Herceptin 600 mg injekčný roztok v liekovke

Karcinóm prsníka

Metastatický karcinóm prsníka

Herceptin sa indikuje na liečbu pacientov s HER2 pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka (MKP):

• ako monoterapia na liečbu tých pacientov, ktorí dostali aspoň dva režimy chemoterapie pre metastatické nádorové ochorenie. Predchádzajúce režimy chemoterapie museli obsahovať aspoň antracyklín a taxán, s výnimkou pacientov, pre ktorých nie sú vhodné tieto lieky.

  U pacientov s pozitivitou hormonálnych receptorov musela byť predchádzajúca hormonálna liečba neúspešná, s výnimkou pacientov, pre ktorých nie je vhodná hormonálna liečba.

• v kombinácii s paklitaxelom na liečbu tých pacientov, ktorí nedostávali chemoterapiu pre

  metastatické nádorové ochorenie a pre ktorých nie je vhodná liečba antracyklínom.

• v kombinácii s docetaxelom na liečbu tých pacientov, ktorí nedostávali chemoterapiu pre

  metastatické ochorenie.

• v kombinácii s inhibítorom aromatázy na liečbu pacientok po menopauze s MKP s pozitivitou

  hormonálnych receptorov, ktoré neboli predtým liečené trastuzumabom.

  Včasný karcinóm prsníka

  Herceptin sa indikuje na liečbu pacientov s včasným karcinómom prsníka s pozitivitou HER2 (VKP):

• po operácii, chemoterapii (neoadjuvantnej alebo adjuvantnej) a rádioterapii (ak je

  aplikovateľná) (pozri časť 5.1).

• po adjuvantnej chemoterapii doxorubicínom a cyklofosfamidom, v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom.

• v kombinácii s adjuvantnou chemoterapiou pozostávajúcou z docetaxelu a karboplatiny.

• v kombinácii s neoadjuvantnou chemoterapiou nasledovanou adjuvantnou liečbou Herceptinom pri lokálne pokročilom ochorení (vrátane inflamatórneho) alebo nádoroch s priemerom > 2 cm (pozri časti 4.4 a 5.1).

Herceptin sa má použiť iba u pacientov s metastatickým alebo včasným karcinómom prsníka, ktorých tumory majú nadmernú expresiu receptora HER2, alebo amplifikáciu HER2 génu, stanovené presnou a validovanou skúškou (pozri časti 4.4 a 5.1)

Testovanie HER2 je povinné pred začiatkom liečby (pozri časti 4.4 a 5.1). Liečbu Herceptinom má začať iba lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním cytotoxickej chemoterapie (pozri časť 4.4) a liek má podávať iba zdravotnícky pracovník.

Je dôležité skontrolovať označenie lieku a uistiť sa, že je pacientovi podávaný správny liek (na intravenózne podanie alebo na subkutánne podanie fixnej dávky), tak ako je predpísané. Fixná dávka Herceptinu na subkutánne použitie nie je určená na intravenózne použitie a môže sa podať iba subkutánnou injekciou.

Zmena liečby v zmysle výmeny Herceptinu podávaného intravenózne za Herceptin podávaný subkutánne a naopak, s použitím schémy s dávkou podávanou každé 3 týždne (q3w), sa overovala v štúdii MO22982 (pozri časť 4.8).

Aby sa predišlo chybám v medikácii, je dôležité skontrolovať označenie na injekčných liekovkách, aby sa zabezpečilo, že liek, ktorý sa pripravuje a podáva je Herceptin (trastuzumab) a nie iný liek obsahujúci trastuzumab (napr.trastuzumab emtanzin alebo trastuzumab deruxtekan).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Herceptinu na subkutánne použitie je 600 mg bez ohľadu na telesnú hmotnosť pacienta. Nevyžaduje sa počiatočná nasycovacia dávka. Táto dávka sa má podať subkutánne počas 2-5 minút každé tri týždne.

V pivotnom klinickom skúšaní (BO22227) sa Herceptin na subkutánne použitie podával neoadjuvantne/adjuvantne pacientom s včasným karcinómom prsníka. Predoperačná chemoterapia pozostávala z docetaxelu (75 mg/m²), ďalej FEC (5FU, epirubicín a cyklofosfamid) v štandardnej dávke.

Dávkovanie kombinovanej chemoterapie, pozri časť 5.1

Dĺžka liečby

Pacienti s MKP sa majú liečiť Herceptinom až do progresie ochorenia. Pacienti s VKP sa majú liečiť Herceptinom 1 rok alebo až do recidívy ochorenia, podľa toho čo nastane skôr, pri VKP sa predĺženie liečby dlhšie ako 1 rok neodporúča (pozri časť 5.1).

Zníženie dávky

Počas klinických skúšaní nebola dávka Herceptinu znižovaná. Počas reverzibilnej myelosupresie navodenej chemoterapiou môžu pacienti pokračovať v liečbe, ale počas tohto obdobia sa majú starostlivo sledovať pre komplikácie vyplývajúce z neutropénie. Informácie o znížení dávky alebo prerušení sú uvedené v súhrnoch charakteristických vlastností lieku (SmPC) paklitaxelu, docetaxelu alebo inhibítora aromatázy.

