % a 3,5 % u pacientov užívajúcich placebo, v uvedenom poradí. Pediatrická populácia

Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v štúdiách 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 sa hodnotili u 272 pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov.

Bezpečnostný profil je vo všeobecnosti zhodný medzi pediatrickými a dospelými pacientmi.

Počas štúdie 445-106 u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov bola incidencia maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 a > 3-násobok ULN 0,0 %, 1,5 %

a 10,6 %, v danom poradí. U žiadneho pacienta liečeného IVA/TEZ/ELX nebolo zvýšenie hladiny transaminázy > 3-násobok ULN spojené so zvýšeným celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN ani nedošlo k ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenia hladín transamináz (pozri časť 4.4).

Počas štúdie 445-111 u pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 6 rokov bola incidencia maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 a > 3-násobok ULN 1,3 %, 2,7 %

a 8,0 %, v danom poradí. U žiadneho pacienta liečeného IVA/TEZ/ELX nebolo zvýšenie hladiny transaminázy > 3-násobok ULN spojené so zvýšeným celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN ani nedošlo k ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenia hladín transamináz (pozri časť 4.4).

Vyrážka

Zatiaľ čo štúdie u pacientov vo veku od 12 rokov preukázali mieru incidencie 10,9 % (štúdia 445-102), u pacientov vo veku od 6 do 11 rokov bola miera incidencie 24,2 % (štúdia 445-106). Počas štúdie 445-111 sa u pacientov vo veku 2 roky až menej ako 6 rokov u 15 (20 %) osôb, 4 dievčat (9,8 %) a 11 chlapcov (32,4 %), vyskytla aspoň 1 udalosť s vyrážkou.

Opacita šošovky

U jedného pacienta sa vyskytla nežiaduca udalosť opacity šošovky.

Zmeny v správaní

Väčšina prípadov zmien v správaní sa hlásila u mladších detí vo veku 2 – 5 rokov. Iné osobitné populácie

S výnimkou rozdielu výskytu vyrážky medzi pohlaviami bol bezpečnostný profil IVA/TEZ/ELX

v kombinácii s IVA vo všeobecnosti podobný vo všetkých podskupinách pacientov, vrátane analýzy podľa veku, východiskovej hodnoty úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného

v percentách predpokladanej hodnoty FEV1 (percent predicted FEV1, ppFEV1) a geografických oblastí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

V prípade predávkovania IVA/TEZ/ELX neexistuje žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania životných funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.

Farmakologické vlastnosti - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému; ATC kód: R07AX32 Mechanizmus účinku

ELX a TEZ sú korektory CFTR, ktoré sa viažu na rôzne miesta proteínu CFTR a majú aditívny účinok na uľahčenie bunkového spracovania a prenosu CFTR, čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky, v porovnaní s ktoroukoľvek molekulou samostatne. IVA potencuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) proteínu CFTR na povrchu bunky.

Kombinovaným účinkom ELX, TEZ a IVA je zvýšené množstvo a funkcia CFTR na povrchu bunky,

čo vedie k zvýšeniu aktivity CFTR meranej transportom chloridov mediovaným CFTR.

Test transportu chloridov CFTR v bunkách štítnej žľazy potkanov kmeňa Fischer (FRT)

exprimujúcich mutantný CFTR

Odpoveď mutantného proteínu CFTR na IVA/TEZ/ELX prostredníctvom transportu chloridov sa stanovila pomocou elektrofyziologických štúdií v Ussingovej komore s použitím panela bunkových línií FRT transfekovaných jednotlivými mutáciami CFTR. IVA/TEZ/ELX zvýšili transport chloridov v bunkách FRT exprimujúcich vybrané mutácie CFTR.

Prahová hodnota odpovede CFTR podľa transportu chloridov in vitro sa stanovila ako čistý nárast najmenej o 10 % normálnej úrovne oproti východiskovej hodnote, pretože predikuje alebo sa odôvodnene očakáva, že predikuje klinickú odpoveď. Pri jednotlivých mutáciách rozsah čistej zmeny oproti východiskovej hodnote pri transporte chloridov sprostredkovanom CFTR in vitro nekoreluje

s rozsahom klinickej odpovede.

Pri CF prítomnosť jednej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX na základe in vitro údajov v bunkách FRT pravdepodobne povedie ku klinickej odpovedi.

Tabuľka 5 uvádza mutácie CFTR, ktoré sú zahrnuté do indikácie na liečbu Kaftriom. Výskyt mutácií CFTR uvedených v tejto tabuľke sa nesmie používať namiesto diagnózy cystickej fibrózy ani ako jediný určujúci faktor na účely predpisovania liekov.

Tabuľka 5: Mutácie CFTR rozpoznané ako odpovedajúce na liečbu IVA/TEZ/ELX na základe klinických a/alebo in vitro údajov
293A→G	E1433K	I1023R	P1013H	S1251N
314del9	E193K	I1051V	P1013L	S1255P
546insCTA	E217G	I105N	P1021L	S1362N
548insTAC	E257G	I1139V	P1021T	S158G
711+3A→G^*	E264V	I119M	P1050A	S158N
1140-1151dup	E279D	I119V	P111A	S158R
1461insGAT	E282D	I1203V	P111L	S158T
1507_1515del9	E292K	I1230T	P1372T	S182R
2055del9	E384K	I1234L	P140S	S308P
2183A→G	E403D	I1234V	P205S	S341P
2789+5G→A^*	E474K	I125T	P355L	S364P
2851A/G	E479D	I1269N	P41R	S42F
3007del6	E527G	I1366N	P439S	S434P
3132T→G	E528A	I1366T	P477S	S485C
3141del9	E56K	I148L	P499A	S492F
3143del9	E588K	I148N	P499S	S50P
3272-26A→G^*†	E588V	I175V	P5L^†	S519G
3331del6	E60K	I203M	P574H	S531P
3410T→C	E725K	I331N	P574R	S549I
3523A→G	E822K	I336K	P67L^*	S549N
3601A→C	E826K	I336L	P731L	S549R^*
3761T→G	E831X	I444S	P750L	S557F
3791C/T	E92K	I444T	P798S	S589I
3849+10kbC→T^*†	F1016S	I497S	P988R	S589N
3850G→A	F1052V	I502T	P99R	S624R
3978G→C	F1074L	I506L	Q1012P	S686Y
A1006E	F1078S	I506V	Q1209P	S737F
A1018EA1025D	F1099LF1107L	I506V;D1168G‡	Q1238RQ1291H	S821GS898R
A1067P	F1286S	I521S	Q1291R	S912L
A1067T	F191V	I530N	Q1309H	S912L;G1244V
A1067V	F200I	I539T	Q1313K	‡
A107G	F311del	I556V	Q1352H	S912T
A1081V	F311L	I586V	Q151K	S912W
A1087P	F312del	I601F	Q179K	S945L^*†
A1136T	F433L	I616T	Q237E	S955P
A120T	F508C;S1251N^‡	I618N	Q237H	S977F
A1285G	F508del^*	I618T	Q237P

