RIVAMED 10 mg Filmom obalená tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - RIVAMED 10 mg
Prevencia venóznej tromboembólie (VTE) u dospelých pacientov, ktorí absolvovali elektívny chirurgický výkon nahradenia bedrového alebo kolenného kĺbu.
Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurencie DVT a PE
u dospelých (pozri časť 4.4 pre hemodynamicky nestabilných pacientov s PE).
Dávkovanie
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon nahradenia
bedrového alebo kolenného kĺbu
Odporúčaná dávka je 10 mg rivaroxabánu, ktorá sa užíva perorálne jedenkrát denne. Začiatočná dávka sa má užiť 6 až 10 hodín po chirurgickom výkone za predpokladu, že sa dosiahla hemostáza.
Dĺžka liečby závisí od individuálneho rizika venóznej tromboembólie u pacienta, ktoré je dané typom ortopedického chirurgického výkonu.
-
Pre pacientov, ktorí absolvovali veľký chirurgický výkon na bedrovom kĺbe, sa odporúča dĺžka liečby 5 týždňov.
-
Pre pacientov, ktorí absolvovali veľký chirurgický výkon na kolennom kĺbe, sa odporúča dĺžka liečby 2 týždne.
Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Odporúčaná dávka na začiatočnú liečbu akútnej DVT alebo PE je 15 mg dvakrát denne počas prvých troch týždňov, potom pokračuje liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 20 mg jedenkrát denne.
U pacientov s DVT alebo PE vyprovokovanou významnými prechodnými rizikovými faktormi (t. j. nedávnou vážnejšou operáciou alebo traumou) sa má zvážiť krátkodobá liečba (najmenej 3-mesačná). Dlhšia liečba sa má zvážiť u pacientov s provokovanou DVT alebo PE nesúvisiacou s významnými prechodnými rizikovými faktormi, s neprovokovanou DVT alebo PE alebo rekurentnou DVT alebo PE v anamnéze.
Ak je indikovaná dlhodobá prevencia rekurencie DVT a PE (po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE), odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. U pacientov, u ktorých sa riziko rekurencie DVT alebo PE považuje za vysoké, ako sú pacienti s komplikovanými komorbiditami, alebo u ktorých sa vyvinula rekurencia DVT alebo PE pri dlhodobej prevencii s 10 mg rivaroxabánu jedenkrát denne, sa má zvážiť podávanie rivaroxabánu 20 mg jedenkrát denne.
Dĺžka liečby a výber dávky sa majú individualizovať po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika krvácania (pozri časť 4.4).
Časové obdobie Rozpis dávkovania Celková denná dávka Liečba a prevenciarekurencie DVT a PE 1.–21. deň 15 mg dvakrát denne 30 mg od 22. dňa 20 mg jedenkrát denne 20 mg Prevencia rekurencie DVT a PE po ukončení najmenej 6 mesiacov liečbyDVT alebo PE 10 mg jedenkrát denne alebo20 mg jedenkrát denne 10 mgalebo 20 mg Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby 15 mg dvakrát denne (1.-21. deň), pacient má okamžite užiť rivaroxabán, aby sa zabezpečilo, že užil 30 mg rivaroxabánu denne. V takomto prípade možno naraz užiť dve 15 mg tablety. Pacient má pokračovať pravidelným užívaním 15 mg dvakrát denne nasledujúci deň podľa odporúčania.
Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby jedenkrát denne, pacient má okamžite užiť rivaroxabán
a potom pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne, ako predtým. V priebehu jedného
dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka ako náhrada vynechanej dávky.
Zmena z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na rivaroxabán
U pacientov, ktorí užívajú liek na DVT, PE a na prevenciu rekurencie, sa má liečba VKA ukončiť
a liečba rivaroxabánom sa má začať, keď je INR ≤2,5.
U pacientov, u ktorých sa mení liečba VKA na rivaroxabán, sa hodnoty medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití rivaroxabánu falošne zvýšia. INR nie je vhodný na meranie antikoagulačnej aktivity rivaroxabánu, a preto sa nemá na tento účel využívať (pozri časť 4.5).
Zmena z liečby rivaroxabánom na antagonisty vitamínu K (VKA)
Počas zmeny z liečby rivaroxabánom na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas zmeny liečby pacienta na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že rivaroxabán môže prispievať k zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby rivaroxabánom na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až
do INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní zmeny liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia, keď pacienti užívajú rivaroxabán aj VKA, sa INR nemá merať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou rivaroxabánu. Po vysadení rivaroxabánu sa môže vykonať spoľahlivé meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a 5.2).
Zmena z liečby parenterálnymi antikoagulanciami na rivaroxabán
U pacientov súčasne liečených parenterálnym antikoagulanciom ukončite podávanie parenterálneho antikoagulancia a začnite liečbu rivaroxabánom 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).
Zmena z liečby rivaroxabánom na parenterálne antikoagulanciá
Prvú dávku parenterálneho antikoagulancia podajte v čase, keď sa mala podať nasledujúca dávka
rivaroxabánu.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabánu. U týchto pacientov sa má preto rivaroxabán používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov
s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).
-
Na prevenciu VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon nahradenia bedrového alebo kolenného kĺbu nie je u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 - 80 ml/min) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 49 ml/min) potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
-
Na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurencie DVT a PE nie je u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min) potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky (pozri časť 5.2).
-
U pacientov so stredne závažnou (klírens kreatinínu 30 - 49 ml/min) alebo závažnou (klírens kreatinínu 15 - 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek: pacienti sa majú liečiť dávkou 15 mg dvakrát denne počas prvých 3 týždňov. V dobe, keď je odporúčaná dávka 20 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť zníženie dávky z 20 mg jedenkrát denne na 15 mg jedenkrát denne, ak vyhodnotené riziko krvácania u pacienta preváži riziko rekurencie DVT a PE. Odporúčanie na použitie dávky 15 mg je založené na farmakokinetickom modeli a nebolo v týchto klinických podmienkach skúmané (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne nie je potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky.
