Plenadren 5 mg tablety s riadeným uvoľňovaním

Liečba adrenálnej insuficiencie u dospelých.

Dávkovanie

Plenadren sa podáva ako udržiavacia liečba. Perorálne substitučné dávky musia byť stanovené individuálne na základe klinickej odpovede. Bežná udržiavacia dávka je 20 – 30 mg denne, pričom sa podáva raz denne ráno. Pacientom, u ktorých sa ešte tvorí endogénny kortizol, môže stačiť aj nižšia dávka. Najvyššia skúmaná udržiavacia dávka je 40 mg. Má sa používať najnižšia možná udržiavacia dávka. V situáciách, keď je telo vystavené nadmernej fyzickej a/alebo psychickej záťaži, môžu pacienti potrebovať ďalšiu náhradu tabliet hydrokortizónu s okamžitým uvoľňovaním, najmä

v popoludňajších/večerných hodinách, pozri tiež časť Užívanie v prípade interkurentného ochorenia, kde sú opísané iné spôsoby, ako dočasne zvýšiť dávku hydrokortizónu.

Prechod z konvenčnej perorálnej liečby glukokortikoidmi na Plenadren

Pri prechode pacientov z konvenčnej perorálnej substitučnej liečby hydrokortizónom, ktorý sa podáva trikrát denne, na Plenadren, sa môže podávať totožná celková denná dávka. Vzhľadom na nižšiu biologickú dostupnosť dennej dávky Plenadrenu v porovnaní s dávkou konvenčných tabliet hydrokortizónu podávanými trikrát denne (pozri časť 5.2) je potrebné sledovať klinickú odpoveď, pričom môže byť potrebné stanoviť ďalšie individuálne stanovenie dávky. Prechod pacientov z tabliet hydrokortizónu, ktoré užívali dvakrát denne, kortizón acetátu alebo syntetických glukokortikoidov na Plenadren nebol skúmaný, ale prechod na hydrokortizón ekvivalentný dennej dávke Plenadrenu sa

v týchto prípadoch odporúča, pričom môže byť potrebné individuálne stanovenie dávky.

Užívanie v prípade interkurentného ochorenia

V prípade interkurentného ochorenia je potrebné mať dôsledne na pamäti riziko vzniku akútnej adrenálnej insuficiencie.

V závažných prípadoch je potrebné okamžite zvýšiť dávkovanie a perorálne podávanie hydrokortizónu sa musí nahradiť parenterálnou, prednostne intravenóznou liečbou. Intravenózne podávanie hydrokortizónu je zaručené počas prechodných epizód choroby, ako sú napríklad závažné infekcie, najmä gastroenteritída spojená s vracaním a/alebo hnačkou, vysoká horúčka akejkoľvek etiológie alebo rozsiahla fyzická záťaž, ako napríklad vážne nehody a operácia v celkovej anestézii, pozri časť 4.4.

V menej závažných prípadoch, keď sa intravenózne podávanie hydrokortizónu nevyžaduje, napríklad pri infekciách nízkeho stupňa, horúčke akejkoľvek etiológie a stresových situáciách, ako sú drobné chirurgické zákroky, sa bežná denná perorálna substitučná dávka musí dočasne zvýšiť; celková denná dávka sa má zvýšiť podávaním udržiavacej dávky dvakrát alebo trikrát denne v intervaloch 8 ± 2 hod. (zvýšenie počtu podaní, nie zvýšenie rannej dávky). Tento režim bol zdokumentovaný pri viac ako

300 epizódach interkurentných ochorení v rámci programu klinických štúdií. Na základe rozhodnutia ošetrujúceho lekára sa môžu tablety hydrokortizónu s okamžitým uvoľňovaním podávať namiesto Plenadrenu alebo sa k liečbe môžu pridať. Zvýšenie dávky hydrokortizónu v rámci jednej dávky zvyšuje celkovú plazmatickú expozíciu kortizolu v menšej miere než proporcionálne, pozri časť 5.2. Po odznení epizódy interkurentného ochorenia sa pacienti môžu vrátiť k bežnej udržiavacej dávke.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

V prípade nízkej telesnej hmotnosti súvisiacej s vekom sa odporúča sledovať klinickú odpoveď a môže byť potrebné upraviť dávkovanie na nižšiu dávku, pozri časť 5.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča sledovať klinickú odpoveď a môže byť potrebné upraviť dávku, pozri časť 5.2.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

