COMETRIQ 20 mg, 80 mg tvrdé kapsuly

COMETRIQ je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s progresívnym, inoperabilným lokálne pokročilým alebo metastatickým medulárnym karcinómom štítnej žľazy.

U pacientov, u ktorých stav mutácie RET (rearranged during transfection) nie je známy alebo je negatívny, sa pred individuálnym rozhodnutím o liečbe musí zohľadniť možnosť nižšieho prínosu (pozri dôležité informácie v časti 5.1).

Terapiu liekom COMETRIQ má začať lekár skúsený s podávaním liekov proti rakovine.

Dávkovanie

COMETRIQ (kabozantinib) kapsuly a CABOMETYX (kabozantinib) tablety nie sú bioekvivalentné a nesmú sa vzájomne zamieňať (pozri časť 5.2).

Odporúčaná dávka lieku COMETRIQ je 140 mg jedenkrát denne, užitá ako jedna 80 mg oranžová kapsula a tri 20 mg šedé kapsuly. Liečba má trvať, až kým pacient neprestane vykazovať klinický prínos z liečby alebo až kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Je potrebné očakávať, že väčšina pacientov liečených liekom COMETRIQ bude z dôvodu toxicity vyžadovať jednu alebo viacero úprav dávky (zníženie a/alebo prerušenie). Preto pacienti majú byť starostlivo sledovaní počas prvých ôsmich týždňov liečby (pozri časť 4.4).

Zvládanie suspektných nežiaducich reakcií si môže vyžadovať dočasné prerušenie terapie liekom COMETRIQ a/alebo zníženie jeho dávky. Ak je nevyhnutné zníženie dávky, odporúča sa najskôr ju znížiť na 100 mg denne, užitých vo forme jednej 80 mg oranžovej kapsuly a jednej 20 mg šedej kapsuly, a potom na 60 mg denne, užitých vo forme troch 20 mg šedých kapsúl.

Prerušenie dávkovania sa odporúča pri zvládaní toxicít 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTCAE alebo nezvládateľnej toxicity 2. stupňa.

Znížiť dávku sa odporúča pri takých udalostiach, ktoré by sa, ak budú pretrvávať, mohli stať závažnými alebo nezvládateľnými.

Z dôvodu možného výskytu väčšiny udalostí na začiatku liečby je dôležité, aby lekár počas prvých ôsmych týždňov liečby pozorne hodnotil stav pacienta s cieľom stanoviť, či je potrebná úprava dávky. Udalosti, ktoré sa zvyčajne prejavia na začiatku liečby zahŕňajú hypokalciémiu, hypokaliémiu, trombocytopéniu, hypertenziu, palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES), a gastrointestinálne (GI) udalosti (bolesti brucha a ústnej dutiny, zápal slizníc, zápcha, hnačka, vracanie).

Výskyt niektorých závažných nežiaducich reakcií (ako napríklad gastrointestinálnej fistuly) môže závisieť od kumulatívnej dávky a môžu sa vyskytnúť v neskoršej fáze liečby.

Ak pacient vynechá dávku, vynechaná dávka sa nemá užiť, ak zostáva menej ako 12 hodín do ďalšej

dávky.

Konkomitantné lieky

Konkomitantné lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4 sa majú užívať s opatrnosťou, a chronickému užívaniu konkomitantných liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4, sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Treba zvážiť voľbu alternatívnych konkomitantných liekov, ktoré nemajú žiadny alebo minimálny potenciál indukovať či inhibovať CYP3A4.

Staršie osoby

Pri použití kabozantinibu u starších osôb (≥ 65 rokov) sa neodporúča žiadna špecifická úprava dávky. Avšak u pacientov vo veku 75 rokov a starších sa pozorovala tendencia vyššieho výskytu závažných nežiaducich udalostí (SAE).

Rasa

Skúsenosti s kabozantinibom u iných ako belošských pacientov sú malé.