Tabuľka 5: Mutácie CFTR rozpoznané ako odpovedajúce na liečbu IVA/TEZ/ELX na základe klinických a/alebo in vitro údajov
A1285V A1319E	F508del;R1438W^‡ F575Y	I86M I980K	Q2X Q30P	S977F;R1438W‡
A1364V	F587I	I982M	Q359K;T360K^‡	T1036I
A1374D	F587L	I991M	Q359R	T1036N^*
A141D	F693L(TTG)	K1060T	Q372H	T1057R
A1466S	F834L	K1080Q	Q493L	T1086A
A155P	F87L	K162E	Q493R	T1086I
A209S	F932S	K464E	Q552P	T1246I
A234D	F994C	K464N	Q715H	T1299I
A234V	G1047D	K481E	Q799K	T1299K
A238V	G1047R	K522E	Q890R	T1396P
A300D	G1061R	K522Q	Q98P	T338I
A309D	G1069R	K536E	Q98R	T351I
A349V	G1123R	K564E	R1048G	T351S
A357T	G1127E	K598E	R1066C^†	T351S;R851L^‡
A455E^*†	G1173S	K68E	R1066G	T388M
A455V	G1237V	K951E	R1066H^*†	T465I
A457T	G1244E	L100V	R1070P	T501A
A462P	G1244R	L1011S	R1070Q	T582I
A46D	G1247R	L1040F	R1070W	T582S
A46V	G1249E	L1065R	R1097H	T896I
A534E	G1249R	L1077P^*†	R1128G	T908N
A554E	G1265V	L102R;F1016S	R1162Q	T990I
A566D	G126D	‡	R117C^†	V1008D
A62P	G1298V	L1227S	R117C;G576A;R668C^‡	V1010D
A872E	G1349D	L1260P	R117G	V1108L
A959VA9V	G149R;G576A;R668C‡	L1324PL1335F	R117H^*R117L	V1114LV1153E
C128R	G178E	L1335P	R117L;L997F^‡	V11I
C1355F	G178R	L1339F	R117P	V1240G
c.1367_1369dupTTG	G194R	L137P	R1239S	V1293G
C225R	G194V	L1388P	R1283G	V1293I
C225Y	G213E	L145H	R1283M	V1318A
C491R	G213E;R668C^‡	L145V	R1283S	V1415F
C590Y	G213V	L1480P	R1422W	V201M
C76W	G226R	L159S	R1438W	V232A
C866W	G239R	L15P	R1453W	V232D
C866Y	G241W	L15P;L1253F^‡	R170C	V317A
CFTRdup1-3	G253R	L165S	R248K	V322M
CFTRdup22,23	G27E	L167R	R248T	V392G
D110E	G27R	L183I	R258G	V393L
D110H	G314A	L206W^*†	R297Q	V456A
D110N	G314E	L210P	R31L	V456F
D112N	G314R	L227P	R334L	V520I
D1152A	G424S	L293P	R334Q	V562I;A1006E^‡
D1152H^*†	G437D	L327P	R334W^†	V562L
D1154G	G461R	L32P	R347H^*	V591A
D1154N	G461V	L333F	R347L	V603F
D1168G	G463D	L333H	R347P	V855I
D1270N^*	G463V	L346P	R352G	V915L
D1270Y	G480C	L365P	R352Q	V920L
D1305E	G480D	L441P	R352W	V920M
D1312G	G480S	L453S	R3M	V938G
D1377H	G500D	L467F	R516S	V93D
D1445N	G544S	L558F	R553Q	V93G
D192G	G545R	L568F	R555G	W79R
D192N	G551A	L619S	R55K	W1098C
D249Y	G551D^*	L633P	R600S	W1282G
D373N	G551R	L636P	R709Q	W1282R
D426N	G551S	L88S	R74Q	W202C
D443Y	G576A;R668C^‡	L927P	R74Q;R297Q^‡	W361R

Tabuľka 5: Mutácie CFTR rozpoznané ako odpovedajúce na liečbu IVA/TEZ/ELX na základe klinických a/alebo in vitro údajov
D443Y;G576A;R668C‡	G576A;S1359Y^‡ G622D	L967F;L1096R‡	R74Q;V201M;D1270N^‡ R74W	W496R Y1014C
D44G	G622V	L973F	R74W;D1270N^‡	Y1014DEL
D529GD537N	G628AG628R	L986PM1028R	R74W;R1070W;D1270N‡	Y1032CY1032N
D565G	G723V	M1101K^*†	R74W;S945L^‡	Y1073C
D567N	G85E^*†	M1137R	R74W;V201M^‡	Y1092H
D579G	G930E	M1137V	R74W;V201M;D1270N	Y109H
D58H	G970D	M1157I	‡	Y109N
D58V	G970S	M1210K	R74W;V201M;L997F^‡	Y122C
D614G	G970V	M1354T	R74W;V201M;Q1268R	Y1381H
D651H	H1054D	M150K	‡	Y161C
D651N	H1054Y	M150R	R751L	Y161D
D806G	H1079P	M152L	R75L	Y161S
D828G	H1085P	M152V	R75Q;L1065P^‡	Y301C
D891G	H1085R	M265R	R75Q;N1088D^‡	Y563N
D924N	H1197L	M348K	R75Q;S549N^‡	Y569H
D979A	H1375N	M394L	R765S	Y577F
D979V	H1375P	M469V	R766K	Y84H
D985H	H1375R	M498I	R792G	Y89C
D985Y	H139L	M595V	R792Q	Y913S
D993A	H139R	M952I	R810G	Y919C
D993G	H139Y	M952T	R851L
D993Y	H146R	M961L	R933G
deltaM1140	H199Q	N1088D	S1045Y
E1104K	H199Y	N1195T	S108F
E1104V	H609L	N1303I	S1118F
E1123del	H620P	N1303K^*	S1141N
E1126K	H620Q	N186K	S1159F
E116K	H939R	N187K	S1159P
E116Q	H939R;H949L^‡	N287K	S1188L
E1221V	H949L	N287Y	S1188P
E1228K	H954P	N396Y	S13F
E1401G		N418S	S13P
E1409K		N847S	S18I
		N900K	S18N
Existujú ľudia s CF, ktorí sú nosičmi dvoch zriedkavých mutácií CFTR nesúvisiacich s F508del, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 5. Za predpokladu, že nie sú nosičmi dvoch mutácií triedy I (nulových mutácií, o ktorých je známe, že nevytvárajú proteín CFTR) (pozri časť 4.1), môžu na liečbu odpovedať. V takýchto prípadoch možno uvažovať o Kaftriu, ak sa lekár domnieva, že potenciálne prínosy prevažujú nad možnými rizikami,a to pod dôkladným lekárskym dohľadom.Individuálna diagnostika CF má vychádzať z diagnostických usmernení a klinického úsudku, keďžeu pacientov s rovnakým genotypom existuje značná variabilita fenotypu.⁎ Mutácie podložené klinickými údajmi.† Mutácie podložené údajmi z reálnej praxe u ≥ 5 pacientov.‡ Komplexné/zlúčené mutácie, pri ktorých má jedna alela génu pre CFTR viaceré mutácie; takéto mutácieexistujú nezávisle od prítomnosti mutácií na druhej alele.Neanotované mutácie sú zahrnuté na základe testu buniek FRT, v ktorom pozitívna odpoveď svedčío klinickej odpovedi.

Farmakodynamické účinky

Účinky na chloridy v pote

V štúdii 445-102 (pacienti s mutáciou F508del na jednej alele a s mutáciou na druhej alele, predikujúcou buď žiadnu tvorba proteínu CFTR alebo tvorbu proteínu CFTR, ktorý netransportuje chloridy a nebude odpovedať na iné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) sa v 4. týždni pozorovalo zníženie chloridov v pote od východiskovej hodnoty a pretrvávalo počas 24-týždňového

obdobia liečby. Rozdiel v liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 24. týždeň

bol -41,8 mmol/l (95 % IS: - 44,4; - 39,3; P < 0,0001).

