Opdualag 240 mg/80 mg Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Opdualag 20 ml/240 mg/80 mg
Opdualag je indikovaný dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách < 1 % na liečbu prvej línie pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu.
Liečbu musia začať a viesť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny.
Pacienti liečení Opdualagom musia dostať kartu pacienta a musia byť informovaní o rizikách Opdualagu (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa).
Testovanie PD-L1
Pacienti majú byť na liečbu Opdualagom vybraní na základe expresie PD-L1 v nádore potvrdenej validovaným testom (pozri časti 4.4 a 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka pre dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších je 480 mg nivolumabu a 160 mg relatlimabu každé 4 týždne podávané vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Táto dávka je stanovená pre dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou minimálne 30 kg (pozri
časť 5.2).
V liečbe Opdualagom sa má pokračovať dovtedy, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým pacient liečbu prestane tolerovať. Zvyšovanie alebo znižovanie dávky sa neodporúča. Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné dávkovanie oddialiť alebo prerušiť.
Pokyny na trvalé ukončenie liečby alebo prerušenie podávania dávok sú opísané v tabuľke 1. Podrobné pokyny liečby imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú opísané v časti 4.4.
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy liečby pre Opdualag
| Imunitne podmienená nežiaduca reakcia | Závažnosť | Modifikácia liečby |
| Imunitne podmienená pneumonitída | Pneumonitída 2. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým symptómy neodznejú, nezlepšia sarádiografické abnormality a nie je ukončená liečba kortikosteroidmi |
| Pneumonitída 3. alebo 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienená kolitída | Hnačka alebo kolitída 2. alebo3. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým symptómy neodznejú a ak je to potrebné, nie je ukončená liečba kortikosteroidmi |
| Hnačka alebo kolitída 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienená hepatitída | Aspartátaminotransferáza (AST) alebo alanínaminotransferáza (ALT) sa zvyšuje na viac ako3 a až do 5-násobku hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN)aleboCelkový bilirubín sa zvyšuje na viac ako 1,5 a až do 3-násobku ULN | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým sa laboratórne hodnoty nevrátia na východiskové a ak je to potrebné, nie je ukončená liečba kortikosteroidmi |
| AST alebo ALT sa zvyšuje na viac ako 5-násobok ULN bez ohľadu na východiskovú hodnotu.aleboCelkový bilirubín sa zvyšuje na viac ako 3-násobok ULNaleboSúbežné zvýšenie AST alebo ALT na viac ako 3-násobok ULNa zvýšenie celkového bilirubínu na viac ako 2-násobok ULN | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek | Vzostup kreatinínu 2. alebo3. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým sa kreatinín nevráti na východiskovú hodnotu a nieje ukončená liečba kortikosteroidmi |
| Vzostup kreatinínu 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienené endokrinopatie | Symptomatická hypotyreóza, hypertyreóza, hypofyzitída2. alebo 3. stupňa Nedostatočnosť nadobličiek2. stupňaCukrovka 3. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým symptómy neodznejú a nie je ukončená liečba kortikosteroidmi (ak je potrebná z dôvodu symptómov akútneho zápalu). Liečba počas hormonálnej substitučnej liečbya mápokračovať dovtedy, kým nie sú prítomné symptómy |
| Hypotyreóza 4. stupňaHypertyreóza 4. stupňaHypofyzitída 4. stupňa Nedostatočnosť nadobličiek3. alebo 4. stupňaCukrovka 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu |
| Imunitne podmienenánežiaduca reakcia | Závažnosť | Modifikácia liečby |
| Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie | Vyrážka 3. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a nie je ukončená liečba kortikosteroidmi |
| Podozrenie na Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) alebo toxickú epidermálnu nekrolýzu(TEN) | Prerušte podávanie dávky (dávok) | |
| Vyrážka 4. stupňa Potvrdený SJS/TEN | Natrvalo ukončite liečbu (pozri časť 4.4) | |
| Imunitne podmienená myokarditída | Myokarditída 2. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), kýmsymptómy neodznejú a nie je ukončená liečba kortikosteroidmib |
| Myokarditída 3. alebo 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie | 3. stupeň (prvý výskyt) | Prerušte podávanie dávky (dávok) |
| 4. stupeň alebo opätovný výskyt3. stupňa; pretrvávajúci 2. stupeň alebo 3. stupeň napriek modifikácii liečby; nemožnosť znížiť dávku kortikosteroidu na10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu na deň | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Syndróm prekrývania myokarditídy, myozitídya myasténie gravisc | 2. stupeň syndrómu prekrývania myokarditídy, myozitídya myasténie gravis | Prerušte podávanie dávky (dávok), kým symptómy neodznejú a nie je ukončená liečba kortikosteroidmib |
| 3. alebo 4. stupeň syndrómu prekrývania myokarditídy,myozitídy a myasténie gravis | Natrvalo ukončite liečbu |
Poznámka: Stupne toxicity sú v súlade so všeobecnými terminologickými kritériami pre nežiaduce účinky Národného inštitútu pre výskum rakoviny Verzia 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI-CTCAE v5).
a Odporúčanie na použitie hormonálnej substitučnej liečby sa nachádza v časti 4.4
b Bezpečnosť opätovného začatia liečby Opdualagom u pacientov s predchádzajúcim výskytom imunitne podmienenej myokarditídy nie je známa.
c Prejavuje sa ako prekrývanie dvoch alebo všetkých troch stavov. Pri posudzovaní odporúčanej úpravy liečby Opdualagom sa má zohľadniť najzávažnejší stupeň CTCAE jednotlivých udalostí.
Špeciálne populácie
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Opdualagu u detí mladších ako 12 rokov neboli stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 5.2).
Starší ľudia
U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov pre túto populáciu.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov pre túto populáciu.
Spôsob podávania
Opdualag je len na intravenózne použitie. Má sa podávať vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút.
Opdualag sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani bolusovej injekcie.
Opdualag sa môže použiť bez riedenia alebo sa môže zriediť 9 mg/ml (0,9 %) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 50 mg/ml (5 %) injekčným roztokom glukózy (pozri časť 6.6).
Pokyny na prípravu a spôsob zaobchádzania s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Posúdenie stavu PD-L1
Pri posudzovaní stavu PD-L1 v nádore je dôležité použiť riadne validovanú a robustnú metodiku.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa môžu vyskytnúť imunitne podmienené nežiaduce reakcie, ktoré si vyžadujú primeranú liečbu vrátane začatia liečby kortikosteroidmi a úprav liečby (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie postihujúce viac ako jeden telesný systém sa môžu vyskytnúť súbežne.
Pacienti majú byť neustále sledovaní (minimálne do 5 mesiacov od poslednej dávky), pretože nežiaduca reakcia po Opdualagu sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby alebo po ukončení liečby.
Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má primerane posúdiť prípadné potvrdenie etiológie alebo sa majú vylúčiť iné príčiny. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie Opdualagu prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Ak sa na liečbu nežiaducej reakcie použije imunosupresia kortikosteroidmi, po zlepšení sa má začať postupné znižovanie dávky s trvaním minimálne 1 mesiac. Náhle zníženie dávky môže viesť k zhoršeniu alebo opätovnému výskytu nežiaducej reakcie. Ak aj napriek používaniu kortikosteroidov nastane zhoršenie alebo nedochádza
k zlepšeniu, má sa pridať nekortikosteroidná imunosupresívna liečba.
U pacientov s už existujúcim autoimunitným ochorením (autoimmune disease, AID) údaje
z observačných štúdií naznačujú, že sa po liečbe inhibítorom imunitných kontrolných bodov môže zvýšiť riziko vzniku imunitne podmienených nežiaducich reakcií v porovnaní s rizikom u pacientov bez už existujúceho AID. Okrem toho boli vzplanutia základného AID časté, no väčšina z nich bola mierna a zvládnuteľná. Špecifické údaje pre kombináciu nivolumabu a relatlimabu sú však obmedzené.
Liečba Opdualagom sa nemá obnoviť dovtedy, kým pacient dostáva imunosupresívne dávky kortikosteroidov alebo inú imunosupresívnu liečbu. Na prevenciu oportúnnych infekcií u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, sa môžu použiť profylaktické antibiotiká.
Pri opätovnom výskyte akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie a pri výskyte akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienená pneumonitída
Pri podávaní nivolumabu v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná pneumonitída alebo intersticiálne ochorenie pľúc vrátane smrteľného prípadu (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať príznaky a symptómy pneumonitídy, ako sú rádiografické zmeny (napr. zatienenie charakteru mliečneho skla, škvrnité infiltráty), dyspnoe a hypoxia. Infekcie a etiológie súvisiacich ochorení sa majú vylúčiť.
Pri pneumonitíde 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň.
Pri (symptomatickej) pneumonitíde 2. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidov. Ak napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň a liečba Opdualagom sa musí natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienená kolitída
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná hnačka alebo kolitída (pozri časť 4.8). U pacientov sa má sledovať hnačka a ďalšie symptómy kolitídy, ako sú bolesť brucha a hlien a/alebo krv v stolici. Infekcia/reaktivácia cytomegalovírusu (CMV) sa hlásila u pacientov
s imunitne podmienenou kolitídou refraktérnou na kortikosteroidy. Majú sa vylúčiť infekčné a iné etiológie hnačky, preto sa musia vykonať príslušné laboratórne testy a ďalšie vyšetrenia. Ak sa potvrdí diagnóza imunitne podmienenej kolitídy refraktérnej na kortikosteroidy, treba zvážiť pridanie alternatívneho imunosupresíva ku kortikosteroidnej liečbe alebo nahradenie kortikosteroidnej liečby.
Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 4. stupňa sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť
a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až
2 mg/kg/deň.
Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 3. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť.
Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 2. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť. Ak hnačka alebo kolitída pretrvávajú majú sa liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v prípade potreby pokračovať v liečbe Opdualagom po znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu až
1 až 2 mg/kg/deň a liečba Opdualagom sa musí natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienená hepatitída
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná hepatitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a symptómov hepatitídy, ako sú vzostupy transaminázy a celkového bilirubínu. Infekcie a etiológie súvisiace s ochorením sa majú vylúčiť.
Ak sa AST alebo ALT zvýši o viac ako 5‑násobok ULN bez ohľadu na východiskovú hodnotu, celkový bilirubín sa zvýši o viac ako 3‑násobok ULN, alebo sa súbežne zvýši AST alebo ALT o viac ako 3‑násobok ULN a celkový bilirubín sa zvýši o viac ako 2‑násobok ULN, musí sa podávanie Opdualagu natrvalo ukončiť a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.
Z dôvodu zvýšenia AST/ALT o viac ako 3 a až do 5-násobku ULN alebo zvýšenia celkového bilirubínu o viac ako 1,5 a až do 3-násobku ULN sa má podávanie Opdualagu prerušiť. Pretrvávajúce zvýšenia týchto laboratórnych hodnôt sa majú liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v prípade potreby pokračovať v liečbe Opdualagom po znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidov sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň a podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná nefritída a renálna dysfunkcia (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a symptómov nefridíty alebo dysfunkcie obličiek. U väčšiny pacientov sú prítomné asymptomatické zvýšenia kreatinínu v sére. Majú sa vylúčiť etiológie súvisiace s ochorením.
Z dôvodu zvýšenia kreatinínu v sére 4. stupňa sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až
2 mg/kg/deň.
Z dôvodu zvýšenia kreatinínu v sére 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až
1 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidov sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň
a podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienené endokrinopatie
Pri liečbe nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa pozorovali závažné endokrinopatie zahŕňajúce hypotyreózu, hypertyreózu, nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej insuficiencie), hypofyzitídu (vrátane hypopituitarizmu) a diabetes mellitus. Prípady diabetickej ketoacidózy sa pozorovali pri monoterapii nivolumabom a potenciálne sa môžu vyskytnúť pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom (pozri časť 4.8).
U pacientov sa majú sledovať klinické prejavy a symptómy endokrinopatií a hyperglykémia a zmeny funkcie štítnej žľazy (na začiatku liečby, pravidelne počas liečby a podľa indikácie na základe klinického hodnotenia). U pacientov sa môže vyskytnúť únava, bolesť hlavy, zmeny duševného stavu, bolesť brucha, nezvyčajné prejavy čriev a hypotenzia alebo nešpecifické symptómy, ktoré môžu pripomínať iné príčiny, ako sú metastázy v mozgu alebo základné ochorenie. Pokiaľ sa nezistila iná etiológia, prejavy alebo symptómy endokrinopatií sa majú považovať za imunitne podmienené.
Porucha funkcie štítnej žľazy
Z dôvodu symptomatickej hypotyreózy sa má podávanie Opdualagu prerušiť a ak je to potrebné, má sa začať substitučné podávanie tyreoidného hormónu. Pri symptomatickej hypertyreóze sa má podávanie Opdualagu prerušiť a ak je to potrebné, má sa začať tyreostatická liečba. Pri podozrení akútneho zápalu štítnej žľazy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v prípade potreby pokračovať v liečbe Opdualagom po znížení dávky kortikosteroidov. V sledovaní funkcie štítnej žľazy sa musí pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu. Podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť v prípade život ohrozujúcej (4. stupeň) hypertyreózy alebo hypotyreózy.
Nedostatočnosť nadobličiek
Podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť v prípade závažnej (3. stupeň) alebo život ohrozujúcej (4. stupeň) nedostatočnosti nadobličiek. Pri symptomatickej nedostatočnosti nadobličiek 2. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a v prípade potreby sa má začať substitučné podávanie fyziologického kortikosteroidu. V sledovaní funkcie nadobličiek a hladín hormónov sa musí pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie kortikosteroidu.
Hypofyzitída
Podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť v prípade život ohrozujúcej hypofyzitídy (4. stupeň).