Poruchy funkcie obličiek

U pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie obličiek sa má kabozantinib

používať opatrne.

Kabozantinib sa neodporúča používať u pacientov so závažnými poruchami funkcie obličiek, pretože

v tejto populácii nebola dosiaľ stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť.

Poruchy funkcie pečene

U pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie pečene je denná dávka kabozantinibu 60 mg jedenkrát denne. U týchto pacientov sa odporúča dôkladné sledovanie celkovej bezpečnosti (pozri časť 5.2), pretože môže byť potrebné upraviť alebo prerušiť dávku. Kabozantinib sa neodporúča používať u pacientov so závažnými poruchami funkcie pečene, pretože v tejto populácie nebola dosiaľ stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť.

Srdcové poruchy

O pacientoch so srdcovými poruchami sú len obmedzené údaje. K dávkovaniu nie je možné dať žiadne špecifické odporúčania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kabozantinibu u detí vo veku <18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

COMETRIQ je na perorálne použitie. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a neotvorené. Pacienti majú byť poučení, aby nič nejedli po dobu aspoň 2 hodín pred a 1 hodinu po užití lieku COMETRIQ.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V hlavnom klinickom skúšaní sa u pacientov liečených kabozantinibom vyskytlo zníženie dávky

u 79 % pacientov a prerušenie podávania dávky u 72 % pacientov. U 41 % pacientov bolo potrebné dávku znížiť dvakrát. Stredný čas do prvého zníženia dávky bol 43 dní a do prvého prerušenia dávky 33 dní. Preto pacienti majú byť starostlivo sledovaní počas prvých ôsmich týždňov liečby (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita

U pacientov liečených kabozantinibom boli často pozorované abnormality funkčných pečeňových testov (zvýšenie hladín alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubínu). Pred začatím liečby kabozantinibom sa odporúča vykonať funkčné pečeňové testy (ALT, AST a bilirubín) a pacientov počas liečby starostlivo sledovať. U pacientov so zhoršením funkčných pečeňových testov, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou kabozantinibom (to znamená kde nie je zrejmá žiadna alternatívna príčina), je potrebné dávku znížiť alebo liečbu prerušiť podľa odporúčaní uvedených v časti 4.2.

Perforácie, fistuly a intraabdominálne abscesy

Pri používaní kabozantinibu boli pozorované závažné perforácie gastrointestinálneho (GI) traktu a fistuly, niekedy fatálne, a intraabdominálne abscesy. Pred začatím liečby kabozantinibom je potrebné starostlivo zhodnotiť a následne pozorne sledovať zdravotný stav pacientov, ktorí v nedávnej dobe podstúpili rádioterapiu, majú zápalové ochorenie čriev (napr. Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, peritonitídu alebo divertikulitídu), majú infiltrácie tumoru do trachey, bronchov alebo pažeráka, majú komplikácie z predchádzajúceho chirurgického zákroku v GIT (najmä ak sú spojené s predĺženým alebo neúplným hojením) alebo majú komplikácie spôsobené predchádzajúcou radiačnou terapiou

v oblasti hrudníka (vrátane mediastína). Je potrebné sledovať, či sa u nich nevyskytnú príznaky perforácií a fistúl. V prípadoch nástupu mukozitídy po začiatku liečby sa musia podľa potreby vylúčiť iné ako GI fistuly. Kabozantinib sa musí vysadiť u pacientov s GI perforáciou alebo fistulou v GI trakte alebo mimo neho.

Tromboembolické príhody

Pri používaní kabozantinibu boli pozorované príhody venózneho tromboembolizmu, vrátane pľúcnej embólie a príhody arteriálneho tromboembolizmu, v niektorých prípadoch fatálne. Kabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom takýchto príhod alebo u pacientov, ktorí majú takéto príhody v anamnéze. Podávanie kabozantinibu sa má prerušiť u pacientov, u ktorých došlo k akútnemu infarktu myokardu alebo inej klinicky signifikantnej arteriálnej tromboembolickej komplikácii.