Ak ejekčná frakcia ľavej komory (LVEF) poklesne percentuálne o ≥ 10 bodov od vstupnej hodnoty A pod 50 %, liečba sa má zastaviť a približne do 3 týždňov sa má vykonať opakované vyšetrenie LVEF. Ak sa LVEF nezlepší alebo ak došlo k ďalšiemu poklesu, alebo ak sa vyvinie symptomatické kongestívne srdcové zlyhanie (SZ), má sa dôkladne zvážiť ukončenie liečby Herceptinom, ak prínos z liečby pre pacienta neprevýši jej riziká. Všetci takýto pacienti sa majú odporučiť na vyšetrenie kardiológom a naďalej sledovať.

Vynechanie dávky

Ak pacient vynechá dávku Herceptinu na subkutánne použitie, odporúča sa podať nasledujúcu 600 mg dávku (t.j. vynechanú dávku) ihneď ako je to možné. Interval do nasledujúceho podania Herceptinu na subkutánne použitie nemá byť kratší ako tri týždne.

Osobitné skupiny pacientov

U starších ľudí a u jedincov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa nevykonali žiadne osobitné farmakokinetické štúdie. Pri analýze farmakokinetiky v jednotlivých populáciách pacientov sa nezistilo, že by vek a porucha funkcie obličiek ovplyvňovali elimináciu trastuzumabu.

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadne relevantné použitie u pediatrickej populácie. Spôsob podávania

Dávka 600 mg sa má podať iba ako subkutánna injekcia počas 2-5 minút každé tri týždne. Miesto injekcie má byť striedavo ľavé a pravé stehno. Nové injekcie sa majú podávať najmenej 2,5 cm od miesta predchádzajúceho podania. Nikdy sa nemá podať do oblasti, kde je koža začervenaná, kde je podliatina, kde je koža inak poškodená alebo stvrdnutá. Ak sa počas liečby formy Herceptinu na subkutánne použitie majú podať iné lieky na subkutánne použitie, majú sa injikovať pokiaľ možno do inej oblasti. Pacientov treba sledovať 30 minút po prvej injekcii a 15 minút po nasledujúcich injekciách pre prípad výskytu reakcií súvisiacich s podaním (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekovou formou Herceptinu na subkutánne použitie, pozri časť

6.6.

• Precitlivenosť na trastuzumab, myšie bielkoviny, hyaluronidázu alebo na ktorúkoľvek

  z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Závažná dýchavičnosť v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia

  alebo pacienti vyžadujúci doplnkovú oxygenoterapiu.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo

šarže podaného lieku.

Vyšetrenie receptora HER2 sa musí vykonať v špecializovanom laboratóriu, ktoré dokáže zaručiť primeranú validitu testovacích postupov (pozri časť 5.1).

V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje z klinických štúdií o opakovanej liečbe u pacientov

s predchádzajúcou expozíciou Herceptinu v adjuvantnom režime.

Srdcová dysfunkcia

Všeobecné faktory

Pacienti liečení Herceptinom sú vystavení zvýšenému riziku rozvoja kongestívneho srdcového zlyhania (triedy II-IV Newyorkskej srdcovej asociácie [NYHA]) alebo asymptomatickej srdcovej dysfunkcii. Tieto udalosti sa pozorovali u pacientov liečených Herceptinom samotným alebo v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom, predovšetkým po chemoterapii obsahujúcej antracyklín (doxorubicín alebo epirubicín). Môžu mať stredne závažný až závažný priebeh a môžu byť spojené s úmrtím (pozri časť 4.8). Okrem toho sa odporúča opatrnosť pri liečbe pacientov so zvýšeným rizikom srdcového poškodenia napr. hypertenzia, zdokumentovaná choroba koronárnych artérií, kongestívne srdcové zlyhanie, LVEF <55%,vyšší vek.

Všetci pacienti, u ktorých je plánovaná liečba Herceptinom, najmä pacienti, ktorým predtým podávali

antracyklíny a cyklofosfamid, sa musia zúčastniť vstupného vyšetrenia srdca, vrátane anamnézy a fyzikálneho vyšetrenia, elektrogardiogramu (EKG), echokardiogramu alebo scintigrafického vyšetrenia (MUGA) alebo vyšetrenia magnetickou rezonanciou. Sledovanie môže pomôcť pri

identifikácii pacientov, u ktorých sa vyvinie srdcová dysfunkcia. Vyšetrenie srdca uskutočnené pred začiatkom liečby sa má opakovať každé 3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po vysadení liečby až do 24 mesiacov po poslednom podaní Herceptinu. Pred rozhodnutím o liečbe Herceptinom sa má starostlivo zvážiť pomer rizika a prínosu tejto liečby.

Trastuzumab môže pretrvávať v obehu až 7 mesiacov po ukončení liečby Herceptinom, ako ukazujú populačné farmakokinetické analýzy dostupných dát (pozri časť 5.2). U pacientov, ktorí dostávajú antracyklíny, po ukončení liečby Herceptinom existuje vyššie riziko kardiotoxicity. Lekári sa majú podľa možností snažiť vyhnúť podávaniu antracyklínov najmenej 7 mesiacov po ukončení liečby Herceptinom. Ak sa antracyklíny použijú, má sa u pacientov pozorne sledovať funkcia srdca.