V prípade symptomatickej hypofyzitídy 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a v prípade potreby sa má začať substitučné podávanie hormónu. Pri podozrení akútneho zápalu
hypofýzy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až
2 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v prípade potreby pokračovať v liečbe Opdualagom po znížení dávky kortikosteroidov. V sledovaní funkcie hypofýzy a hladín hormónov sa musí pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu.
Diabetes mellitus
Z dôvodu symptomatickej cukrovky sa má podávanie Opdualagu prerušiť a v prípade potreby sa má začať substitučné podávanie inzulínu. V sledovaní cukru v krvi sa musí pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie inzulínu. Podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť v prípade život ohrozujúcej cukrovky.
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná vyrážka (pozri časť 4.8). Podávanie Opdualagu sa má prerušiť pri vyrážke 3. stupňa a pri vyrážke 4. stupňa sa má podávanie Opdualagu ukončiť. Závažná vyrážka sa má liečiť vysokými dávkami kortikosteroidu v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.
Pri Opdualagu sa hlásili prípady SJS a TEN, niektoré z nich s fatálnym koncom (pozri časť 4.8).
V prípade podozrenia na symptómy alebo prejavy SJS alebo TEN sa má podávanie Opdualagu prerušiť a pacient sa má poslať na vyšetrenie a liečbu na špecializovanú jednotku. Ak sa u pacienta pri užívaní Opdualagu potvrdil SJS alebo TEN, odporúča sa trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.2).
Pri zvažovaní použitia Opdualagu u pacienta, u ktorého sa v minulosti vyskytla závažná alebo život ohrozujúca kožná nežiaduca reakcia pri predchádzajúcej liečbe inými imunostimulačnými protirakovinovými látkami, je potrebná opatrnosť.
Imunitne podmienená myokarditída
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná imunitne podmienená myokarditída. Diagnóza myokarditídy si vyžaduje vysoký index podozrenia. Pacienti s kardiálnymi alebo kardiopulmonárnymi symptómami majú byť z dôvodu možnej myokarditídy vyšetrení. Ak je podozrenie na myokarditídu, má sa okamžite začať podávať vysoká dávka steroidov (prednizón
v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo metylprednizolón v dávke 1 až 2 mg/kg/deň) a okamžite sa má začať konzultácia na kardiológii so začatím diagnostického vyšetrenia podľa súčasných klinických postupov. Po stanovení diagnózy myokarditídy sa má podávanie Opdualagu prerušiť alebo sa má podávanie Opdualagu natrvalo ukončiť, ako je uvedené vyššie.
Z dôvodu myokarditídy 3. alebo 4. stupňa sa musí podávanie Opdualagu natrvalo ukončiť
a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň (pozri časť 4.2).
Z dôvodu myokarditídy 2. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení možno zvážiť pokračovanie v liečbe Opdualagom po postupnom znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidov sa má zvýšiť dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň a podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa hlásili nasledovné klinicky významné imunitne podmienené nežiaduce reakcie: uveitída, pankreatitída, gastritída, Guillainov-Barrého syndróm, myozitída/rabdomyolýza, myasténia gravis, syndróm prekrývania myokarditídy, myozitídy a myasténie gravis, encefalitída, hemolytická anémia,
Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm (VKH).
Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s inými schválenými látkami sa hlásili nasledovné ďalšie klinicky významné imunitne podmienené nežiaduce reakcie: demyelinizácia, autoimunitná neuropatia (zahŕňajúca parézu tvárového a odťahujúceho nervu), myastenický syndróm, aseptická meningitída, sarkoidóza, duodenitída, hypoparatyreóza a neinfekčná cystitída.
Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má primerane posúdiť prípadné potvrdenie etiológie alebo sa majú vylúčiť iné príčiny. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie Opdualagu prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Po zlepšení možno v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidov. Pri opätovnom výskyte akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie a pri výskyte akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť.
Pri liečbe nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa hlásili prípady syndrómu prekrývania myokarditídy, myozitídy a myasténie gravis (prejavujúceho sa ako prekrývanie sa dvoch alebo všetkých troch stavov), niektoré s fatálnym následkom. Včasná diagnostika a agresívna liečba sú nevyhnutné na riešenie súvisiacej morbidity a rizika mortality.
V prípade 3. alebo 4. stupňa syndrómu prekrývania myokarditídy, myozitídy a myasténie gravis sa liečba Opdualagom musí natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2). Kortikosteroidy sa majú začať podávať podľa klinických indikácií.
V prípade 2. stupňa syndrómu prekrývania myokarditídy, myozitídy a myasténie gravis sa má prerušiť liečba Opdualagom a podľa klinických indikácií začať liečba kortikosteroidmi (pozri časť 4.2). Po zlepšení možno v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidov sa má upraviť podľa klinických indikácií a podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť.
Ďalšie dôležité upozornenia a opatrenia vrátane účinkov podľa farmakologickej triedy
U pacientov liečených inhibítormi PD-1 sa po uvedení lieku na trh hlásila rejekcia transplantovaného solídneho orgánu. Liečba nivolumabom v kombinácii s relatlimabom môže u príjemcov transplantovaného solídneho orgánu zvýšiť riziko rejekcie. U týchto pacientov treba zvážiť prínos liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom v porovnaní s rizikom možného odmietnutia orgánu.
Pri monoterapii nivolumabom, liečbe nivolumabom v kombinácii s relatlimabom a nivolumabom
v kombinácii s inými látkami sa pozorovala hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH), s fatálnou príhodou hlásenou pri liečbe nivolumabom v kombinácii
s relatlimabom. Pri podávaní nivolumabu v kombinácii s relatlimabom je potrebná opatrnosť.
V prípade potvrdenia HLH sa má podávanie nivolumabu v kombinácii s relatlimabom ukončiť a má sa začať liečba HLH.
U pacientov liečených nivolumabom pred alebo po alogénnej transplantácii hematopoietických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) sa hlásil rýchly nástup a závažná reakcia štepu proti hostiteľovi (graft-versus-host-disease, GVHD), niektoré aj s fatálnym následkom. Liečba nivolumabom v kombinácii s relatlimabom môže zvýšiť riziko závažnej GVHD a úmrtia pacientov, ktorí mali predchádzajúcu alogénnu HSCT, najmä u pacientov s predchádzajúcou anamnézou GVHD. U týchto pacientov treba zvážiť prínos liečby nivolumabom v kombinácii
s relatlimabom v porovnaní s možným rizikom.
Reakcie na infúziu
V klinických štúdiách s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa hlásili závažné reakcie na infúziu (pozri časť 4.8). V prípade závažnej alebo život ohrozujúcej reakcie na infúziu sa musí infúzia Opdualagu prerušiť a musí sa podať vhodná medikamentózna liečba. Pacientom s miernou alebo stredne závažnou reakciou na infúziu sa Opdualag môže podávať pri dôkladnom sledovaní a pod podmienkou preventívnej liečby podľa miestnych usmernení na profylaxiu reakcií na infúziu.