Hemorágia

Pri používaní kabozantinibu sa pozorovala závažná hemorágia, v niektorých prípadoch fatálna. Pred začiatkom liečby kabozantinibom treba starostlivo posúdiť zdravotný stav pacientov s preukázaným postihnutím trachey a bronchov tumorom alebo s hemoptýzou v anamnéze. Kabozantinib sa nesmie podávať pacientom so závažnou krvácavosťou alebo nedávnou hemoptýzou.

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začaím liečby kabozantinibom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Gastrointestinálne (GI) poruchy

Niektoré z najčastejšie hlásených GI nežiaducich účinkov boli hnačka, nevoľnosť/vracanie, znížená chuť do jedla a stomatitída/bolesť v ústnej dutine (pozri časť 4.8). Na zabránenie dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov a úbytku telesnej hmotnosti je nutné okamžité lekárske ošetrenie, vrátane podpornej starostlivosti antiemetikami, antidiaroikami alebo antacídmi. V prípade pretrvávajúcich alebo opakovane sa vyskytujúcich závažných GI nežiaducich účinkov sa má zvážiť prerušenie, alebo zníženie dávky, alebo trvalé ukončenie liečby kabozantinibom (pozri časť 4.2).

Komplikácie s hojením rán

Pri kabozantinibe boli pozorované komplikácie s hojením rán. Ak je to možné, liečba kabozantinibom sa má prerušiť aspoň 28 dní pred plánovanou operáciou, vrátane stomatochirurgie alebo invazívnych stomatologických výkonov. Rozhodnutie o pokračovaní v liečbe kabozantinibom sa má urobiť na základe klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany. Kabozantinib sa má prestať podávať pacientom s komplikáciami hojenia rany, ktoré si vyžadujú lekársky zásah.

Hypertenzia

Pri kabozantinibe bola pozorovaná hypertenzia vrátane hypertenznej krízy. Pred začatím liečby kabozantinibom je potrebné, aby bol krvný tlak pod dostatočnou kontrolou. Je potrebné, aby sa krvný tlak po začatí liečby kabozantinibom včas a pravidelne sledoval a v prípade potreby liečil vhodnou antihypertenznou liečbou. V prípade pretrvávajúcej hypertenzie napriek užívaniu antihypertenzív sa má liečba kabozantinibom prerušiť dovtedy, kým krvný tlak nie je pod kontrolou, následne sa potom kabozantinib môže opätovne začať podávať v zníženej dávke. Ak je hypertenzia závažná a pretrváva napriek antihypertenznej liečbe a zníženiu dávky kabozantinibu, kabozantinib sa má vysadiť.

V prípade hypertenznej krízy sa má kabozantinib vysadiť.

Srdcové zlyhanie

Kabozantinib bol spojený so zvýšeným rizikom srdcového zlyhania. Toto riziko môžu zhoršiť bežné nežiaduce reakcie kabozantinibu (napr. hypertenzia, hypotyreóza a arteriálne trombotické príhody), ktoré môžu viesť k srdcovému zlyhaniu. Počas liečby sa majú u pacientov sledovať príznaky

a symptómy srdcového zlyhania. Tieto nežiaduce účinky sa majú okamžite liečiť, v prípade potreby sa má zvážiť prerušenie liečby a/alebo úprava dávkovania (pozri časť 4.2) a u pacientov, u ktorých sa rozvinie závažné srdcové zlyhanie, sa má liečba tyrozínkinázovými inhibítormi (TKI) ukončiť.

Osteonekróza

Pri kabozantinibe boli pozorované prípady osteonekrózy (osteonecrosis of the jaw, ONJ). Pred začatím liečby kabozantinibom a pravidelne počas liečby sa má vykonávať vyšetrenie ústnej dutiny. Pacienti majú byť poučení o postupoch pri vykonávaní ústnej hygieny. Ak je to možné, má sa kabozantinib vysadiť aspoň 28 dní pred plánovanou stomatologickou operáciou alebo pri invazívnych stomatologických výkonoch. U pacientov, ktorí užívajú liečivá spájané s ONJ ako napríklad bisfosfonáty, je potrebná opatrnosť. U pacientov s ONJ prerušte užívanie kabozantinibu.

Palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm

Pri kabozantinibe bol pozorovaný palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES). V prípade ťažkého PPES by sa malo zvážiť prerušenie liečby kabozantinibom. Liečba s nižšou dávkou kabozantinibu by sa mala znovu začať až po zlepšení PPES na stupeň 1.

Proteinúria

Pri kabozantinibe bola pozorovaná proteinúria. Počas liečby kabozantinibom sa majú pravidelne sledovať proteíny v moči. Ak sa u pacienta vyvinie nefrotický syndróm, kabozantinib sa musí prestať podávať.

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) bol pozorovaný pri kabozantinibe. PRES sa má brať do úvahy pri každom pacientovi, ktorý má príznaky naznačujúce túto diagnózu, vrátane záchvatov, bolesti hlavy, porúch zraku, zmätenosti alebo zmenených duševných funkcií. Pacientom s PRES sa má kabozantinib prestať podávať.

Predĺženie QT intervalu

Kabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s predĺžením QT intervalu v anamnéze, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo u pacientov s relevantným preexistujúcim srdcovým ochorením, bradykardiou alebo výkyvmi hladín elektrolytov. Počas používania kabozantinibu sa má zvážiť pravidelné sledovanie EKG a elektrolytov (sérového vápnika, draslíka a horčíka).

Konkomitantnú liečbu silnými inhibítormi CYP3A4, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie

kabozantinibu, treba používať s opatrnosťou.

Induktory a inhibítory CYP3A4

Kabozantinib je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie kabozantinibu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom viedlo k zvýšeniu plazmatickej expozície kabozantinibu. Vyžaduje sa opatrnosť pri podávaní kabozantinibu spolu so silnými inhibítormi CYP3A4. Súbežné podávanie kabozantinibu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k zníženiu plazmatickej expozície kabozantinibu. Preto sa treba vyhnúť dlhodobému podávaniu liečiv, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5).

Substráty P-glykoproteínu

Kabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom, P-glykoproteínových (P-gp) transportných aktivít v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal MDCK-MDR1 bunky. Kabozantinib preto môže mať potenciál zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podaných substrátov P-gp. Pri užívaní kabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp

(napr. fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok,

posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan).

Inhibítory MRP2

Podávanie inhibítorov MRP2 môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií kabozantinibu. Preto sa má k súbežnému podávaniu inhibítorov MRP2 (napr. cyklosporín, efavirenz, emtricitabín) pristupovať s opatrnosťou.

Pomocná látka

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinok iných liekov na kabozantinib

Inhibítory a induktory CYP3A4

Podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (400 mg denne po dobu 27 dní) zdravým dobrovoľníkom znížilo klírens kabozantinibu (o 29 %) a zvýšilo plazmatickú expozíciu kabozantinibu po jednorazovej dávke (AUC) o 38 %. Preto sa má k súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonavir, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, grapefruitový džús)

s kabozantinibom pristupovať opatrne.

Podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg denne po dobu 31 dní) zdravým dobrovoľníkom zvýšilo klírens kabozantinibu (4,3-krát) a znížilo plazmatickú expozíciu kabozantinibu (AUC) o 77 %. Je potrebné sa vyhnúť chronickému súbežnému podávaniu induktorov CYP3A4

(napr. fenytoínu, karbamazepínu, rifampicínu, fenobarbitalu alebo rastlinným prípravkom obsahujúcim ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom.