V štúdii 445-103 (homozygotní nosiči mutácie F508del) bol liečebný rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 4. týždni pri liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s TEZ/IVA v kombinácii s IVA -45,1 mmol/l (95 % IS: -50,1; -40,1, P < 0,0001).

V štúdii 445-104 (heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie na druhej alele s poruchou otvárania kanálu alebo reziduálnou aktivitou CFTR), bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty do 8. týždňa v skupine IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA -22,3 mmol/l (95 % IS: -24,5; -20,2; P < 0,0001). Liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s kontrolnou skupinou (skupina s IVA alebo skupina s TEZ/IVA v kombinácii IVA) bol -23,1 mmol/l (95 % IS: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

V štúdii 445-106 (pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou) bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni (n = 60) oproti východiskovej hodnote

(n = 62) -60,9 mmol/l (95 % IS: -63,7; -58,2)^*. Priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 12. týždni (n = 59) bola -58,6 mmol/l (95 % IS: -61,1; -56,1) oproti východiskovej hodnote.

* Nie všetci účastníci, ktorí boli zahrnutí do analýzy, mali k dispozícii údaje pre všetky následné návštevy, najmä od 16. týždňa ďalej. Možnosť zberu údajov v 24. týždni bola narušená pandémiou COVID-19. Údaje z 12. týždňa boli ovplyvnené pandémiou v menšej miere.

V štúdii 445-116 (pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou), mala liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom za následok zníženie hodnoty chloridov v pote v 24. týždni. Priemerný liečebný rozdiel (stanovený metódou najmenších štvorcov) absolútnej zmeny chloridov v pote

v 24. týždni oproti východiskovej hodnote pre skupinu IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA

v porovnaní s placebom bol -51,2 mmol/l (95 % IS: -55,3; -47,1; nominálna hodnota P < 0,0001).

V štúdii 445-124 (pacienti vo veku od 6 rokov so zaraďujúcou mutáciou CFTR nesúvisiacou

s F508del, ktorá odpovedá na IVA/TEZ/ELX [pozri tabuľku 6]) bola priemerná absolútna zmena

v koncentrácii chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom - 28,3 mmol/l (95 % IS: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Kardiovaskulárne účinky

Účinok na QT interval

QT/QTc interval u zdravých osôb pri dávkach najviac 2-násobku najvyššej odporúčanej dávky ELX a najviac 3-násobku najvyššej odporúčanej dávky TEZ a IVA nebol predĺžený v žiadnom klinicky významnom rozsahu.

Srdcová frekvencia

V štúdii 445-102 sa u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX pozoroval priemerný pokles srdcovej frekvencie od východiskovej hodnoty(76 bpm) od 3,7 do 5,8 úderov za minútu (beat per minute, bpm).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA u pacientov s CF sa preukázala v šiestich štúdiách fázy 3. Pacienti zaradení do týchto štúdií boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou (MF), poruchou otvárania kanálu alebo reziduálnou aktivitou CFTR na druhej alele. Do štúdie 445-124 boli zaradení pacienti, ktorí boli nosičmi aspoň jednej zaraďujúcej mutácie CFTR nesúvisiacej s F508del, ktorá odpovedala na IVA/TEZ/ELX (pozri tabuľku 6).

Štúdia 445-102 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia v trvaní

24 týždňov u pacientov s mutáciou F508del na jednej alele a MF mutáciou na druhej alele. Pacienti s CF, ktorí boli vhodní pre túto štúdiu, museli mať buď mutácie triedy I, ktoré predikovali nulovú tvorbu CFTR proteínu (vrátane nonsense mutácií, kanonických zostrihových mutácií a mutácií

s malým ( ≤ 3 nukleotidy) a väčším (> 3 nukleotidy) posunom čítacieho rámca (inzercie/delécie) alebo missense mutácie, ktoré majú za následok tvorbu CFTR proteínu, ktorý je nefunkčný z hľadiska transportu chloridov a neodpovedá na IVA a TEZ/IVA v podmienkach in vitro. Najčastejšie alely

s minimálnou funkciou hodnotené v štúdii boli G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3 a N1303K, I507del, G85E, R347P

a R560T. Celkovo bolo randomizovaných 403 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 26,2 rokov), ktorí boli nastavení buď na liečbu placebom alebo IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách

predpokladanej hodnoty (ppFEV1) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 – 90 %. Priemerný ppFEV1

na začiatku štúdie bol 61,4 % (rozmedzie: 32,3 %, 97,1 %).

Štúdia 445-103 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, v trvaní 4 týždňov u pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del. Celkovo 107 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 28,4 rokov) bolo liečených v režime TEZ/IVA v kombinácii s IVA počas 4-týždňového otvoreného, úvodného obdobia a potom boli randomizovaní a nastavení buď na podávanie IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA počas 4-týždňového dvojito zaslepeného liečebného obdobia. Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV1) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 – 90 %. Priemerný ppFEV1 na začiatku štúdie, po úvodnom období bol 60,9 % (rozmedzie: 35,0 %; 89,0 %).

Štúdia 445-104 bola 8-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym

liekom, s pacientmi, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie na druhej alele s defektom otvárania kanálu (Gating) alebo s reziduálnou aktivitou CFTR (RF). Celkovo

258 pacientom vo veku od 12 rokov (priemerný vek 37,7 rokov) bol podaný buď IVA (F/Gating)

alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA (F/RF) počas 4-týždňového otvoreného úvodného obdobia

a pacientom s genotypom F/R117H bol počas úvodného obdobia podávaný IVA. Pacienti boli následne randomizovaní na podávanie buď IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA alebo počas úvodného obdobia pokračovali v terapii modulátormi CFTR. Pacienti mali ppFEV1 pri screeningu 40 – 90 %.

Priemerný východiskový ppFEV1 po úvodnom období bol 67,6 % (rozmedzie: 29,7 %, 113,5 %).

Štúdia 445-106 bola 24-týždňová, otvorená štúdia u pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie

F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou. Celkovo

66 pacientom vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie 9,3 roka) bola dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti. Pacientom s východiskovou hmotnosťou < 30 kg boli podané dve tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer.

Pacientom s východiskovou hmotnosťou ≥ 30 kg boli podané dve tablety

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Pacienti mali pri skríningu hodnotu ppFEV1 ≥ 40 % a telesnú hmotnosť ≥15 kg. Priemerná východisková hodnota ppFEV1 bola 88,8 % (rozmedzie: 39,0 %; 127,1 %).

Štúdia 445-116 bola 24-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia

u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie bol

9,2 roka), ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou. Celkovo 121 pacientov bolo randomizovaných na placebo alebo IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Pacientom s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, ktorí na začiatku štúdie vážili < 30 kg, boli podané dve tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientom

s telesnou hmotnosťou na začiatku štúdie ≥ 30 kg boli podané dve tablety

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Pri skríningu mali pacienti hodnotu ppFEV1 ≥ 70 % [priemer ppFEV1 na začiatku štúdie 89,3 % (rozmedzie: 44,6 %; 121,8 %)], výsledný LCI2,5 ≥ 7,5 [priemer LCI2,5 na začiatku štúdie 10,01 (rozmedzie: 6,91; 18,36)] a vážili ≥ 15 kg.