Porucha funkcie pečene
Rivaroxabán je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou
a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre
B a C (pozri časti 4.3 a 5.2).
Starší pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).
Telesná hmotnosť
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).
Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť 10 mg rivaroxabánu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa rivaroxabán v dávke 10 mg neodporúča používať u detí do 18 rokov.
Spôsob podávania
RIVAMED je určený na perorálne použitie.
Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časti 4.5 a 5.2).
Drvenie tabliet
Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môže tableta RIVAMEDU tesne pred perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablkovom pyré.
Rozdrvená tableta sa môže taktiež podať gastrickou sondou (pozri časti 5.2 a 6.6).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artério-venózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.
Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatrán-etexilát, apixabán, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri zmene antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo artériových katétrov (pozri časť 4.5).
Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane
pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre B a C (pozri časť 5.2). Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
V súlade s bežnou praxou pri podávaní antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické
sledovanie.
Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich rivaroxabán treba pozorne sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu rivaroxabánom treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).
Počas dlhodobej liečby rivaroxabánom sa v porovnaní s liečbou VKA v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo silného menštruačného krvácania) a anémia. Okrem dostatočného klinického sledovania je preto vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na stanovenie hemoglobínu/hematokritu, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu manifestného krvácania.
Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. U takýchto pacientov treba starostlivo sledovať prejavy a príznaky komplikácií krvácania a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8). U pacientov, ktorým je na prevenciu VTE po elektívnom chirurgickom výkone na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu podávaný rivaroxabán, sa to dá uskutočniť pravidelným lekárskym vyšetrením pacientov, dôkladným sledovaním drenáže chirurgickej rany
a periodickým meraním hemoglobínu.
Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo krvného tlaku musí viesť ku hľadaniu zdroja
krvácania.
Hoci liečba rivaroxabánom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, vo výnimočných situáciách môže byť na sledovanie koncentrácií rivaroxabánu vhodný kalibrovaný kvantitatívny anti-faktor Xa
test, napr. pri predávkovaní alebo urgentnom chirurgickom zákroku, ktorý by slúžil v klinickom
rozhodovaní (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabánu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa má rivaroxabán používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu
<15 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-49 ml/min), ktorí súbežne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabánu (pozri časť 4.5), sa má rivaroxabán používať s opatrnosťou.
Interakcie s inými liekmi
Použitie rivaroxabánu sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 a P-gp, a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabánu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časti 4.5 a 5.1).
Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabánu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania, ako sú:
-
vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
-
nekontrolovaná závažná artériová hypertenzia,
-
iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofágový reflux),
-
vaskulárna retinopatia,
-
bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.
Pacienti s rakovinou
U pacientov s malígnym ochorením môže byť súčasne vyššie riziko krvácania a trombózy. Je potrebné zvážiť individuálny prínos antitrombotickej liečby oproti riziku krvácania u pacientov s aktívnym karcinómom v závislosti od lokalizácie nádoru, antineoplastickej liečby a štádia ochorenia. Nádory nachádzajúce sa v gastrointestinálnom alebo urogenitálnom trakte boli počas liečby rivaroxabánom spojené so zvýšeným rizikom krvácania.
U pacientov s malígnymi novotvarmi s vysokým rizikom krvácania je použitie rivaroxabánu kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pacienti s protetickými chlopňami
Rivaroxabán sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili
transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR).
U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu neskúmala. Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov rivaroxabán poskytuje adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba rivaroxabánom neodporúča.
Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) ako je rivaroxabán/apixabán/edoxabán/dabigatrán-etexilát sa neodporúčajú pacientom s trombózou
v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov s trojitou pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-
glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.
Chirurgický výkon pri fraktúre bedrového kĺbu
Rivaroxabán sa v intervenčných klinických štúdiách na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti
u pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon pri fraktúre bedrového kĺbu, neskúmal.
Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých je potrebné vykonať trombolýzu
alebo pľúcnu embolektómiu
Rivaroxabán sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní, alebo u ktorých môže byť potrebné vykonať trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu v týchto klinických situáciách neboli stanovené.
Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií, existuje riziko vzniku epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prínos voči riziku.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabánu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabánu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie uskutočniť vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabánu nízky (pozri časť 5.2).
Predtým, ako sa po poslednom podaní rivaroxabánu odstráni epidurálny katéter, musí uplynúť najmenej 18 hodín. Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabánu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak dôjde k poraneniu pri punkcii, podanie rivaroxabánu sa má oddialiť o 24 hodín.
Odporúčané dávkovanie pred a po invazívnych a chirurgických zákrokoch okrem elektívneho
chirurgického výkonu na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
V prípade potreby vykonania invazívneho alebo chirurgického zákroku sa má rivaroxabán v dávke 10 mg vysadiť minimálne 24 hodín pred zákrokom, ak je to možné, a to na základe klinického posúdenia lekára.
Ak nie je možné zákrok oddialiť, treba zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti zákroku.
Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba rivaroxabánom
za predpokladu, že to klinický stav dovolí, a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).
Kožné reakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabánu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy
a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií
na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby.
Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov)
alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxabán vysadiť.
Informácie o pomocných látkach
Laktóza
RIVAMED obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.
Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom (600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej cmax rivaroxabánu
so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie rivaroxabánu neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítory proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).
U liečiv, ktoré silno inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabánu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabánu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4
a stredne silný inhibítor P-gp, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti
s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4.)
Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol k 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a cmax rivaroxabánu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol
k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej cmax.
Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale
u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri časť 4.4.)
Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu
s rivaroxabánom.
Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabánom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabánu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).
NSAID/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabánu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné predĺženie času krvácania. No aj napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxabán súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné
farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) nepreukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabánom (15 mg), ale v podskupine pacientov sa pozorovalo významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami receptora P-selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej)
a inhibítormi agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri časť
4.4).
SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabánom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným používaním pozorovali početne vyššie frekvencie závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.
Warfarín
Zmena z liečby antagonistom vitamínu K, warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxabán (20 mg) alebo z rivaroxabánu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšila PT/INR (Neoplastin) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa počas obdobia zmeny liečby vyžaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabánu, môžu sa použiť testy aktivity anti-faktora Xa, PiCT a HepTest, pretože tieto testy nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky testy (vrátane PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabánu.
Ak sa vyžaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia zmeny liečby, je možné použiť meranie INR pri ctrough rivaroxabánu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabánu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabánom.
Medzi warfarínom a rivaroxabánom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.
Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabánu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne 50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabánu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabánu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4.
Iné súbežné liečby
Ak sa rivaroxabán súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxabán neinhibuje, ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.
Klinicky významné interakcie s jedlom sa nepozorovali (pozri časť 4.2).
Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, HepTest) sú mechanizmom účinku rivaroxabánu ovplyvnené, tak ako sa predpokladá (pozri časť 5.1).
Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu u gravidných žien nebola stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálnej reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxabán prestupuje placentou, je rivaroxabán počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku nemajú počas liečby rivaroxabánom otehotnieť.
Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že rivaroxabán sa vylučuje do materského mlieka. Rivaroxabán je preto počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Je potrebné prijať rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.
Fertilita
Neboli uskutočnené žiadne špecifické štúdie vplyvu rivaroxabánu na fertilitu u ľudí. V štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).
Rivaroxabán má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá, ani obsluhovať stroje.
Prehľad bezpečnostného profilu
Bezpečnosť rivaroxabánu sa hodnotila v trinástich pivotných štúdiách fázy III (pozri tabuľku 1). Celkom 69 608 dospelých pacientov v devätnástich štúdiách fázy III a 488 pediatrických pacientov v dvoch štúdiách fázy II a dvoch štúdiách fázy III bolo vystavených účinku rivaroxabánu.
Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby
v štúdiách fázy III u dospelých a pediatrických pacientov
| Indikácia | Početpacientov* | Celková denná dávka | Maximálnadĺžka liečby |
| Prevencia venóznej tromboembólie (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrovéhoalebo kolenného kĺbu | 6 097 | 10 mg | 39 dní |
| Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením | 3 997 | 10 mg | 39 dní |
| Liečba a prevencia rekurencie hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) | 6 790 | 1.-21. deň: 30 mg22. deň a nasledujúce: 20 mgpo najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg | 21 mesiacov |
| Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby | 329 | Dávka upravená podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie podobnej expozície, ako sa pozoruje u dospelých liečenýchna DVT s 20 mg rivaroxabánu jedenkrát denne | 12 mesiacov |
| Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientovs nevalvulárnou fibriláciou predsiení | 7 750 | 20 mg | 41 mesiacov |
| Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS) | 10 225 | 5 mg alebo 10 mg, resp.,v hornej časti dávkovaciehorozmedzia ASA alebo ASAspolu s klopidogrelom alebo tiklopidínom | 31 mesiacov |
| Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD | 18 244 | 5 mg spolu s ASA alebo 10 mg samostatne | 47 mesiacov |
| 3 256** | 5 mg spolu s ASA | 42 mesiacov |
* pacienti užívajúci minimálne jednu dávku rivaroxabánu
** zo štúdie VOYAGER PAD
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxabán boli krvácania (tabuľka 2) (pozri tiež časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa (4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).
Tabuľka 2: Frekvencia krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabánom v rámci
všetkých ukončených štúdií fázy III u dospelých a pediatrických pacientov
| Indikácia | Akékoľvekkrvácanie | Anémia |
| Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu | 6,8 % pacientov | 5,9 % pacientov |
| Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením | 12,6 % pacientov | 2,1 % pacientov |
| Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE | 23 % pacientov | 1,6 % pacientov |
| Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby | 39,5 % pacientov | 4,6 % pacientov |
| Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení | 28 za 100pacientských rokov | 2,5 za 100pacientských rokov |
| Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS | 22 za 100pacientských rokov | 1,4 za 100pacientských rokov |
| Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD | 6,7 za 100pacientských rokov | 0,15 za 100pacientských rokov** |
| 8,38 na 100pacientských rokov# | 0,74 na 100pacientských rokov*** # |
* pri všetkých štúdiách s rivaroxabánom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky príhody krvácania
** v štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho prístupu
k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí
*** aplikoval sa selektívny prístup zhromažďovania nežiaducich udalostí # zo štúdie VOYAGER PAD
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri liečbe rivaroxabánom u dospelých a pediatrických pacientov sú zhrnuté nižšie, v tabuľke 3, podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.
Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u dospelých pacientov
v klinických štúdiách fázy III alebo po uvedení lieku na trh* a v dvoch štúdiách fázy II a dvoch
štúdiách fázy III u pediatrických pacientov
| Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmizriedkavé | Neznáme | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||||
| anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov) | trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, trombocytopénia | ||||
| Poruchy imunitného systému | |||||
| alergická reakcia, alergická dermatitída,angioedém a alergický edém | anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktickéhošoku | ||||
| Poruchy nervového systému | |||||
| závrat, bolesť hlavy | cerebrálnaa intrakraniálna hemorágia, synkopa | ||||
| Poruchy oka | |||||
| krvácanie do oka (vrátane hemorágie do spojovky) | |||||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |||||
| tachykardia | |||||
| Poruchy ciev | |||||
| hypotenzia, hematóm | |||||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||||
| krvácanie z nosa, hemoptýza | |||||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||||
| krvácanie z ďasien, krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácaniaz konečníka), bolesť brucha a bolesťv gastrointestinálnom trakte, dyspepsia, nauzea, zápchaA,hnačka, vracanieA | sucho v ústach | ||||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |||||
| zvýšené transaminázy | porucha funkcie pečene, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatázav krviA, zvýšená GGTA | žltačka, zvýšený konjugovaný bilirubín(so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho),cholestáza, | |||
| Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmizriedkavé | Neznáme | |
| hepatitída (vrátane hepatocelulárne-ho poškodenia) | |||||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||||
| pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), vyrážka, ekchymóza, krvácanie do kože a podkožnékrvácanie | žihľavka | Stevensov-Johnsonov syndróm/ toxická epidermálna nekrolýza,DRESS syndróm | |||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||||
| bolesť v končatináchA | hemartróza | svalová hemorágia | kompartmentový syndróm sekundárnepo krvácaní | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest | |||||
| krvácaniedo urogenitálneho traktu (vrátane hematúriea menorágieB), porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšeného kreatinínu v krvi, zvýšenej močoviny v krvi) | zlyhávanie obličiek/akútne renálne zlyhanie, ktoré vznikne sekundárnepo krvácaní dostatočne silnom na vyvolanie hypoperfúzie, nefropatia súvisiaca santikoagulanciami | ||||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||||
| horúčka A, periférny edém, znížená celková sila a energia (vrátaneúnavy a asténie) | pocit nepohody (vrátane malátnosti) | lokalizovaný edémA | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||||
| zvýšená LDHA, zvýšenálipázaA, zvýšenáamylázaA | |||||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||||
| hemorágiapo chirurgickom výkone (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), kontúzia, mokvanieranyA | cievne pseudo-aneuryzmyC | ||||
A: pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
B: pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien <55 rokov C: pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po perkutánnej koronárnej intervencii)
* Vo vybraných štúdiách fázy III sa použil vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Po analýze týchto štúdií sa výskyt nežiaducich reakcií nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia.
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie rivaroxabánu spájať
so zvýšeným rizikom skrytého alebo manifestného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane možných fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri časť 4.9 Liečba krvácania). Počas dlhodobej liečby rivaroxabánom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo silného menštruačného krvácania) a anémia. A preto je vhodné okrem dodatočného klinického sledovania, laboratórnych testov na stanovenie hemoglobínu/hematokritu zvážiť vyšetrenie na vylúčenie skrytého krvácania
a posúdenie klinického významu manifestného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov s nekontrolovanou závažnou artériovou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri Riziko hemorágie v časti 4.4).
Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe
a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris.
Z dôvodu hypoperfúzie boli po podaní rivaroxabánu hlásené známe sekundárne závažné krvácavé
komplikácie, ako je kompartmentový syndróm a zlyhanie obličiek alebo nefropatia súvisiaca
s antikoagulanciami. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý
dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Boli hlásené zriedkavé prípady predávkovania až do 1 960 mg. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo sledovať kvôli krvácavým komplikáciám alebo iným nežiaducim účinkom (pozri časť „Liečba krvácania“). Z dôvodu obmedzenej absorpcie sa pri supraterapeutických dávkach 50 mg rivaroxabánu, alebo vyšších, očakáva maximálny účinok bez ďalšieho zvyšovania priemernej plazmatickej expozície.
Dostupné je špecifické antidotum (andexanet alfa) antagonizujúce farmakodynamický účinok
rivaroxabánu (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre andexanet alfa).
V prípade predávkovania rivaroxabánom sa môže zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie
absorpcie.
Liečba krvácania
Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxabán, nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabánu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba, podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxabán má polčas približne 5 až 13 hodín (pozri časť 5.2). Liečba má byť individuálna podľa závažnosti
a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba, ako je
mechanická kompresia (napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza s postupmi
na kontrolu krvácania, náhrada tekutín a hemodynamická podpora, krvné deriváty (erytrocytová masa alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty.
Ak krvácanie nemožno kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, možno zvážiť buď podanie špecifického antidota inhibítora faktora Xa (andexanet alfa), ktoré antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabánu alebo podanie špecifického prokoagulačného antidota, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo
rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti
s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxabán. Odporúčania sa zakladajú aj
na obmedzených predklinických údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšovania krvácania. V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).
Nepredpokladá sa, že by protamínium-sulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabánu. U osôb užívajúcich rivaroxabán sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexámovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu, ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika dezmopresínu u osôb užívajúcich rivaroxabán. V dôsledku vysokej väzby rivoroxabánu
na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že sa dá odstrániť dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - RIVAMED 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01
Mechanizmus účinku
Rivaroxabán je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa biologicky dostupný po perorálnom podaní.
Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu, aj vznik trombu. Rivaroxabán neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.
Farmakodynamické účinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa priamo úmerná dávke. Rivaroxabán ovplyvňuje protrombínový čas (PT) priamo úmerne dávke a pokiaľ sa na test použije Neoplastin, pozoruje sa vysoká korelácia s plazmatickými koncentráciami (hodnota R je 0,98). Iné reagencie by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má odčítať v sekundách, pretože INR je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulanciá.
U pacientov, ktorí absolvovali rozsiahly ortopedický zákrok sa v 5/95 percentile hodnoty PT (Neoplastin) o 2-4 hodiny po užití tablety (teda v dobe maximálneho účinku) pohybovali v rozsahu 13 až 25 s (východiskové hodnoty pred operáciou boli 12 až 15 s).