Látky meniace pH žalúdka

Súbežné podanie inhibítora protónovej pumpy (PPI) ezomeprazolu (40 mg denne po dobu 6 dní) spolu s jednou dávkou kabozantinibu 100 mg zdravým dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky signifikantným účinkom na plazmatickú expozíciu kabozantinibu (AUC). Pri podávaní látok meniacich pH žalúdka (t.j. PPI, antagonistov H2 receptorov a antacíd) súbežne s kabozantinibom nie je indikovaná úprava dávky.

Inhibítory MRP2

Dáta in vitro preukázali, že kabozantinib je substrátom MRP2. Preto podávanie inhibítorov MRP2 môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií kabozantinibu.

Sekvestranty žlčových kyselín

Sekvestranty žlčových kyselín, ako napríklad cholestyramín a cholestagel, môžu interagovať s kabozantinibom a môžu ovplyvniť absorpciu (alebo reabsorpciu), čo môže viesť k zníženej expozícii (pozri časť 5.2). Klinický význam týchto potenciálnych interakcií nie je známy.

Účinok kabozantinibu na iné lieky

Účinok kabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčných steroídov sa neskúmal. Keďže nie je možné zaručiť nezmenený antikoncepčný účinok, odporúča sa používať ďalšiu antikoncepčnú metódu, ako napríklad bariérovú.

Vzhľadom na vysokú úroveň väzby kabozantinibu na proteíny plazmy je možná interakcia typu vytláčania proteínov plazmy z väzby s warfarínom. V prípade takejto kombinácie majú byť monitorované hodnoty INR.

Substráty P-glykoproteínu

Kabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom, P-glykoproteínových (P-gp) transportných aktivít v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal bunky MDCK-MDR1. Preto kabozantinib môže mať potenciál zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podaných substrátov P-gp.

Pri užívaní kabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp

(napr. fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa vyhli tehotenstvu, kým užívajú kabozantinib. Partnerky pacientov užívajúcich kabozantinib sa taktiež musia vyhnúť tehotenstvu. Účinné metódy antikoncepcie musia používať pacienti aj pacientky a ich partnerky/partneri počas liečby a po dobu aspoň 4 mesiacov po ukončení liečby. Keďže perorálnu antikoncepciu nie je možné považovať za

„účinnú metódu antikoncepcie“, je nutné ju používať spolu s ďalšou metódou, ako napríklad bariérovou (pozri časť 4.5).

Gravidita

Neboli vykonané štúdie s tehotnými ženami užívajúcimi kabozantinib. Štúdie na zvieratách ukázali embryofetálne a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie je známe. Kabozantinib sa nesmie používať počas tehotenstva okrem prípadov, keď klinický stav ženy vyžaduje liečbu kabozantinibom.

Laktácia

Nie je známe, či sa kabozantinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Z dôvodu možného poškodenia dieťaťa musí matka dojčenie prerušiť počas liečby kabozantinibom a po dobu aspoň 4 mesiacov po ukončení liečby.

Fertilita

Nie sú údaje o ľudskej fertilite. Vychádzajúc z neklinických bezpečnostných zistení, fertilita mužov aj žien môže byť zhoršená liečbou kabozantinibom (pozri časť 5.3). Muži aj ženy musia byť poučení, aby vyhľadali odborníka a pred liečbou zvážili zachovanie fertility.

Kabozantinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. S kabozantinibom sa spájajú nežiaduce reakcie ako únava a slabosť. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami spojenými s kabozantinibom sú pneumónia, zápal slizníc, hypokalciémia, dysfágia, dehydratácia, pľúcna embólia a hypertenzia. Najčastejšie nežiaduce účinky všetkých stupňov (postihujúce aspoň 20 % pacientov) zahŕňajú hnačku, PPES, úbytok telesnej hmotnosti, zníženie chuti do jedla, nauzeu, únavu, dysgeúziu (kovová chuť v ústach), zmeny zafarbenia vlasov, hypertenziu, stomatitídu, zápcha, vracanie, zápal slizníc, asténiu, a dysfóniu.