Kardiologické vyšetrenie sa má zvážiť u pacientov, u ktorých existujú obavy z kardiovaskulárneho ochorenia po základnom skríningu. Počas liečby sa má ďalej sledovať funkcia srdca (napr. každých 12 týždňov). Uvedené sledovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa rozvíja porucha funkcie srdca. Pacienti, u ktorých sa rozvíja asymptomatická dysfunkcia srdca, môžu mať úžitok

z častejšieho sledovania (napr. každých 6 - 8 týždňov). U asymptomatických pacientov

s progresívnym zhoršovaním funkcie ľavej komory musí lekár zvážiť ukončenie liečby Herceptinom, ak liečba nemá žiadny klinický prínos.

Bezpečnosť pokračujúcej alebo znovu začatej liečby Herceptinom u pacientov, ktorí prekonali srdcovú dysfunkciu nebola prospektívne študovaná. Ak LVEF poklesne percentuálne o viac ako 10 bodov od vstupnej hodnoty A pod 50 %, liečba sa má zastaviť a približne do 3 týždňov sa má vykonať opakované hodnotenie LVEF. Ak sa LVEF nezlepší alebo ak dôjde k ďalšiemu poklesu alebo sa vyvinie symptomatické chronické srdcové zlyhanie (SZ), má sa dôkladne zvážiť ukončenie liečby Herceptinom, ak prínosy z liečby pre pacienta neprevýšia jej riziká. Všetci takýto pacienti sa majú odporučiť na vyšetrenie kardiológom a naďalej sledovať.

Ak sa počas liečby Herceptinom vyvinie symptomatické srdcové zlyhanie, má sa liečiť štandardnými liekmi na srdcové zlyhanie (SZ). Väčšina pacientov, u ktorých sa vyvinulo SZ alebo asymptomatická srdcová dysfunkcia v pivotných štúdiách, dosiahla zlepšenie štandardnou liečbou SZ pozostávajúcou z inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo z blokátora angiotenzínového receptora (ARB) a beta-blokátora. Väčšina pacientov s kardiálnymi príznakmi a preukázateľným klinickým prínosom z liečby Herceptinom naďalej pokračovala v liečbe bez toho, že by sa u nich objavili ďalšie klinicky významné srdcové príhody.

Metastatický karcinóm prsníka

Herceptin a antracyklíny sa nemajú podávať súčasne v kombinácii v prípade metastatického karcinómu prsníka.

Pacienti s MKP, ktorí dostávali predtým antracyklíny, sú tiež vystavení riziku kardiotoxicity pri liečbe Herceptinom, hoci riziko je nižšie ako pri súčasnom používaní Herceptinu a antracyklínov.

Včasný karcinóm prsníka

U pacientov s včasným karcinómom prsníka sa má vyšetrenie srdca, ktoré sa robilo na začiatku liečby, opakovať každé 3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po ukončení liečby až do 24 mesiacov od posledného podania lieku. U pacientov, ktorí dostávajú atracyklínovú chemoterapiu sa odporúča ďalšie sledovanie jedenkrát ročne počas 5-tich rokov od posledného podania lieku alebo dlhšie, ak je pozorovaný kontinuálny pokles LVEF.

U pacientov s anamnézou infarktu myokardu (IM), angínou pektoris vyžadujúcou liečbu, s existujúcim

kongestívnym srdcovým zlyhaním (triedy II-IV NYHA) alebo týmto ochorením v anamnéze, LVEF

< 55%, inou kardiomyopatiou, srdcovou arytmiou vyžadujúcou liečbu, klinicky významným ochorením srdcových chlopní, slabo kontrolovanou hypertenziou (hypertenzia kontrolovaná štandardnou liečbou) a hemodynamicky významným perikardiálnym výpotkom boli vylúčení z adjuvantných a neoadjuvantných pilotných štúdií VKP s Herceptinom, a preto nie je možné u týchto pacientov odporúčať liečbu.

Adjuvantná liečba

Herceptin a antracyklíny sa nemajú podávať súčasne v prípade adjuvantnej liečby.

U pacientov s VKP bol pozorovaný zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdcových udalostí keď sa Herceptin (na intravenózne použitie) podával po chemoterapii, ktorá obsahovala antracyklíny v porovnaní s podaním v režime docetaxel a karboplatina bez antracyklínov a bol výraznejší, keď sa Herceptin (na intravenózne použitie) podával súbežne s taxánmi, než keď sa podával sekvenčne. Bez ohľadu na použitý režim, väčšina symptomatických srdcových udalostí sa vyskytla počas prvých 18 mesiacov. V jednej z 3 pivotných klinických štúdií, v ktorej bol medián sledovania 5,5 rokov (BCIRG006), bol pozorovaný kontinuálny nárast kumulatívnej miery výskytu symptomatických srdcových alebo LVEF udalostí u pacientov, ktorým bol Herceptin podávaný súbežne s taxánmi po liečbe antracyklínmi až 2,37 % v porovnaní s približne 1 % v dvoch porovnávacích ramenách (antracyklíny plus cyklofosfamid nasledované taxánmi a taxány, karboplatina a Herceptin).

Rizikové faktory pre srdcové príhody identifikované v štyroch veľkých adjuvantných štúdiách zahŕňali vyšší vek (> 50 rokov), nízku východiskovú hodnotu LVEF (<55%) pred začiatkom liečby paklitaxelom alebo po jej začatí, zníženie LVEF o10-15 bodov a predchádzajúce alebo súčasné používanie antihypertenzív. U pacientov liečených Herceptinom po skončení adjuvantnej chemoterapie bolo riziko srdcovej dysfunkcie spojené s vyššou kumulatívnou dávkou antracyklínu podanou pred začatím liečby Herceptinom a indexom telesnej hmotnosti (BMI) >25 kg/m².