V klinickej farmakologickej štúdii sledujúcej reverziu farmakodynamického účinku rivaroxabánu boli u dospelých zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorazových dávok (50 IU/kg) dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (faktory II, IX a X) a štvorfaktorového PCC (faktory II, VII, IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval priemerné hodnoty PT času pri použití Neoplastínu približne o 1 sekundu počas 30 minút v porovnaní
so znížením približne o 3,5 sekundy pozorovaným pri štvorfaktorovom PCC.
Naopak, celkový účinok na zvrátenie zmeny tvorby endogénneho trombínu bol väčší a rýchlejší
pri trojfaktorovom PCC ako pri štvorfaktorovom PCC (pozri časť 4.9).
Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest sú tiež predĺžené priamo úmerne dávke; nie sú však vhodné na posúdenie farmakodynamického účinku rivaroxabánu. V klinickej praxi nie je počas liečby rivaroxabánom potrebné sledovanie koagulačných parametrov. Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabánu sa môžu merať pomocou kalibrovaných kvantitatívnych testov anti-faktora Xa (pozri časť 5.2).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon nahradenia
bedrového alebo kolenného kĺbu
Klinický program rivaroxabánu bol navrhnutý na zistenie účinnosti rivaroxabánu v prevencii VTE, t.j.
proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) u pacientov, ktorí
absolvovali veľký ortopedický chirurgický výkon na dolných končatinách. Viac ako 9 500 pacientov (7 050 s úplnou náhradou bedrového kĺbu a 2 531 s úplnou náhradou kolenného kĺbu) bolo sledovaných v kontrolovaných randomizovaných dvojito zaslepených klinických štúdiách vo fáze III programu RECORD.
Porovnávalo sa podanie rivaroxabánu 10 mg jedenkrát denne (OD), ktoré nezačalo skôr ako 6 hodín po operácií, so 40 mg enoxaparínu jedenkrát denne, so začiatočným podaním 12 hodín pred operáciou. Vo všetkých troch štúdiách vo fáze III (pozri tabuľku 4) rivaroxabán signifikantne znižoval celkový počet VTE (akákoľvek venograficky detekovaná alebo symptomatická DVT, nefatálny PE a úmrtie)
a závažnej VTE (proximálna DVT, nefatálna PE a úmrtie súvisiace s VTE), vopred špecifikovaných primárnych a významných sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti. Okrem toho vo všetkých troch štúdiách bola miera symptomatického VTE (symptomatická DVT, nefatálna PE, úmrtie súvisiace s VTE) nižšia u pacientov liečených rivaroxabánom v porovnaní s pacientmi liečenými enoxaparínom.
Hlavný cieľový ukazovateľ bezpečnosti, rozsiahle krvácanie, vykazoval porovnateľný výskyt
u pacientov liečených 10 mg rivaroxabánu v porovnaní so 40 mg enoxaparínu.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z klinických štúdií vo fáze III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
| Skúmaná populácia | 4 541 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon úplnej náhrady bedrového kĺbu | 2 509 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon úplnej náhrady bedrového kĺbu | 2 531 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon úplnej náhrady kolenného kĺbu | ||||||
| Terapeutická dávka a dĺžka liečby po chirurgickomvýkone | Rivaroxabán 10 mg jedenkrát denne35±4 dni | Enoxaparín 40 mg jedenkrát denne35±4 dni | p | Rivaroxabán 10 mg jedenkrát denne35±4 dni | Enoxaparín 40 mg jedenkrát denne12±2 dni | p | Rivaroxabán 10 mg jedenkrát denne12±2 dni | Enoxaparín 40 mg jedenkrát denne12±2 dni | P |
| Celková VTE | 18 (1,1 %) | 58 (3,7 %) | <0,001 | 17 (2,0 %) | 81 (9,3 %) | <0,001 | 79 (9,6 %) | 166 (18,9 %) | <0,001 |
| Veľká VTE | 4 (0,2 %) | 33 (2,0 %) | <0,001 | 6 (0,6 %) | 49 (5,1 %) | <0,001 | 9 (1,0 %) | 24 (2,6 %) | 0,01 |
| Symptomatická VTE | 6 (0,4 %) | 11 (0,7 %) | 3 (0,4 %) | 15 (1,7 %) | 8 (1,0 %) | 24 (2,7 %) | |||
| Rozsiahle krvácania | 6 (0,3 %) | 2 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 7 (0,6 %) | 6 (0,5 %) | |||
Analýza sumárnych výsledkov z klinických štúdií fázy III potvrdila údaje získané v jednotlivých štúdiách ohľadom zníženia celkového počtu VTE, závažných VTE a symptomatických VTE s 10 mg rivaroxabánu jedenkrát denne v porovnaní so 40 mg enoxaparínu jedenkrát denne.
Okrem fázy III programu RECORD sa po uvedení lieku na trh uskutočnila aj otvorená neintervenčná klinická štúdia (XAMOS) u 17 413 pacientov, ktorí podstúpili veľký ortopedický chirurgický výkon na bedrovom alebo kolennom kĺbe, na porovnanie rivaroxabánu s inou farmakologickou tromboprofylaxiou (štandardnou liečbou) v reálnej praxi. Symptomatická VTE sa vyskytla
u 57 pacientov (0,6 %) v skupine s rivaroxabánom (n=8 778) a u 88 pacientov (1,0 %) v skupine so štandardnou liečbou (n=8 635; HR 0,63, 95 % IS: 0,43-0,91; populácia hodnotená z hľadiska bezpečnosti). Závažné krvácanie sa vyskytlo u 35 pacientov (0,4 %) v skupine s rivaroxabánom
a u 29 pacientov (0,3 %) v skupine so štandardnou liečbou (HR 1,10, 95 % IS: 0,6-1,80). Výsledky boli preto zhodné s výsledkami pivotnej randomizovanej klinickej štúdie.
Liečba DVT, PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Klinický program rivaroxabánu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabánu pri začiatočnej
a pri pokračujúcej liečbe akútnej DVT a PE a pri prevencii rekurencie.
