NULOJIX 250 mg Prášok na infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - NULOJIX 250 mg
NULOJIX v kombinácii s kortikosteroidmi a kyselinou mykofenolovou (MPA) je indikovaný na prevenciu rejekcie štepu u dospelých príjemcov transplantátu obličky (pozri časť 5.1 údaje o funkcii obličiek).
Liečbu majú predpísať a viesť špecializovaní lekári, ktorí majú skúsenosti s manažmentom imunosupresívnej liečby a pacientov s transplantátom obličky.
Belatacept sa neskúmal u pacientov s panelom reaktívnych protilátok (Panel Reactive Antibody, PRA)
> 30 % (u ktorých sa často vyžaduje zvýšená imunosupresia). Z dôvodu rizika vysokej celkovej záťaže imunosupresie sa má belatacept používať u týchto pacientov len po zvážení alternatívnej terapie (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Začatie v čase transplantácie
U príjemcov transplantátu, ktorí dostávajú liečbu NULOJIXOM od času transplantácie („novo transplantovaní pacienti“), sa odporúča pridanie antagonistu receptora interleukínu-2 (IL-2).
Odporúčaná dávka vychádza z telesnej hmotnosti (kg) pacienta. Dávka a frekvencia liečby sú uvedené ďalej.
Tabuľka 1: Dávka belataceptu pre príjemcov transplantátu obličky
| Úvodná fáza | Dávka | |||||||
| Deň transplantácie, pred implantáciou (1. deň)5. deň, 14. deň a 28. deňKoniec 8. týždňa a 12. týždňa po transplantácii | 10 mg/kg10 mg/kg10 mg/kg | |||||||
| Udržiavacia fáza | Dávka | |||||||
| Každé 4 týždnepo transplantácii | (±3 dni), | s podávaním | sa | začne | na | konci | 16. týždňa | 6 mg/kg |
Viac informácií o výpočte dávky, pozri časť 6.6.
Pred podaním belataceptu nie je potrebná premedikácia pacientov.
V čase transplantácie sa má NULOJIX podávať v kombinácii s indukciou basiliximabom, mofetilmykofenolátom a kortikosteroidmi. Postupné znižovanie dávky kortikosteroidov u pacientov užívajúcich belatacept sa má vykonať s opatrnosťou, predovšetkým u pacientov so 4 až 6 nezhodami ľudských leukocytových antigénov (HLA, human leukocyte antigen) (pozri časti 4.4 a 5.1).
Prestavenie liečby z režimu založeného na inhibítore kalcineurínu (CNI) minimálne 6 mesiacov po transplantácii
Na prestavenie liečby z udržiavacieho režimu založeného na CNI na NULOJIX u pacientov minimálne 6 mesiacov po transplantácii sa odporúča dávka 6 mg/kg NULOJIXU, ktorá sa podáva každé 2 týždne počas prvých 8 týždňov, po ktorých potom nasleduje rovnaká dávka každé 4 týždne. Po začatí liečby NULOJIXOM má pokračovať podávanie inhibítora kalcineurínu s postupným znižovaním dávok minimálne 4 týždne po infúzii úvodnej dávky NULOJIXU (pozri časť 5.1). Odporúča sa častejšie sledovanie z dôvodu akútnej rejekcie, podľa miestneho štandardného postupu, počas minimálne
6 mesiacov po prestavení liečby na NULOJIX (pozri časť 4.4).
V klinických štúdiách boli pri podávaní belataceptu hlásené reakcie súvisiace s infúziou. Ak sa vyskytne akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba belataceptom sa musí ihneď ukončiť a začať náležitá liečba (pozri časť 4.4).
Terapeutické monitorovanie koncentrácií belataceptu nie je potrebné.
Počas klinických štúdií sa dávka belataceptu neupravovala pri zmene telesnej hmotnosti menšej než 10 %.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Úprava dávky nie je potrebná (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo podstupujúcich liečbu dialýzou sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Pacienti s poruchou funkcie pečene neboli sledovaní v rámci protokolov transplantácie obličiek,
a preto sa nemôže odporúčať úprava dávky belataceptu pri poškodení funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť belataceptu u detí a dospievajúcich vo veku od 0 do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
NULOJIX je určený iba na intravenózne použitie.
Nariedený roztok sa musí podať formou intravenóznej infúzie relatívne konštantnou rýchlosťou počas 30 minút. Infúzia prvej dávky sa má podať v období bezprostredne pred chirurgickým zákrokom alebo počas chirurgického zákroku, ale ešte pred ukončením cievnych anastomóz transplantátu.
Pokyny na prípravu a nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Príjemcovia transplantátu s negatívnym alebo neznámym sérologickým nálezom Epsteinovho-Barrovej vírusu (EBV).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri
časť 4.4).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Potransplantačná lymfoproliferatívna porucha (Post-transplant lymphoproliferative disorder – PTLD)
V štúdiách 2. a 3. fázy (3 štúdie) s novo transplantovanými pacientmi bol výskyt PTLD vyšší
u pacientov liečených belataceptom ako u pacientov liečených cyklosporínom (pozri časť 4.8). Príjemcovia transplantátu liečení belataceptom, ktorí majú negatívny sérologický nález EBV, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku PTLD v porovnaní s tými, ktorí majú pozitívny nález EBV (pozri časť 4.8). Sérologický stav EBV sa má zistiť pred začatím podávania belataceptu. Belatacept sa nesmie podať príjemcom transplantátu s negatívnym alebo neznámym sérologickým nálezom EBV (pozri časť 4.3).
Okrem negatívneho sérologického nálezu EBV patria medzi ďalšie známe rizikové faktory vzniku PTLD infekcia cytomegalovírusom (CMV) a terapia spôsobujúca depléciu T-buniek, ktorá sa používala častejšie na liečbu akútnej rejekcie štepu u pacientov liečených belataceptom v klinických štúdiách 3. fázy (pozri časť 5.1).
PTLD bola u pacientov liečených belataceptom najčastejšie lokalizovaná v centrálnom nervovom
systéme (CNS). Lekári majú uvažovať o PTLD pri diferenciálnej diagnóze u pacientov
s novovzniknutými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi
prejavmi alebo príznakmi. Infekcie
Použitie imunosupresív, vrátane belataceptu, môže zvýšiť vnímavosť na infekciu, vrátane smrteľných infekcií, oportúnnych infekcií, tuberkulózy a herpetických infekcií (pozri ďalej uvedené upozornenie týkajúce sa progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) a tiež časť 4.8).
Profylaxia infekcie CMV sa odporúča počas minimálne 3 mesiacov po transplantácii, hlavne
u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku infekcie CMV. Profylaxia pneumocystovej pneumónie sa odporúča počas minimálne 6 mesiacov po transplantácii.
V klinických štúdiách bola tuberkulóza častejšie pozorovaná u pacientov liečených belataceptom ako
u pacientov liečených cyklosporínom (pozri časť 4.8). Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla u pacientov, ktorí v súčasnosti žijú alebo v predchádzajúcom období žili v krajinách s vysokou prevalenciou tuberkulózy. Pred začatím liečby belataceptom majú pacienti podstúpiť vyšetrenie na tuberkulózu a testy na latentnú infekciu. Pred použitím belataceptu sa má začať náležitá liečba latentnej infekcie tuberkulózy.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia
PML je zriedkavá, často rýchlo postupujúca a smrteľná, oportúnna infekcia CNS, ktorú spôsobuje Johnov-Cunninghamov (JC) vírus. V klinických štúdiách s belataceptom boli hlásené 2 prípady PML u pacientov liečených belataceptom v dávkach vyšších než pri odporúčanom režime. V štúdiách
s belataceptom podávaným pri transplantácii obličiek bol jeden prípad PML hlásený u pacienta, ktorému bol podávaný antagonista receptora pre IL-2, mykofenolát mofetil (MMF) a kortikosteroidy ako súbežná liečba. V štúdii transplantácie pečene boli pacientovi podávané MMF a kortikosteroidy ako súbežná liečba. Keďže zvýšené riziko vzniku PML a iných infekcií sa dáva do súvislosti
s vysokými hladinami celkovej imunosupresie, odporúčané dávky belataceptu a súbežne podávaných imunosupresív, vrátane MMF alebo MPA, sa nesmú prekračovať (pozri časť 4.5).
Skorá diagnóza a liečba môžu zmierniť dopad PML. Lekári majú uvažovať o PML pri diferenciálnej diagnóze u pacientov s novovzniknutými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo príznakmi. PML sa zvyčajne diagnostikuje zobrazovacími vyšetreniami mozgu, vrátane magnetickej rezonancie (MRI) alebo skenu počítačovej tomografie (CT) a testovaním mozgovomiechovej tekutiny (CSF) na prítomnosť DNA vírusu JC pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR). Pri vysokom klinickom podozrení na PML sa má u jedincov uvažovať o vykonaní biopsie mozgu, ak diagnózu PML nie je možné stanoviť pomocou CSF PCR
a neurozobrazovacích vyšetrení. Pri všetkých suspektných alebo potvrdených prípadoch PML sa odporúča konzultovať neurológa.
V prípade diagnózy PML sa odporúča zníženie dávky alebo vysadenie lieku spôsobujúceho imunosupresiu pri zohľadnení rizika pre štep. Plazmaferéza môže urýchliť odstránenie belataceptu z organizmu.
Zhubné nádory
Okrem PTLD sú pacienti liečení imunosupresívnymi režimami vrátane belataceptu vystavení zvýšenému riziku vzniku zhubných nádorov, vrátane karcinómov kože (pozri časť 4.8). Expozícia slnečnému žiareniu a ultrafialovému (UV) žiareniu sa má obmedziť nosením ochranného odevu
a používaním krémov na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.
Trombóza štepu
V klinických skúšaniach sa u príjemcov s rozšírenými kritériami darcovských aloštepov pozoroval
v období po transplantácii zvýšený výskyt trombózy štepu. V praxi po uvedení lieku na trh sa
u pacientov s inými predispozičnými rizikovými faktormi vzniku trombózy aloštepu obličky vyskytla trombóza aloštepu obličky po úvodnej dávke antitymocytového globulínu, ako imunosupresívnej liečbe, podanej súbežne v tom istom čase alebo takmer v tom istom čase s prvou dávkou belataceptu (pozri časť 4.8).