Neoadjuvantná-adjuvantná liečba

U pacientov s včasným karcinómom prsníka vhodných pre neoadjuvantnú-adjuvantnú liečbu sa Herceptin môže používať súbežne s antracyklínmi len u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie a len s nízko dávkovými antracyklínovými režimami (napr. maximálne kumulatívne dávky doxorubicínu 180 mg/m² alebo epirubicínu 360 mg/m²).

Ak boli pacienti liečení súbežne kompletným režimom s nízko dávkovanými antracyklínmi

a Herceptinom v neoadjuvantnej liečbe, po operácii sa nemá podávať žiadna ďalšia cytotoxická chemoterapia. V ostatných prípadoch sa rozhodnutie o potrebe ďalšej cytotoxickej chemoterapie stanovuje na základe individuálnych faktorov.

Skúsenosti so súbežným podávaním trastuzumabu s nízkou dávkou antracyklínu sú v súčasnosti

limitované na 2 klinické skúšania (MO16432 a BO22227).

V pilotnom klinickom skúšaní MO16432 sa Herceptin podával súbežne s neoadjuvantnou chemoterapiou, obsahujúcou tri cykly doxorubicínu (kumulatívna dávka 180 mg/m²). Incidencia symptomatickej srdcovej dysfunkcie bola v skupinách s Herceptinom 1,7 %.

V pilotnom klinickom skúšaní BO22227 bol Herceptin podávaný súbežne s neoadjuvantou chemoterapiou, ktorá zahŕňala 4 cykly epirubicínu (kumulatívna dávka 300 mg/m²); incidencia srdcového zlyhávania/ kongestívneho srdcového zlyhávania pri mediáne následného sledovania (follow-up) viac ako 70 mesiacov bola v ramene s Herceptinom podávaným intravenózne 0,3% a 0,7% v ramene s Herceptinom podávaným subkutánne. U pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou (menej ako 59 kg, najnižší kvartil telesnej hmotnosti), nebola fixná dávka v ramene subkutánne podávaného Herceptinu spojená so zvýšeným rizikom srdcových príhod alebo s významným poklesom LVEF.

Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené. Reakcie súvisiace s podaním

O reakciách súvisiacich s podaním je známe, že sa vyskytujú pri subkutánnom podaní fixnej dávky Herceptinu na subkutánne použitie. Na zníženie rizika výskytu reakcií súvisiacich s podaním sa môže použiť premedikácia.

Aj keď závažné reakcie súvisiace s podaním, vrátane dyspnoe, hypotenzie, dýchavičnosti, bronchospazmu, tachykardie, zníženej saturácie kyslíkom a respiračnej tiesne, neboli hlásené v klinických štúdiách s formou Herceptinu na subkutánne použitie, je potrebná opatrnosť, pretože sa vyskytovali pri intravenóznom podávaní. U pacientov treba sledovať reakcie súvisiace s podaním 30 minút po prvej injekcii a 15 minút po nasledujúcich injekciách. Reakcie považované za mierne môžu byť liečené analgetikami/antipyretikami, ako napr. meperidín alebo paracetamol alebo antihistaminikami ako napr. difenhydramín. Závažné reakcie na intravenózny Herceptin sa úspešne zvládli pomocou podpornej liečby kyslíkom, beta-agonistami a kortikosteroidmi. V zriedkavých prípadoch mali tieto reakcie fatálny koniec. U pacientov s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko fatálnej reakcie súvisiacej s podaním. Z toho dôvodu nesmú byť títo pacienti liečení Herceptinom (pozri časť 4.3).

Pľúcne príhody

Opatrnosť sa odporúča pri liečbe s liekovou formou Herceptinu na subkutánne podanie, pretože počas postmarketingového sledovania sa zaznamenali prípady ťažkých pľúcnych príhod v súvislosti

s používaním fixnej dávky Herceptinu na subkutánne použitie (pozri časť 4.8). Príležitostne boli tieto príhody fatálne. Okrem toho sa zaznamenali prípady intersticiálnej choroby pľúc, vrátane pľúcnych infiltrátov, akútneho syndrómu respiračnej tiesne, pneumónie, pneumonitídy, pleurálnych výpotkov, respiračnej tiesne, akútneho edému pľúc a respiračnej insuficiencie. Rizikové faktory spájané

s intersticiálnou chorobou pľúc zahŕňajú predchádzajúcu alebo konkomitantnú liečbu s inými antineoplastickými terapiami ako taxány, gemcitabín, vinorelbín a radiačná liečba. Tieto príhody môžu byť súčasťou infúznej reakcie alebo sa môžu objaviť neskôr. U pacientov s dýchavičnosťou v pokoji

v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko pľúcnych príhod. Preto sa nemajú títo pacienti liečiť Herceptinom (pozri časť 4.3). Obozretnosť je potrebná pri pneumonitíde, zvlášť u pacientov, ktorí sa liečia súbežne s taxánmi.

Pomocné látky so známym účinkom

Sodík

Herceptin obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo

sodíka.