Celkovo sa skúmalo viac ako 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách fázy III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a naviac sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza výsledkov štúdií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná dĺžka liečby vo všetkých štúdiách bola až 21 mesiacov.
V štúdii Einstein DVT sa skúmalo 3 449 pacientov s akútnou DVT na liečbu DVT a na prevenciu rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo štúdie vyradení). Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabánu dvakrát denne. Potom nasledovalo 20 mg rivaroxabánu jedenkrát denne.
V štúdii Einstein PE sa skúmalo 4 832 pacientov s akútnou PE zaradených do štúdie na liečbu PE
a na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola až do 3, 6, 12 mesiacov v závislosti
od klinického posúdenia skúšajúcim.
Ako úvodná liečba akútnej PE sa počas troch týždňov podávalo 15 mg rivaroxabánu dvakrát denne. Potom nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabánu jedenkrát denne.
V oboch štúdiách Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával
z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu K, pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (≥2,0). Liečba pokračovala antagonistom vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa hodnoty PT/INR udržali v terapeutickom rozmedzí 2,0 až 3,0.
V štúdii Einstein Extension sa skúmalo 1 197 pacientov s DVT alebo PE na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola predĺžená o dobu ďalších 6 alebo 12 mesiacov u pacientov, ktorí podstúpili 6 až 12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúceho.
Rivaroxabán v dávke 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom.
V štúdiách Einstein DVT, PE a Extension sa použili rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou
a mortalita zo všetkých príčin.
V štúdii Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí ukončili 6-12-mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiaca smrťou alebo symptomatická rekurencia DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo štúdie vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní).
Rivaroxabán v dávke 20 mg jedenkrát denne a rivaroxabán v dávke 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia.
V DVT štúdii Einstein (pozri tabuľku 5) rivaroxabán preukázal non-inferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p< 0,0001 (test non-inferiority); HR: 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabánu s HR 0,67 ((95 %
IS: 0,47-0,95), nominálna hodnota p, p=0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozmedzia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % času u skupín so zámerom terapie na 3, 6 a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemernej stredovej TTR (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskyt rekurentnej VTE (P=0,932 na interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa stredu, HR u rivaroxabánu v porovnaní s warfarínom bola 0,69 (95 %
IS: 0,35-1,35).
Výskyt primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein DVT fázy III
| Skúmaná populácia | 3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovoutrombózou | |
| Dávkovanie a dĺžka liečby | Rivaroxabán a)3, 6 alebo 12 mesiacovn=1 731 | Enoxaparín/VKAb) 3, 6 alebo 12 mesiacovn=1 718 |
| Symptomatická rekurentná VTE* | 36 (2,1 %) | 51 (3,0 %) |
| Symptomatická rekurentná PE | 20 (1,2 %) | 18 (1,0 %) |
| Symptomatická rekurentná DVT | 14 (0,8 %) | 28 (1,6 %) |
| Symptomatická PE a DVT | 1 (0,1 %) | 0 |
| Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE | 4 (0,2 %) | 6 (0,3 %) |
| Závažné alebo klinicky významnénezávažné krvácavé príhody | 139 (8,1 %) | 138 (8,1 %) |
| Závažné krvácavé príhody | 14 (0,8 %) | 20 (1,2 %) |
-
rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3-týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne
-
enoxaparín minimálne 5 dní so súbežným a potom následným podávaním VKA
* p <0,0001 (non-inferiorita k preddefinovanému HR 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorita)
V štúdii Einstein PE (pozri tabuľku 6) rivaroxabán preukázal non-inferioritu voči enoxaparínu/VKA
v primárnom ukazovateli účinnosti (p=0,0026 (test non-inferiority); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa zaznamenal v HR 0,849 ((95 % IS: 0,633-1,139), nominálna p hodnota p=0,275).
Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozmedzia v priemere 63 % času pri priemernom trvaní liečby 215 dní a 57 %, 62 %, a 65 % času v skupinách s plánovanou liečbou 3, 6, a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0-3,0) v rovnako veľkých terciloch s výskytom rekurentnej VTE (p=0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa centier, HR
pri rivaroxabáne v porovnaní s warfarínom bol 0,642 (95 % IS: 0,277-1,484).
Výskyt primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabánom (10,3 % (249/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabánom (1,1 % (26/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2405)) s HR 0,493 (95 % IS: 0,308-0,789).
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein PE fázy III
| Skúmaná populácia | 4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou | |
| Dávka a dĺžka liečby | Rivaroxabán a)3, 6 alebo 12 mesiacovn=2 419 | Enoxaparín/VKA b)3, 6 alebo 12 mesiacovn=2 413 |
| Symptomatická rekurentná VTE* | 50 (2,1 %) | 44 (1,8 %) |
| Symptomatická rekurentná PE | 23 (1,0 %) | 20 (0,8 %) |
| Symptomatická rekurentná DVT | 18 (0,7 %) | 17 (0,7 %) |
| Symptomatická PE a DVT | 0 | 2 (<0,1 %) |
| Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE | 11 (0,5 %) | 7 (0,3 %) |
| Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody | 249 (10,3 %) | 274 (11,4 %) |
| Závažné krvácavé príhody | 26 (1,1 %) | 52 (2,2 %) |
-
rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne
-
enoxaparín minimálne 5 dní so súbežným a potom následným podávaním VKA
* p <0,0026 (non-inferiorita k preddefinovanému HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)
Bola vykonaná preddefinovaná súhrnná analýza výsledkov štúdií Einstein DVT a PE (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo súhrnnej analýzy Einstein DVT a Einstein PE fázy III
| Skúmaná populácia | 8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou a pľúcnou embóliou | |
| Dávkovanie a dĺžka liečby | Rivaroxabán a)3, 6 alebo 12 mesiacovn=4 150 | Enoxaparín/VKA b)3, 6 alebo 12 mesiacovn=4 131 |
| Symptomatická rekurentná VTE* | 86 (2,1 %) | 95 (2,3 %) |
| Symptomatická rekurentná PE | 43 (1,0 %) | 38 (0,9 %) |
| Symptomatická rekurentná DVT | 32 (0,8 %) | 45 (1,1 %) |
| Symptomatická PE a DVT | 1 (<0,1 %) | 2 (<0,1 %) |
| Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE | 15 (0,4 %) | 13 (0,3 %) |
| Závažné alebo klinicky významnénezávažné krvácavé príhody | 388 (9,4 %) | 412 (10,0 %) |
| Závažné krvácavé príhody | 40 (1,0 %) | 72 (1,7 %) |
-
rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne
-
enoxaparín minimálne 5 dní so súbežným a potom následným podávaní VKA
* p <0,0001 (non-inferiorita k preddefinovanému HR 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)
Preddefinovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti a závažné krvácavé príhody) sa
súhrnnej analýze hlásili s HR 0,771 ((95 % IS: 0,614-0,967), nominálna p hodnota p=0,0244).