Prestavenie liečby z udržiavacieho režimu založeného na CNI
Prestavenie liečby klinicky stabilných pacientov, ktorí dostávajú udržiavací režim založený na CNI na režim založený na belatacepte môže na začiatku zvyšovať riziko akútnej rejekcie. Odporúča sa
dôsledné sledovanie z dôvodu akútnej rejekcie počas minimálne 6 mesiacov po prestavení liečby na belatacept, podľa miestnych štandardov starostlivosti. Nie sú k dispozícii údaje o prestavení liečby u pacientov, ktorí sa považovali za pacientov s vyšším imunologickým rizikom, pretože tí boli zo štúdií s prestavením liečby na základe definovaných kritérií v protokole súvisiacich s ich predchádzajúcou rejekciou v anamnéze vylúčení (pozri časť 5.1). U týchto pacientov môže byť na začiatku ešte vyššie riziko akútnej rejekcie po prestavení liečby na belatacept ako u tých, ktorí boli skutočne študovaní. U osôb s vysokým imunologickým rizikom sa má prestavenie liečby zvažovať, iba ak sa očakáva, že potenciálne prínosy prevážia riziká.
Transplantácia pečene
Bezpečnosť a účinnosť belataceptu nebola stanovená u pacientov po transplantácii pečene, a preto sa takéto použitie neodporúča. V jednej klinickej štúdii 2. fázy u de novo pacientov po transplantácii pečene sa pozorovalo zvýšenie počtu úmrtí v 2 z 3 skúmaných režimov obsahujúcich belatacept. Tieto dávkovacie režimy belataceptu sa líšili od tých, ktoré sa skúmali u príjemcov transplantátu obličky (pozri časť 5.1).
Súbežné použitie s inými imunosupresívami
V klinických štúdiách sa belatacept podával s nasledovnými imunosupresívami: s basiliximabom, MPA a s kortikosteroidmi.
Terapie spôsobujúce depléciu lymfocytov a MPA: Keďže celková záťaž imunosupresie je rizikový faktor vzniku zhubných nádorov a oportúnnych infekcií, treba sa vyhnúť použitiu vyšších ako odporúčaných dávok súbežne podávaných imunosupresív. Terapie spôsobujúce depléciu lymfocytov na liečbu akútnej rejekcie štepu sa majú používať obozretne.
U pacientov s vysokými hodnotami PRA sa často vyžaduje zvýšená imunosupresia. Belatacept sa
neskúmal u pacientov s PRA > 30 % (pozri časť 4.2).
Postupné znižovanie dávky kortikosteroidov: Postupné znižovanie dávky kortikosteroidov u pacientov užívajúcich belatacept sa má vykonať s opatrnosťou, predovšetkým u pacientov s vysokým imunologickým rizikom, ako sú pacienti so 4 až 6 nezhodami ľudských leukocytových antigénov (HLA). Zo skúseností po uvedení lieku na trh sa použitie belataceptu v kombinácii s indukciou basiliximabom, mofetilmykofenolátom a postupným znižovaním dávky kortikosteroidov na 5 mg/deň v 6. ýždni po transplantácii spájalo so zvýšeným výskytom akútnej rejekcie, osobitne rejekcie
III. stupňa. Tieto rejekcie III. stupňa sa vyskytli u pacientov so 4 až 6 nezhodami HLA (pozri časti 4.2 a 5.1).
U pacientov, ktorí môžu prejsť z liečby belataceptom na liečbu iným imunosupresívom, majú lekári vziať do úvahy 9- až 10-dňový polčas belataceptu, aby sa zamedzilo možnej nedostatočnej alebo nadmernej imunosupresii po ukončení liečby belataceptom.
Alergické reakcie
V klinických štúdiách boli pri podávaní belataceptu hlásené reakcie súvisiace s infúziou. Pacientov nie je potrebné predliečiť, aby sa predišlo alergickým reakciám (pozri časť 4.8). Je potrebná zvýšená obozretnosť u pacientov, ktorí majú v anamnéze alergické reakcie na belatacept alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku. Anafylaxia sa hlásila v priebehu sledovania po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytne akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba NULOJIXOM sa musí ihneď ukončiť a začať náležitá liečba.
Očkovanie
Imunosupresívna liečba môže ovplyvniť odpoveď organizmu na očkovanie. Počas liečby belataceptom preto môže byť očkovanie menej účinné, hoci toto sa v klinických štúdiách nesledovalo. Treba sa vyhnúť použitiu očkovacích látok so živými vírusmi (pozri časť 4.5).
Autoimunitný proces
Jestvuje teoretická obava, že liečba belataceptom môže zvýšiť riziko autoimunitných procesov (pozri časť 4.8).
Imunogenita
Hoci u malého počtu pacientov došlo k tvorbe protilátok a nezistil sa žiaden zjavný vzájomný vzťah medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami, množstvo údajov je príliš obmedzené na vyvodenie definitívneho záveru (pozri časť 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť opakovanej liečby belataceptom sa neskúmala. Potenciálny vplyv už existujúcich protilátok na belatacept sa má vziať do úvahy pri zvažovaní opakovanej liečby belataceptom po dlhšom prerušení najmä u pacientov, ktorí nedostávali neprerušovanú imunosupresívnu liečbu.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 0,55 mmol alebo 13 mg sodíka v injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,64 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Treba to vziať do úvahy pri liečbe pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.
Belatacept je fúzny proteín, ktorý pravdepodobne nie je metabolizovaný enzýmami cytochrómu P450 (CYP) a UDP-glukuronozyltransferázami (UGTs). Zdá sa, že belatacept nemá žiadne významné priame účinky na hladiny cytokínov v pečeni príjemcov transplantátu ani u zdravých dobrovoľníkov. Preto nie je pravdepodobné, že by belatacept ovplyvnil enzýmy cytochrómu P450 prostredníctvom účinkov na cytokíny.
Belatacept pravdepodobne nenarúša enterohepatálnu recirkuláciu MPA. Pri danej dávke MMF je expozícia MPA približne o 40 % vyššia pri súbežnom podaní belataceptu ako pri súbežnom podaní cyklosporínu.
Imunosupresívna liečba môže ovplyvniť odpoveď organizmu na očkovanie. Počas liečby belataceptom preto môže byť očkovanie menej účinné, hoci toto sa v klinických štúdiách nesledovalo. Treba sa vyhnúť použitiu očkovacích látok so živými vírusmi (pozri časť 4.4).
Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy v reprodukčnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby belataceptom a počas až 8 týždňov po poslednej dávke liečby, keďže možné riziko pre embryonálny/fetálny vývoj nie je známe.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití belataceptu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na embryonálny/fetálny vývoj pri dávkach
až 16-násobne a 19-násobne vyšších ako je dávka 10 mg/kg určená pre ľudí, a to na základe hodnoty AUC. V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja potkanov boli pozorované obmedzené zmeny imunitnej funkcie pri dávke 19-násobne vyššej ako je dávka 10 mg/kg určená pre ľudí, a to na základe hodnoty AUC (pozri časť 5.3). Belatacept má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Dojčenie
Štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie belataceptu do mlieka. Nie je známe, či sa belatacept vylučuje do ľudského mlieka (pozri časť 5.3). Ženy nemajú dojčiť počas liečby režimom založeným na belatacepte.
Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o použití belataceptu a o jeho účinku na fertilitu u ľudí. U potkanov nemal
belatacept žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov ani samíc (pozri časť 5.3).
Belatacept má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobovať únavu, malátnosť a/alebo nauzeu. Pacientov treba poučiť, že ak sa u nich uvedené príznaky objavia, nesmú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, akými je vedenie vozidla alebo obsluha strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Profil nežiaducich reakcií súvisiaci s imunosupresívami je často ťažké stanoviť vzhľadom na základné
ochorenie a na súbežné použitie viacerých liekov.
V skúšaniach vykonaných na podporu použitia u novo transplantovaných pacientov boli najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) hlásené v súvislosti s belataceptom pri oboch režimoch (intenzívnejší [more intensive, MI] a menej intenzívny [less intensive, LI]) kumulatívne až do 3. roku liečby infekcia močových ciest, infekcia CMV, pyrexia, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, pyelonefritída, hnačka, gastroenteritída, dysfunkcia štepu, leukopénia, pneumónia, karcinóm
z bazálnych buniek, anémia, dehydratácia.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 20 %) u pacientov liečených oboma režimami založenými na belatacepte (MI a LI) až do 3. roku liečby boli hnačka, anémia, infekcia močových ciest, periférny edém, zápcha, hypertenzia, pyrexia, nauzea, dysfunkcia štepu, kašeľ, vracanie, leukopénia, hypofosfatémia a bolesť hlavy.
Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu alebo k ukončeniu liečby belataceptom u ≥ 1 % pacientov až
do 3. roku liečby boli trombóza obličkovej žily a infekcia CMV.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkovom formáte
V tabuľke 2 je podľa tried orgánových systémov a kategórií frekvencie výskytu uvedený zoznam nežiaducich reakcií prinajmenšom s podozrením na príčinnú súvislosť, hlásených u novo transplantovaného pacienta kumulatívne v klinických skúšaniach počas obdobia až 3 rokov a to súhrnne pre oba režimy belataceptu (MI a LI).