Pacienti vylúčení z pivotnej klinickej štúdie zameranej na pokročilé štádium melanómu
Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi, ktoré si vyžadujú systémovú liečbu stredne vysokými alebo vysokými dávkami kortikosteroidov alebo imunosupresívnych liekov, uveálnym melanómom, s aktívnymi alebo neliečenými metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami a pacienti s myokarditídou v anamnéze, so zvýšenými hladinami troponínu > 2-násobku ULN alebo so skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2 boli z pivotnej klinickej štúdie s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom vylúčení. Vzhľadom na chýbajúce údaje sa má nivolumab v kombinácii s relatlimabom používať u týchto pacientov s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Karta pacienta
Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká liečby Opdualagom. Pacient dostane kartu pacienta a bude poučený, aby ju nosil stále so sebou.
Nivolumab aj relatlimab sú ľudské monoklonálne protilátky, preto sa žiadne štúdie interakcií nevykonali. Keďže monoklonálne protilátky nie sú metabolizované prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 (CYP) ani inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá, nepredpokladá sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov pri súbežnom podávaní liekov ovplyvní farmakokinetiku relatlimabu alebo nivolumabu.
Nepredpokladá sa, že nivolumab a relatlimab ovplyvnia farmakokinetiku iných liečiv, ktoré sú metabolizované enzýmami CYP, vzhľadom na nedostatočnú významnú moduláciu cytokínov nivolumabom a relatlimabom, a preto nemajú vplyv na expresiu enzýmu cytochrómu P450.
Systémová imunosupresia
Je potrebné sa vyhnúť používaniu systémových kortikosteroidov a iných imunosupresív na začiatku, pred začatím liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom, pretože majú potenciál zasahovať do farmakodynamickej aktivity. Systémové kortikosteroidy a iné imunosupresíva sa však môžu použiť po začatí liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Opdualag sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom. Účinná antikoncepcia sa má používať minimálne 5 mesiacov po poslednej dávke Opdualagu.
Gravidita
Je dostupné obmedzené množstvo údajov o použití nivolumabu v kombinácii s relatlimabom
u gravidných žien. Na základe mechanizmu účinku a údajov zo štúdií na zvieratách môže nivolumab
v kombinácii s relatlimabom poškodiť plod, keď sa podáva tehotnej žene. Štúdie na zvieratách, ktorým sa podával nivolumab, preukázali embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudský IgG4 prechádza placentárnou bariérou a nivolumab a relatlimab sú IgG4. Preto nivolumab a relatlimab majú potenciál prenosu z matky na vyvíjajúci sa plod. Opdualag sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom.
Dojčenie
Nie je známe, či sa nivolumab a/alebo relatlimab vylučujú do materského mlieka u ľudí. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka u ľudí počas niekoľkých prvých dní po pôrode. Krátko potom ich hodnota klesá na nízke koncentrácie. Počas tohto krátkeho obdobia nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Následne sa Opdualag môže používať počas dojčenia, ak si to klinický stav vyžaduje.
Fertilita
Štúdie na hodnotenie účinku nivolumabu a/alebo relatlimabu na fertilitu neboli vykonané. Preto účinok nivolumabu a/alebo relatlimabu na fertilitu u mužov a žien nie je známy.
Opdualag má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie, ako je únava a závrat (pozri časť 4.8), majú byť pacienti upozornení na to, aby boli obozretní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, pokiaľ si nie sú istí, že na nich Opdualag nepôsobí nepriaznivo.
Súhrn profilu bezpečnosti
Nivolumab v kombinácii s relatlimabom sa spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami (pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií“). Postupy liečby týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.4.
Najčastejšie nežiaduce reakcie sú únava (44 %), muskuloskeletálna bolesť (34 %), vyrážka (30 %), hnačka (30 %), artralgia (29 %), pruritus (28 %), bolesť hlavy (21 %), nevoľnosť (21 %), kašeľ (18 %), hypotyreóza (18 %), znížená chuť do jedla (16 %), bolesti brucha (16 %), vitiligo (14 %), infekcia močových ciest (14 %), pyrexia (13 %), zápcha (13 %), infekcia horných dýchacích ciest (12 %), dyspnoe (12 %), vracanie (12 %), závrat (10 %) a edém (10 %).
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie sú nedostatočnosť nadobličiek (1,4 %), anémia (1,4 %), hnačka (1,4 %), kolitída (1,1 %), myokarditída (1,1 %) a infekcia močových ciest (1,1 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3 až 5. stupňa u pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom bol 47 % pre nivolumab v kombinácii s relatlimabom a 38 % u pacientov liečených nivolumabom.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Bezpečnosť nivolumabu v kombinácii s relatlimabom sa hodnotila u 355 pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom (štúdia CA224047). Nežiaduce reakcie hlásené v súbore údajov u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom s mediánom sledovania 19,94 mesiaca sú uvedené v tabuľke 2. Frekvencie uvedené vyššie a v tabuľke 2 vychádzajú z frekvencií výskytu všetkých príčin nežiaducich udalostí. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest |
| Časté | folikulitída |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | anémiaa, lymfopéniaa, leukopéniaa, neutropéniaa |
| Časté | trombocytopéniaa, eozinofília |
| Menej časté | hemolytická anémia |
| Poruchy endokrinného systému | |
| Veľmi časté | hypotyreóza |
| Časté | nedostatočnosť nadobličiek, hypofyzitída, hypertyreóza, tyreoiditída |
| Menej časté | hypopituitarizmus, hypogonadizmus |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | znížená chuť do jedla |
| Časté | diabetes mellitus, hypoglykémiaa, strata telesnej hmotnosti, hyperurikémia, hypoalbuminémia, dehydratácia |
| Psychické poruchy | |
| Časté | stav zmätenosti |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | závrat, bolesť hlavy |
| Časté | periférna neuropatia, dysgeúzia |
| Menej časté | encefalitída, Guillainov-Barrého syndróm, optická neuritída, myasténia gravis, syndróm prekrývania myokarditídy, myozitídy a myasténie gravisc |
| Poruchy oka | |
| Časté | uveitída, porucha zraku, suché oko, zvýšené slzenie |
| Menej časté | Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm, očná hyperémia |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Časté | myokarditída |
| Menej časté | perikardiálny výpotok |
| Poruchy ciev | |
| Časté | flebitída |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | dyspnoe, kašeľ |
| Časté | zápal pľúcb, pleurálny výpotok, upchatý nos |
| Menej časté | astma |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha, zápcha |
| Časté | kolitída, pankreatitída, gastritída, dysfágia, stomatitída, sucho v ústach |
| Menej časté | ezofagitída |
| Zriedkavé | exokrinná pankreatická insuficiencia |
| Neznáme | celiakia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Časté | hepatitída |
| Menej časté | cholangitída |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | vyrážka, vitiligo, pruritus |
| Časté | alopécia, lichenoidná keratóza, psoriáza, urtikária, fotosenzitívna reakcia, suchá koža |
| Menej časté | toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, pemfigoid |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | muskuloskeletálna bolesť, artralgia |
| Časté | artritída, svalové kŕče, svalová slabosť |
| Menej časté | myozitída, Sjogrenov syndróm, reumatická polymyalgia, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Časté | zlyhanie obličiek, proteinúria |
| Menej časté | nefritída |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| Menej časté | azoospermia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | edém, únava, pyrexia |
| Časté | ochorenie podobné chrípke, triaška |
| Zriedkavé | serozitída |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Veľmi časté | zvýšená ASTa, zvýšená ALTa, hyponatriémiaa, zvýšený kreatinína, zvýšená alkalickáfosfatázaa, hypokalciémiaa, hypomagneziémiaa, hyperkaliémiaa, hyperkalciémiaa, hypokaliémiaa, hypernatriémiaa, zvýšený bilirubína |
| Časté | hypermagneziémiaa, zvýšený troponín, zvýšená gama-glutamyltransferáza, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšená lipáza, zvýšená amyláza, zvýšený c-reaktívny proteín |
| Menej časté | zvýšená rýchlosť sedimentácie červených krviniek |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |
| Časté | reakcia súvisiaca s infúziou |
a Frekvencie laboratórnych termínov vyjadrujú podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo zhoršenie v laboratórnych meraniach oproti východiskovým hodnotám.