V štúdii Einstein Extension (pozri tabuľku 8) bol rivaroxabán superiórny voči placebu v primárnych
a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateli bezpečnosti (závažných krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientov liečených rivaroxabánom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti (závažné alebo klinicky relevantné nezávažné krvácavé príhody) ukázal vyšší výskyt u pacientov liečených rivaroxabánom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom.
Tabuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Extension fázy III
| Skúmaná populácia | 1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevenciirekurencie venóznej tromboembólie | |
| Dávkovanie a dĺžka liečby | Rivaroxabán a)6 alebo 12 mesiacov n=602 | Placebo6 alebo 12 mesiacov n=594 |
| Symptomatická rekurentná VTE* | 8 (1,3 %) | 42 (7,1 %) |
| Symptomatická rekurentná PE | 2 (0,3 %) | 13 (2,2 %) |
| Symptomatická rekurentná DVT | 5 (0,8 %) | 31 (5,2 %) |
| Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE | 1 (0,2 %) | 1 (0,2 %) |
| Závažné krvácavé príhody | 4 (0,7 %) | 0 (0,0 %) |
| Klinicky významné nezávažné krvácavépríhody | 32 (5,4 %) | 7 (1,2 %) |
a) Rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne
* p <0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)
V štúdii Einstein Choice (pozri tabuľku 9) bol rivaroxabán v dávkach 20 mg aj 10 mg superiórny
vo vzťahu k 100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabánom v dávkach 20 mg
a 10 mg jedenkrát denne v porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný.
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Choice fázy III
| Skúmaná populácia | 3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie venóznejtromboembólie | ||
| Dávkovanie | Rivaroxabán 20 mg OD n=1 107 | Rivaroxabán 10 mg OD n=1 127 | ASA 100 mg OD n=1 131 |
| Medián trvania liečby[medzikvartilový rozsah] | 349 [189 - 362] dní | 353 [190 - 362] dní | 350 [186 - 362] dní |
| Symptomatická rekurentná VTE | 17 (1,5 %)* | 13 (1,2 %)** | 50 (4,4 %) |
| Symptomatickárekurentná PE | 6 (0,5 %) | 6 (0,5 %) | 19 (1,7 %) |
| Symptomatická rekurentná DVT | 9 (0,8 %) | 8 (0,7 %) | 30 (2,7 %) |
| Smrteľná PE/smrť,pri ktorej nemožno vylúčiť PE | 2 (0,2 %) | 0 | 2 (0,2 %) |
| Symptomatická rekurentná VTE, IM, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólianepostihujúca CNS | 19 (1,7 %) | 18 (1,6 %) | 56 (5,0 %) |
| Závažné krvácavépríhody | 6 (0,5 %) | 5 (0,4 %) | 3 (0,3 %) |
| Klinicky významnénezávažné krvácavépríhody | 30 (2,7 %) | 22 (2,0 %) | 20 (1,8 %) |
| Symptomatická rekurentná VTE alebo závažné krvácanie (čistýklinický prínos) | 23 (2,1 %)+ | 17 (1,5 %)++ | 53 (4,7 %) |
* p <0,001(superiorita) rivaroxabán 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,34 (0,20 – 0,59)
** p <0,001 (superiorita) rivaroxabán 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,26 (0,14 – 0,47)
+ rivaroxabán 20 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,44 (0,27 – 0,71), p=0,0009 (nominálna hodnota)
++ rivaroxabán 10 mg OD vs ASA 100 mg OD; HR=0,32 (0,18 – 0,55), p <0,0001 (nominálna hodnota)
Okrem klinickej štúdie fázy III EINSTEIN bola uskutočnená prospektívna, neintervenčná, otvorená, kohortová klinická štúdia (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazovateľov zahŕňajúcich rekurentnú VTE, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo 5 142 pacientov
s akútnou DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabánu v porovnaní so štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentnej VTE a mortality zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabánom 0,7 %, 1,4 % a 0,5 % v uvedenom poradí.
Vo vstupných charakteristikách pacientov boli rozdiely, vrátane veku, výskytu nádorových ochorení a obličkovej nedostatočnosti. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola použitá preddefinovaná analýza so stratifikáciou podľa „propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR porovnávajúce rivaroxabán a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95 % IS: 0,40-1,50), rekurentnej venóznej tromboembólie 0,91
(95 % IS: 0,54-1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95 % IS: 0,24-1,07).
Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom v tejto
indikácii.