Štúdia 445-124 bola 24-týždňová, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia s paralelnými skupinami u pacientov vo veku od 6 rokov. Pre túto štúdiu boli vhodní pacienti, ktorí boli nosičmi aspoň jednej zaraďujúcej mutácie CFTR nesúvisiacej s F508del s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX (pozri tabuľku 6) a neboli nosičmi vyraďujúcej mutácie (tiež s odpoveďou

na IVA/TEZ/ELX).

Tabuľka 6 : Vhodné mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX
2789+5G>A	D1152H	L997F	R117C	T338I
3272-26A>G	G85E	M1101K	R347H	V232D
3849+10kbC>T	L1077P	P5L	R347P
A455E	L206W	R1066H	S945L

Celkovo bolo do štúdie zaradených 307 pacientov, ktorí dostávali dávku podľa veku a telesnej hmotnosti. Pacientom vo veku ≥ 6 až < 12 rokov s východiskovou telesnou hmotnosťou < 30 kg (n = 31) sa podávali ELX 100 mg raz denne/TEZ 50 mg raz denne/IVA 75 mg každých 12 hodín.

Pacientom vo veku ≥ 6 až < 12 rokov s východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg sa podávali ELX 200 mg raz denne/TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hodín. Pacientom vo veku

≥ 12 rokov na začiatku štúdie sa podávali ELX 200 mg raz denne/TEZ 100 mg raz denne/IVA

150 mg každých 12 hodín. Pacienti mali pri skríningu ppFEV1 ≥ 40 % a ≤ 100 % a boli vo veku od 6 rokov. Priemerná hodnota ppFEV1 na začiatku štúdie bola 67,7 % (rozmedzie: 34,0 %, 108,7 %).

Pacienti v týchto štúdiách pokračovali v liečbe CF (napr. Bronchodilatanciá, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného), ale mali ukončenú akúkoľvek predchádzajúcu liečbu CFTR modulátormi okrem liekov podávaných v štúdii. Pacienti mali potvrdenú diagnózu CF.

Štúdia CFD-016 bola observačná, retrospektívna štúdia hodnotiaca klinické výsledky z reálnej praxe u pacientov vo veku od 6 rokov. Pacienti mali aspoň jednu mutáciu s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX a nemali mutáciu F508del. Celkovo bolo hodnotených 422 pacientov so zastúpením celkovo

82 rôznych mutácií s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX nesúvisiacich s F508del. Priemerná hodnota ^ppFEV1 ^{na začiatku štúdie bola 74,15 %.}

Zo štúdií 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 a 445-124 boli vyradení pacienti s pľúcnou infekciou vyvolanou mikroorganizmami spôsobujúcimi rýchlejší poklesom pľúcnych funkcií vrátane (ale nie výlučne) Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus alebo ktorí mali test funkcie pečene mimo normy (ALT, AST, ALP alebo GGT ≥ 3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN). Pacienti v štúdiách 445-102 a 445-103 boli vhodní pre preradenie do 192-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie (štúdie 445-105).

Pacienti v štúdiách 445-104, 445-106, 445-116 a 445-124 boli vhodní pre preradenie do osobitých otvorených predĺžených štúdií.

Štúdia 445-102

V štúdii 445-102 bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV1

v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom viedla k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV1 o 14,3 percentuálnych bodov

(95 % IS: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (pozri tabuľku 7). Priemerné zlepšenie ppFEV1 bolo pozorované pri prvom hodnotení na 15. deň a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, východiskové ppFEV1, pohlavie a geografickú oblasť.

Celkovo 18 pacientov, ktorí dostávali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, mali na začiatku štúdie ppFEV1 < 40 percentuálnych bodov. Bezpečnosť a účinnosť v tejto podskupine boli konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v celkovej populácii. Priemerný rozdiel v liečbe pacientov na

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo v absolútnej zmene ppFEV1 v tejto podskupine po 24. týždeň bol 18,4 percentuálnych bodov (95 % IS: 11,5; 25,3).

Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-102)
Analýza	Štatistika	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 200
Primárna
Východisková hodnota ^ppFEV1	Priemer (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Absolútna zmena ppFEV1 v 24. týždni oproti východiskovejhodnote(percentuálne body)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA-0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)P < 0,000113,9 (0,6)
Kľúčová sekundárna
Absolútna zmena ppFEV1 v 4. týždni oproti východiskovej hodnote(percentuálne body)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)P < 0,000113,5 (0,6)
Počet pľúcnych exacerbácií od začiatku po 24. týždeň^*	Počet prípadov (odhadovaný počet prípadov za rok ^†) Pomer frekvencií (95 % IS)hodnota P	113 (0,98)NA NA	41 (0,37)0,37 (0,25; 0,55)P < 0,0001
Východisková hodnota chloridov v pote (mmol/l)	Priemer (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote(mmol/l)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA-0,4 (0,9)	-41,8 (-44,4, -39,3)P < 0,0001-42,2 (0,9)
Absolútna zmena chloridov v pote v 4. týždni oproti východiskovej hodnote(mmol/l)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA0,1 (1,0)	-41.2 (-44,0; -38,5)P < 0,0001-41,2 (1,0)
Východisková hodnotaskóre respiračnej doményCFQ-R (body)	Priemer (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Absolútna zmena v skóre respiračnej domény CFQ-R v 24. týždni oproti východiskovej hodnote(body)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)P < 0,000117,5 (1,0)
Absolútna zmena v skóre respiračnej domény CFQ-R v 4. týždni oproti východiskovej hodnote(body)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA-1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)P < 0,000118,1 (1,1)
Východiskové BMI (kg/m²)	Priemer (SD)	21,31 (3,14)	21,49 (3,07)
Absolútna zmena v BMI v 24. týždni oprotivýchodiskovej hodnote (kg/m²)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)P < 0,00011,13 (0,07)
ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty;IS: interval spoľahlivosti; SD: štandardná odchýlka; SE: štandardná chyba; NA: neaplikovateľné; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy; BMI: index telesnej hmotnosti (body mass index)

Tabuľka 7: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-102)
Analýza	Štatistika	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 200
* pľúcna exacerbácia bola definovaná ako zmena antibiotickej liečby (i.v., inhalačná alebo perorálna) ako výsledok 4 alebo viacerých z 12 vopred špecifikovaných sino-pulmonálnych prejavov/príznakov.† Odhadovaný počet prípadov za rok vypočítaný z obdobia 48 týždňov v roku.

Štúdia 445-103

V štúdii 445-103 bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV1 v 4. týždni dvojito zaslepeného obdobia oproti východiskovej hodnote. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s režimom s TEZ/IVA v kombinácii s IVA viedlo k štatisticky

významnému zlepšeniu ppFEV1 o 10,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (pozri tabuľku 8). Zlepšenie ppFEV1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, ppFEV1 na začiatku štúdie a geografickú oblasť.

Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov v celkovej populácii v štúdii

pozri v tabuľke 8.

V následnej analýze pacientov, ktorí nedávno užívali (N = 66) a neužívali (N = 41) modulátory CFTR bolo pozorované zlepšenie v ppFEV1 o 7,8 percentuálnych bodov (95 % IS: 4,8; 10,8) a 13,2 percentuálnych bodov (95 % IS: 8,5; 17,9), v danom poradí.