b V klinických štúdiách sa hlásili smrteľné prípady.
c Pri liečbe nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa hlásili prípady syndrómu prekrývania myokarditídy, myozitídy a myasténie gravis (prejavujúceho sa ako prekrývanie dvoch alebo všetkých troch stavov), niektoré s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa pneumonitída vrátane intersticiálnej choroby pľúc a pľúcnej infiltrácie vyskytla u 5,1 % pacientov. Incidencia udalostí
3./4. stupňa predstavovala 0,8 %. Smrteľné udalosti sa vyskytli u 0,28 % pacientov. Medián času do nástupu bol 28 týždňov (rozsah: 3,6 – 94,4). K vyriešeniu došlo u 88,9 % pacientov s mediánom času do vyriešenia 12,0 týždňov (rozsah: 2,1 – 133,0+). Imunitne podmienená pneumonitída viedla
k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 1,7 % pacientov
a vyžadovala si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 55,6 %
pacientov s imunitne podmienenou pneumonitídou.
Imunitne podmienená kolitída
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa hnačka, kolitída alebo časté vyprázdňovanie vyskytli u 18,3 % pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 2,3 %. Medián času do nástupu bol 16 týždňov (rozsah: 0,1 – 195,4). K vyriešeniu došlo u 89,1 % pacientov s mediánom času do vyriešenia 7,3 týždňov (rozsah: 0,1 – 289,1+). Imunitne podmienená kolitída viedla k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 2,5 % pacientov
a vyžadovala si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 35,4 %
pacientov s imunitne podmienenou kolitídou.
Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa abnormality pečeňových testov vyskytli u 14,1 % pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 4,2 %. Medián času do nástupu bol 11 týždňov (rozsah: 2,0 – 191,9). K vyriešeniu došlo u 86,0 % pacientov s mediánom času do vyriešenia 6,0 týždňov (rozsah: 1,0 – 240,1+). K trvalému ukončeniu liečby nivolumabom
v kombinácii s relatlimabom došlo u 2,3 % pacientov a vyžadovalo si vysoké dávky kortikosteroidov u 40,0 % pacientov.
Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa nefritída alebo renálna dysfunkcia vyskytla u 5,6 % pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 1,4 %. Medián času do nástupu bol 24 týždňov (rozsah: 1,9 – 210,4). K vyriešeniu došlo u 85,0 % pacientov
s mediánom času do vyriešenia 12,4 týždňov (rozsah: 0,9 – 235,0+). Imunitne podmienená nefritída a renálna dysfunkcia viedli k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 1,1 % pacientov a vyžadovali si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 20,0 % pacientov s imunitne podmienenou nefritídou a renálnou dysfunkciou.
Imunitne podmienené endokrinopatie
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa endokrinopatie vyskytli u 29,0 %
pacientov.
Poruchy štítnej žľazy vrátane hypotyreózy alebo hypertyreózy sa vyskytli u 22,8 % pacientov. Nevyskytli sa žiadne prípady poruchy štítnej žľazy 3./4. stupňa. Nedostatočnosť nadobličiek (vrátane akútnej nedostatočnosti nadobličiek) sa vyskytla u 5,1 % pacientov. Výskyt udalostí 3./4. stupňa nedostatočnosti nadobličiek sa vyskytol v 1,4 %. Hypopituitarizmus sa vyskytol u 0,8 % pacientov.
Nevyskytli sa žiadne prípady hypopituitarizmu 3./4. stupňa. Hypofyzitída sa vyskytla
u 1,1 % pacientov. Výskyt hypofyzitídy 3./4. stupňa predstavoval 0,3 %. Diabetes mellitus (vrátane diabetu mellitus 1. typu) sa vyskytol u 0,3 % pacientov. Diabetes mellitus 3./4. stupňa sa vyskytol u 0,3 %.
Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 15 týždňov (rozsah: 1,0 – 230,4). K vyriešeniu došlo u 28,2 % pacientov. Čas do vyriešenia bol v rozsahu od 0,4 do 328,0+ týždňov. Imunitne podmienené endokrinopatie viedli k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii
s relatlimabom u 1,1 % pacientov a vyžadovali si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 6,8 % pacientov s imunitne podmienenými endokrinopatiami.
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa vyrážka vrátane pruritu a vitiliga vyskytla u 46,8 % pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 1,4 %. Medián času do nástupu bol 8 týždňov (rozsah: 0,1 – 142,1). K vyriešeniu došlo u 47,0 % pacientov. Čas do vyriešenia bol v rozsahu od 0,1 – 318,0+ týždňov. Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie viedli
k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 0,3 % pacientov
a vyžadovali si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 4,2 %
pacientov s imunitne podmienenými kožnými nežiaducimi reakciami.
Imunitne podmienená myokarditída
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa myokarditída vyskytla u 1,4 %
pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 0,6 %. Medián času do nástupu bol
4,1 týždňa (rozsah: 2,1 – 6,3). K vyriešeniu došlo u 100 % pacientov s mediánom času do vyriešenia v dĺžke 3 týždňov (1,9 – 14,0). Myokarditída viedla k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom
v kombinácii s relatlimabom u 1,4 % pacientov a vyžadovala si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 100 % pacientov s myokarditídou.
Reakcie súvisiace s infúziou
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu vyskytli u 7,3 % pacientov. Udalosti 3./4. stupňa sa vyskytli u 0,3 % pacientov.