Kategórie frekvencie výskytu sú definované takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci každej kategórie frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u novo transplantovaného pacienta v klinických skúšaniach
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest, CMV infekcia*,bronchitída |
| Časté | sepsa, pneumónia, chrípka, gastroenteritída, pásový opar, sinusitída, infekcia vírusom herpes simplex, orálna kandidóza, pyelonefritída, onychomykóza, infekcia BK vírusom, infekcia dýchacích ciest, kandidóza, rinitída, celulitída, infekcia rany, lokalizovaná infekcia, infekcia herpetickým vírusom, plesňová infekcia, plesňová infekcia kože |
| Menej časté | PML*, mykotická infekcia mozgu, CMV kolitída, nefropatia súvisiacas polyomavírusom, genitálny herpes, stafylokoková infekcia, endokarditída, tuberkulóza*, bronchiektáza, osteomyelitída, strongyloidiáza, blastocystická infekcia, giardiáza, lymfangitída |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)* | |
| Časté | karcinóm kože zo skvamóznych buniek, karcinóm z bazálnych buniek, kožnýpapilóm |
| Menej časté | lymfoproliferatívna porucha súvisiaca s EBV**, rakovina pľúc, rakovina konečníka, rakovina prsníka, sarkóm, Kaposiho sarkóm, rakovina prostaty, rakovina krčka maternice, rakovina hrtanu, lymfóm, viacnásobný myelóm, karcinóm z prechodných buniek |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | anémia, leukopénia |
| Časté | trombocytopénia, neutropénia, leukocytóza, polycytémia, lymfopénia |
| Menej časté | monocytopénia, čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolýza,hyperkoagulácia |
| Poruchy imunitného systému | |
| Časté | znížená hladina imunoglobulínu G v krvi, znížená hladina imunoglobulínu M v krvi |
| Menej časté | hypogamaglobulinémia, sezónna alergia |
| Poruchy endokrinného systému | |
| Časté | príznaky podobné Cushingovmu syndrómu |
| Menej časté | adrenálna insuficiencia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | hypofosfatémia, hypokaliémia, dyslipidémia, hyperkaliémia, hyperglykémia, hypokalciémia |
| Časté | zvýšenie telesnej hmotnosti, diabetes mellitus, dehydratácia, zníženie telesnejhmotnosti, acidóza, retencia tekutín, hyperkalciémia, hypoproteinémia |
| Menej časté | diabetická ketoacidóza, diabetická noha, alkalóza, znížená chuť do jedla,nedostatok vitamínu D |
| Psychické poruchy | |
| Veľmi časté | insomnia, úzkosť, insomnia, anxiety |
| Časté | depresia |
| Menej časté | abnormálne sny, zmeny nálady, nedostatok pozornosti/porucha hyperaktivity,zvýšenie libida |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | bolesť hlavy |
| Časté | tremor, parestézia, cievna mozgová príhoda, závrat, synkopa, letargia, periférna neuropatia |
| Menej časté | encefalitída, Guillainov-Barrého syndróm*, edém mozgu, zvýšenie intrakraniálneho tlaku, encefalopatia, kŕče, hemiparéza, demyelinizácia, ochrnutie tváre, dysgeúzia, kognitívna porucha, porucha pamäte, migréna, pocit pálenia, diabetická neuropatia, syndróm nepokojných nôh |
| Poruchy oka | |
| Časté | katarakta, okulárna hyperémia, rozmazané videnie |
| Menej časté | retinitída, konjunktivitída, zápal oka, keratitída, fotofóbia, edém očných viečok |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Časté | vertigo, bolesť ucha, tinitus |
| Menej časté | hypoakúzia |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Časté | tachykardia, bradykardia, atriálna fibrilácia, srdcové zlyhanie, angína pectoris,hypertrofia ľavej komory |
| Menej časté | akútny koronárny syndróm, atrioventrikulárny blok druhého stupňa, ochorenieaortickej chlopne, supraventrikulárna arytmia |
| Poruchy ciev | |
| Veľmi časté | hypertenzia, hypotenzia |
| Časté | šok, infarkt, hematóm, lymfokéla, angiopatia, arteriálna fibróza |
| Menej časté | venózna trombóza, arteriálna trombóza, tromboflebitída, arteriálna stenóza,intermitentná klaudikácia, návaly horúčavy |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | dyspnoe, kašeľ |
| Časté | pľúcny edém, pískavé dýchanie, hypokapnia, ortopnoe, epistaxa, orofaryngeálna bolesť |
| Menej časté | syndróm akútnej respiračnej tiesne, pľúcna hypertenzia, pneumonitída, hemoptýza, bronchopneumopatia, bolestivé dýchanie, pleurálny výpotok, syndróm spánkového apnoe, dysfónia, orofaryngeálne pľuzgiere |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | hnačka, zápcha, nauzea, vracanie, bolesť brucha |
| Časté | dyspepsia, aftózna stomatitída, abdominálna hernia |
| Menej časté | porucha gastrointestinálneho traktu, pankreatitída, vred hrubého čreva, meléna, gastroduodenálny vred, krvácanie z konečníka, malá črevná obštrukcia, cheilitída, hyperplázia ďasien, bolesť slinnej žľazy, sfarbená stolica |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Časté | cytolytická hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov |
| Menej časté | cholelitiáza, hepatická cysta, hepatická steatóza |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Časté | akné, pruritus, alopécia, kožná lézia, vyrážka, nočné potenie, hyperhidróza |
| Menej časté | psoriáza, abnormálny rast vlasov, onychoklázia, vred na penise, opuch tváre, trichorexia |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | artralgia, bolesť chrbta, bolesť v končatine |
| Časté | myalgia, svalová slabosť, bolesť kostí, opuch kĺbov, porucha medzistavcových platničiek, zablokovanie kĺbov, svalové kŕče, osteoartritída |
| Menej časté | porucha kostného metabolizmu, osteitída, osteolýza, synovitída |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Veľmi časté | proteinúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, dyzúria, hematúria |
| Časté | nekróza obličkových tubulov, trombóza obličkovej žily*, stenóza renálnej artérie, glykozúria, hydronefróza, veziko-ureterický reflux, inkontinencia moču, retencia moču, noktúria |
| Menej časté | trombóza obličkovej artérie*, nefritída, nefroskleróza, renálna tubulárna atrofia, hemoragická cystitída, fibróza obličiek |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| Menej časté | epididymitída, priapizmus, cervikálna dysplázia, hrčka v prsníku, testikulárnabolesť, vulválna ulcerácia, atrofická vulvovaginitída, infertilita, edém miešku |
| Vrodené, familárne a genetické poruchy | |
| Časté | hydrokéla |
| Menej časté | hypofosfatázia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | periférny edém, pyrexia |
| Časté | bolesť na hrudníku, únava, malátnosť, zhoršené hojenie |
| Menej časté | reakcia súvisiaca s infúziou*, podráždenosť, fibróza, zápal, opätovný výskyt ochorenia, pocit horúčavy, vred |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Časté | zvýšená hladina c-reaktívneho proteínu, zvýšená hladina parathyroidného hormónuv krvi |
| Menej časté | zvýšená hladina pankreatických enzýmov, zvýšená hladina troponínu, nerovnováha elektrolytov, zvýšená hladina prostatického špecifického antigénu, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi, znížená tvorba moču, znížená hladina glukózy v krvi, pokles počtu CD4 lymfocytov |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |
| Veľmi časté | dysfunkcia štepu |
| Časté | chronická nefropatia aloštepu (chronic allograft nephropathy – CAN), incizionálna hernia |
| Menej časté | zlyhanie transplantátu, transfúzna reakcia, otvorenie rany, zlomenina, pretrhnutie šľachy, procedurálna hypotenzia, procedurálna hypertenzia, post-procedurálny hematóm, procedurálna bolesť, procedurálna bolesť hlavy, kontúzia |
* Pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“.
** Zahŕňa všetky nežiaduce udalosti hlásené počas priemerne 3,3 roka u novo transplantovaného pacienta v štúdiách fázy 3 a počas priemerne približne 7 rokov u novo transplantovaného pacienta v štúdii fázy 2.
Dlhodobé predĺženie Štúdie 1 a Štúdie 2
Z 1 209 randomizovaných pacientov a novo transplantovaných pacientov v dvoch štúdiách 3. fázy
(pozri časť 5.1) 761 pacientov pokračovalo po 3. roku v období dlhodobého predĺženia až o ďalšie
4 roky a pokračovali v užívaní skúšaného liečiva podľa ich pôvodného priradenia liečby. V porovnaní s výsledkami z prvých 3 rokov sa nezistili žiadne nové nežiaduce reakcie alebo zvyšovanie incidencie nežiaducich reakcií (uvedené vyššie z obdobia prvých 3 rokov) počas 4-ročného dlhodobého otvoreného predĺženia.
Štúdie s prestavením liečby 1 a 2
Celkový bezpečnostný profil belataceptu v dvoch štúdiách s prestavením liečby bol zhodný so známym bezpečnostným profilom v existujúcej klinickej populácii zo štúdií s novo transplantovanými pacientmi, ktorý je uvedený vyššie v tabuľke 2.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zhubné nádory a potransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie
V skúšaniach s novo transplantovaným pacientom je v tabuľke 3 znázornená frekvencia výskytu zhubných nádorov v priebehu 1 roka a v priebehu 3 rokov, okrem prípadov PTLD, ktoré sú uvedené v priebehu 1 roka a > 3 rokov (priemerný počet dní následného sledovania bol 1 199 dní pri belatacepte MI, 1 206 dní pri belatacepte LI a 1 139 dní pri cyklosporíne). Frekvencia výskytu zhubných nádorov v priebehu 3 rokov, okrem nemelanómových karcinómov kože, bola v skupine
s belataceptom LI a v skupine s cyklosporínom podobná a vyššia v skupine s belataceptom MI. Výskyt PTLD bol vyšší v oboch liečebných skupinách s belataceptom oproti skupine s cyklosporínom (pozri časť 4.4). Nemelanómové karcinómy kože sa vyskytovali menej často pri LI režime belataceptu ako pri režime cyklosporínu alebo MI režime belataceptu.
Tabuľka 3: Zhubné nádory vyskytujúce sa podľa liečebnej skupiny (%)
| V priebehu 1 roka | Do 3. roka*,** | |||||
| Belatacept MIN = 477 | Belatacept LIN = 472 | Cyklosporín N = 476 | Belatacept MIN = 477 | Belatacept LIN = 472 | Cyklosporín N = 476 | |
| Akýkoľvekzhubný nádor | 3,4 | 1,9 | 3,4 | 8,6 | 5,7 | 7,1 |
| Nemelanómovýkarcinóm kože | 1,0 | 0,2 | 1,5 | 4,2 | 1,5 | 3,6 |
| Zhubné nádory okrem nemelanómových karcinómov kože | 2,3 | 1,7 | 1,9 | 4,4 | 4,2 | 3,6 |
| PTLD | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 1,7 | 1,3 | 0,6 |
| Zhubné nádory okrem nemelanómových karcinómov kože a PTLD | 1,5 | 0,8 | 1,7 | 2,7 | 3,2 | 3,4 |
*Medián následného sledovania okrem PTLD je pre súhrnné štúdie 1 092 dní pre každú liečenú skupinu.