Tabuľka 8: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-103)
Analýza*	Štatistika	TEZ/IVAv kombináci i s IVAN = 52	IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 55
Primárna
Východisková hodnotappFEV1	Priemer (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Absolútna zmena ppFEV1 v 4. týždni oproti východiskovej hodnote(percentuálne body)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)P < 0,000110,4 (0,9)
Kľúčová sekundárna
Východisková hodnota chloridov v pote (mmol/l)	Priemer (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Absolútna zmena chloridov v pote od začiatkuv 4. týždni (mmol/l)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA1,7 (1,8)	-45,1(-50,1; -40,1)P < 0,0001-43,4 (1,7)
Východisková hodnota skóre respiračnej domény CFQ-R (body)	Priemer (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Absolútna zmena v skóre respiračnej domény CFQ-R v 4. týždni oproti východiskovej hodnote(body)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)P < 0,000116,0 (2,0)

Tabuľka 8: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-103)
Analýza*	Štatistika	TEZ/IVAv kombináci i s IVAN = 52	IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 55
ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; IS: interval spoľahlivosti; SD: štandardná odchýlka; SE: štandardná chyba; NA: neaplikovateľné; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy* Východisková hodnota pre primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele je definovanáako koniec 4-týždňového úvodného obdobia liečby TEZ/IVA v kombinácii s IVA

Štúdia 445-104

V štúdii 445-104 bola primárnym koncovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV1

v 8. týždni od východiskovej hodnoty pre IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, v rámci skupiny. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA viedla k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV1 od východiskovej hodnoty 3,7 percentuálnych bodov (95 % IS: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (pozri v tabuľke 9). Celkové zlepšenia ppFEV1 sa pozorovali bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskovú hodnotu ppFEV1, zemepisnú oblasť a genotyp (F/Gating alebo F/RF).

Súhrn primárnych a sekundárnych výsledkov v celkovej populácii štúdie pozri v tabuľke 9.

V analýze podskupiny pacientov s genotypom F/Gating bol liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX

v kombinácii s IVA (N = 50) v porovnaní s IVA (N = 45) priemernej absolútnej zmeny ppFEV1

5,8 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientov s genotypom F/RF bol

liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (N = 82) v porovnaní s TEZ/IVA v kombinácii s IVA (N = 81) priemernej absolútnej zmeny ppFEV1 2,0 percentuálne body (95 % IS: 0,5; 3,4).

Výsledky zlepšení chloridov v potu a respiračnej domény CFQ-R v podskupinách genotypov F/Gating a F/RF boli konzistentné s celkovými výsledkami.

Tabuľka 9: Primárne a sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-104)
Analýza*	Štatistika	Kontrolná skupina† N = 126	IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 132
Primárna
Východisková hodnota ppFEV1	Priemer (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Absolútna zmena ppFEV1v 8. týždni oproti východiskovejhodnote (percentuálne body)	Zmena v rámci skupiny (95 % IS)Hodnota P	0,2 (-0,7, 1,1)NA	3,7 (2,8, 4,6)P < 0,0001
Kľúčová a ďalšie sekundárne
Absolútna zmena ppFEV1v 8. týždni od východiskovejhodnoty v porovnaní s kontrolnou skupinou (percentuálne body)	Rozdiel v liečbe(95% IS)Hodnota P	NANA	3,5 (2,2; 4,7)P < 0,0001
Východisková hodnota chloridov v pote (mmol/l)	Priemer (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Absolútna zmena ppFEV1	Zmena v rámci	0,7 (-1,4; 2,8)	-22,3
v 8. týždni oproti východiskovej	skupiny (95 % IS)		(-24,5; -20,2)
hodnote (percentuálne body)	Hodnota P	NA	P < 0,0001
Absolútna zmena chloridov v pote	Rozdiel v liečbe	NA	-23,1
v 8. týždni od východiskovej	(95 % IS)		(-26,1; -20,1)
hodnoty v porovnaní s kontrolnou	Hodnota P	NA	P < 0,0001
skupinou (mmol/l)
Východisková hodnota skórerespiračnej domény CFQ-R (body)	Priemer (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)

Tabuľka 9: Primárne a sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-104)
Analýza*	Štatistika	Kontrolná skupina† N = 126	IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 132
Absolútna zmena v skóre respiračnejdomény CFQ-R v 8. týždni oprotivýchodiskovej hodnote (body)	Zmena v rámci skupiny (95 % IS)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
Absolútna zmena skóre respiračnej domény CFQ-R v 8. týždni od východiskovej hodnoty (body)v porovnaní s kontrolnou skupinou	Rozdiel v liečbe(95 % IS)	NA	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; IS: interval spoľahlivosti; SD: štandardná odchýlka; NA: neaplikovateľné; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy* Východisková hodnota pre primárne a sekundárne cieľové ukazovatele je definovaná akokoniec 4-týždňového úvodného obdobia liečby IVA alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA.† skupina s IVA alebo skupina s TEZ/IVA v kombinácii s IVA.

Štúdia 445-105

Štúdia 445-105 bola otvorená, predĺžená štúdia v trvaní 192 týždňov na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Pacienti, ktorí boli preradení zo štúdií 445-102 (N = 399) a 445-103 (N = 107) dostávali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA.

V štúdii 445-105 vykazovali pacienti z kontrolných ramien v nadradených štúdiách zlepšenia koncových ukazovateľov účinnosti v súlade s tými, ktoré sa pozorovali u osôb, ktorým sa podával IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v nadradených štúdiách. U pacientov z kontrolných ramien, ako aj u pacientov, ktorým sa v nadradených štúdiách podával IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, sa preukázalo trvalé zlepšenie. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Sekundárna analýza účinnosti, úplný analyzovaný set (osoby s F/MF a F/F) v štúdii 445-105
Analýza	Štatistické údaje	192. týždeň štúdie 445-105
Analýza	Štatistické údaje	Placebo v 445-102N = 203	IVA/TEZ/ELX v 445-102N = 196	TEZ/IVA v 445-103N = 52	IVA/TEZ/E LXv 445-103N = 55
Absolútna ^{zmena ppFEV}1 oproti východiskovej hodnote^* (percentuálnebody)	n	136	133	32	36
	LS priemer	15,3	13,8	10,9	10,7
	95 % IS	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6)	(8,1; 13,3)
Absolútna zmena SwCl oproti východiskovej hodnote^* (mmol/l)	n	133	128	31	38
	LS priemer	-47,0	-45,3	-48,2	-48,2
	95 % IS	(-50,1; -43,9)	(-48,5; -42,2)	(-55,8; -40,7)	(-55,1; -41,3)
Počet Pex počas kumulatívneho obdobia účinnosti trojkombinácie^†	Počet udalostí	385		71
	Odhadovanýpočet udalostí zarok (95 % IS)	0,21 (0,17; 0,25)		0,18 (0,12; 0,25)