Polysorbát 20

Herceptin obsahuje 2,0 mg polysorbátu 20 v každej 600 mg/5 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá

0,4 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie. V klinických skúšaniach neboli pozorované

klinicky významné interakcie medzi Herceptinom a súčasne užívanými liekmi

Vplyv trastuzumabu na farmakokinetiku iných antineoplastických látok

Farmakokinetické údaje zo štúdií BO15935 a M77004 u žien s HER2-pozitívnym MKP naznačili, že expozícia paklitaxelu a doxorubicínu (a ich hlavným metabolitom 6-α hydroxyl-paklitaxelu, POH, a doxorubicinolu, DOL) nebola zmenená za prítomnosti trastuzumabu (pri nasycovacej dávke 8 mg/kg s udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne i.v. alebo pri nasycovacej dávke 4 mg/kg i.v. s udržiavacou dávkou 2 mg/kg i.v. raz týždenne).

Trastuzumab však môže zvýšiť celkovú expozíciu jedného metabolitu doxorubicínu (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinónu, D7D). Biologická aktivita D7D a klinický vplyv zvýšenia tohto metabolitu neboli známe.

Údaje zo štúdie JP16003 s jedným ramenom s Herceptinom (4 mg/kg i.v. nasycovacia dávka

a 2 mg/kg i.v. raz týždenne) a docetaxelom (60 mg/m² intravenózne) u japonských žien s HER2-pozitívnym MKP naznačili, že súbežné podávanie Herceptinu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku docetaxelu po jednorazovej dávke. Štúdia JP19959 bola podštúdia štúdie BO18255 (ToGA) u mužských a ženských japonských pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka, v ktorej sa sledovala farmakokinetika kapecitabínu a cisplatiny používanými s Herceptinom alebo bezHerceptinu. Výsledky tejto podštúdie naznačili, že expozícia biologicky aktívnym metabolitom (napr. 5-FU) kapecitabínu nebola ovplyvnená súbežným používaním cisplatiny ani súbežným používaním cisplatiny sHerceptinom. Samotný kapecitabín však preukázal vyššie koncentrácie a dlhší polčas pri kombinovaní s Herceptinom. Údaje tiež naznačili, že farmakokinetika cisplatiny nebola ovplyvnená súbežným používaním kapecitabínu ani súbežným používaním kapecitabínu sHerceptinom.

Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 u pacientov s metastatickým alebo lokálne pokročilým neoperovateľným HER2- pozitívnym karcinómom naznačili, že trastuzumab nemal žiaden vplyv na farmakokinetiku karboplatiny.

Vplyv antineoplastických látok na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnaním simulovaných sérových koncentrácií trastuzumabu po monoterapii Herceptinom (4 mg/kg nasycovacia dávka /2 mg/kg raz týždenne intravenózne) a pozorovaných sérových koncentrácií

u japonských žien s HER2-pozitívnym MKP (štúdia JP16003) sa nezistil žiadny dôkaz o FK vplyve súbežného podávania docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Porovnanie FK výsledkov z dvoch štúdií fázy II (BO15935 a M77004) a jednej štúdie fázy III (H0648g), v ktorých boli pacienti liečení súčasne s Herceptinom a paklitaxelom, a z dvoch štúdií fázy II, v ktorých bol Herceptin podávaný v monoterapii (W016229 a MO16982), u žien s HER2-pozitívnym MKP naznačuje, že individuálne a priemerné minimálne sérové koncentrácie trastuzumabu sa odlišujú v rámci štúdií a medzi jednotlivými štúdiami, nezistil sa však žiadny jednoznačný vplyv súbežného podávania paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnanie FK údajov o trastuzumabe zo štúdie M77004, v ktorej boli ženy s HER2-pozitívnym MKP liečené súbežne Herceptinom, paklitaxelom a doxorubicínom, s FK údajmi trastuzumabu v štúdiách, kde bol Herceptin podávaný ako monoterapia (H0649g) alebo v kombinácii s antracyklínom

a cyklofosfamidom alebo paklitaxelom (štúdia H0648g) naznačili, že doxorubicín a paklitaxel nemali na farmakokinetiku trastuzumabu žiadny vplyv.

Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 nasvedčujú tomu, že karboplatina nemala žiadny

vplyv na FK trastuzumabu.

Nezdá sa, že súbežné podávanie anastrozolu ovplyvňuje farmakokinetiku trastuzumabu.

Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby

Herceptinom a 7 mesiacov po skončení liečby (pozri časť 5.2).

Gravidita

Štúdie reprodukčnej toxicity sa vykonali na opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali až 25-násobok týždennej udržiavacej dávky Herceptinu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg.

U exponovaných opíc sa nezistila žiadna porucha fertility, ani žiadny škodlivý vplyv na plod. Počas včasného (gestačné dni: 20 až 50) a neskorého (gestačné dni: 120 až 150) obdobia vývoja plodu bol pozorovaný prestup trastuzumabu cez placentu. Nie je známe, či Herceptin ovplyvňuje schopnosť reprodukcie. Keďže na základe reprodukčných štúdií uskutočnených na zvieratách nie je vždy možné predvídať odpoveď u ľudí, Herceptin sa má podávať počas gravidity iba vtedy, ak jeho možný úžitok pre matku prevýši jeho riziko pre nenarodené dieťa.

V postmarketingovom období boli u tehotných žien užívajúcich Herceptin hlásené prípady poškodenia fetálneho renálneho rastu a/alebo funkcie obličiek v súvislosti s oligohydramniou, niektoré spojené

s fatálnou pľúcnou hypopláziou plodu. Ženy, ktoré otehotnejú, treba informovať o možnosti poškodenia plodu. Ak je tehotná žena liečená Herceptinom, alebo ak pacientka, ktorá je liečená Herceptinom alebo do 7 mesiacov po poslednej dávke Herceptinu otehotnie, je potrebná prísna kontrola multidisciplinárnym tímom.