Najčastejšími laboratórnymi abnormalitami bola zvýšená aspartátaminotransferáza (AST), zvýšená alanínaminotransferáza (ALT), zvýšená alkalická fosfatáza (ALP), lymfopénia, hypokalciémia, neutropénia, trombocytopénia, hypofosfatémia, hyperbilirubinémia, hypomagneziémia

a hypokaliémia.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú uvedené v Tabuľke 1 podľa MedDRA tried systémových orgánových a častosti výskytu. Frekvencie sú založené na všetkých stupňoch a definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100), neznáme (nemôže byť stanovená frekvencia z dostupných dát). V jednotlivých skupinách podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

*Pre ďalšiu charakterizáciu pozri časť 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií.

Nasledujúce termíny boli skombinované za účelom odvodenia vhodnej kategórie frekvencie:

aZnížené hematologické parametre: lymfopénia a znížený počet lymfocytov; neutropénia a znížený počet neutrofilov; trombocytopénia a znížený počet krvných doštičiek.

bZvýšené hematologické parametre: zvýšený počet eozinofilov a eozinofília; zvýšený počet krvných doštičiek

a trombocytóza.

cZnížené biochemické parametre: hypoalbuminémia a znížený albumín v krvi; hypokalciémia a znížená hladina

vápnika v krvi; hypokaliémia a znížená hladina draslíka v krvi; hypomagneziémia a znížená hladina horčíka

v krvi; hypofosfatémia a znížená hladina fosforu v krvi.

dZvýšené biochemické parametre: hyperbilirubinémia a zvýšený bilirubín v krvi; hypotyreóza a zvýšený

tyreotropný hormón v krvi.

eBolesť brucha, abdominálny diskomfort, bolesť dolnej časti brucha a bolesť hornej časti brucha.

fHypertenzia a zvýšený krvný tlak.

gHypotenzia a znížený krvný tlak.

hV klinických štúdiách s liekom Cometriq nebola hlásená žiadna hypertenzná kríza; frekvencia je založená na združených údajoch o kabozantinibe (vrátane údajov o tabletách Cabometyx 60 mg).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšená hodnota tyreotropného hormónu (TSH) po prvej dávke bola pozorovaná u 57 % pacientov na kabozantinibe verzus 19 % pacientov na placebe (bez ohľadu na východiskové hodnoty).

Deväťdesiatdva percent pacientov v ramene s kabozantinibom predtým podstúpilo tyroidektómiu

a 89 % užívalo hormóny štítnej žľazy pred prvou dávkou.

V kontrolovanej klinickej štúdii s pacientmi s rakovinovým ochorením sa po začatí liečby kabozantinibom (s dávkou 140 mg jedenkrát denne) pozorovalo zvýšenie v porovnaní s východiskovým stavom v korigovanom QT intervale podľa Fridericia (QTcF) o 10 - 15 ms 29. deň (ale nie v 1. deň) (pozri časť 4.4). Tento účinok nebol spojený so zmenou morfológie tvaru srdcovej krivky alebo s novým rytmom. Žiadny subjekt liečený kabozantinibom nemal QTcF > 500 ms.

Pre odporúčania týkajúce sa sledovania a riadenia nasledujúcich nežiaducich účinkov pozri časť 4.4: perforácie, fistuly, intraabdominálne abscesy; tromboembolické príhody; krvácania; aneuryzmy a disekcie artérií; gastrointestinálne poruchy; komplikácie pri ranách; hypertenzia; osteonekróza; palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm; proteinúria; syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neexistuje špecifická liečba predávkovania kabozantinibom a neboli stanovené možné príznaky

predávkovania.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí kabozantinib vysadiť a začať s podpornou starostlivosťou. Na zhodnotenie možných zmien vývoja sa musia monitorovať hodnoty metabolických parametrov minimálne raz týždenne alebo keď to klinický stav vyžaduje. Nežiaduce účinky spojené s predávkovaním sa majú liečiť symptomaticky.