Absolútna zmena BMI oproti východiskovej hodnote^* (kg/m²)	n	144	139	32	42
	LS priemer	1,81	1,74	1,72	1,85
	95 % IS	(1,50; 2,12)	(1,43; 2,05)	(1,25; 2,19)	(1,41; 2,28)
Absolútna zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote^* (kg)	n	144	139	32	42
	LS priemer	6,6	6,0	6,1	6,3
	95 % IS	(5,5; 7,6)	(4,9; 7,0)	(4,6; 7,6)	(4,9; 7,6)
Absolútna zmena skóre CFQ-R RDoproti východiskovejhodnote^* (body)	n	148	147	33	42
	LS priemer	15,3	18,3	14,8	17,6
	95 % IS	(12,3; 18,3)	(15,3; 21,3)	(9,7; 20,0)	(12,8; 22,4)
ppFEV1 = percento predpokladanej hodnoty úsilného expiračného objemu za 1 sekundu; SwCl = chloridy v pote;Pex = pľúcne exacerbácie; BMI = index telesnej hmotnosti; CFQ-R RD = revidovaný dotazník cystickejfibrózy-respiračná doména; LS = metóda najmenších štvorcov; IS = interval spoľahlivosti; n = veľkosť podvzorky* Východisková hodnota = východisková hodnota nadradenej štúdie.† Pre osoby, ktoré boli randomizované do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahŕňa kumulatívne obdobie účinnosti trojkombinácie údaje z nadradených štúdií až do 192 týždňov liečby v štúdii 445-105 (N = 255 vrátane 4 pacientov, ktorí neboli preradení do štúdie 445-105). Pre osoby, ktoré boli randomizované do skupinys placebom alebo TEZ/IVA, zahŕňa kumulatívne obdobie účinnosti trojkombinácie údaje len za 192 týždňov liečbyv štúdii 445-105 (N = 255).

Štúdia 445-124

Hodnotili sa bezpečnosť a účinnosť IVA/TEZ/ELX u 307 pacientov s CF vo veku od 6 rokov, ktorí

neboli nosičmi mutácie F508del, ale boli nosičmi zaraďujúcej mutácie CFTR s odpoveďou

na IVA/TEZ/ELX (štúdia 445-124).

V štúdii 445-124 bola primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti priemerná absolútna zmena ppFEV1 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli absolútna zmena chloridov v pote, skóre respiračnej domény CFQ-R, parametre rastu (BMI, hmotnosť) a počet Pex. Súhrn primárnych a sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený

v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Primárne a sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-124)
Analýza	Štatistika	PlaceboN = 102	IVA/TEZ/ELXN = 205
Primárna
Absolútna zmena ppFEV1 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote(percentuálne body)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA-0,4 (0,8)	9,2 (7,2; 11,3)P < 0,00018,9 (0,6)

Tabuľka 11: Primárne a sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-124)
Analýza	Štatistika	Placebo N = 102	IVA/TEZ/ELX N = 205
Sekundárna
Absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote(mmol/l)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA0,5 (1,6)	-28,3 (-32,1; -24,5)P < 0,0001-27,8 (1,1)
Absolútna zmena v skóre respiračnej domény CFQ-R v 24. týždni oproti východiskovej hodnote(body)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA-2,0 (1,6)	19,5 (15,5; 23,5)P < 0,000117,5 (1,2)
Absolútna zmena BMI v 24. týždni oproti východiskovej hodnote(kg/m²)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA0,35 (0,09)	0,47 (0,24; 0,69)P < 0,00010,81 (0,07)
Absolútna zmena hmotnosti v 24. týždni oproti východiskovejhodnote (kg)	Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE)	NA NA1,2 (0,3)	1,3 (0,6; 1,9)P < 0,00012,4 (0,2)
Počet Pex v 24. týždni	Pomer frekvencií (95 % IS)Hodnota PPočet udalostíOdhadovaná miera udalostíza rok	NA NA 400,63	0,28 (0,15 0,51)P < 0,0001210,17
BMI: index telesnej hmotnosti; CFQ-R RD: revidovaný dotazník cystickej fibrózy-respiračná doména; IS: interval spoľahlivosti; IV: intravenózny; IVA: ivakaftor; LS: metóda najmenších štvorcov; N: celková veľkosť vzorky; P: pravdepodobnosť; Pex: pľúcne exacerbácie; ppFEV1: percento predpokladanej hodnoty úsilného expiračného objemu za 1 sekundu; SE: štandardnáchyba; SwCl: chloridy v pote; TEZ: tezakaftor

Štúdia CFD-016

Štúdia CFD-016 zahŕňala 422 homozygotných pacientov s CF bez mutácie F508del, ktorí boli nosičmi aspoň jednej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX na základe in vitro údajov FRT. Po ^{mediáne sledovania 1,31 roka bola priemerná zmena ppFEV}1 ^{4,53 % (95 % IS: 3,5; 5,56). Takmer} všetky podskupiny pacientov podľa mutácie CFTR, ktoré zahŕňali ≥ 5 pacientov, vykázali v priebehu ^{tohto času zlepšenie ppFEV}1 ^{s výnimkou podskupiny s mutáciou R74W.}

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov až < 12 rokov

Štúdia 445-106

V štúdii 445-106 bol primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti a znášanlivosti hodnotený počas 24 týždňov u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli hodnotenie farmakokinetiky a účinnosť.

Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti pozri v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Sekundárne výsledky účinnosti, úplný analyzovaný set (N = 66) (štúdia 445-106)
Analýza	Východiskové hodnoty Priemer (SD)	Absolútna zmena v rámci skupiny (95 % IS)v 12. týždni	Absolútna zmena v rámci skupiny (95 % IS)v 24. týždni*
ppFEV1 (percentuálne body)	n = 6288,8 (17,7)	n = 599,6 (7,3; 11,9)	n = 5910,2 (7,9; 12,6)
Skóre respiračnej doményCFQ-R (body)	n = 6580,3 (15,2)	n = 655,6 (2,9; 8,2)	n = 657,0 (4,7; 9,2)
Z-skóre BMI voči veku	n = 66-0,16 (0,74)	n = 580,22 (0,13; 0,30)^†	n = 330,37 (0,26; 0,48)^‡
Z-skóre telesnej hmotnostivoči veku	n = 66-0,22 (0,76)	n = 580,13 (0,07; 0,18)^†	n = 330,25 (0,16; 0,33)^‡
Z-skóre telesnej výšky vočiveku	n = 66-0,11 (0,98)	n = 58-0,03 (-0,06; 0,00)^†	n = 33-0,05 (-0,12; 0,01)^‡
Počet pľúcnych exacerbácií^††	N/A	N/A	n = 664 (0,12) ^§
LCI2,5	n = 539,77 (2,68)	n = 48-1,83 (-2,18; -1,49)	n = 50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD: štandardná odchýlka; IS: interval spoľahlivosti; ppFEV1: percento predpokladanej hodnoty úsilného expiračného objemu v 1 sekunde; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy; BMI: index telesnej hmotnosti; N/A: neaplikovateľné; LCI: index pľúcneho klírensu; n: veľkosť podvzorkyNie všetci účastníci, ktorí boli zahrnutí do analýzy, mali k dispozícii údaje pre všetky následné návštevy, najmä od 16. týždňa ďalej. Možnosť zberu údajov v 24. týždni bola narušená pandémiou COVID-19. Údaje z 12. týždňa boli ovplyvnené pandémiou v menšej miere.† Vyšetrenie v 12. týždni.‡ Vyšetrenie v 24. týždni.†† Pľúcna exacerbácia bola definovaná ako zmena antibiotickej liečby (i.v., inhalovanej alebo perorálnej) ako výsledok 4 alebo viac z 12 vopred špecifikovaných sinopulmonálnych prejavov/príznakov.§ Počet udalostí a predpokladaný počet udalostí za rok na základe 48 týždňov počas roku.