**Medián následného sledovania pre PTLD je pre súhrnné štúdie 1 199 dní pre MI, 1 206 dní pre LI a 1 139 dní pre cyklosporín.
V 3 štúdiách s novo transplantovaným pacientom (jedna štúdia 2. fázy a dve štúdie 3. fázy, Štúdia 1 a Štúdia 2) bola kumulatívna frekvencia výskytu PTLD vyššia u pacientov liečených belataceptom v odporúčanom dávkovacom režime (LI) (1,3 %; 6/472) ako v skupine s cyklosporínom (0,6 %; 3/476) a bola najvyššia v skupine s belataceptom MI (1,7 %; 8/477). Deväť zo 14 prípadov PTLD
u pacientov liečených belataceptom bolo lokalizovaných v CNS; v rámci pozorovacieho obdobia bolo 8 zo 14 prípadov smrteľných (6 smrteľných prípadov postihovalo CNS). Zo 6 prípadov PTLD
pri LI režime 3 postihovali CNS a boli smrteľné.
Pacienti s negatívnym sérologickým nálezom EBV liečení imunosupresívami majú obzvlášť zvýšené riziko vzniku PTLD (pozri časti 4.3 a 4.4). V klinických štúdiách boli príjemcovia transplantátu liečení belataceptom, ktorí mali negatívny sérologický nález EBV, vystavení zvýšenému riziku vzniku PTLD v porovnaní s tými, ktorí mali pozitívny nález EBV (7,7 %; 7/91 oproti 0,7 %; 6/810,
v uvedenom poradí). Pri odporúčanom dávkovacom režime belataceptu malo 404 príjemcov transplantátu pozitívny nález EBV a vyskytli sa 4 prípady PTLD (1,0 %); 2 z nich boli lokalizované v CNS.
Počas obdobia dlhodobého predĺženia sa hlásili zhubné nádory (vrátane PTLD) u 10,3 %, 8,4 % a 14,7 % pacientov v skupinách s belataceptom MI, belataceptom LI a cyklosporínom v Štúdii 1, v uvedenom poradí, a u 19,2 %, 13,3 % a 16,1 % pacientov v skupinách s belataceptom MI,
belataceptom LI a cyklosporínom v Štúdii 2, v uvedenom poradí. Prípady PTLD sa líšili v závislosti od sérologického stavu. V Štúdii 1 sa hlásil jeden ďalší prípad PTLD v skupine s cyklosporínom,
u pacienta, ktorý mal pozitívny sérologicky nález EBV v čase transplantácie. V Štúdii 2 sa
u pacientov, ktorí mali pozitívny sérologicky nález EBV v čase transplantácie vyskytol jeden prípad PTLD v každej z troch liečených skupín. U pacientov Štúdie 2., ktorí mali negatívny sérologicky nález EBV v čase transplantácie (u ktorých sa použitie belataceptu neodporúča) sa vyskytli tri prípady PTLD v skupine s belataceptom LI a v skupinách s belataceptom MI a cyklosporínom sa nevyskytli žiadne prípady.
Infekcie
V skúšaniach s novo transplantovaným pacientom je v tabuľke 4 znázornená frekvencia výskytu infekcií v priebehu 1 roka a v priebehu 3 rokov podľa liečebnej skupiny. Celkový výskyt infekcií tuberkulózy a nezávažných herpetických infekcií bol vyšší pri režimoch belataceptu ako pri režime cyklosporínu. Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla u pacientov, ktorí v súčasnosti žijú alebo v predchádzajúcom období žili v krajinách s vysokou prevalenciou tuberkulózy (pozri časť 4.4).
Celkový výskyt infekcií polyomavírusom a mykotických infekcií bol numericky nižší v skupine s belataceptom LI v porovnaní so skupinou s belataceptom MI a skupinou s cyklosporínom.
V rámci klinického programu belataceptu sa u 2 pacientov diagnostikovala PML. Jeden smrteľný prípad PML bol hlásený u príjemcu transplantátu obličky liečeného MI režimom belataceptu, antagonistom receptora pre IL-2, MMF a kortikosteroidmi počas 2 rokov v štúdii 3. fázy. Druhý prípad PML bol hlásený u príjemcu transplantátu pečene v štúdii 2. fázy, ktorý podstúpil 6-mesačnú liečbu MI režimom posilneného belataceptu, MMF v dávkach vyšších ako je odporúčaná dávka
a kortikosteroidmi (pozri časť 4.4).
Infekcie postihujúce CNS boli častejšie v skupine s belataceptom MI (8 prípadov, vrátane prípadu PML spomenutého vyššie; 1,7 %) ako v skupine s belataceptom LI (2 prípady, 0,4 %) a v skupine s cyklosporínom (jeden prípad; 0,2 %). Najčastejšia infekcia CNS bola kryptoková meningitída.
Tabuľka 4: Infekcie vyskytujúce sa podľa liečebnej skupiny v skúšaniach s novo transplantovaným pacientom (%)
| V priebehu 1 roka | V priebehu 3 rokov* | |||||
| Belatacept MIN = 477 | Belatacept LIN = 472 | Cyklosporín N = 476 | Belatacept MIN = 477 | Belatacept LIN = 472 | Cyklosporín N = 476 | |
| Infekcie a nákazy | 70,7 | 71,8 | 73,7 | 79,2 | 82,0 | 80,6 |
| Závažné infekcie | 26,8 | 23,3 | 27,3 | 35,8 | 33,5 | 37,8 |
| Vírusové infekcie | 26,4 | 25,0 | 27,7 | 38,8 | 39,0 | 36,1 |
| CMV | 11,1 | 11,9 | 13,7 | 13,8 | 13,8 | 14,7 |
| Polyomavírus | 4,8 | 2,3 | 4,8 | 6,3 | 3,8 | 5,7 |
| Herpetický vírus | 8,0 | 6,6 | 6,1 | 15,5 | 14,2 | 10,7 |
| Mykotické infekcie | 13,8 | 11,0 | 15,1 | 22,9 | 16,7 | 20,6 |
| Tuberkulóza | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 1,3 | 1,3 | 0,2 |
*Medián expozície liečiva pre súhrnné štúdie je 1 092 dní pre každú liečenú skupinu.
Počas obdobia dlhodobého predĺženia v skúšaniach s novo transplantovaným pacientom sa
v Štúdii 1vyskytli závažné infekcie u 30,3 % a 23,5 % pacientov v skupinách s belataceptom MI a LI, v uvedenom poradí, a u 27,2 % pacientov v skupine s cyklosporínom; a v Štúdii 2 u 35,6 % a 38,1 % pacientov v skupinách s belataceptom MI a LI, v uvedenom poradí, a u 37,9 % pacientov v skupine
s cyklosporínom. V skupine s cyklosporínom sa hlásil jeden prípad PML (Štúdia 1) 82 mesiacov po
transplantácii (dlhšie ako 56 dní po ukončení liečby).
Trombóza štepu
V štúdii 3. fázy s príjemcami s novo transplantovanými obličkami od darcov s rozšírenými kritériami
(extended criteria donor – ECD) (Štúdia 2) sa trombóza štepu vyskytovala častejšie v skupinách s belataceptom (u 4,3 % pri MI režime a u 5,1 % pri režime LI) oproti 2,2 % pri cyklosporíne.
V ďalšej štúdii 3. fázy s príjemcami s novo transplantovanými obličkami od žijúcich darcov a od
zosnulých darcov so štandardnými kritériami (Štúdia 1) bol výskyt trombózy štepu 2,3 % pri
MI režime a 0,4 % pri LI režime oproti 1,8 % pri cyklosporíne. V štúdii s novo transplantovanými pacientmi 2. fázy boli 2 prípady trombózy štepu, 1 prípad pri MI režime a jeden prípad pri LI režime (1,4 % výskyt pri oboch režimoch) oproti 0 v skupine s cyklosporínom. Vo všeobecnosti sa uvedené nežiaduce príhody vyskytli v skorej fáze liečby a väčšina mala za následok stratu štepu. V praxi po uvedení lieku na trh sa u pacientov s inými predispozičnými rizikovými faktormi vzniku trombózy aloštepu obličky hlásila trombóza aloštepu obličky po úvodnej dávke antitymocytového globulínu, podanej súbežne v tom istom čase alebo takmer v tom istom čase s prvou dávkou belataceptu (pozri časť 4.4).
Reakcie súvisiace s infúziou
Anafylaxia sa hlásila po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.4).
V štúdiách s novo transplantovaným pacientom sa akútne reakcie súvisiace s infúziou (reakcie vyskytujúce do jednej hodiny od podania infúzie) sa v priebehu 3 rokov liečby vyskytli u 5,5 % pacientov v skupine s belataceptom MI a 4,4 % pacientov v skupine s belataceptom LI. Najčastejšie hlásené akútne reakcie súvisiace s infúziou pri kombinovaných režimoch belataceptu boli hypotenzia, hypertenzia, návaly tepla a bolesť hlavy. Väčšina nežiaducich príhod nebola závažná, mali ľahkú až stredne ťažkú intenzitu a nevyskytovali sa opakovane. Pri porovnaní infúzie belataceptu s infúziami placeba sa nezistili žiadne rozdiely vo výskyte nežiaducich príhod (infúzie placeba sa podali
v 6.a 10. týždni režimu LI belataceptu na odslepenie MI a LI režimov).
Imunogenita
Protilátky namierené proti molekule belataceptu sa hodnotili u 796 príjemcov transplantátu obličky (551 z nich bolo liečených minimálne 3 roky) v dvoch štúdiách 3. fázy s novo transplantovanými pacientmi. Ďalších 51 pacientov bolo liečených priemerne 7 rokov v dlhodobom predĺžení štúdie
-
fázy s novo transplantovanými pacientmi. Tvorba protilátok proti belataceptu sa nespájala so zmeneným klírensom belataceptu.
Počas liečby belataceptom došlo k tvorbe protilátok celkovo u 45 z 847 pacientov (5,3 %).