Laboratórne abnormality
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom bol podiel pacientov, u ktorých došlo k posunu z východiskovej hodnoty k laboratórnej abnormalite 3. alebo 4. stupňa, nasledovný: 3,8 % z dôvodu anémie, 5,3 % z dôvodu lymfopénie, 0,6 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy, 2,9 % z dôvodu zvýšenia AST, 3,5 % z dôvodu zvýšenia ALT, 0,6 % z dôvodu zvýšenia celkového bilirubínu, 1,5 % z dôvodu zvýšenia kreatinínu, 1,5 % z dôvodu hyponatriémie, 2,0 % z dôvodu hyperkaliémie, 0,6 % z dôvodu hypokaliémie, 0,9 % z dôvodu hyperkalciémie, 0,9 % z dôvodu hypokalciémie, 1,8 % z dôvodu hypermagneziémie a 1,2 % z dôvodu hypomagneziémie.
Imunogenita
V štúdii CA224047 bol u pacientov hodnotených na protilátky proti lieku výskyt protilátok proti relatlimabu vyvolaných liečbou 5,6 % (17/301) a výskyt neutralizujúcich protilátok proti relatlimabu v skupine s Opdualagom 0,3 % (1/301). Výskyt protilátok proti nivolumabu vyvolaných liečbou bol 4,0 % (12/299) a neutralizujúcich protilátok proti nivolumabu v skupine s Opdualagom 0,3 % (1/299), čo bolo podobné ako v skupine s nivolumabom: 6,7 % (19/283) a 0,4 % (1/283). Pri vývoji protilátok proti nivolumabu alebo proti relatlimabu sa nezistil žiadny dôkaz zmenenej FK, účinnosti alebo bezpečnostného profilu.
Osobitné populácie
Starší ľudia
Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi sa nehlásili žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti (pozri časť 5.1).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Opdualag 20 ml/240 mg/80 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FY02. Mechanizmus účinku
Opdualag je kombinovaná fixná dávka (fixed-dose combination, FDC) nivolumabu, inhibítora programovanej smrti 1 (anti-PD-1) a relatlimabu, inhibítora lymfocyty aktivujúceho génu 3 (anti-LAG-3).
Väzba ligandov PD-1, PD-L1 a PD-L2, na receptor PD-1 objavený na T bunkách inhibuje proliferáciu
T buniek a produkciu cytokínov. Pri niektorých nádoroch dochádza k zvýšeniu aktivácie ligandov PD-1 a prenos signálov prostredníctvom tejto dráhy môže prispieť k inhibícii aktívnej imunitnej kontroly nádorov T bunkami. Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa viaže na receptor PD-1, blokuje interakciu s jeho ligandmi PD-L1 a PD-L2 a znižuje inhibíciu imunitnej odpovede sprostredkovanú dráhou PD-1 vrátane protinádorovej imunitnej odpovede. Na syngénnych modeloch myších nádorov viedla blokáda aktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru.
Relatlimab je ľudská monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa viaže na receptor LAG-3, blokuje jeho interakciu s ligandmi vrátane MHC II a znižuje inhibíciu imunitnej odpovede sprostredkovanú dráhou LAG-3. Antagonizmus tejto dráhy podporuje proliferáciu T buniek a sekréciu cytokínov.
Kombinácia nivolumabu (anti-PD-1) a relatlimabu (anti-LAG-3) má za následok zvýšenú aktiváciu T buniek v porovnaní s aktivitou jednej protilátky samostatne. Na syngénnych modeloch myších nádorov viedla blokáda LAG-3 k zosilneniu protinádorovej aktivity blokádou PD-1, k inhibícii rastu nádoru a k-podpore ústupu nádorového ochorenia.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Randomizovaná štúdia fázy 2/3 s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom v porovnaní
s nivolumabom u pacientov s predtým neliečeným metastatickým alebo neresekovateľným melanómom
(CA224047)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s relatlimabom pri liečbe pacientov s predtým neliečeným metastatickým alebo neresekovateľným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 2/3 (CA224047). Štúdia zahŕňala pacientov so skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1 a histologicky potvrdeným melanómom v štádiu III (neresekovateľný) alebo v-štádiu IV podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC) verzia 8. Pacientom bola povolená predchádzajúca adjuvantná alebo neoadjuvantná liečba melanómu (liečba anti-PD-1, anti-CTLA-4 alebo BRAF-MEK bola povolená, ak medzi
poslednou dávkou liečby a dátumom recidívy uplynulo minimálne 6 mesiacov, liečba interferónom bola povolená, ak bola posledná dávka podaná minimálne 6 týždňov pred randomizáciou). Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, myokarditídou v anamnéze, so zvýšenými hladinami troponínu > 2-násobok ULN alebo so skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú liečbu stredne vysokými alebo vysokými dávkami kortikosteroidov alebo imunosupresívnych liekov, uveálnym melanómom a aktívnymi alebo neliečenými metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami (pozri časť 4.4).
Celkovo bolo randomizovaných 714 pacientov, ktorí dostávali buď nivolumab v kombinácii
s relatlimabom (n = 355) alebo nivolumab (n = 359). Pacienti v skupine s kombináciou dostávali 480 mg nivolumabu/160 mg relatlimabu počas 60 minút každé 4 týždne. Pacienti v skupine
s nivolumabom dostávali 480 mg nivolumabu každé 4 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1) pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx a expresie LAG-3 (≥ 1 % oproti < 1) stanovenou pomocou analyticky validovanej metódy LAG-3 IHC, stavu mutácie BRAF V600 a štádia M podľa systému určovania štádií (M0/M1any[0] oproti M1any[1]) v zmysle AJCC verzia 8. Pacienti sa liečili až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
Hodnotenia nádoru pomocou kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1, sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a následne každých 8 týždňov až do 52 týždňov a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo prerušenia liečby, podľa toho, čo nastalo neskôr. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola miera prežívania bez progresie stanovená pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli celkové prežívanie (Overall survival, OS) a celková miera odpovede (Overall response rate, ORR) podľa BICR. Hierarchické poradie štatistického testovania bolo PFS, po ktorom nasledovalo OS
a potom ORR. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele sa hodnotili v populácii so zámerom liečiť (intention to treat, ITT). ORR sa formálne nijako netestovala, pretože formálne porovnanie OS nebolo štatisticky významné.
Východiskové charakteristiky medzi dvoma skupinami v populácii ITT boli vyvážené. Medián veku bol 63 rokov (rozsah: 20 – 94) so 47 % vo veku ≥ 65 rokov a 19 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (97 %) a muži (58 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (67 %) alebo 1 (33 %). Väčšina pacientov mala ochorenie v štádiu IV podľa AJCC (92 %).
38,9 % malo M1c, 2,4 % malo ochorenie M1d, 8,7 % malo predchádzajúce systémové terapie, 36 % malo východiskovú hladinu LDH vyššiu ako ULN pri vstupe do štúdie. Tridsaťdeväť percent pacientov malo melanóm s mutáciou pozitívnou na BRAF, 75 % malo LAG-3 ≥ 1 % a 41 % pacientov malo expresiu PD-L1 na membráne nádorových buniek ≥ 1 %. U pacientov s merateľnou expresiou PD-L1 v nádore bolo rozdelenie pacientov do dvoch liečených skupín vyvážené. Demografické
a východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s expresiou PD-L1 < 1 % boli vo všeobecnosti medzi liečenými skupinami vyvážené.