Štúdia 445-107

Štúdia 445-107 je 192-týždňová, dvojdielna (časť A a časť B), otvorená predĺžená štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby IVA/TEZ/ELX u pacientov, ktorí dokončili štúdiu 445-106. Koncové ukazovatele účinnosti boli uvedené ako sekundárne koncové ukazovatele. Záverečná analýza tejto štúdie sa uskutočnila u 64 pediatrických pacientov vo veku od 6 rokov. Počas ďalších 192 týždňov liečby sa preukázalo trvalé zlepšenie ppFEV1, SwCl, skóre CFQ-R RD a LCI2,5, čo je v súlade s výsledkami pozorovanými v štúdii 445-106.

Štúdia 445-116

V štúdii 445-116 mala liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA počas 24 týždňov u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov za následok štatisticky významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa (LCI2,5). Priemerný liečebný rozdiel (stanovený metódou najmenších štvorcov) absolútnej zmeny LCI2,5 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote skupiny

s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní so skupinou s placebom bol -2,26 (95 % IS: -2,71; -1,81; P < 0,0001).

Štúdia 445-124

V štúdii 445-124 sa hodnotili bezpečnosť a účinnosť IVA/TEZ/ELX u pacientov s CF vo veku 6 rokov a starších bez mutácie F508del. U 31 pacientov vo veku 6 – 12 rokov sa vykonala post-hoc analýza účinnosti, pričom 23 z nich sa podávali IVA/TEZ/ELX. Priemerná zmena (SD) oproti východiskovej ^{hodnote bola 10,2 % (16,2) pri ppFEV}1 ^{a -37,7 (18,8) mmol/l pri chloridoch v pote.}

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je podobná u zdravých dospelých osôb a u pacientov s CF. Po úvodnom dávkovaní ELX a TEZ jedenkrát denne a IVA dvakrát denne dosiahli plazmatické koncentrácie ELX, TEZ a IVA ustálený stav v priebehu približne 7 dní pre ELX, v priebehu 8 dní pre TEZ a v priebehu 3 až 5 dní pre IVA. Po začatí dávkovania IVA/TEZ/ELX v ustálenom stave je akumulačný pomer približne 3,6 pre ELX, 2,8 pre TEZ a 4,7 pre IVA. Kľúčové farmakokinetické parametre ELX, TEZ a IVA v ustálenom stave u pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Priemerné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrov ELX, TEZ a IVAv ustálenom stave u pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších
Dávka	Liečivo	Cmax(μg/ml)	AUC0-24h,ss alebo AUC0-12h,ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg každých12 hodín/TEZ 100 mga ELX 200 mg jedenkrát denne	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD: štandardná odchýlka; Cmax: maximálna pozorovaná koncentrácia; AUCSS: plocha pod krivkou koncentrácie v závislosti od času v ustálenom stave*AUC0-24h ELX a TEZ a AUC0-12h IVA

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť ELX pri perorálnom podaní po jedle je približne 80 %. Medián času (rozmedzie) (tmax) absorpcie do maximálnej koncentráciu pre ELX je približne 6 hodín (4 až 12 hodín), zatiaľ čo pre TEZ a IVA je medián času (rozmedzie) (tmax) približne 3 hodiny (2 až 4 hodiny)

a 4 hodiny (3 až 6 hodín), v uvedenom poradí. Expozícia ELX (AUC) sa zvyšuje približne 1,9- až 2,5-násobne pri podaní so stredne mastným jedlom, v závislosti od stavu nalačno. Expozícia IVA (AUC) sa zvyšuje približne 2,5- až 4,0-násobne pri podaní s jedlami obsahujúcimi tuk, v závislosti na stave sýtosti, zatiaľ čo jedlo nemalo žiaden účinok na expozície TEZ (pozri časť 4.2).

Keďže expozície ELX boli po podaní granulátu IVA/TEZ/ELX približne o 20 % nižšie v porovnaní

s referenčnou tabletou IVA/TEZ/ELX, tieto liekové formy sa nepovažujú za zameniteľné.

Distribúcia

Na plazmatické proteíny sa viaže > 99 % ELX a približne 99 % TEZ, v oboch prípadoch predovšetkým na albumín. Približne 99 % IVA sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín a tiež na alfa-1-kyslý glykoproteín a ľudský gamaglobulín. Po perorálnom podaní IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA bol priemer (±SD) zdanlivého distribučného objemu ELX, TEZ a IVA 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) a 293 l (89,8), v tomto poradí. ELX, TEZ, ani IVA preferenčne nevstupujú do ľudských červených krviniek.

Biotransformácia

ELX sa u ľudí extenzívne metabolizuje hlavne pomocou CYP3A4/5. Po perorálnom podaní jednej dávky 200 mg ¹⁴C-ELX zdravým mužom bol M23-ELX jediným hlavným cirkulujúcim metabolitom. M23-ELX mal podobnú účinnosť ako ELX a považuje sa za farmakologicky aktívny.

TEZ sa u ľudí extenzívne metabolizuje, hlavne pomocou CYP3A4/5. Po perorálnom podaní jednej dávky 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravým mužom boli M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ, tri hlavné cirkulujúce metabolity TEZ u ľudí. M1-TEZ má podobnú účinnosť ako TEZ a považuje sa za farmakologicky

aktívny. M2-TEZ je oveľa menej farmakologicky aktívny ako TEZ alebo M1-TEZ, a M5-TEZ sa nepovažuje za farmakologicky aktívny. Ďalší minoritný cirkulujúci metabolit M3-TEZ sa tvorí priamou glukuronidáciou TEZ.

IVA sa u ľudí tiež metabolizuje extenzívne. Údaje in vitro a in vivo naznačujú, že IVA sa metabolizuje

primárne prostredníctvom CYP3A4/5. M1-IVA a M6-IVA sú dva hlavné metabolity IVA u ľudí. Účinnosť metabolitu M1-IVA zodpovedá približne jednej šestine účinnosti IVA a považuje sa za farmakologicky aktívny. M6-IVA sa nepovažuje za farmakologicky aktívny.

Účinok heterozygotného genotypu CYP3A4*22 na expozície TEZ, IVA a ELX je konzistentný

s účinkom pri súbežnom podaní slabého inhibítora CYP3A4, ktorý nie je klinicky relevantný. Úprava dávok TEZ, IVA alebo ELX sa nepovažuje za nutnú. Predpokladá sa, že účinok u pacientov

s homozygotným genotypom CYP3A4*22 bude silnejší. Avšak od takýchto pacientov nie sú

k dispozícii žiadne údaje.

Eliminácia

Po opakovanom podaní po jedle bol priemer (±SD) zdanlivých hodnôt klírensu ELX, TEZ a IVA v ustálenom stave 1,18 (0,29) l/hod, 0,79 (0,10) l/h a 10,2 (3,13) l/hod, v tomto poradí. Po podaní

kombinovaných tabliet IVA/TEZ/ELX vo fixnej dávke je priemer (SD) terminálnych polčasov ELX,

TEZ a IVA približne 24,7 (4,87) hodín, 60,3 (15,7) hodín a 13,1 (2,98) hodín, v tomto poradí. Priemerný (SD) efektívny polčas TEZ po podaní kombinovaných tabliet IVA/TEZ/ELX vo fixnej dávke je 11,9 (3,79) hod.

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ELX samostatne sa väčšina dávky ELX (87,3 %) vylúčila stolicou, prevažne ako metabolity.

Po perorálnom podaní ¹⁴C-TEZ samostatne sa väčšina dávky (72 %) vylúčila stolicou (nezmenená

alebo ako M2-TEZ) a okolo 14 % sa vylúčilo v moči (prevažne ako M2-TEZ), čo viedlo

v priemernému celkovému vyplaveniu 86 % do 26 dní po podaní dávky.