V prípade závažnej poruchy funkcie pečene sa znižuje hmotnosť funkčnej pečene a tým aj schopnosť metabolizácie hydrokortizónu. Odporúča sa preto sledovať klinickú odpoveď a môže byť potrebné upraviť dávku, pozri časť 5.2.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Plenadrenu u detí/dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Pacienti majú byť poučení o perorálnom užívaní Plenadrenu, ktorý by mali zapiť vodou po prebudení, a to najmenej 30 minút pred príjmom potravy, najlepšie vo vzpriamenej polohe a medzi 6. a 8. hod ráno. Liek sa má prehltnúť celý, tablety sa nemajú lámať, žuť alebo drviť. Ak je potrebné liek podať viac ako jedenkrát denne, ranná dávka sa má užívať podľa návodu a ďalšie dávky neskôr počas dňa sa môžu podať s jedlom alebo bez jedla.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Akútna adrenálna insuficiencia

Akútna adrenálna insuficiencia sa môže vyvinúť u pacientov so známou adrenálnou insuficienciou, ktorí užívajú neadekvátne denné dávky alebo v situáciách so zvýšenou potrebou kortizolu. Boli hlásené prípady u pacientov liečených Plenadrenom. Adrenálna kríza sa môže vyvinúť u pacientov s akútnou adrenálnou insuficienciou. Preto by pacienti mali byť poučení o prejavoch a príznakoch akútnej adrenálnej insuficiencie a adrenálnej krízy a nutnosti okamžite vyhľadať lekársku starostlivosť.

Pri adrenálnej kríze sa má podávať hydrokortizón vo vysokých dávkach parenterálne, prednostne intravenózne, spolu s 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného, podľa aktuálnych liečebných predpisov.

Súbežné infekcie

Počas prechodných ochorení, ako sú napríklad infekcie nízkeho stupňa, horúčka akejkoľvek etiológie, stresové situácie, ako napríklad menšie chirurgické zákroky, sa denná substitučná dávka musí dočasne zvýšiť, pozri časť 4.2, Užívanie v prípade interkurentného ochorenia. Pacient musí byť podrobne informovaný o tom, ako sa zachovať v takýchto situáciách, a že v prípade akútneho zhoršenia stavu má okamžite vyhľadať lekársku pomoc, najmä v prípadoch gastroenteritídy, vracania a/alebo hnačky vedúcim k strate tekutín a soli, ako aj pri nedostatočnom vstrebávaní perorálnej dávky hydrokortizónu.

U pacientov s adrenálnou insuficienciou a súbežnou retrovírusovou infekciou, ako je napríklad HIV, je potrebné dôsledne upraviť dávku z dôvodu potenciálnej interakcie s antiretrovírusovými liekmi

a zvýšenou dávkou hydrokortizónu v dôsledku tejto infekcie.

Vedecké správy nepodporujú predpoklad o imunosupresívnych účinkoch hydrokortizónu v dávkach, ktoré boli použité na substitučnú liečbu pacientov s adrenálnou insuficienciou. Neexistuje preto dôvod domnievať sa, že substitučné dávky hydrokortizónu povedú k zhoršeniu akýchkoľvek systémových infekcií alebo k zhoršeniu ústupu takejto infekcie. Navyše neexistuje dôvod domnievať sa, že dávky hydrokortizónu používané na substitučnú liečbu adrenálnej insuficiencie môžu znížiť odpoveď na vakcíny a zvýšiť riziko generalizovanej infekcie živými vakcínami.

Vyprázdňovanie žalúdka a porucha motility

Tablety s riadeným uvoľňovaním sa neodporúčajú pacientom so zvýšenou peristaltikou gastrointestinálneho traktu, t. j. chronickou hnačkou, z dôvodu rizika narušenia expozície kortizolu. Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s potvrdeným spomalením vyprázdňovania žalúdka alebo ochorením/poruchou zníženia motility. U pacientov s týmito charakteristikami sa má sledovať klinická reakcia.