Pacienti s vysoko rizikovým antifosfolipidovým syndrómom s trojitou pozitivitou
V randomizovanej, otvorenej, multicentrovej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim
so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxabán porovnávaný s warfarínom u pacientov s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm, a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni vo všetkých 3 antifosfolipidových testoch: na lupus antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti
beta-2-glykoproteínu I). Štúdia bola predčasne ukončená po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu
udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabánom. Priemerná dĺžka klinickej štúdie bola 569 dní.
Randomizovaných bolo 59 pacientov na liečbu rivaroxabánom 20 mg (15 mg pre pacientov
s klírensom kreatinínu (CrCl) <50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0-3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabánom (4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných
na liečbu warfarínom neboli hlásené žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %)
v skupine s rivaroxabánom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdie s rivaroxabánom vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v prevencii tromboembolických príhod (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Rivaroxabán sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (cmax) objavujúcimi sa 2-4 hodiny po užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabánu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg
a 10 mg tablety je vysoká (80-100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenia. Pri dávke 2,5 mg
a 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo cmax rivaroxabánu. Rivaroxabán 2,5 mg a 10 mg sa
môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Farmakokinetika rivaroxabánu je približne lineárna až do približne 15 mg jedenkrát denne. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabánu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza
k zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie, čo je výraznejšie pri stave nalačno ako pri stave nasýtenia. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabánu je stredne veľká, s interindividuálnou variabilitou (CV %) v rozmedzí od 30 % do 40 %, s výnimkou dňa chirurgického výkonu a dňa
po ňom, keď je variabilita expozície vysoká (70 %).
Absorpcia rivaroxabánu závisí od miesta jeho uvoľnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát s obsahom rivaroxabánu uvoľňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29 % pokles AUC a 56 % pokles cmax v porovnaní s hodnotami pri tabletách. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxabán uvoľní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto treba predísť tomu, aby sa rivaroxabán uvoľňoval distálne od žalúdka, keďže to môže viesť k zníženiu absorpcie
a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabánu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a cmax) 20 mg rivaroxabánu podaného perorálne vo forme rozdrvených tabliet rozmiešaných v jablkovom pyré alebo suspendovaných vo vode a podávaných pomocou gastrickej sondy s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety.
Vzhľadom na predvídateľný, dávke úmerný farmakokinetický profil rivaroxabánu sú výsledky biologickej dostupnosti z tejto štúdie skôr aplikovateľné pre nižšie dávky rivaroxabánu.
Distribúcia
U ľudí je väzba na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavná časť sa viaže na sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.
Biotransformácia a eliminácia
Z podanej dávky rivaroxabánu podliehajú približne 2/3 metabolickej premene, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie.
Rivaroxabán sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými
od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe testov in vitro je rivaroxabán substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxabán je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxabán so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabánu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých osôb
a s terminálnymi polčasmi 11 až 13 hodín u starších pacientov.
Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi
mužského a ženského pohlavia.
Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne 1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Rôzne hmotnostné kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na plazmatické
koncentrácie rivaroxabánu (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabánu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné medzietnické rozdiely medzi pacientmi bielej rasy, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami alebo Číňanmi.
Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovanú ako Childovo-Pughovo
skóre A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabánu (v priemere 1,2-násobný nárast
AUC rivaroxabánu), takmer porovnateľné so zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov s cirhózou so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (klasifikovanú ako Childovo-Pughovo skóre B) bola priemerná AUC rivaroxabánu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabánu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabánu, podobne ako u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 2,1-násobne. Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxabán citlivejší, čo viedlo k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxabán je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou
a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre
B a C (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabánu korelovala so znížením renálnej funkcie. U osôb s miernou (klírens kreatinínu 50-80 ml/min), stredne závažnou (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) a závažnou (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabánu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne v uvedenom poradí.
Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U osôb s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9 a 2,0-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2 a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzby rivaroxabánu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že by sa dal odstrániť dialýzou. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča.
U pacientov s klírensom kreatinínu 15-29 ml/min sa má rivaroxabán používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov užívajúcich rivaroxabán na prevenciu VTE v dávke 10 mg jedenkrát denne, v čase 2-4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie počas intervalu počas dávkovacieho intervalu) bol geometrický priemer koncentrácií (90 % interval predikcie) 101 (7-273), respektíve 14 (4-51) μg/l.
Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabánu a niektorými PD cieľovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) sa skúmal po podaní širokého rozsahu dávok (5-30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabánu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých osôb. U pacientov bola východisková hodnota faktoru Xa a PT ovplyvnená chirurgickým výkonom s následným rozdielom na krivke koncentrácia-PT medzi dňom po operácii a rovnovážnym stavom.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli v indikácii prevencie VTE stanovené.
Farmaceutické informácie - RIVAMED 10 mg
Jadro tablety:
laurylsíran sodný laktóza poloxamér 188
mikrokryštalická celulóza (E460) sodná soľ kroskarmelózy
stearát horečnatý (E470b)
koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
Filmový obal tablety:
hypromelóza 2910 (E464) oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 (E1521) červený oxid železitý (E172)
Al-PVC/PE/PVdC blistre v škatuľkách obsahujúce 5, 10, 14, 28, 30 alebo 98 filmom obalených tabliet.
HDPE fľašky s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom obsahujúce 100 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
Drvenie tabliet
Tablety rivaroxabánu sa môžu rozdrviť a rozpustiť v 50 ml vody a podávať cez nazogastrickú sondu alebo gastrickú vyživovaciu sondu po ubezpečení sa o správnom umiestnení sondy v žalúdku.
Následne sa má sonda prepláchnuť vodou. Keďže absorpcia rivaroxabánu závisí od miesta
uvoľňovania liečiva, treba sa vyhnúť podaniu rivaroxabánu distálne do žalúdka, čo môže viesť
k zníženej absorpcii a tým zníženej expozícii liečivu. Po podaní 10 mg tabliet nie je potrebné okamžité
enterálne podanie stravy.