Po perorálnom podaní ¹⁴C -IVA samostatne sa väčšina IVA (87,8 %) po metabolickej konverzii

vylúčila stolicou.

Exkrécia lieku v nezmenenej podobe močom bola pre ELX, TEZ a IVA zanedbateľná. Porucha funkcie pečene

ELX samostatne alebo v kombinácii s TEZ a IVA sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre 10 - 15). Po opakovanom podaní ELX, TEZ a IVA počas 10 dní mali osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, skóre 7 - 9) o 25 % vyššiu AUC a o 12 % vyššiu Cmax ELX, o 73 % vyššiu AUC a o 70 % vyššiu Cmax pre M23-ELX, o 20 % vyššiu AUC, ale podobnú Cmax TEZ, o 22 % nižšiu AUC a o 20 % nižšiu Cmax pre M1-TEZ, a 1,5-násobne vyššiu AUC a o 10 %vyššiu Cmax IVA, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali. Vplyv stredne závažnej poruchy funkcie pečene na celkovú expozíciu (založenú na celkových hodnotách ELX a jeho metabolitu M23-ELX) bol o 36 % vyššia AUC a o 24 % vyššia Cmax v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Tezakaftor a ivakaftor

Po opakovanom podaní TEZ a IVA počas 10 dní osobám so stredne závažnou poruchou funkcie pečene bola AUC vyššia asi o 36 % a Cmax vyššia o 10 % pre TEZ a pre IVA bola AUC 1,5-násobne vyššia a Cmax podobná, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali.

Ivakaftor

V štúdii s IVA samostatne mali osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene podobnú Cmax IVA, ale približne 2,0-násobne vyššiu AUC0-∞ IVA, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali.

Porucha funkcie obličiek

ELX samostatne alebo v kombinácii s TEZ a IVA sa neštudoval u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek [odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) menej ako 30 ml/min.] alebo u pacientov s renálnym ochorením v terminálnom štádiu.

Vo farmakokinetickej štúdii ELX, TEZ a IVA u ľudí sa zistila minimálna eliminácia ELX, TEZ a IVA močom (iba 0,23 %, 13,7 % [0,79 % v nezmenenej podobe] a 6,6 % z celkového rádioaktívne značeného liečiva, v tomto poradí).

Na základe populačnej farmakokinetickej (PK) analýzy bola expozícia ELX podobná u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (N = 75, eGFR 60 až menej ako 90 ml/min) vztiahnuté

k pacientom s normálnou funkciou obličiek (N = 341, eGFR 90 ml/min alebo viac).

V populačnej PK analýze uskutočnenej u 817 pacientov, ktorí dostávali TEZ samostatne alebo

v kombinácii s IVA v klinických štúdiách fázy 2 alebo fázy 3 naznačili, že mierna porucha funkcie obličiek (N = 172; eGFR 60 až menej ako 90 ml/min) a stredne závažná porucha funkcie obličiek

(N = 8; eGFR 30 až menej ako 60 ml/min) neovplyvňuje významne klírens TEZ (pozri časti 4.2 a 4.4). Pohlavie

Farmakokinetické parametre ELX (244 mužov v porovnaní so 174 ženami), TEZ a IVA sú u mužov

a žien podobné.

Rasa

Na základe populačných PK analýz u osôb bielej rasy (N = 373) a inej (N = 45), nemala rasa žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu ELX. Medzi osobami inej rasy bolo 30 černochov alebo afroameričanov, 1 osoba s rasovo zmiešaným pôvodom a 14 osôb s iným etnickým pôvodom (nikto s ázijským pôvodom).

Podľa obmedzených PK (farmakokinetických) údajov sa ukazuje, že expozície TEZ u pacientov bielej (N = 652) a inej (N = 8) rasy sú porovnateľné. Iné rasy pozostávali z 5 černochov alebo afroameričanov a 3 domorodých havaičanov alebo obyvateľov iných pacifických ostrovov.

Na základe populačnej PK analýzy u pacientov bielej (N = 379) a inej rasy (N = 29) nemala rasa klinicky významný účinok na PK IVA. Zástupcovia iných rás (ako bielej) zahŕňali 27 afroameričanov a 2 aziatov.

Staršia populácia

V klinických skúšaniach s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA nebolo zahrnuté dostatočné množstvo pacientov vo veku 65 rokov alebo starších na zhodnotenie, či je odpoveď v tejto skupine pacientov rozdielna od odpovede u mladších dospelých pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

Expozície ELX, TEZ a IVA, ktoré sa pozorovali v štúdiách fázy 3, určených pomocou PK analýzy, sú uvedené podľa vekových skupín v tabuľke 14. Expozície ELX, TEZ a IVA u pacientov vo veku od

6 rokov až do menej ako 18 rokov sú v rozmedzí pozorovanom u pacientov vo veku 18 rokov a starších.

Tabuľka 14. Priemerné (SD) expozície ELX, M23-ELX, TEX, M1-TEZ a IVA pozorované v ustálenom stave, podľa vekových skupín a podaných dávok
Veková/ hmotnostná skupina	Dávka	ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacienti vo veku od2 rokov do< 6 rokov,10 kg až< 14 kg(N = 16)	IVA 60 mgkaždé ráno/TEZ 40 mgjedenkrát denne/ ELX 80 mgjedenkrát denne a IVA 59,5 mg každépopoludnie	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacienti vo veku od2 rokov do< 6 rokov,≥ 14 kg(N = 59)	IVA 75 mgkaždých 12 hod/TEZ 50 mgjedenkrát denne/ELX 100 mgjedenkrát denne	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacienti vo veku od6 rokov do< 12 rokov,< 30 kg(N = 36)	IVA 75 mgkaždých 12 hod/TEZ 50 mgjedenkrát denne/ ELX 100 mgjedenkrát denne	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Pacienti vo veku od6 rokov do< 12 rokov,≥ 30 kg(N = 30)	IVA 150 mgkaždých12 hod/TEZ100 mg jedenkrát denne/ ELX 200 mgjedenkrát denne	195 (59,4)	104 (52,0)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Dospievajúci pacienti(12 rokov až< 18 rokov)(N = 72)	IVA 150 mgkaždých12 hod/TEZ100 mg jedenkrát denne/ELX 200 mgjedenkrát denne	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Dospelí pacienti(≥ 18 rokov)(N = 179)	IVA 150 mgkaždých12 hod/TEZ100 mg jedenkrát denne/ELX200 mg jedenkrát denne	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: štandardná odchýlka; AUCSS: plocha pod krivkou koncentrácie v závislosti od času v ustálenom stave.

Farmaceutické informácie - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Hypromelóza (E464)

Acetát-sukcinát hypromelózy Laurylsíran sodný (E487)

Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Mikrokryštalická celulóza (E460(i)) Stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal tablety

Hypromelóza (E464) Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)

Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)

Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Čas použiteľnosti

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmom obalené tablety

4 roky

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmom obalené tablety

4 roky

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Druh obalu a obsah balenia

Blister z PCTFE (polychlorotrifluóretylénovej) vrstvy, pripojenej laminovaním k PVC (polyvinylchloridovej) vrstve a zatavený fóliou na zakrytie blistrov.

Veľkosť balenia s 56 tabletami (4 karty na blister, v každej 14 tabliet).