Užívanie vyšších dávok hydrokortizónu ako bežné dávky

Vysoké (suprafyziologické) dávky hydrokortizónu môžu spôsobiť zvýšenie krvného tlaku, zadržiavanie soli a vody a zvýšené vylučovanie draslíka. Dlhodobá liečba vyššou dávkou, než sú fyziologické dávky hydrokortizónu, môže viesť ku klinickým príznakom podobným Cushingovmu syndrómu so zvýšenou mierou adipozity, abdominálnej obezity, vysokého krvného tlaku a diabetu, čo môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Staroba a nízky index telesnej hmotnosti sú známe rizikové faktory pre časté nežiaduce účinky farmakologických dávok glukokortikoidov, ako napríklad osteoporóza, rednutie kože, diabetes mellitus, vysoký krvný tlak a zvýšená náchylnosť voči infekciám.

Všetky glukokortikoidy vedú k zvýšeniu vylučovania vápnika a zníženiu miery remodelácie kostí.

U pacientov s adrenálnou insuficienciou s dlhodobou substitučnou liečbou glukokortikoidmi sa zistilo zníženie minerálnej hustoty kostí.

Dlhodobé užívanie vysokých dávok glukokortikoidov môže vyvolať posteriórne subkapsulárne katarakty a glaukóm s možným poškodením optických nervov. Takéto účinky neboli hlásené u

pacientov, ktorí dostávali substitučnú liečbu glukokortikoidmi v dávkach užívaných pri adrenálnej insuficiencii.

Pri systémových glukokortikoidoch sa môžu vyskytnúť psychické vedľajšie účinky. Môže k tomu dôjsť na začiatku liečby a počas úpravy dávkovania. Riziko môže byť vyššie v prípade, že sú podávané vysoké dávky. Väčšina reakcií ustúpi po znížení dávky, hoci môže byť nevyhnutná špecifická liečba.

Po podaní systémových kortikosteroidov bola hlásená feochromocytómová kríza, ktorá môže byť fatálna. Kortikosteroidy sa majú podávať pacientom s podozrením na feochromocytóm alebo

s identifikovaným feochromocytómom len po primeranom zhodnotení rizika/prínosu.

Funkcia štítnej žľazy

U pacientov s adrenálnou insuficienciou je potrebné sledovať disfunkciu štítnej žľazy, pretože hypotyreóza a hypertyreóza môžu výrazne ovplyvniť expozíciu podávanému hydrokortizónu.

Liečba primárnej adrenálnej insuficiencie si často vyžaduje pridanie mineralokortikoidov.

Hydrokortizónové interakcie uvedené nižšie boli hlásené po terapeutických dávkach glukokortikoidov.

Účinné induktory CYP 3A4, ako fenytoín, rifabutín, karbamazepín, barbituráty, rifampicín, ľubovník bodkovaný a menej účinné induktory, ako sú antiretrovírusové lieky efavirenz a nevirapín, môžu zlepšiť metabolický klírens kortizolu, znížiť terminálny polčas a znížiť tým hladinu kortizolu

v krvnom obehu a zvýšiť jeho fluktuáciu (v dôsledku kratšieho terminálneho polčasu). Na tento účel môže byť potrebné upraviť dávku hydrokortizónu.

Účinné inhibítory CYP 3A4, ako ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol erytromycín, telitromycín, klaritromycín, ritonavir a grapefruitový džús môžu inhibovať metabolizáciu hydrokortizónu a zvýšiť tak hladinu v krvi. Počas dlhodobej profylaktickej liečby akýmikoľvek antibiotikami sa má zvážiť úprava dávky hydrokortizónu.

Účinok kortikosteroidov môže byť po liečbe mifepristonom počas 3 až 4 dní znížený.

U pacientov užívajúcich lieky, ktoré ovplyvňujú vyprázdňovanie žalúdka a motilitu, je potrebné sledovať klinickú odpoveď, pozri časť 4.4.

Gravidita

Plenadren sa môže užívať počas gravidity. Nič nenasvedčuje tomu, že substitučná liečba gravidných žien s adrenálnou insuficienciou hydrokortizónom by mohla mať nepriaznivý vplyv na matku a/alebo plod. Neliečená adrenálna insuficiencia počas gravidity je spojená so zlými výsledkami pre matku aj plod, preto je dôležité pokračovať v liečbe aj počas gravidity.

Reprodukčné štúdie na zvieratách preukázali, že glukokortikoidy môžu spôsobiť poruchy plodu a reprodukčnú toxicitu, pozri časť 5.3.