V jednotlivých štúdiách sa percentuálny podiel pacientov s protilátkami pohyboval od 4,5 % a 5,2 % v štúdiách 3. fázy do 11,8 % v dlhodobom predĺžení štúdie 2. fázy. Avšak imunogenita normalizovaná na dĺžku expozície liečivu bola konzistentná, a to 2,0 až 2,1 na 100 pacientorokov vo všetkých troch štúdiách. V skupine 153 pacientov, ktorí boli hodnotení na protilátky po uplynutí minimálne 56 dní (približne 6 polčasov) od ukončenia podávania belataceptu, došlo k tvorbe protilátok u ďalších
10 (6,5 %) pacientov. Titre protilátok boli vo všeobecnosti nízke, zvyčajne nepretrvávali a často sa stali nedetegovateľnými pri pokračujúcej liečbe.
Prítomnosť neutralizujúcich protilátok sa hodnotila na základe vzoriek od 29 pacientov, v ktorých sa potvrdilo naviazanie na molekulu belataceptu v oblasti modifikovaného, cytotoxického
T-lymfocytárneho antigénu 4 (CTLA-4), vyhodnotených pomocou analýzy in vitro; 8 (27,6 %) pacientov malo preukázateľne prítomné neutralizujúce protilátky. Klinický význam takýchto protilátok nie je jasný.
Autoimunita
V štúdiách s novo transplantovaným pacientom bol výskyt autoimunitných nežiaducich príhod vo všetkých kľúčových klinických štúdiách menej častý, pričom do 3. roka liečby bol ich výskyt 1,7 % v skupine s MI, 1,7 % v skupine s LI a 1,9 % v skupine s cyklosporínom. U jedného pacienta liečeného MI režimom belataceptu vznikol Guillianov-Barrého syndróm, ktorý viedol k ukončeniu liečby a ktorý následne doznel. Celkovo možno konštatovať, že malý počet prípadov hlásených
v klinických štúdiách svedčí o tom, že dlhodobá expozícia belataceptu nevystavuje pacientov zvýšenému riziku vzniku autoimunitných nežiaducich príhod.
Počas obdobia dlhodobého predĺženia sa v Štúdii 1 vyskytli autoimunitné udalosti u 2,6 % a 3,0 % pacientov v skupinách s belataceptom MI a LI, v uvedenom poradí, a u 3,7 % pacientov v skupine s cyklosporínom; a v Štúdii 2 u 5,8 % a 3,5 % pacientov v skupinách s belataceptom MI a LI,
v uvedenom poradí, a u 0 % pacientov v skupine s cyklosporínom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - NULOJIX 250 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA28.
Belatacept, selektívny blokátor kostimulácie, je rozpustný fúzny proteín pozostávajúci
z modifikovanej extracelulárnej domény ľudského cytotoxického T-lymfocytárneho antigénu 4 (CTLA-4) fúzovanej s fragmentom (pántová oblasť CH2-CH3 domén) Fc domény ľudského imunoglobulínu G1. Belatacept je vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom bunkovom expresnom systéme. V oblasti väzby CTLA-4 na ligandy boli urobené substitúcie dvoch aminokyselín (L104 za E; A29 za Y).
Mechanizmus účinku
Belatacept sa viaže na CD80 a CD86 na bunkách prezentujúcich antigén. V dôsledku toho belatacept blokuje CD28 sprostredkovanú kostimuláciu T-buniek, čím inhibuje ich aktiváciu.
Aktivované T-bunky sú hlavnými mediátormi imunologickej odpovede na transplantovanú obličku. Belatacept, modifikovaná forma CTLA4-Ig, sa viaže na CD80 a CD86 s vyššou aviditou než východisková molekula CTLA4-Ig, z ktorej belatacept pochádza. Táto zvýšená avidita zabezpečuje hladinu imunosupresie, ktorá je nevyhnutná na zabránenie imunitným systémom sprostredkovanému zlyhaniu a dysfunkcie aloštepu.
Farmakodynamické účinky
V klinickej štúdii bola po úvodnom podaní belataceptu pozorovaná približne 90 % saturácia
CD86 receptorov na povrchu buniek prezentujúcich antigén v periférnej krvi. Počas prvého mesiaca
po transplantácii bola zachovaná 85 % saturácia CD86. Až do 3. mesiaca po transplantácii bola pri odporúčanom dávkovacom režime miera saturácie CD86 zachovaná približne na 70 %
a v 12. mesiaci približne na 65 %.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia 1 a 2: štúdie 3. fázy s novo transplantovanými pacientmi
Bezpečnosť a účinnosť belataceptu ako súčasti imunosupresívneho režimu po transplantácii obličky boli hodnotené v dvoch randomizovaných, čiastočne zaslepených, multicentrických, 3-ročných štúdiách s primárnym cieľovým ukazovateľom špecifikovaným v 1. roku. Tieto štúdie porovnali dva dávkovacie režimy belataceptu (MI a LI) s cyklosporínom u príjemcov orgánov od darcov
so štandardnými kritériami (Štúdia 1) alebo s rozšírenými kritériami (Štúdia 2). Všetkým pacientom
boli podávané basiliximab, MMF a kortikosteroidy. Intenzívnejší (MI) režim, ktorý zahŕňal vyššie
a častejšie podávané dávky počas prvých 6 mesiacov po transplantácii, mal za následok 2-násobne vyššiu expozíciu belataceptu ako menej intenzívny (LI) režim počas 2. až 7. mesiaca po transplantácii. Účinnosť bola medzi MI a LI podobná, kým celkový bezpečnostný profil bol lepší pri LI. Odporúčaná dávka belataceptu preto vychádza z LI dávkovacieho režimu.
Štúdia 1: Príjemcovia obličiek od žijúceho darcu a od zosnulého darcu so štandardnými kritériami Orgány od darcov so štandardnými kritériami boli definované ako orgány od žijúceho darcu, alebo od zosnulého darcu s predpokladanou dobou chladovej ischémie < 24 hodín a nespĺňajúce definíciu orgánov od darcov s rozšírenými kritériami. Zo Štúdie 1 sa vyradili (1) príjemcovia, ktorí absolvovali
prvú transplantáciu, u ktorých bol aktuálny PRA ≥ 50 %; (2) príjemcovia, ktorí absolvovali opakovanú transplantáciu, u ktorých bol aktuálny PRA ≥ 30 %; (3) príjemcovia, u ktorých bola predchádzajúca strata štepu spôsobená akútnou rejekciou a v prípade pozitívneho krížového testu (cross match) lymfocytotoxicity T-buniek.
V tejto štúdii bolo zaradených a randomizovaných 666 pacientov po transplantácii; 219 na liečbu belataceptom MI, 226 na liečbu belataceptom LI a 221 na liečbu cyklosporínom. Medián veku bol 45 rokov; 58 % darovaných orgánov bolo od žijúcich pacientov; 3 % boli opakované transplantácie; 69 % skúmanej populácie boli muži; 61 % pacientov bolo belochov, 8 % bolo černochov/ Afroameričanov, 31 % bolo kategorizovaných ako iné rasy; 16 % malo PRA ≥ 10 %; a 41 % malo 4 až 6 nezhôd HLA.
Použitá dávka kortikosteroidov vo všetkých liečených skupinách sa postupne znižovala v priebehu prvých 6 mesiacov po transplantácii. Medián dávok kortikosteroidov podávaných s odporúčaným režimom belataceptu až do 1., 3. a 6. mesiaca bol 20 mg, 12 mg a 10 mg, v uvedenom poradí.
Štúdia 2: Príjemcovia obličiek od darcov s rozšírenými kritériami
Darcovia s rozšírenými kritériami boli definovaní ako zosnulí darcovia spĺňajúci minimálne jedno
z nasledujúcich kritérií: (1) vek darcu ≥ 60 rokov; (2) vek darcu ≥ 50 rokov a darca s ďalšími komorbiditami (≥ 2 z nasledujúcich: cievna mozgová príhoda, hypertenzia, hodnota kreatinínu v sére
> 1,5 mg/dl); (3) darcovstvo po srdcovej smrti alebo (4) predpokladaná doba chladovej ischémie
≥ 24 hodín. Zo štúdie 2 sa vyradili príjemcovia s aktuálnym PRA ≥ 30 %, pacienti s opakovanými transplantáciami a v prípade pozitívneho krížového testu (cross match) lymfocytotoxicity T-buniek.
V tejto štúdii bolo zaradených a randomizovaných 543 pacientov po transplantácii; 184 bolo liečených belataceptom MI, 175 belataceptom LI a 184 cyklosporínom. Medián veku bol 58 rokov; 67 % skúmanej populácie boli muži; 75 % pacientov bolo belochov, 13 % bolo černochov/ Afroameričanov, 12 % bolo kategorizovaných ako iné rasy; 3 % mali PRA ≥ 10 %; a 53 % malo 4 až 6 nezhôd HLA.
Použitá dávka kortikosteroidov vo všetkých liečených skupinách sa postupne znižovala v priebehu prvých 6 mesiacov po transplantácii. Medián dávok kortikosteroidov podávaných s odporúčaným režimom belataceptu až do 1., 3. a 6. mesiaca bol 21 mg, 13 mg a 10 mg, v uvedenom poradí.
V tabuľke 5 sú zhrnuté výsledky pre belatacept LI v porovnaní s cyklosporínom týkajúce sa kombinovaných primárnych cieľových ukazovateľov účinnosti, ktoré sa skladali z úmrtia a straty štepu, zo zloženého cieľového ukazovateľa poruchy funkcie obličiek a z akútnej rejekcie štepu (definovanej ako klinicky suspektná a biopsiou potvrdená akútna rejekcia štepu). Prežívanie pacientov a štepov bolo medzi belataceptom a cyklosporínom podobné. Menší počet pacientov splnil zložený cieľový ukazovateľ poruchy funkcie obličiek a priemerná hodnota GFR bola vyššia pri belatacepte
v porovnaní s cyklosporínom.