Laktácia

V štúdii uskutočnenej na opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali od 120. do 150. dňa gravidity 25-násobok týždennej udržiavacej dávky Herceptinu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg, sa ukázalo, že trastuzumab sa vylučuje do materského mlieka po pôrode. Expozícia trastuzumabu

v maternici a prítomnosť trastuzumabu v sére opičích mláďat nemala negatívny vplyv na ich rast alebo vývoj v období medzi narodením a prvým mesiacom života. Nie je známe, či sa trastuzumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže ľudský imunoglobulín IgG1 sa vylučuje do materského mlieka

u ľudí a možnosť negatívneho ovplyvnenia plodu nie je známa, ženy nesmú dojčiť počas liečby

Herceptinom a ešte 7 mesiacov po poslednej dávke.

Fertility

Nie sú dostupné žiadne údaje.

Herceptin má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Počas liečby Herceptinom sa môže vyskytnúť závrat a ospalosť (pozri časť 4.8). Pacientom, u ktorých sa objavili príznaky súvisiace s podávaním infúzie (pozri časť 4.4) sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje až do ústupu príznakov.

Súhrn bezpečnostného rizika

Medzi najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce reakcie doteraz hlásené v súvislosti s používaním Herceptinu (intravenózne a subkutánne použitie) patria srdcová dysfunkcia, reakcie súvisiace s infúziou, hematotoxicita (najmä neutropénia), infekcie a pľúcne nežiaduce reakcie.

Profil bezpečnosti Herceptinu na subkutánne použitie (hodnotený u 298 pacientov liečených liekom na intravenózne použitie a u 297 pacientov liečených Herceptinom na subkutánne použitie) v pivotnej

štúdii u včasného karcinómu prsníka bol podobný ako známy profil bezpečnosti lieku pre intravenózne

použitie.

Závažné nežiaduce účinky (definované podľa kritérií National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE stupeň ≥ 3), verzia 3.0) boli rovnomerne rozdelené medzi obidva spôsoby použitia Herceptinu (52,3% pre Herceptin na intravenózne použitie oproti 53,5% fixnej dávke Herceptinu na subkutánne použitie ).

Niektoré nežiaduce účinky/reakcie boli hlásené s vyššou frekvenciou výskytu pri fixnej dávke Herceptinu na subkutánne použitie:

• Závažné nežiaduce účinky (z ktorých väčšina bola identifikovaná kvôli hospitalizácii pacienta alebo predĺženiu existujúcej hospitalizácie): 14,1% pre intravenóznu formu oproti 21,5% pri forme na subkutánne použitie. Rozdiel v pomere závažných nežiaducich účinkov medzi hore uvedenými formami na podanie bol predovšetkým v dôsledku infekcie s neutropéniou alebo bez neutropénie (4,4 % oproti 8,1 %), a srdcových príhod (0,7 % oproti 1,7 %),

• Pooperačné infekcie rán (ťažké a/alebo závažné) 1,7 % pre intravenóznu formu oproti 3,0 % pri

  forme na subkutánne použitie,

• Reakcie počas fázy liečby súvisiace s podaním: 37,2 % pre intravenózne použitie oproti 47,8 % pri forme na subkutánne použitie,

• Hypertenzia: 4,7 % pre intravenózne použitie oproti 9,8 % pri forme na subkutánne použitie.

Zoznam nežiaducich reakcií s intravenóznou formou

V tejto časti boli použité nasledujúce kategórie frekvencie výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté

( ≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), „neznáme“(nie je známa a nemožno ju presne vypočítať z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s používaním intravenózneho Herceptinu formou monoterapie alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických skúšaniach a počas postmarketingového sledovania.

Všetky názvy sú uvedené podľa najvyššieho percenta výskytu v pivotných klinických skúšaniach. Okrem toho sú v tabuľke 1 zahrnuté reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s Herceptinom na intravenózne použitie v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických skúšaniach (N=8386) a v sledovaní po uvedení lieku na trh

+ Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s úmrtím.

1 Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli prevažne hlásené v súvislosti s reakciami na infúziu. Presné percento nie je k dispozícii.

* Pozorované pri kombinovanej liečbe antracyklínmi a v kombinácii s taxánmi. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcová dysfunkcia

Kongestívne zlyhanie srdca (triedy II - IV NYHA) je častá nežiaduca reakcia na Herceptin a bola spojená s úmrtím. U pacientov liečených Herceptinom sa pozorovali prejavy a symptómy srdcovej dysfunkcie, ako je dyspnoe, ortopnoe, zhoršenie kašľa, pľúcny edém, S3 galop alebo znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.4).

V ^{3 pivotných klinických skúšaniach pri VKP s adjuvantným podávaním intravenóznej formy} Herceptinu podávaného v kombinácii s chemoterapiou bol výskyt stupňa 3/4 srdcovej dysfunkcie (hlavne symptomatického kongestívneho srdcového zlyhania) podobný u pacientov, ktorým bola podávaná samotná chemoterapia (t.j. nedostali Herceptin) a u pacientov, ktorým bol Herceptin podávaný sekvenčne po taxáne (0,3 - 0,4 %). Výskyt bol najvyšší u pacientov, ktorým bol Herceptin podávaný súbežne s taxánom (2,0 %). O súčasnom podávaní Herceptinu s nízkou dávkou antracyklínu v neoadjuvancii sú obmedzené údaje (pozri časť 4.4).