Pri primárnej analýze v populácii ITT s mediánom následného sledovania 13,21 mesiaca (rozsah: 0 –
33,1 mesiaca) sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie PFS s mediánom PFS 10,12 mesiaca v skupine s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom v porovnaní s PFS 4,63 mesiaca v skupine
s-nivolumabom (HR = 0,75; 95 % CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). V čase vopred špecifikovanej konečnej analýzy OS v populácii ITT s mediánom následného sledovania 19,3 mesiaca nebolo OS štatisticky významné (HR = 0,80; 95 % CT: 0,64, 1,01).
Kľúčové výsledky účinnosti pre podskupiny pacientov s expresiou PD L1 < 1 % v nádore sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách < 1 % (CA224047)
| nivolumab + relatlimab(n = 209) | nivolumab(n = 212) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Pomer rizika (95 % CI)a | 0,68 (0,53; 0,86) | |
| Medián v mesiacoch (95 % CI) | 6,7(4,7; 12,0) | 3,0(2,8; 4,5) |
| Celkové prežívanieb | ||
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,76 (0,60; 0,98) | |
| Medián v mesiacoch (95 % CI) | 38,3(27,3; 64,5) | 25,4(18,7; 42,4) |
| Celková miera odpovede (%)a | 36,4 | 24,1 |
| (95 % CI) | (29,8; 43,3) | (18,5; 30,4) |
a Medián následného sledovania 17,78 mesiacov
b Medián následného sledovania 29,5 mesiacov
Kaplanove-Meierove krivky PFS s mediánom následného sledovania 17,78 mesiacov a OS s mediánom následného sledovania 29,5 mesiacov s expresiou PD-L1 < 1 % sú uvedené na obrázkoch 1 a 2, v uvedenom poradí.
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie podľa BICR
Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky PFS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách < 1 % (CA224047) - medián následného sledovania 17,78 mesiacov
Prežívanie bez progresie podľa BICR (mesiace)
Počet jedincov s rizikom
| Nivolumab/relatlimab | |||||||||||||
| 209 | 122 | 99 | 80 | 65 | 53 | 44 | 36 | 33 | 30 | 27 | 9 | 2 | 0 |
| Nivolumab | |||||||||||||
| 212 | 98 | 71 | 57 | 41 | 34 | 27 | 24 | 22 | 20 | 14 | 8 | 2 | 0 |
| -------- | Nivolumab/relatlimab (udalosti: 124/209) |
| - - -🞵- - - | Nivolumab (udalosti: 155/212) |
Pravdepodobnosť celkového prežívania
Obrázok 2: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách < 1 % (CA224047) - medián následného sledovania 29,5 mesiacov
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet pacientov s rizikom
| Nivolumab/relatlimab | |||||||||||||||
| 209 | 177 | 152 | 135 | 118 | 112 | 105 | 100 | 99 | 94 | 83 | 67 | 60 | 59 | 13 | 0 |
| Nivolumab | |||||||||||||||
| 212 | 169 | 139 | 119 | 109 | 97 | 92 | 90 | 82 | 76 | 62 | 51 | 44 | 43 | 9 | 0 |
| --------- | Nivolumab/relatlimab (udalosti: 119/209) |
| - - -🞵- - - | Nivolumab (udalosti: 142/212) |
Farmakokinetika (PK) relatlimabu po podaní nivolumabu v kombinácii s relatlimabom bola charakterizovaná u pacientov s rôznymi druhmi rakoviny, ktorí dostávali relatlimab v dávke 20 až 800 mg každé 2 týždne a 160 až 1 440 mg každé 4 týždne, buď ako monoterapiu, alebo v kombinácii s nivolumabom v dávke 80 alebo 240 mg každé 2 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne.
Rovnovážne koncentrácie relatlimabu sa dosiahli do 16 týždňov pri režime každé 4 týždne
a systémová kumulácia bola 1,9-násobná. Priemerná koncentrácia (Cavg) relatlimabu po prvej dávke sa zvýšila úmerne k dávke pri dávkach ≥ 160 mg každé 4 týždne.
Tabuľka 4: Geometrický priemer (CV%) expozícií nivolumabu a relatlimabu v rovnovážnom stave po 480 mg nivolumabu a 160 mg relatlimabu v kombinovanej fixnej dávke každé 4 týždne
| Cmax (μg/ml) | Cmin (μg/ml) | Cavg (μg/ml) | |
| Relatlimab | 62,2 (30,1) | 15,3 (64,3) | 28,8 (44,8) |
| Nivolumab | 187 (32,9) | 59,7 (58,6) | 94,4 (43,3) |
Na základe analýz populačnej PK sa predpokladalo, že trvanie infúzie nivolumabu a relatlimabu vo forme kombinovanej fixnej dávky (FDC) v trvaní 30 minút a 60 minút spôsobí podobné (< 1 % rozdielne) expozície nivolumabu a relatlimabu.
V štúdii CA224047 bol geometrický priemer Cmin nivolumabu v rovnovážnom stave v skupine
s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom, podobný ako v skupine s nivolumabom s pomerom
geometrického priemeru 0,931 (95 % CI: 0,855 – 1,013).
Distribúcia
Geometrický priemer (CV%) distribučného objemu nivolumabu v rovnovážnom stave je 6,65 l
(19,2 %) a relatlimabu je 6,65 l (19,8 %).
Biotransformácia
Nivolumab a relatlimab sú terapeutické mAb IgG4, u ktorých sa predpokladá, že sa budú katabolizovať na malé peptidy, aminokyseliny a malé sacharidy v lyzozómoch alebo endocytózou sprostredkovanou receptormi.
Eliminácia
Klírens nivolumabu je o 21,1 % nižší [geometrický priemer (CV%), 7,57 ml/h (40,1 %)]
v rovnovážnom stave ako po prvej dávke [9,59 ml/h (40,3 %)] a terminálny polčas (t1/2) je 26,5 dňa (36,4 %).
Klírens relatlimabu je o 9,7 % nižší [geometrický priemer (CV%), 5,48 ml/h (41,3 %)] v rovnovážnom stave ako po prvej dávke [6,06 ml/h (38,9 %)]. Po podaní 160 mg relatlimabu a 480 mg nivolumabu každé 4 týždne je geometrický priemer (CV%) efektívneho polčasu (t1/2) relatlimabu 26,2 dňa (37 %).
Špeciálne populácie
Populačná PK analýza naznačila, že nasledovné faktory nemali žiadny klinicky významný vplyv na klírens nivolumabu a relatlimabu: vek (rozsah: 17 až 92 rokov), pohlavie, [muži (1 056) a ženy (657)] alebo rasa [kaukazská (1 655), afroamerická (167) a ázijská (41)]. Telesná hmotnosť (rozsah: 37 až 170 kg) bola významnou kovariantou na farmakokinetiku nivolumabu a relatlimabu, no na základe analýzy reakcie na expozíciu neexistuje žiadny klinicky významný vplyv.