Akútna rejekcia štepu (acute rejection – AR) sa vyskytovala častejšie pri belatacepte oproti
cyklosporínu v Štúdii 1 a mala podobnú frekvenciu výskytu pri belatacepte oproti cyklosporínu
v Štúdii 2. Približne 80 % epizód AR sa vyskytlo do 3. mesiaca a boli vzácne po 6. mesiaci. V Štúdii 1 bolo do 3. roka 11/39 prípadov akútnej rejekcie štepu pri belatacepte a 3/21 prípadov akútnej rejekcie štepu pri cyklosporíne hodnotených stupňom ≥ IIb podľa klasifikácie Banff 97. V Štúdii 2 bolo do
-
roka 9/33 prípadov akútnej rejekcie štepu pri belatacepte a 5/29 prípadov akútnej rejekcie štepu pri cyklosporíne hodnotených stupňom ≥ IIb podľa klasifikácie Banff 97. AR bola častejšie liečená terapiou spôsobujúcou depléciu lymfocytov (rizikový faktor vzniku PTLD; pozri časť 4.4) v skupine s belataceptom ako v skupine s cyklosporínom. V oboch štúdiách boli u pacientov s AR vyskytujúcou sa do 2. roka špecifické protilátky proti bunkám darcu, jedno z kritérií pre diagnózu rejekcie štepu sprostredkovanej protilátkami, prítomné do 3. roka u 6 % (2/32, Štúdia 2)- 8% (3/39, Štúdia 1)
v skupine s belataceptom a u 20 % (4/20, Štúdia 1) - 26 % (7/27, Štúdia 2) v skupine s cyklosporínom. Do 3. roka bol výskyt recidivujúcej AR medzi skupinami podobný (< 3%) a výskyt subklinickej AR zistenej pri biopsii vykonanej po 1 roku podľa protokolu bol 5 % v oboch skupinách. V štúdii 1 došlo do 3. roka k strate štepu u 5/39 pacientov s AR liečených belataceptom oproti 1/21 pacientov s AR liečených cyklosporínom a zomrelo 5/39 pacientov s AR liečených belataceptom a nezomrel žiaden
z pacientov s AR liečených cyklosporínom. V Štúdii 2 došlo do 3. roka k strate štepu u 5/33 pacientov s AR liečených belataceptom oproti 6/29 pacientov s AR liečených cyklosporínom a zomrelo
5/33 pacientov s AR liečených belataceptom oproti 5/29 pacientov s AR liečených cyklosporínom.
V oboch štúdiách bola priemerná hodnota GFR po AR u pacientov liečených belataceptom
a u pacientov liečených cyklosporínom podobná.
Tabuľka 5: Kľúčové výsledky účinnosti v 1. a 3. roku
| Štúdia 1: orgány od žijúcich a zosnulých darcov so štandardnými kritériami | Štúdia 2: orgány od darcov s rozšírenými kritériami | |||
| Ukazovateľ | Belatacept LI | Cyklosporín | Belatacept LI | Cyklosporín |
| N = 226 | N = 221 | N = 175 | N = 184 | |
| Prežívanie pacientov a štepov (%)1. rok[95 % IS] | 96,5[94,1-98,9] | 93,2[89,9-96,5] | 88,6[83,9-93,3] | 85,3[80,2-90,4] |
| 3. rok[95 % IS] | 92,0[88,5-95,6] | 88,7[84,5-92,9] | 82,3[76,6-87,9] | 79,9[74,1-85,7] |
| Úmrtie (%)1. rok | 1,8 | 3,2 | 2,9 | 4,3 |
| 3. rok | 4,4 | 6,8 | 8,6 | 9,2 |
| Strata štepu (%)1. rok | 2,2 | 3,6 | 9,1 | 10,9 |
| 3. rok | 4,0 | 4,5 | 12,0 | 12,5 |
| % pacientov spĺňajúcich zložený cieľový ukazovateľ poruchy funkcie obličiek v 1. rokua | 54,2 | 77,9 | 76,6 | 84,8 |
| P-hodnota | < 0,0001 | - | < 0,07 | - |
| AR (%)1. rok (%)[95 % IS] | 17,3[12,3-22,2] | 7,2[3,8-10,7] | 17,7[12,1-23,4] | 14,1[9,1-19,2] |
| 3. rok (%)[95 % IS] | 17,3[12,3-22,2] | 9,5[5,6-13,4] | 18,9[13,1-24,7] | 15,8[10,5-21,0] |
| Priemerná nameraná hodnota GFRb ml/min/1,73 m21. rok | 63,4 | 50,4 | 49,6 | 45,2 |
| 2. rok | 67,9 | 50,5 | 49,7 | 45,0 |
| Štúdia 1: orgány od žijúcich a zosnulých darcov so štandardnými kritériami | Štúdia 2: orgány od darcov s rozšírenými kritériami | |||
| Ukazovateľ | Belatacept LI | Cyklosporín | Belatacept LI | Cyklosporín |
| N = 226 | N = 221 | N = 175 | N = 184 | |
| Priemerná vypočítaná hodnotaGFRc ml/min/1,73 m21. mesiac1. rok | 61,565,4 | 48,150,1 | 39,644,5 | 31,836,5 |
| 2. rok | 65,4 | 47,9 | 42,8 | 34,9 |
| 3. rok | 65,8 | 44,4 | 42,2 | 31,5 |
a Podiel pacientov s nameranou hodnotou GFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo s poklesom nameranej hodnoty GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od
3. mesiaca do 12. mesiaca.
b Nameraná hodnota GFR bola hodnotená pomocou iotalamátu iba v 1. a 2. roku
c Vypočítaná hodnota GFR bola hodnotená podľa vzorca MDRD v 1. mesiaci, v 1., 2. a 3. roku
Progresia chronického ochorenia obličiek (Chronic Kidney Disease - CKD) na základe hodnotenia
štádia CKD
V štúdii 1 bola do 3. roka priemerná vypočítaná hodnota GFR o 21 ml/min/1,73 m2 vyššia pri belatacepte a 4./5. štádium CKD (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) dosiahlo 10 % pacientov liečených belataceptom oproti 20 % pacientov liečených cyklosporínom. V štúdii 2 bola do 3. roka priemerná vypočítaná hodnota GFR o 11 ml/min/1,73 m2 vyššia pri belatacepte a 4./5. štádium CKD
(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) dosiahlo 27 % pacientov liečených belataceptom oproti 44 % pacientov
liečených cyklosporínom.
Chronická nefropatia aloštepu/intersticiálna fibróza a tubulárna atrofia (IFTA)
Prevalencia CAN/IFTA v 1. roku bola v´Štúdii 1 a Štúdii 2 číselne nižšia pri belatacepte (~ 9,4 %) ako pri cyklosporíne (~ 5 %).
Novovzniknutý diabetes mellitus a krvný tlak
Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze Štúdie 1 a Štúdie 2 bol výskyt novovzniknutého diabetu mellitus (NODM), definovaného ako používanie antidiabetika počas ≥ 30 dní alebo ≥ 2 hodnoty hladiny glukózy v plazme meranej nalačno > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) po transplantácii, v 1. roku 5 % pri belatacepte a 10 % pri cyklosporíne. V 3. roku bol výskyt NODM 8 % pri belatacepte a 10 % pri cyklosporíne.
V Štúdii 1 a Štúdii 2 sa v 1. a 3. roku pri liečbe belataceptom zistil o 6 až 9 mmHg nižší priemerný systolický krvný tlak a približne o 2 až 4 mmHg nižší priemerný diastolický krvný tlak a nižšia spotreba antihypertenzného lieku ako pri liečbe cyklosporínom.
Dlhodobé predĺženie Štúdie 1 a Štúdie 2
Celkovo 321 pacientov s belataceptom (MI: 155 a LI: 166) a 136 pacientov s cyklosporínom ukončilo v Štúdii 1 3 ročnú liečbu a vstúpilo do obdobia 4-ročného dlhodobého otvoreného predĺženia (celkovo až do 7 rokov). Počas obdobia dlhodobého predĺženia ukončilo liečbu viac pacientov v skupine
s cyklosporínom (32,4 %) oproti každej skupine s belataceptom (17,4 % a 18,1 % v skupinách MI
a LI, v uvedenom poradí). Celkovo 217 pacientov s belataceptom (MI: 104 a LI: 113) a 87 pacientov s cyklosporínom ukončilo v Štúdii 2 3 ročnú liečbu a vstúpilo do obdobia 4-ročného dlhodobého otvoreného predĺženia (celkovo až do 7 rokov). Počas obdobia dlhodobého predĺženia ukončilo liečbu viac pacientov v skupine s cyklosporínom (34,5 %) oproti každej skupine s belataceptom (28,8 %
a 25,7 % v skupinách MI a LI, v uvedenom poradí).
V porovnaní s cyklosporínom a hodnotením pomocou pomeru rizika (hazard ratio, HR) odhadov (pre úmrtie alebo stratu štepu) z ad hoc analýzy Coxovej regresie, bolo v Štúdii 1 celkové prežitie pacienta a štepu vyššie u pacientov liečených belataceptom, HR 0,588 (95 % CI: 0,356-0,972) pre skupinu MI a HR 0,585 (95 % CI: 0,356-0,961) pre skupinu LI, a porovnanie medzi liečenými skupinami
v Štúdii 2 bolo HR 0,932 (95 % CI: 0,635-1,367) pre skupinu MI a HR 0,944 (95 % CI: 0,644-1,383)
pre skupinu LI. Celkový podiel pacientov s úmrtím a stratou štepu bol v Štúdii 1 nižší u pacientov liečených belataceptom (MI: 11,4 %, LI: 11,9 %) v porovnaní s pacientmi liečenými cyklosporínom (17,6 %). V Štúdii 2 bol celkový podiel pacientov s úmrtím alebo stratou štepu porovnateľný medzi liečenými skupinami (29,3 %, 30,9 % a 28,3 % pre MI, LI a cyklosporín, v uvedenom poradí).
V Štúdii 1, v skupinách MI, LI a s cyklosporínom, v uvedenom poradí, sa úmrtie vyskytlo u 7,8 %, 7,5 % a 11,3 % pacientov a ku strate štepu došlo u 4,6 %, 4,9 % a 7,7 % pacientov. V Štúdii 2,
v skupinách MI, LI a s cyklosporínom, v uvedenom poradí, sa vyskytli úmrtia u 20,1 %, 21,1 %
a 15,8 % pacientov a k strate štepu došlo u 11,4 %, 13,1 % a 15,8 % pacientov. Vyšší podiel úmrtí
v skupine LI v Štúdii 2 bol najmä z dôvodu vzniku zhubných nádorov (MI: 3,8 %, LI: 7,1 %, s cyklosporínom: 2,3 %).