Keď sa Herceptin podával po ukončení adjuvantnej chemoterapie bolo pozorované srdcové zlyhanie triedy III-IV NYHA u 0,6 % pacientov v ramene s podávaním jeden rok pri mediáne sledovania 12 mesiacov. V štúdii BO16348 bola pri mediáne sledovania 8 rokov incidencia závažného kongestívneho srdcového zlyhania (triedy III a IV NYHA) v ramene s 1-ročnou liečbou Herceptinom 0,8 % a výskyt miernej intenzity symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory bol 4,6 %.

Reverzibilita závažného chronického SZ (definovaná ako postupnosť aspoň dvoch po sebe idúcich hodnôt LVEF ≥ 50% po príhode) sa pozorovala u 71,4 % pacientov liečených Herceptinom.

Reverzibilita symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory miernej internzity bola preukázaná u 79,5 % pacientov. Približne 17 % príhod súvisiacich so srdovým zlyhaním sa vyskytlo po ukončení liečby Herceptinom.

V pivotných metastatických skúšaniach s intravenóznym Herceptinom, sa výskyt srdcovej dysfunkcie pohybuje medzi 9 % a 12 %, v kombinácii s paklitaxelom v porovnaní s 1 % - 4 % s paklitaxelom samotným. Pre monoterapiu bol výskyt 6% - 9%. Najvyšší výskyt srdcovej dysfunkcie bol pozorovaný u pacientov liečených Herceptinom súbežne s antracyklínom/cyklofosfamidom (27 %), a predstavoval signifikatne vyšší výskyt ako pri liečbe antracyklínom/cyklofosfamidom samostatným (7% - 10%). V následnej štúdii, s prospektívnym sledovaním srdcovej funkcie, bola incidencia symptomatického chronického SZ 2,2 % u pacientov liečených Herceptinom a docetaxelom, v porovnaní s 0 % u pacientov, ktorým sa podával len docetaxel samotný. U väčšiny pacientov (79 %), u ktorých sa vyvinula srdcová dysfunkcia v týchto skúšaniach, došlo k zlepšeniu po podaní bežnej liečby na SZ.

Reakcie v súvislosti s podaním/hypersenzitivita

Reakcie v súvislosti s podaním/hypersenzitívne reakcie ako napríklad zimnica a/alebo horúčka, dyspnoe, hypotenzia, sipot, bronchospazmus, tachykardia, znížená saturácia krvi kyslíkom, respiračná tieseň, vyrážka, nauzea, vracanie a bolesť hlavy sa pozorovali v klinických skúšaniach s Herceptinom (pozri časť 4.4). Výskyt reakcií súvisiacich s podaním sa líšil medzi klinickými skúšaniami v závislosti od indikácie, metódy zberu údajov a podľa toho či bol trastuzumab podávaný súbežne s chemoterapiou alebo ako monoterapia.

V izolovaných prípadoch sa pozorovali anafylaktoidné reakcie.

Hematotoxicita

Febrilná neutropénia, lekopénia, anémia, trombocytopénia a neutropénia sa vyskytujú veľmi často. Frekvencia výskytu hypoprotrombinémie nie je známa. Môže byť mierne zvýšené riziko neutropénie, keď sa podáva trastuzumab s docetaxelom po antracyklínovej liečbe.

Pľúcne príhody

Závažné pľúcne nežiaduce reakcie sa v súvislosti s používaním Herceptinu vyskytujú zriedkavo a boli spojené s úmrtím. Zahŕňajú nasledovné, ale neobmedzujú sa iba na ne: pľúcne infiltráty, akútny syndróm respiračnej tiesne, pneumóniu, pneumonitídu, pleurálne výpotky, respiračnú tieseň, akútny edém pľúc a respiračnú insuficienciu (pozri časť 4.4).

Popis vybraných nežiaducich reakcií s fixnou dávkou pri subkutánnom použití

Reakcie v súvislosti s podaním

V pivotnej štúdii bol výskyt všetkých stupňov nežiaducich reakcií súvisiacich s podaním 37,2 % pre Herceptin na intravenózne použitie a 47,8% pre fixnú dávku Herceptinu na subkutánne použitie, závažné príhody stupňa 3 boli v priebehu fázy liečby hlásené u 2 % pacientov s intravenóznou formou a u 1,7 % u pacientov so subkutánnou formou, žiadne závažné príhody stupňa 4 alebo 5 neboli pozorované. Všetky závažné nežiaduce reakcie súvisiace s podaním fixnej dávky Herceptinu na

subkutánne podanie sa vyskytli počas súbežného podávania s chemoterapiou. Najčastejšie sa

vyskytujúca závažná príhoda bola hypersenzitivita.

Systémové reakcie zahŕňali hypersenzitivitu, hypotenziu, tachykardiu, kašeľ a dýchavičnosť. Lokálne reakcie boli erytém, svrbenie, opuch, vyrážka a bolesť v mieste podania injekcie.

Infekcie

Výskyt závažných infekcií (NCI-CTC stupeň ≥3) bol 5,0 % pre Herceptin na intravenózne použitie oproti 7,1 % v ramene s formou Herceptinu na subkutánne použitie.