Dávka hydrokortizónu sa má starostlivo sledovať počas gravidity žien trpiacich adrenálnou insuficienciou. Odporúča sa dávkovanie podľa individuálnej klinickej odpovede.

Dojčenie

Hydrokortizón sa vylučuje do materského mlieka. Plenadren sa môže užívať počas dojčenia. Je nepravdepodobné, že dávky hydrokortizónu používané na substitučnú liečbu budú mať klinicky významný vplyv na dieťa. U detí matiek užívajúcich vysoké dávky systémových glukokortikoidov počas dlhého obdobia môže vzniknúť riziko adrenálnej supresie.

Fertilita

U pacientov s adrenálnou insuficienciou sa preukázalo, že majú zníženú paritu, čo je pravdepodobne spôsobené základným ochorením, ale neexistuje žiadny náznak toho, že hydrokortizón v dávkach na substitučnú liečbu ovplyvní plodnosť.

Plenadren má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bola hlásená únava a epizódy krátkodobého vertiga.

Neliečená a nedostatočne liečená adrenálna insuficiencia môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Hydrokortizón sa podáva ako substitučná liečba zameraná na obnovenie normálnej hladiny kortizolu. Profil nežiaducich účinkov pri liečbe adrenálnej insuficiencie preto nie je porovnateľný s inými stavmi, ktoré vyžadujú omnoho vyššie dávky perorálnych alebo parenterálnych glukokortikoidov.

Celkovo boli v 12-týždňovej štúdii frekvencia a typ nežiaducich účinkov podobné pri Plenadrene podávanom raz denne v tabletách s riadeným uvoľňovaním a pri tabletách hydrokortizónu podávaných trikrát denne. Výskyt nežiaducich účinkov bol spočiatku vyšší, a to približne u jedného z piatich pacientov, pričom bol spozorovaný do ôsmich týždňov po prvom prechode z konvenčných tabliet hydrokortizónu podávaných trikrát denne na tablety s riadeným uvoľňovaním podávané raz denne.

Tieto nežiaduce účinky (bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť a únava) sú však mierne alebo stredne závažné, prechodné a majú krátke trvanie, ale môžu si vyžadovať úpravu dávky alebo doplňujúce súbežne podávané lieky, pozri časť 4.2. Únava bola hlásená ako veľmi častý nežiaduci účinok.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií

Hydrokortizónom s riadeným uvoľňovaním bolo v klinických štúdiách liečených spolu 80 pacientov (173 pacientorokov v rámci údajov). Nežiaduce účinky z týchto štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu:

veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10).

Pri ostatných liekoch obsahujúcich hydrokortizón pre indikáciu inú ako je substitučná liečba adrenálnej insuficiencie vo vyšších dávkach boli navyše hlásené tieto nežiaduce účinky (frekvencia nie je známa).

Poruchy imunitného systému

Aktivácia infekcie (tuberkulóza, hubové a vírusové infekcie vrátane herpesu).

Poruchy endokrinného systému

Navodenie intolerancie glukózy alebo diabetes mellitus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Zadržiavanie sodíka a vody a sklon k tvorbe edémov, vysoký krvný tlak, hypokaliémia.

Psychické poruchy

Eufória a psychóza, nespavosť.

Poruchy oka

Zvýšený intraokulárny tlak a katarakta.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Dyspepsia a zhoršenie existujúceho žalúdočného vredu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Príznaky ako v prípade Cushingovho ochorenia, strie, ekchymóza, akné a ochlpenie, porucha hojenia rán.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Osteoporóza so spontánnymi fraktúrami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Správy o akútnej toxicite a/alebo úmrtí v dôsledku predávkovania hydrokortizónom sú zriedkavé. Neexistuje žiadne antidotum. Príznaky môžu kolísať od nadšenia/vzrušenia až po mániu alebo psychózu. Medzi prejavy patrí vysoký krvný tlak, zvýšená hladina glukózy v plazme a hypokaliémia. Liečba pravdepodobne nie je indikovaná na účinky spôsobené v dôsledku chronickej otravy, pokiaľ pacient nemá ochorenie, na základe ktorého by bol nezvyčajne citlivý na škodlivé účinky hydrokortizónu. V takomto prípade sa má v prípade potreby začať symptomatická liečba.