Vyšší vypočítaný GFR pozorovaný u pacientov liečených belataceptom v porovnaní s pacientmi
liečenými cyklosporínom počas prvých 3 rokov sa v priebehu obdobia dlhodobého predĺženia uchoval.
V Štúdii 1 bol priemerný vypočítaný GFR v 7. roku 74,0; 77,9 a 50,7 ml/min/1,73 m² v skupinách
s belataceptom MI, belataceptom LI a cyklosporínom, v uvedenom poradí. V Štúdii 2 bol priemerný vypočítaný GFR v 7. roku 57,6; 59,1 a 44,6 ml/min/1,73 m², v rovnakých skupinách, v uvedenom poradí. V priebehu obdobia 7 rokov bol analyzovaný čas do úmrtia, straty štepu alebo GFR
< 30 ml/min/1,73 m² : v Štúdii 1 sa pozoroval medzi pacientmi v skupinách s belataceptom v porovnaní s tými, ktorí podstúpili liečbu cyklosporínom približne 60 % pokles rizika úmrtia, straty štepu alebo GFR < 30 ml/min/1,73 m². V Štúdii 2 sa pozoroval medzi pacietmi v skupinách
s belataceptom v porovnaní s tými, ktorí podstúpili liečbu cyklosporínom približne 40 % pokles rizika.
Prestavenie liečby z režimu založenom na inhibítore kalcineurínu (CNI) na režim založený na
belatacepte
Štúdia s prestavením liečby 1:
Celkovo 173 príjemcov transplantátu obličky s udržiavacím režimom založeným na CNI (cyklosporín; CsA: 76 pacientov alebo takrolimus; TAC: 97 pacientov), ktorí dostali aloštep obličky od žijúceho alebo zosnulého darcu 6 až 36 mesiacov pred účasťou v štúdii, bolo zaradených do multicentrického, prospektívneho, randomizovaného, otvoreného skúšania. Pacienti s anamnézou liečby z dôvodu akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou (BPAR, biopsy proven acute rejection) do 3 mesiacov pred účasťou v štúdii, opakovanou BPAR, rejekciou podľa Banffskej klasifikácie stupeň IIA alebo s vyšším stupňom celulárnej rejekcie alebo rejekciou sprostredkovanou protilátkami s aktuálnym aloštepom; stratou predchádzajúceho aloštepu v dôsledku BPAR; alebo pozitívnou krížovou zhodou lymfocytotoxicity T-buniek v čase aktuálneho transplantátu sa považovali za pacientov s vyšším imunologickým rizikom a boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na pokračovanie v ich režime založenom na CNI alebo mali prestavenú liečbu na režim založený na belatacepte. Počas fázy prestavenia liečby sa na 1. deň a počas prvých 8 týždňov každé dva týždne podávala udržiavacia dávka belataceptu (pozri časť 4.2). Dávka CNI sa postupne znižovala medzi
1. dňom a 29. dňom: Na 1. deň dostali pacienti 100 % dávky CNI, na 15. deň nasledovalo 40 - 60 %, na 23. deň 20 - 30 % a 29. deň žiadna dávka CNI. Po úvodnej 8-týždňovej fáze prestavenia liečby sa belatacept podával každé 4 týždne v udržiavacej dávke, počnúc 12 týždňom po prvej dávke (pozri časť 4.2). Dĺžka štúdie bolo 12 mesiacov, s dlhodobým predĺžením (LTE, long term extension) obdobia z 12 mesiacov na 36 mesiacov. Primárnym (deskriptívnym) koncovým ukazovateľom bola funkcia obličiek (zmena v eGFR od východiskovej hodnoty) po 12 mesiacoch.
V 12. mesiaci prežili s funkčným štepom všetci 84 pacienti (100 %) v skupine s prestavenou liečbou na belatacept a 98,9 % (88/89) pacientov v skupine s pokračovaním s CNI. BPAR sa hlásila u 7,1 % (6/84) pacientov v skupine s prestavenou liečbou na belatacept a u žiadneho pacienta v skupine
s pokračovaním s CNI. Z 81 pacientov v každej skupine, ktorí vstúpili do obdobia LTE (subpopulácia ITT-LT), prežilo s funkčným štepom do 36. mesiaca 97 % (79/81) s prestavenou liečbou na belatacept a 98,8 % (80/81) v skupine s pokračovaním s CNI. Počas obdobia LTE sa hlásil jeden prípad BPAR
v skupine s prestavenou liečbou na belatacept a tri prípady BPAR sa hlásili v skupine s pokračovaním
s CNI; v subpopulácii ITT-LT do 36 mesiacov sa BPAR hlásila u 6,2 % (5/81) pacientov v skupine s prestavenou liečbou na belatacept oproti 3,7 % (3/81) pacientov v skupine s pokračovaním s CNI.
Žiadne udalosti BPAR so závažnosťou podľa Banffskej klasifikácie stupeň III sa nehlásili. U jedného pacienta v každej skupine s BPAR došlo k následnej strate štepu. V 12. mesiaci bola priemerná (SD) zmena v cGFR oproti východiskovej hodnote +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 v skupine s prestavenou
liečbou na belatacept (N = 84) v porovnaní s +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 v skupine s pokračovaním s CNI (N = 89). Do 36. mesiaca bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote cGFR +8,2 (16,1)ml/min/1,73 m2 v skupine s prestavenou liečbou na belatacept (N = 72) a +1,4
(16,9) ml/min/1,73 m2 v skupine s pokračovaním s CNI (N = 69).
Štúdia s prestavením liečby 2:
Celkovo 446 pacientov s transplantovanou obličkou s udržiavacím režimom založenom na CNI (CsA: 48 pacientov alebo TAC: 398 pacientov), ktorí dostali aloštep obličky od žijúceho alebo zosnulého darcu 6 až 60 mesiacov pred účasťou v štúdii, bolo zaradených do multicentrického, prospektívneho, randomizovaného, otvoreného skúšania. Pacienti s anamnézou liečby z dôvodu akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou (BPAR) do 3 mesiacov pred účasťou v štúdii, opakovanou BPAR, rejekciou podľa Banffskej klasifikácie stupeň IIA alebo s vyšším stupňom celulárnej rejekcie alebo rejekciou sprostredkovanou protilátkami s aktuálnym aloštepom; stratou predchádzajúceho aloštepu v dôsledku BPAR; alebo pozitívnou krížovou zhodou lymfocytotoxicity T-buniek v čase aktuálneho transplantátu sa považovali za pacientov a vyšším imunologickým rizikom a boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na pokračovanie v ich režime založenom na CNI alebo mali prestavenú liečbu na režim založený na belatacepte. Fáza znižovania dávky CNI a prestavenie liečby na belatacept sa vykonali v podobnom režime ako v Štúdii s prestavením liečby 1 (pozri vyššie). Dĺžka štúdie bola 24 mesiacov. Primárnym (deskriptívnym) kompozitným koncovým ukazovateľom bol podiel osôb, ktorí prežili s funkčným štepom v 24. mesiaci.
Podiel pacientov prežívajúcich s funkčným štepom v 24. mesiaci bol podobný v skupine s prestavenou liečbou na belatacept (98,2 %; 219/223) aj v skupine pokračujúcej s CNI (97,3 %; 217/223). V každej skupine zomreli štyria pacienti (1,8 %) a v skupine pokračujúcej s CNI dvaja (0,9 %) stratili štep.
V 12. mesiaci sa BPAR hlásila u 18/223 pacientov (8,1 %) v skupine s prestavenou liečbou na belatacept a u 4/223 pacientov (1,8 %) v skupine s pokračovaním s CNI. V 24. mesiaci sa v skupine s prestavenou liečbou na belatacept nehlásili žiadne ďalšie prípady BPAR, no v skupine
s pokračovaním s CNI sa hlásilo 5 ďalších prípadov (celkovo 9/223 (4 %) v 24. mesiaci). Väčšina
prípadov BPAR hlásených v skupine s prestavenou liečbou na belatacept sa vyskytla počas prvých
6 mesiacov; všetky boli úspešne liečené bez následnej straty štepu. Celková závažnosť udalostí BPAR bola vyššia po prestavení liečby na belatacept v porovnaní s tými, ktoré sa vyskytli v skupine pokračujúcej s CNI. Pri analýze s pripočítaním nuly pre úmrtie a stratu štepu boli hodnoty upraveného priemeru cGFR v 24. mesiaci 55,5 ml/min/1,73 m2 v skupine s prestavenou liečbou na belataceptu a 48,5 ml/min/1,73 m2 v skupine pokračujúcej s CNI. Zodpovedajúca upravená zmena oproti východiskovým hodnotám cGFR bola +5,2, a -1,9 ml/min/1,73 m2, v uvedenom poradí.
Štúdia transplantácie pečene 2. fáza
Vykonalo sa jedno randomizované, multicentrické, kontrolované skúšanie 2. fázy s belataceptom u de novo príjemcov ortotopického transplantátu pečene. Celkovo 250 jedincov bolo randomizovaných
do 1 z 5 liečebných skupín (3 skupiny s belataceptom a 2 skupiny s takrolimusom). Dávkovanie belataceptu použité v tejto štúdii pečene bolo vyššie vo všetkých 3 ramenách s belataceptom ako dávkovanie belataceptu použité v štúdiách s transplantátom obličky v 2. a 3. fáze.
V skupine belatacept LI + MMF sa pozorovala nadmerná mortalita a strata štepu a v skupine belatacept MI + MMF sa pozorovala nadmerná mortalita. Nezistila sa žiadna štruktúra v príčinách úmrtia. Vyskytol sa nárast vírusových a plesňových infekcií v skupinách s belataceptom v porovnaní so skupinami s takrolimusom, avšak celková frekvencia závažných infekcií sa nelíšila medzi všetkými liečebnými skupinami (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
V jednej štúdii obličiek 2. fázy a v dvoch štúdiách obličiek 3. fázy bol belatacept celkovo podávaný dvestosedemnástim (217) pacientom vo veku 65 a viac rokov.