Výskyt závažných infekcií (z ktorých väčšina bola identifikovaná kvôli hospitalizácii alebo predĺženiu existujúcej hospitalizácie pacienta) bol 4,4% pre Herceptinu na intravenózne použitie a 8,1% pre formu Herceptinu na subkutánne použitie. Rozdiel medzi formami na podanie bol pozorovaný hlavne počas adjuvantnej liečby (monoterapie) a bol spôsobený predovšetkým pooperačnými infekciami rán, ale aj na rôznymi inými infekciami, ako je infekcia dýchacích ciest, akútna pyelonefritrída a sepsa.

Prípady boli vyriešené v priemere 13 dní v ramene liečenom intravenóznym Herceptinom a v priemere 17 dní v ramene liečenom subkutánnym Herceptinom.

Príhody hypertenzie

V pivotnej štúdii BO22227 bolo viac než dvakrát toľko pacientov, ktorí hlásili všetky stupne hypertenzie s formou Herceptinu na subkutánne použitie (4,7% pre intravenóznu formu oproti 9,8% pre subkutánnu formu), s väčším podielom pacientov so závažnými nežiaducimi účinkami (NCI CTCAE stupeň ≥ 3), pre intravenóznu formu podania <1% oproti 2,0% subkutánnej forme. Všetci, okrem jedného z pacientov, ktorí hlásili ťažkú hypertenziu mali v anamnéze hypertenziu, predtým než vstúpili do štúdie. K niektorým zo závažných príhod došlo v deň podania injekcie.

Imunogenicita

V štúdii s neoadjuvantnou-adjuvantnou liečbou VKP (BO22227) pri mediáne následného sledovania viac ako 70 mesiacov vznikli u 10,1% (30/296) pacientov liečených intravenózne podaným Herceptinom a u 15,9 % (47/295) pacientov, ktorým bol podávaný Herceptin subkutánne (injekčný roztok v liekovke) protilátky proti trastuzumabu. U 2 z 30 pacientov v skupine s Herceptinom intravenózne a u 3 zo 47 pacientov v skupine, ktorým bol Herceptin podávaný subkutánne, bola vo vzorkách po začatí liečby zistená prítomnosť neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu. U 21 % pacientov liečených subkutánnou formou Herceptinu vznikli protilátky proti pomocnej látke hyaluronidáze (rHuPH20).

Klinický význam týchto protilátok nie je známy. Prítomnosť látok proti trastuzumabu nemala vplyv na farmakokinetiku, účinnosť (stanovenú patologickou kompletnou odpoveďou [pCR], na prežívanie bez udalosti [Event Free Survival, EFS]) a bezpečnosť stanovenú výskytom reakcií súvisiacich s podaním (ARR) Herceptinu intravenózne a subkutánne.

Podrobnosti o opatreniach na minimalizáciu rizík, ktoré sú v súlade s EÚ Plánu riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.

Zmena liečby v zmysle výmeny Herceptinu podávaného intravenózne za Herceptin podávaný subkutánne a naopak

Štúdia MO22982 overovala výmenu Herceptinu podávaného intravenózne za Herceptin podávaný subkutánne a naopak, s primárnym cieľom vyhodnotiť, či pacienti preferovali buď intravenózny, alebo subkutánny spôsob podávania trastuzumabu. V klinickom skúšaní sa sledovali 2 kohorty (v jednej sa používal liek na subkutánne použitie v injekčnej liekovke a v druhej sa používal liek na subkutánne použitie v aplikačnom systéme) a použil sa dizajn s prekrížením liečby (tzv. cross-over) a 2 ramenami, pričom 488 pacientom bola náhodne priradená jedna z dvoch odlišných sekvencií liečby Herceptinom podávaným každé tri týždne (i.v. [1. - 4. cyklus]→ s.c. [5. - 8. cyklus], alebo s.c. [ 1. - 4. cyklus]→ i.v.

[5. - 8. cyklus]). Pacienti buď dovtedy nepodstúpili liečbu Herceptinom na i.v. použitie (20,3 %), alebo boli po predchádzajúcej liečbe Herceptinom na i.v. použitie (79,7 %). Pri poradí i.v.→s.c. (kombinácia kohort pre subkutánne použitie v injekčnej liekovke a subkutánne použitie v aplikačnom systéme) bol výskyt nežiaducich účinkov (všetky stupne) pred výmenou liečby (1. - 4. cyklus) a po výmene liečby (5. - 8. cyklus) 53,8 % voči 56,4 %,v uvedenom poradí: pri

poradí s.c.→i.v. (kombinácia kohort pre subkutánne použitie v injekčnej liekovke a subkutánne použitie v aplikačnom systéme) bol výskyt nežiaducich účinkov (všetky stupne) pred a po výmene liečby 65,4 % voči 48,7 %, v uvedenom poradí.

Pred uvedenou výmenou (1.- 4. cyklus) bol výskyt závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich udalostí 3. stupňa závažnosti a výskyt prípadov predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam nízky (< 5 %) a podobný výskytu po uvedenej výmene (5. - 8. cyklus). Hlásené neboli žiadne nežiaduce udalosti 4. stupňa alebo 5. stupňa závažnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Jednotlivé dávky do 960 mg Herceptinu na subkutánne použitie sa podávali bez hlásenia nežiaducich

účinkov.