Pediatrická populácia
Obmedzené údaje naznačujú, že klírens nivolumabu a distribučný objem u dospievajúcich osôb so solídnymi nádormi boli o 36 % a 16 %, v uvedenom poradí, nižšie ako u dospelých referenčných pacientov. Nie je známe, či to isté platí pre pacientov s melanómom a či sú tiež klírens a distribučný objem relatlimabu nižšie u dospievajúcich ako u dospelých. Na základe simulácií populačnej PK sa však pri rovnakej odporúčanej dávke u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou minimálne 30 kg predpokladá, že expozícia nivolumabu a relatlimabu bude mať za následok podobnú bezpečnosť
a účinnosť ako u dospelých s rovnakou telesnou hmotnosťou.
Porucha funkcie obličiek
V analýze populačnej PK sa hodnotil vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens nivolumabu
a relatlimabu u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Medzi pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense nivolumabu alebo relatlimabu.
Porucha funkcie pečene
V analýze populačnej PK sa hodnotil účinok poruchy funkcie pečene na klírens nivolumabu
a relatlimabu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín [total bilirubin, TB] nižší alebo rovný hornej hranici normy [ULN] a AST vyššia ako ULN alebo TBC vyšší 1 až 1,5-násobok ULN a akákoľvek AST) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (TB vyšší ako 1,5 až 3-násobok ULN a akákoľvek AST) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Medzi pacientmi s poruchou funkcie pečene a pacientmi s normálnou funkciou pečene sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense nivolumabu alebo relatlimabu.
Imunogenita
Pozorovaná nízka miera výskytu protilátky proti nivolumabu a protilátky proti relatlimabu vzniknutej pri liečbe nemala žiadne účinky na PK nivolumabu a relatlimabu.
Farmaceutické informácie - Opdualag 20 ml/240 mg/80 mg
histidín
monohydrát histidínium-chloridu sacharóza
kyselina pentetová (kyselina dietylentriaminpentaoctová) polysorbát 80 (E433)
voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Opdualag sa nesmie podávať súbežne infúziou v tej istej intravenóznej hadičke s inými liekmi.
Zatvorená injekčná liekovka
3 roky
Po príprave infúzie
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní od času prípravy bola preukázaná nasledovne (časy zahŕňajú obdobie podávania):
| Príprava infúzie | Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní | |
| Uchovávanie pri teplote2 °C až 8 °C chránené pred svetlom | Uchovávanie pri izbovej teplote (≤ 25 °C) a izbovom svetle | |
| Nezriedená alebo zriedená 9 mg/ml(0,9 %) injekčným roztokom chloridu sodného | 30 dní | 24 hodín (z celkového 30 dňového uchovávania) |
| Zriedená 50 mg/ml (5 %) injekčným roztokom glukózy | 7 dní | 24 hodín (z celkového 7 dňového uchovávania) |
Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok bez ohľadu na zriedenie použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností nesmú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak príprava neprebehla v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach (pozri časť 6.6).
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.
Zatvorené injekčné liekovky sa môžu uchovávať pri kontrolovanej izbovej teplote (do 25 °C) až do 72 hodín.
Podmienky na uchovávanie po príprave infúzie, pozri časť 6.3.
Balenie s jednou 25 ml injekčnou liekovkou (sklo typu I), so zátkou (potiahnutá butylová guma) a žltým vyklápacím hliníkovým uzáverom. Každá injekčná liekovka je naplnená 21,3 ml roztoku, ktorý obsahuje 1,3 ml náplne navyše.
a iné zaobchádzanie s liekom
Opdualag sa dodáva ako jednodávková injekčná liekovka a neobsahuje žiadne konzervačné látky. Prípravu musí vykonať vyškolený personál v súlade s pravidlami správnej praxe, najmä s ohľadom na aseptický postup.
Opdualag sa môže použiť na intravenózne podanie buď:
-
bez zriedenia, po prenesení do infúznej nádoby pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky; alebo
-
po zriedení podľa nasledovných pokynov:
-
konečná koncentrácia infúzneho roztoku má byť v rozsahu medzi 3 mg/ml nivolumabu a 1 mg/ml relatlimabu do 12 mg/ml nivolumabu a 4 mg/ml relatlimabu
-
celkový objem infúzie nesmie presiahnuť 160 ml. U pacientov vážiacich menej ako 40 kg nesmie celkový objem infúzie presiahnuť 4 ml na kilogram telesnej hmotnosti pacienta.
Koncentrát Opdualag sa môže riediť buď s:
-
-
9 mg/ml (0,9 %) injekčným roztokom chloridu sodného, alebo
-
50 mg/ml (5 %) injekčným roztokom glukózy.
Príprava infúzneho roztoku
-
Skontrolujte koncentrát Opdualagu na prítomnosť cudzorodých častíc alebo zmenu farby. Injekčnú liekovku nepretrepávajte. Opdualag je číry až opalescenčný, bezfarebný až slabo žltý roztok. Injekčnú liekovku zlikvidujte, ak je roztok zakalený, zafarbený alebo obsahuje cudzie častice.
-
Odoberte požadovaný objem koncentrátu Opdualagu pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky a preneste koncentrát do sterilnej intravenóznej nádoby (etylvinylacetát (EVA), polyvinylchlorid [PVC] alebo polyolefín).
-
Ak je to aplikovateľné, narieďte roztok Opdualagu potrebným objemom 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného alebo 50 mg/ml (5 %) injekčného roztoku glukózy. Na jednoduchú prípravu možno koncentrát preniesť priamo aj do predplneného vaku s obsahom vhodného objemu injekčného roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného alebo 50 mg/ml (5 %) injekčného roztoku glukózy.
-
Infúzny roztok jemne premiešajte krúživým pohybom ruky. Nepretrepávajte.
Podávanie
Infúzny roztok Opdualagu sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani bolusovej injekcie.
Infúzny roztok Opdualagu podávajte intravenózne počas obdobia 30 minút.
Odporúča sa použiť infúznu súpravu a in-line alebo prídavný filter, sterilný, nepyrogénny filter s nízkou väzbou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm).
Infúzny roztok Opdualagu je kompatibilný s EVA, PVC a polyolefínovými obalmi, PVC infúznymi súpravami a in-line filtrami s polyétersulfónovými (PES), nylonovými a polyvinylidénfluoridovými (PVDF) membránami s veľkosťou pórov 0,2 µm až 1,2 µm.
Nepodávajte súbežne iné lieky cez tú istú infúznu súpravu.
Po podaní dávky Opdualagu prepláchnite infúznu hadičku 9 mg/ml (0,9 %) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 50 mg/ml (5 %) injekčným roztokom glukózy.
Likvidácia
Nespotrebované množstvo infúzneho roztoku neuchovávajte na ďalšie použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.