U starších pacientov sa preukázala zhoda s celkovou sledovanou populáciou v bezpečnosti a účinnosti hodnotených podľa prežívania pacientov a štepu, funkcie obličiek a akútnej rejekcie štepu.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s belataceptom podávaným pri transplantácii obličiek v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Farmakokinetika belataceptu u pacientov s transplantátom obličky a u zdravých jedincov sa javila ako porovnateľná. U zdravých jedincov bola farmakokinetika belataceptu lineárna a expozícia belataceptu sa zvyšovala úmerne po jednorazovej dávke 1 až 20 mg/kg podanej intravenóznou infúziou.
U jedincov s transplantátom obličky zo simulovaného modelu populačnej farmakokinetiky boli geometrické priemerné (CV %) farmakokinetické parametre belataceptu po opakovanom podávaní intravenóznej infúzie v dávkach 6 mg/kg takéto: konečný polčas 9,6 (27) dňa, systémový klírens 0,59 (22) ml/h/kg a distribučný objem v rovnovážnom stave, 0,15 (21) ) l/kg. Pri odporúčanom dávkovacom režime koncentrácia v sére zvyčajne dosiahla rovnovážny stav do 8. týždňa počas úvodnej fázy po transplantácii a do 6. mesiaca počas udržiavacej fázy. V 1., 4. a 6. mesiaci po transplantácii boli geometrické priemerné (CV %) predpovedané minimálne (trough) koncentrácie belataceptu 24 (31), 5,3 (50) a 3,1 (49) μg/ml, v uvedenom poradí.
Distribúcia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 944 pacientov s transplantátom obličky až do 1 roka po transplantácii bola farmakokinetika belataceptu podobná v rôznych časových obdobiach
po transplantácii. Minimálna (trough) koncentrácia belataceptu bola konzistentne zachovaná
až do 5 rokov po transplantácii. Populačná farmakokinetická analýza pacientov s transplantátom obličky sa použila na stanovenie systémovej kumulácie belataceptu po opakovaných infúziách 6 alebo 10 mg/kg dávok podávaných každé 4 týždne. K minimálnej systémovej kumulácii došlo pri indexe kumulácie v rovnovážnom stave 1,1.
Eliminácia
Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s transplantátom obličky odhalili tendenciu
k vyššiemu klírensu belataceptu pri zvyšujúcej sa telesnej hmotnosti. Nebol zistený žiaden klinicky relevantný vplyv veku, pohlavia, rasy, funkcie obličiek (vypočítaná hodnota GFR), diabetu alebo súbežnej liečby dialýzou na klírens belataceptu.
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje.
Farmaceutické informácie - NULOJIX 250 mg
Sacharóza
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Pri príprave NULOJIXU sa nemajú používať silikonizované injekčné striekačky, aby sa zabránilo tvorbe agregátov (pozri časť 6.6).
Uzatvorené injekčné liekovky
3 roky
Po rekonštitúcii:
Rekonštituovaný roztok sa má ihneď preniesť z injekčnej liekovky do infúzneho vaku alebo fľaše.
Po nariedení
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku na použitie bola preukázaná počas 24 hodín, ak sa uchovával v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Z mikrobiologického hľadiska sa má liek ihneď použiť. Ak sa infúzny roztok nepoužije ihneď, môže sa uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C) až
24 hodín. Mimo týchto 24 hodín sa môže infúzny roztok uchovávať pri teplote do 25 °C maximálne 4 hodiny. Neuchovávajte v mrazničke.
Infúzia NULOJIXU sa musí podať do 24 hodín od rekonštitúcie prášku.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo nariedení lieku, pozri časť 6.3.
NULOJIX sa dodáva v injekčnej liekovke z flintového skla typu I so zátkou (šedá butylová guma) a vyklápacím viečkom (hliník). Pri každej injekčnej liekovke je pribalená jednorazová, polypropylénová injekčná striekačka.
Veľkosti balenia: 1 injekčná liekovka a 1 injekčná striekačka, alebo 2 injekčné liekovky a 2 injekčné striekačky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
-
Použite aseptickú metódu na rekonštitúciu obsahu injekčných liekoviek a na nariedenie roztoku
určeného na podanie.
-
Použite pribalenú jednorazovú injekčnú striekačku bez obsahu silikónu na rekonštitúciu obsahu injekčných liekoviek a na prenesenie roztoku do infúznej nádoby. Týmto sa zabráni tvorbe agregátov (pozri časť 6.2).
-
Obsah injekčných liekoviek nepretrepávajte. Týmto sa zabráni speneniu roztoku.
-
Infúzny roztok sa má podávať cez sterilný, nepyrogénny filter s nízkou afinitou k bielkovinám
(veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm).
Výber dávky a rekonštitúcia injekčných liekoviek
Vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek NULOJIXU. Každá injekčná liekovka
NULOJIXU poskytuje 250 mg belataceptu.
-
Celková dávka belataceptu v mg sa rovná telesnej hmotnosti pacienta v kg vynásobenej dávkou belataceptu v mg/kg (6 alebo 10 mg/kg, pozri časť 4.2).
-
Neodporúča sa upravovať dávku NULOJIXU pri zmene telesnej hmotnosti menšej než 10 %.
-
Počet potrebných injekčných liekoviek sa rovná dávke belataceptu v mg vydelenej 250 a zaokrúhlenej na nasledujúce celé číslo injekčných liekoviek.
-
Každú injekčnú liekovku doplňte 10,5 ml rekonštituovaného roztoku.
-
Objem potrebného rekonštituovaného roztoku (ml) sa rovná celkovej dávke belataceptu v mg vydelenej 25.
Praktické informácie o rekonštitúcii injekčných liekoviek
Pomocou aseptickej metódy rekonštituujte obsah každej injekčnej liekovky pridaním 10,5 ml jedného z nasledujúcich roztokov (sterilná voda na injekcie, injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % injekčný roztok monohydrátu glukózy) pomocou pribalenej jednorazovej injekčnej striekačky (nevyhnutnej na zabránenie tvorby agregátov) a ihly veľkosti 18-21. Injekčné striekačky sú označené po 0,5 ml dielikoch; preto má byť vypočítaná dávka zaokrúhlená najbližšie k 0,5 ml.
Odstráňte vyklápacie viečko z injekčnej liekovky a jej vrchnú časť utrite tampónom napusteným alkoholom. Vpichnite ihlu injekčnej striekačky do injekčnej liekovky cez stred gumovej zátky. Prúd roztoku nasmerujte na sklenenú stenu injekčnej liekovky a nie na prášok. Po pridaní 10,5 ml roztoku na rekonštitúciu do injekčnej liekovky vytiahnite injekčnú striekačku a ihlu.
Aby sa minimalizovalo spenenie roztoku, injekčnou liekovkou jemne krúžte a niekoľkokrát ju prevráťte, a to počas minimálne 30 sekúnd, alebo kým sa prášok úplne nerozpustí. Nepretrepávajte. Hoci na povrchu rekonštituovaného roztoku môže zostať isté množstvo peny, každá injekčná liekovka obsahuje dostatočný prebytok belataceptu na kompenzáciu strát pri odobratí roztoku. Preto môže byť z každej injekčnej liekovky odobratých 10 ml roztoku belataceptu s koncentráciou 25 mg/ml.
Rekonštituovaný roztok má byť číry alebo mierne opalescenčný a bezfarebný až svetložltý. Roztok nepoužívajte, ak sú v ňom nepriehľadné častice, ak došlo k zmene jeho farby, alebo ak sú v ňom cudzorodé častice. Odporúča sa ihneď preniesť rekonštituovaný roztok z injekčnej liekovky
do infúzneho vaku alebo fľaše.
Praktické informácie o príprave infúzneho roztoku
Po rekonštitúcii narieďte liek na 100 ml injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % injekčným roztokom monohydrátu glukózy. Zo 100 ml infúzneho vaku alebo fľaše (pre väčšinu pacientov a dávok bude zvyčajne vhodný infúzny roztok s objemom 100 ml, ale môže sa použiť infúzny roztok s objemom v rozsahu od 50 ml do 250 ml) odoberte objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % injekčného roztoku monohydrátu glukózy, ktorý je rovnaký ako objem (ml sa rovnajú celkovej dávke v mg vydelenej 25) rekonštituovaného roztoku belataceptu potrebného na poskytnutie dávky a nespotrebovaný roztok zlikvidujte. Pomaly pridajte potrebné množstvo rekonštituovaného roztoku belataceptu z každej injekčnej liekovky do infúzneho vaku alebo fľaše pomocou tej istej jednorazovej injekčnej liekovky, ktorú ste použili na rekonštitúciu prášku.
Obsah infúznej nádoby jemne premiešajte. Koncentrácia infúzneho roztoku belataceptu má byť medzi
2 mg a 10 mg belataceptu na ml roztoku.
Všetok nespotrebovaný roztok v injekčných liekovkách musí byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.
Podanie
Keď sa rekonštitúcia a nariedenie vykonáva za aseptických podmienok, infúzia NULOJIXU sa má začať ihneď alebo sa musí podať do 24 hodín od rekonštitúcie prášku. Ak sa infúzny roztok nepoužije ihneď, môže sa uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C) až 24 hodín. Neuchovávajte v mrazničke. Pri teplote do 25 °C sa môže infúzny roztok uchovávať maximálne 4 hodiny z celkovej 24-hodinovej doby. Infúzia sa musí podať do 24 hodín od rekonštitúcie prášku. Pred podaním sa má infúzny roztok zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častích alebo zmenu farby. Ak spozorujete nejaké cudzorodé častice alebo zmenu farby, roztok zlikvidujte. Celý, úplne nariedený infúzny roztok sa má podávať počas 30-minútovej doby a musí sa podávať infúznou súpravou a sterilným, nepyrogénnym filtrom s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm). Po podaní sa odporúča prepláchnuť intravenóznu kanylu infúznym roztokom, aby sa zaistilo podanej celej dávky.
Neuchovávajte nespotrebované množstvo infúzneho roztoku na ďalšie použitie.
NULOJIX sa nesmie podávať súbežne infúziou v tej istej intravenóznej hadičke s inými látkami. Štúdie fyzikálnej alebo biochemickej kompatibility na hodnotenie súbežného podávania NULOJIXU s inými látkami sa nevykonali.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.